la cohorte pélagie : un suivi de meres et d`enfants en bretagne

Air Pur - N°79 - 2010
LA COHORTE PÉLAGIE :
UN SUIVI DE MERES ET D’ENFANTS EN BRETAGNE
DEPUIS 2002
Cécile CHEVRIER
U625 INSERM, Université de Rennes I, Rennes, France
[email protected]
RESUME
L’étude PÉLAGIE (Perturbateurs Endocriniens : Étude Longitudinale
sur les Anomalies de la Grossesse, l’Infertilité et l’Enfance) a été
mise en place pour répondre aux préoccupations de santé, en
particulier celle des enfants, dues à la présence de composés
toxiques dans nos environnements quotidiens. Il s’agit d’un
suivi d’environ 3500 mères-enfants réalisé en Bretagne depuis
2002. L’impact d’expositions prénatales à des contaminants
(solvants, pesticides) sur le développement intra-utérin a été
suggéré ; l’évaluation des conséquences sur le développement
de l’enfant est en cours. L’étude PÉLAGIE s’intègre dans le
réseau européen de cohortes mères-enfants qui sont un outil
épidémiologique lourd et complexe, mais indispensable pour
répondre à ces préoccupations de Santé Publique.
I- CONTEXTE
De nombreuses études indiquent la présence de composés
toxiques dans nos environnements contemporains. Pour certains
toxiques, comme le plomb et le mercure, des expositions pendant
la grossesse et pendant l’enfance ont un impact aujourd’hui
reconnu sur le développement de l’enfant. Or le nombre de
produits potentiellement mis en cause tend à s’accroître
(Grandjean et Landrigan, 2006). Diverses études suggèrent
que les conséquences des expositions prénatale ou postnatale
précoce à des agents chimiques ne se limiteraient pas à celles
visibles à la naissance mais pourraient être détectées jusque
dans l’enfance ou même à l’âge adulte (PPTOX, Grandjean,
2008). Outre les fonctions de reproduction altérées par les
perturbateurs endocriniens, divers systèmes peuvent ainsi
être affectés. Entre autres, le système nerveux central est
particulièrement sensible à l’exposition à des substances
neurotoxiques au cours de son long développement, et les
conséquences de moindres performances ou de troubles de
l’apprentissage à l’âge scolaire constituent un handicap pour
l’individu et pour la société dans son ensemble.
II- OBJECTIF
L’étude PÉLAGIE (Perturbateurs Endocriniens : Étude
Longitudinale sur les Anomalies de la Grossesse, l’Infertilité
et l’Enfance) a été mise en place en 2002 en Bretagne pour
répondre à la question de l’impact des expositions pendant la
grossesse à des contaminants chimiques environnementaux
et professionnels sur le développement intra-utérin et le
développement de l’enfant. Parce que la région Bretagne est
soumise à des activités agricoles intensives, les contaminants
d’intérêt sont les pesticides en particulier, mais aussi les
solvants, les sous-produits de la chloration de l’eau, les
phtalates, les polychlorobiphényles (PCBs) et les retardateurs
de flamme bromés.
III- LA COHORTE PÉLAGIE
1- Recrutement
L’étude PÉLAGIE est une étude de cohorte mère-enfant incluant
les femmes enceintes tôt au cours de leur grossesse, suivant
la grossesse jusqu’à son terme puis les enfants sur plusieurs
années. Il s’agit d’environ 3500 femmes de la population
générale résidentes en Bretagne (Ille et Vilaine, Côtes d’Armor
et Finistère) venues consulter entre 2002 et 2006 dans l’un
des cabinets de gynécologues ou échographistes participant
à l’étude. Lors des consultations de début de grossesse, les
médecins exposaient les objectifs et les modalités de l’étude
et proposaient aux patientes de participer. Près de 80% des
femmes enceintes informées ont accepté de participer. Un
questionnaire leur était donné par le médecin, et il leur était
demandé de le remplir à leur domicile et de nous le retourner
à l’Inserm U625, accompagné d’un flacon d’urines du matin,
dans l’emballage affranchi qui leur était fourni. Plus tard au
moment de l’accouchement, divers prélèvements étaient
effectués : un échantillon de sang du cordon ombilical, une
mèche de cheveux de la mère, et un fragment de placenta.
Les informations sur le déroulement de la grossesse et de
l’accouchement étaient recueillies par les sages-femmes, l’état
de santé de l’enfant à la naissance était évalué par le pédiatre
de la maternité. L’ensemble du personnel d’obstétrique des
maternités participantes était informé au préalable de l’étude
et d’un protocole standard de prélèvements à l’usage des
sages-femmes.
Un suivi des enfants a ensuite été réalisé et a permis de
collecter diverses informations par questionnaire, notamment
sur le développement de l’enfant à l’âge de 2 ans. Une sous-
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3- Description de la cohorte PÉLAGIE
cohorte d’environ 600 enfants a été choisie aléatoirement dans
la cohorte pour un suivi plus approfondi du développement
cognitif et psychologique à 6 ans et de l’environnement dans
lequel ils évoluent.
Effectifs
Au cours de la période de recrutement, 3592 femmes ont accepté
de participer à l’étude PÉLAGIE (2187 recrutées en Ille et Vilaine,
1023 dans les Côtes d’Armor et 189 dans le Finistère). Un total de
171 femmes ont été exclues soit parce qu’elles avaient retourné
leur questionnaire au delà de la limite fixée (19 semaines de
grossesse), soit en raison d’une interruption de la grossesse
avant cette durée de gestation. Pour 22 femmes seulement, il
n’a pas été possible de déterminer l’issue de grossesse (0,6%).
Les 3399 grossesses dont l’issue est connue ont donné lieu à
3322 naissances vivantes et uniques (Tableau 1) et 39 paires
de jumeaux ; 39 grossesses ont été interrompues ou se sont
terminées par une naissance mort-née (dont une grossesse
gémellaire). Des échantillons d’urines ont été recueillis pour
l’ensemble des femmes, environ 60% ont eu un prélèvement
de cheveux, 55% un prélèvement de sang du cordon et pour
57% d’entre elles un fragment de placenta a été recueilli. Grâce
aux médecins volontaires, nous avons ainsi pu inclure environ
10% des naissances des départements d’Ille et Vilaine et des
Côtes d’Armor, dans lesquels on comptait respectivement
12 141 et 6391 naissances en 2004.
Aux 2 ans des enfants, les questionnaires de suivi ont été
adressés aux 2996 participantes pour lesquelles une adresse
était connue (89% des naissances vivantes). Pour un quart
d’entre elles, l’adresse n’était plus valide. Un total de 1505
familles a pu répondre et nous retourner les questionnaires.
2- Recueil d’informations
Le questionnaire à l’inclusion a permis de recueillir les
informations socio-démographiques de la famille, la profession
de la mère et ses expositions professionnelles, son alimentation,
sa consommation de tabac, d’alcool et de café pendant la
grossesse, sa pratique sportive, la prise de médicaments
pendant la grossesse et son histoire obstétricale.
Les informations médicales sur la grossesse, la naissance et
la santé de l’enfant étaient obtenues à partir du dossier de la
maternité et des services de pédiatrie.
Les échantillons biologiques (urines maternelles, sang de
cordon, cheveux maternels) ont été analysés pour déterminer
la présence et les niveaux de contaminants suivants : éthers
de glycol, solvants chlorés, insecticides organophosphorés,
herbicides tels que l’atrazine, l’alachlore, et polluants organiques
persistants (POPs) tels que le DDT, DDE, lindane, PCBs et
retardateurs de flamme bromés. En raison des coûts élevés
des analyses chimiques, la détermination de la plupart de ces
marqueurs biologiques d’exposition prénatale a été réalisée
sur la sous-cohorte des 600.
Aux 2 ans des enfants, trois questionnaires étaient envoyés
au domicile des mères distinguant ainsi les informations
différentes à recueillir auprès de la mère, du père et au sujet
de l’enfant. L’alimentation de la famille, les environnements
dans lesquels évolue l’enfant (logements fréquentés, mode de
garde,…) étaient renseignés. Des questions sur les jeux et les
soins apportés à l’enfant étaient posées à la mère et au père.
Le suivi médical, la croissance, les activités, le comportement
et le sommeil des enfants étaient décrits dans le troisième
questionnaire.
Caractéristiques sociodémographiques de la
population d’étude
La caractéristique la plus remarquable de la population de la
cohorte PÉLAGIE est un niveau d’études élevé puisque 62% des
participantes rapportent avoir étudié pendant au moins deux
ans après le baccalauréat (Tableau 1). Dans l’enquête nationale
périnatale 2003, 43,6% des femmes venant d’accoucher avaient
un niveau d’études supérieures dans l’Ouest de la France, il est
probable que ce pourcentage est encore plus élevé pour l’Ille et
Vilaine et les résidentes de la ville de Rennes (Blondel, 2005).
Pour le suivi actuellement en cours, aux 6 ans de l’enfant,
d’autres questionnaires renseignant l’environnement et la
santé de l’enfant sont adressés aux familles participantes
par voie postale. Pour cela, une mise à jour des adresses
postales a été nécessairement effectuée. Pour les enfants
de la sous-cohorte, une visite à domicile est organisée pour le
suivi du développement neuropsychologique, accompagné de
la collecte de divers prélèvements biologiques (urines et salive
de l’enfant) ou environnementaux (poussières).
Environ 29% de femmes ont déclaré fumer en début de grossesse,
parmi lesquelles plus de la moitié déclarait avoir arrêté de fumer
au cours du 1er trimestre de grossesse avant la consultation
chez le médecin participant. Ce pourcentage est inférieur à celui
observé dans la même enquête dans laquelle 36% déclaraient
fumer avant la grossesse, elles n’étaient plus que 22% en fin
de grossesse. Dans notre population, une consommation
d’alcool régulière a été rapportée pour 15% des femmes ; une
grande majorité des femmes (85%) déclarait avoir un travail
au moment de leur inclusion dans l’étude (61% dans l’enquête
périnatale en début de grossesse).
Les avis du Comité Consultatif sur le traitement de l’information
en matière de recherche dans le domaine de la santé et de la
Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL)
ont été obtenus pour chacun des suivis organisés.
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IV- PREMIERES REPONSES APPORTEES
PAR LA COHORTE
enceintes de la sous-cohorte PÉLAGIE : les herbicides de la
famille des triazines (atrazine et simazine) et les insecticides
organophosphorés (Chevrier et al., 2008b ; Chevrier et al.,
2009). Les résultats mettent en évidence de rares traces
d'exposition à l'atrazine et à la simazine et, plus fréquemment,
la présence de leurs formes dégradées dans les urines. Ces
deux herbicides utilisés dans la culture du maïs sont interdits
en France depuis fin 2003 alors que, dans le monde, l'atrazine
est encore l’un des herbicides les plus utilisés. Leurs produits
de dégradation se déplacent toutefois dans les eaux et leur
présence persiste quelques années dans l'environnement.
Pour la majorité des femmes de la sous-cohorte, des traces
d’insecticides organophosphorés, et notamment de certaines
formes dégradées, ont été retrouvées dans leurs urines. Bien
que certains d’entre eux soient aujourd’hui interdits, d’autres
sont utilisés sur diverses cultures et/ou sont contenus dans
des produits domestiques. Les niveaux de pesticides mesurés
dans l’étude PÉLAGIE sont cependant inférieurs à ceux mesurés
chez des femmes enceintes aux Pays-Bas et aux Etats-Unis
(Ye 2008, Eskenazi 2004, CDC 2005).
A partir de la cohorte PÉLAGIE, plusieurs résultats originaux
évaluant l’impact des expositions pendant la grossesse ou des
interactions gène-environnement sur les issues de grossesse
ont été à ce jour publiés dans des revues scientifiques
internationales et communiqués dans divers colloques et
conférences.
Consommation de produits de la mer pendant la grossesse
Les produits de la mer tels que les poissons, coquillages et
crustacés, possèdent des qualités nutritionnelles indispensables
mais peuvent aussi être contaminés par des polluants de
l'environnement. Des controverses ont ainsi été émises sur
les bénéfices ou les risques apportés par la consommation de
produits de la mer pendant la grossesse. L’étude PÉLAGIE a
renforcé l’hypothèse d’un rôle bénéfique de la consommation
de poisson pendant la grossesse sur la croissance intrautérine, et en parallèle, a mis en évidence une augmentation
du risque d’avoir un bébé avec un poids de naissance trop
petit (compte-tenu du sexe, de la durée de grossesse et des
paramètres anthropométriques de la maman) en lien avec une
forte consommation de coquillages et crustacés, organismes
pouvant stocker des polluants tels que les dioxines et métaux
lourds (Guldner et al., 2007).
Malgré cela, l’étude PÉLAGIE a montré une diminution du
périmètre crânien à la naissance en lien avec la présence de
certaines cultures, en particulier de pois protéagineux, dans
la commune de résidence des femmes enceintes, pouvant
suggérer un rôle des pratiques phytosanitaires spécifiquement
dédiées à ces cultures (Petit et al., 2010). En revanche, aucune
association n’est suggérée entre le poids des enfants à la
naissance et l’activité agricole dans la commune de résidence
des femmes enceintes. Enfin, l’étude PÉLAGIE a permis de
suggérer un impact néfaste d’une exposition pendant la
grossesse à l’atrazine sur la croissance intra-utérine, et ceci
à des niveaux faibles de contamination environnementale,
ce résultat étant potentiellement préoccupant pour les
populations des pays dans lesquels l’utilisation de l’atrazine
est encore autorisée (Chevrier et al.,2011).
L’exposition professionnelle des femmes enceintes aux solvants
Les substances chimiques, appelées solvants, sont présentes
dans de nombreux produits tels que les colles, les peintures,
les vernis, les encres, les produits d'entretien... Certaines
d’entre elles ont été reconnues comme toxiques pour le
développement chez l’animal. Principalement absorbés par
les voies respiratoires ou la peau, les solvants ont la propriété
de passer la barrière placentaire et, de ce fait, de pouvoir
nuire au fœtus. Or l’exposition aux solvants est l’exposition
chimique la plus fréquente chez les salariés à l’heure actuelle.
L’étude PÉLAGIE a montré que l’exposition professionnelle
des mères aux solvants en début de grossesse, mesurée par
une matrice emploi-exposition ou par les déclarations des
mères recueillies en début de grossesse par questionnaire,
est associée à un doublement du risque de malformations
congénitales (Garlantézec et al., 2009) ; ce risque apparaît
être modifié par des enzymes-clé de détoxication telles que
la Glutathion-S-transférase (GST-M1) (Chevrier et al., 2008a).
Des analyses plus fines suggèrent en particulier qu’une
exposition aux éthers de glycol augmenterait le risque de
fentes orales (malformation des lèvres et du palais) (Thèse
de R.Garlantézec, 2011).
V- UN OUTIL EPIDEMIOLOGIQUE LOURD
MAIS PERFORMANT
Pour tester les nombreuses hypothèses concernant les
conséquences possibles sur la santé à long terme des expositions
prénatales à des contaminants chimiques environnementaux,
l’évaluation des risques associés à ces diverses expositions
(risques probablement faibles mais concernant de grandes
populations) nécessite une méthodologie puissante, en
particulier une mesure précise et non biaisée des expositions
environnementales et des autres facteurs de risques y compris
génétiques.
Bien mesurer les expositions environnementales des populations
L’exposition environnementale à des pesticides (agricoles et biocides)
C’est l’une des forces majeures de l’étude PÉLAGIE qui tient
à l’utilisation de mesures biologiques d’exposition pendant
la grossesse et à la multiplicité des expositions d’intérêt.
La cohorte PÉLAGIE montre que les femmes enceintes en
Bretagne, et ainsi le fœtus, sont exposés à de nombreux
Deux classes de pesticides potentiellement toxiques pour la
reproduction et le développement neuropsychologique ont
fait l’objet de recherches dans les urines des 600 femmes
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composés, tels que les solvants et les pesticides. D’autres
contaminants environnementaux (sous-produits de la chloration
de l’eau, phtalates, PCBs, mercure, etc…) sont actuellement
étudiés au sein de notre équipe de recherche, afin de décrire
les niveaux d’exposition prénatale à ces divers contaminants
environnementaux puis d’évaluer leurs conséquences sur le
développement de l’enfant. La cohorte PÉLAGIE offre enfin la
possibilité d’identifier des « profils d’exposition », c’est-à-dire
les mélanges d’exposition à des contaminants chimiques les
plus fréquents qui résultent de nos environnements quotidiens
et de nos modes de vie, ces mélanges sur lesquels devrait
porter une évaluation globale de toxicité.
participation sont les principales raisons des perdus de vue
pour cette cohorte. Aux 2 ans de l’enfant, près de 20% des
familles avaient changé d’adresse postale depuis le début
de grossesse. La mise à jour des contacts avec les familles
(adresse, courriel, téléphone) requiert de consacrer régulièrement
du temps. De nombreuses autres tâches comme celle-ci
sont nécessaires pour assurer la qualité des cohortes et de
leurs suivis. Elles exigent de consacrer un temps important,
alors qu’elles ne sont pas pour autant « reconnues » dans
les travaux scientifiques. Il s’agit, par exemple, de la mise
en place en pratique d’un nouveau suivi d’une durée égale à
celui de la cohorte (pendant 4 années), avec la construction
d’un protocole pratique de suivi, d’un questionnaire, d’une
organisation logistique d’envoi de courriers aux participants,
de recrutement, formation et suivi d’enquêteurs, de gestion de
stocks de prélèvements biologiques et de questionnaires. Une
fois ces suivis finalisés, il s’agit aussi par exemple des traitements
de données (300-500 variables/questionnaire) et d’analyses
statistiques, avant la communication des résultats sous forme
de publications scientifiques ou de vulgarisation (exemple : Lettre
d’informations auprès des familles participantes). L’ensemble
de ces tâches explique l’étonnement, ou parfois la déception,
des familles participantes à la cohorte, du grand public et des
pouvoirs publics qui peuvent attendre quelques années entre
le début de l’étude et la communication des résultats. Ce délai
est inhérent aux études épidémiologiques, en particulier aux
cohortes prospectives et longitudinales comme PÉLAGIE, qui
sont cependant les seuls outils disponibles pour évaluer les
impacts possibles sur la santé des populations en situation
réelle d’exposition.
Répondre à une diversité de questions posées
Outre l’apport de mesure objective des expositions
environnementales à un moment clé du développement intrautérin, l’étude PÉLAGIE a été conçue pour étudier simultanément
l’ensemble des conséquences des expositions sur la grossesse
et le développement de l’enfant. Car toutes les conséquences
d’une même exposition doivent être évaluées : c’est ainsi que
des classes de produits comme les solvants oxygénés (éthers
de glycol,…) ont été associés à un risque de malformations
congénitales mais pourraient être aussi à l’origine de retard
de développement psychomoteur.
La mise en place d’études prospectives comme l’étude PÉLAGIE,
est ainsi nécessaire car elles incluent les femmes dès le début
de la grossesse, les suivent jusqu’au terme et évaluent le
développement psychomoteur des nouveau-nés. La cohorte
PÉLAGIE est la première contribution française au réseau de
cohortes mères-enfants européennes (www.birthcohort.
net) et a été suivie en France par la cohorte EDEN (conduite
à Nancy, Poitiers à partir de 2003) et la cohorte Ti Moun
(conduite en Guadeloupe à partir de 2004). Les travaux de ces
cohortes sont des travaux originaux de niveau international.
Ils sont mis en perspective avec les travaux des cohortes
européennes (Environmental Health Risks in European Birth
Cohorts, www.enrieco.org).
S’entourer
La cohorte PÉLAGIE a été initiée par Sylvaine Cordier
(épidémiologiste, Directeur de Recherche INSERM) qui a ainsi
proposé un programme de recherches original et innovant pour
répondre en particulier aux préoccupations de la Bretagne par
rapport à l’impact sanitaire possible des pollutions régionales.
Trois autres personnels de l’équipe de recherche INSERM sont
impliqués dans la gestion de la cohorte et de ses suivis : un
chercheur (auteur du texte), un ingénieur et un personnel
administratif. Des pédiatres et médecins interviennent de
façon régulière et indispensable dans l’interprétation et la
compréhension des informations médicales recueillies dans
la cohorte. L’accueil d’étudiants en doctorat dans l’équipe
de recherche et leur implication dans le travail d’analyses
des données de la cohorte PÉLAGIE permettent d’assurer
une production scientifique régulière. Enfin de multiples
collaborations et partenariats scientifiques ont été mis en
place dans la mesure où la cohorte PÉLAGIE couvre différents
champs disciplinaires, de la toxicologie/toxicocinétique avec
les biomarqueurs d’exposition, à la psychologie avec le suivi du
développement neuropsychologique des enfants de la cohorte,
en passant par la génétique et le traitement informatique et
l’analyse statistique des données.
Poursuivre les suivis des enfants de la cohorte
Les suivis des enfants de la cohorte PÉLAGIE réalisés à leurs
2 ans et 6 ans permettront prochainement d’apporter des
éléments de réponse sur les conséquences possibles des
expositions pendant la grossesse sur le développement des
enfants. Nous nous intéressons en particulier à la croissance
et au risque d’obésité, à la survenue de maladies allergiques
et respiratoires et au développement psychomoteur et
neuropsychologique des enfants. Ces prochains travaux devront
ainsi mettre en contexte les effets des expositions à la fois
prénatales, mais aussi celles pendant l’enfance évaluées au
cours des suivis.
D’autres suivis à des âges plus avancés (puberté, adolescence)
sont envisagés sous réserve que le contact avec les familles
participantes ne soit pas perdu. Les déménagements, le
manque de temps des familles, ou le refus de continuer la
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FINANCEMENTS
Chevrier C, Limon G, Monfort C, Rouget F, Garlantezec R, Petit C,
Durand G, Cordier S. (2011) Association between Urinary Biomarkers
of Prenatal Atrazine Exposure and Adverse Birth Outcomes in the
Prospective PELAGIE Cohort. Révisé pour Environ Heath Perspect.
Sous presse
La cohorte a bénéficié de soutiens financiers de l'Institut
national de Veille Sanitaire (InVS, 2002-6), du Ministère du
travail (Direction Générale du Travail, 2002-3), du Ministère
de la recherche (ATC Environnement et Santé, 2003-4), de
l’Agence Nationale de la Recherche (ANR, 2005-8, 2010-12),
de l’Afsset (2007-10), de la DRASS de Bretagne (2005), des
programmes européens Hi-WATE (2007-9) et ENRIECO
(2008-10), du Programme 189 Post Grenelle (2009-11) pour
un total d’environ 1,2 millions d'euros, ce budget n’incluant
pas les rémunérations des personnels permanents INSERM.
..................................................................................................................
Chevrier C, Petit C, Cordier S. (2008b). Pesticide exposure of pregnant
women in Brittany: the Pélagie cohort study, Association between
levels of urinary metabolites of herbicides and organophosphorous
insecticides and birth outcomes. European conference on human
biomonitoring, Paris, France
..................................................................................................................
Chevrier C, Petit C, Limon G, Monfort C, Durand G, Cordier S. (2009).
Biomarqueurs urinaires d’exposition aux pesticides des femmes
enceintes de la cohorte Pélagie réalisée en Bretagne (2002-2006).
Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire, Edition spéciale.
REMERCIEMENTS
Nous remercions toutes les familles participantes de la cohorte
et l’ensemble du personnel médical ayant soutenu la mise en
place de la cohorte et participé aux recrutements des femmes
enceintes, en particulier le Collège de Gynécologie Médicale de
l’Ouest, les radiologues/échographistes ayant participé aux
recrutements des femmes enceintes, les maternités du CHU
de Rennes (Hôtel Dieu et Hôpital Sud), les deux principales
maternités privées d’Ille et Vilaine (La Sagesse et Bréquigny), la
maternité de Vitré et l’ADEPAFIN (Association Départementale
pour l’Étude et la Prévention des Affections Fœtales et leur
Incidence Néonatale). Nous remercions tout particulièrement
les familles qui nous ont adressé leur soutien et leur message
d’encouragement. Je remercie mes collègues Pélagistes qui
ont participé à des degrés divers à la qualité de cette cohorte
et à sa gestion : Sylvaine Cordier, Christine Monfort, Véronique
Villalon, Florence Rouget et le réseau « Bien Naître en Ille et
Vilaine », Ronan Garlantézec, Laurence Guldner, Claire Petit,
Fabienne Pelé, Nathalie Costet, Tania Serrano-Chavez, Luc
Multigner, Catherine Célébi, Isabelle Dorval-Coiffec et Christine
Kervarrec.
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