Méthodologie des Essais thérapeutiques

Transcription

2e cycle – MB6 – Epidémiologie Recherche Clinique – Essais thérapeutiques
Année Universitaire 2010 - 2011
Objectifs pédagogiques
Citer les différentes phases de l’expérimentation
thérapeutique et leur stratégie respective (objectifs,
principaux aspects méthodologiques…)
Définir la notion de placebo et son intérêt
Expliquer l’intérêt d’effectuer une randomisation dans les
essais comparatifs
Citer et définir les moyens permettant d’assurer le
maintien de la comparabilité des groupes dans les essais
comparatifs
Citer les paramètres intervenant dans le calcul du nombre
de sujets nécessaires (NSN) et expliquer de quelle façon
ils influencent le NSN
Méthodologie des Essais
thérapeutiques
Dr MC Picot - CHU Montpellier
Dr P. Fabbro-Peray - CHU Nîmes
MB6 – 2010-2011
1
2
Objectifs pédagogiques
Plan
Définir la notion de critère de jugement principal et
secondaire
Introduction générale sur l’évaluation
thérapeutique
Essais comparatifs – généralités
Essais comparatifs – points clés
méthodologiques
Essais comparatifs – « designs » particuliers
Essais comparatifs - protocole
Argumenter le choix des critères de jugement
Définir le principe d'un essai de supériorité, d’un essai de
non infériorité
3
Définir le principe d'un essai en cross-over, en parallèle, en
cluster
Citer les éléments qui doivent être définis dans le
protocole d’un essai thérapeutique
Définir les principaux biais rencontrés dans les essais
thérapeutiques comparatifs
Citer les principaux aspects éthiques et réglementaires des
recherches biomédicales
M-C PICOT ; P Fabbro-Peray
4
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
Exemples
Objectif d’un essai thérapeutique
Élargissement des indications : Essai de prévention
Nouvelle indication d’hypocholestérolémiant : « prévention de
l’infarctus du myocarde et réduction de la mortalité chez le coronarien
avéré ayant une hypercholestérolémie modérée à sévère»
Évaluer une procédure thérapeutique appliquée en
clinique humaine pour une pathologie donnée
Efficacité et tolérance de la Tacrine à fortes doses dans le
traitement des formes légères à modérées de maladie d’Alzheimer
⌧ En terme d’EFFICACITE
⌧ En terme de TOLERANCE
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Gain thérapeutique souvent faible
nécessité d’une
méthodologie rigoureuse pour mettre en évidence l'intérêt
d'un nouveau traitement
6
Les essais thérapeutiques des
médicaments
Les enjeux
Nécessité pour le clinicien de savoir critiquer les essais
thérapeutiques et interpréter leurs résultats
Phases d’expérimentation d’un médicament
(très encadré par la loi)
Essais proposés le plus souvent par l’industrie pharmaceutique
Le médecin doit préserver son indépendance dans ses choix
thérapeutiques
Essais pré-cliniques
Essais cliniques
Tout essai thérapeutique est une recherche sur l’être humain
d’où l’existence de Problèmes éthiques
7
Observer une rigueur extrême à toutes les étapes du
protocole : Méthodologie adaptée et respect des Bonnes
Pratiques Cliniques (BPC)
⌧
⌧
⌧
⌧
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
8
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Phase pré-clinique : les pré-requis
Difficultés : Est-ce extrapolable à l'homme ?
Nécessité de procéder par étapes : l’évaluation d’un
nouveau médicament chez l’homme comporte
classiquement 4 phases cliniques
Expérimentation chez l'homme parfois débutée
avant la fin des expérimentations animales (toxicité
chronique) :
Avant d'essayer un médicament sur l'homme :
Ä Expérimentation rigoureuse en laboratoire in vitro et
chez l’animal (selon les exigences de la CEE) pour évaluer
⌧ Qualité du traitement proposé (dossier analytique)
⌧ Efficacité potentielle et mode d'action (pharmacologie)
⌧ Nocivité (toxicologie) :
• Aiguës (2 espèces, 2 voies)
si bonne tolérance aiguë et subaiguë (J30) chez l’animal
si autorisée par le Comité de Protection des Personnes
(CPP) selon loi Huriet-Serusclat + loi de santé publique du
9 août 2004 sur Recherches Biomédicales
– DL50 : dose létale pour 50% des animaux, DL0, DL100
– Conditions et causes de la mort
• Cumulée (2 espèces, 1 voie, 3 doses) : au long cours
• Tolérance locale (cutanée ...)
• Mutagenèse (2 tests), cancérogenèse, tératogenèse, reproduction,
9
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PHASE 2
PHASE 1
Administration à des malades pour une première
évaluation de l’efficacité pharmacologique
1ère administration à l’Homme = volontaires sains
(sauf pour des thérapeutiques tels que les
anticancéreux) pour étudier :
Recherche des propriétés thérapeutiques :
efficacité
Recherche de la relation dose-effet : l’ effet
augmente t’il en fonction de la posologie?
Recherche de la posologie optimale et du mode
d’administration optimal (rythme et durée)
la tolérance (fixer les limites de la toxicité)
les réactions chez l’homme (dose minimale active,
cinétique du médicament, biodisponibilité....)
Conclusion : passer ou non aux essais de phase II
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12
(m.e.l. Lipcom - 240910)
PHASE 3
PHASE 4
Pharmacovigilance : Après mise sur le marché
Détection des effets indésirables rares ou tardifs
Phase de l’ Essai comparatif :
Pour étudier les propriétés du médicament par rapport
(possibilité de modifier l’AMM)
1. à un placebo (dénué d’activité pharmacologique)
2. à ceux déjà existants (traitement de référence)
Exemple du VIOXX
⌧ 30 septembre 2004, arrêt mondial de la commercialisation de
Vioxx (rofecoxib)
⌧ Existence d’un sur-risque cardio-vasculaire du rofecoxib pris à
long terme
doit apporter la preuve de l’efficacité du médicament (1)
et/ou de sa supériorité par rapport au médicament de
référence (2) (imputation causale)
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Attribution ou non de l'Autorisation de Mise sur le
Marché (AMM) si rapport bénéfice-risque
acceptable
Déclaration des effets adverses des médicaments
par les médecins
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Conclusion essais de phases 1 à 3
À un centre de pharmacovigilance
Aux Départements de pharmacovigilance des laboratoires
pharmaceutiques
ESSAIS COMPARATIFS
Phase III pour les médicaments Ä AMM
Peuvent aussi comparer :
Méthodologie différente selon les phases
Doivent toujours faire l’objet d’un
protocole écrit
Doivent se dérouler dans le respect de la
réglementation
Des techniques chirurgicales
⌧ Ex : Laparotomie versus coelioscopie dans la chirurgie
du kc de la prostate
Des techniques médicales
⌧ Ex : Comparaison de deux voies d’abord des
infiltrations intrarachidiennes dans les lombalgies
récidivantes
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16
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Essais comparatifs: pourquoi faut-il
comparer?
Essais comparatifs
Des stratégies +/- complexes de prise en charge
⌧Ex: en post infarctus, comparaison de la stratégie « agressive » :
coronarographie + revascularisation par angioplastie systématique
versus
stratégie
conventionnelle:
coronarographie
+
revascularisation seulement si récidive ischémique ou épreuve
d’effort +
L’administration d’un nouvel antiviral à un
patient souffrant d’un rhume a été suivi de la
guérison du patient
Des mesures préventives (essai de prévention)
⌧Ex: comparaison du fondaparinux versus enoxaparin preopératoire
pour la prévention des thromboses veineuses profondes dans la
chirurgie de prothèse totale de hanche
Des mesures d’éducation pour la Santé
⌧Ex: Comparer un groupe bénéficiant de séances d’éducation
thérapeutique à la prise des corticoïdes et/ou bêta-mimétiques
inhalés versus un groupe recevant une information « classique »
dans la prise en charge des patients arrivant aux urgences pour
décompensation asthmatique
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…
Ä La guérison peut elle être attribuée au
traitement?
NON
Quid de l’évolution naturelle de la maladie
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But essai comparatif (suite)
But essai comparatif
Démontrer
Doit permettre l’imputation causale :
soit l’efficacité d’un nouveau traitement par rapport à
un placebo (substance dénuée d'activité pharmacologique
mais perçue par le patient comme un traitement)
soit (le plus souvent) sa supériorité par rapport à un
traitement de référence (traitement considéré comme le
meilleur ou reconnu par l'usage)
C’est bien le nouveau traitement qui a entraîné
l'amélioration
= jugement de causalité
Essais dits « de supériorité »
Avec le minimum
observées :
Il existe aussi des essais de non infériorité
Place du nouveau
thérapeutique
traitement
dans
l’arsenal
sur
les
valeurs
⌧supériorité observée mais due au hasard (risque α)
⌧ou supériorité non mise en évidence (risque β)
= jugement de signification (statistique)
Réalisés dans des circonstances particulières (cf designs particuliers)
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d’erreur
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Comment obtenir l’imputation causale?
Comment obtenir l’imputation causale?
pour le jugement de causalité :
pour
le
jugement
(statistique) :
En comparant 2 groupes qui ne diffèrent que par le traitement
Le seul moyen d’obtenir 2 groupes de patients aussi semblables
que possible est d’ attribuer le traitement par tirage au sort à
chaque patient inclus
X C’est la randomisation
de
signification
En incluant un nombre suffisant de patients
dans l’essai
de façon à minimiser les risques d’erreur
statistique α et β
Exemple: Résultats de la comparaison de 2 antibiotiques:
(Cf calcul du nombre de sujets nécessaires)
⌧ dépendent de l’efficacité des antibiotiques
⌧ mais aussi des germes présents (facteurs de confusion) qui
peuvent être très variables d’un groupe à l’autre si aucune
précaution particulière pour définir a priori les groupes
comparés n’a été prise
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22
ESSAIS COMPARATIFS
1. Comparabilité initiale des groupes
POINTS CLÉS MÉTHODOLOGIQUES
Pourquoi le tirage au sort?
1. Comparabilité initiale des groupes
La randomisation ou TAS
Chaque patient, quelles que soient ses
caractéristiques,
doit
avoir
la
même
probabilité de recevoir un traitement ou
l’autre
2. Maintien de la comparabilité des groupes au cours de
l’essai
L’aveugle
L’analyse en Intention de Traiter (ITT)
3. Pertinence de la mesure d’efficacité du traitement
Le choix et moment de mesure du critère de jugement principal
4. Avoir une puissance statistique suffisante
Le calcul du NSN
Garantie d’imprévisibilité du traitement
5. Mesurer l’impact du traitement
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Indices de mesure de l’efficacité
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Que fait le tirage au sort ? (2)
Donc il équilibre la répartition des facteurs pronostiques
(connus ou inconnus) entre les groupes comparés
Il supprime les biais de sélection
Ex: Un nouveau traitement présentant d’importants effets
secondaires sera plutôt prescrit aux malades
Exemple : conséquences de l’absence de TAS
⌧ susceptibles de mieux le supporter
⌧ ou pour lesquels l’espoir de guérison est faible avec l’ancien
traitement
Groupe de référence historique (traité dans une période
antérieure)
Les traitements concomitants ont pu évoluer avec le temps
Influence la réponse au traitement
Groupe de référence géographique (autre service, autre hôpital,…) :
Le recrutement des sujets peut être différent (gravité, CSP,…)
Ä Si le choix du traitement est défini par le médecin, les
deux groupes ne seront pas comparables
Ä Une différence constatée à la fin de l’essai pourrait
n’être que la répercussion de la différence initiale entre
les 2 groupes et non l’effet du traitement
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Dans les deux cas Ä égalité de répartition de tous les facteurs
pronostiques (de confusion) peu probable
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Exemple
1970 – 1980 : Chirurgie préventive des AVC chez les patients ayant une
obstruction de la carotide interne : anastomose temporale superficiellecarotide interne (base physiologique et parallèle avec le pontage aortocoronarien)
Suivi de cohortes évaluées
rétrospectivement
Essai randomisé
1377 malades inclus.
Tt chirurgical vs médical
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Exemple :
Essai de comparaison de deux
chimiothérapies des cancers du sein
Malades opérés : évolution
favorable / non opérés
⌧ Ganglions histologiquement envahis = facteur
pronostique majeur non mesurable sans chirurgie
⌧ Mais chirurgie ganglionnaire non prévue :
Augmentation de la mortalité
immédiate (AVC) dans le
groupe chirurgie :
Aucun bénéfice à long terme
dans le groupe chirurgie
Grâce à la randomisation : malades porteurs de
ganglions envahis répartis équitablement entre
groupes comparés
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Le TAS : comment ?
Le TAS : comment ?
Comment?
Le médecin doit ignorer quel traitement le
patient recevra quand il décide de son inclusion
Randomisation centralisée +++
⌧Pour garantir l’imprévisibilité ou assignation secrète du traitement
⌧Numéro ou nature du traitement obtenue par contact avec le
centre de randomisation & après enregistrement du patient à
inclure
Assignation secrète du traitement
Exemple : Essai contrôlé randomisé : appendicectomie
sous
cœlioscopie
versus
appendicectomie
par
laparotomie
• Téléphone, Serveur vocal, Fax, Internet +++
La liste du TAS doit être tenue par le centre coordonnateur de
l’essai et non par celui qui inclut les patients
Difficulté d’inclusion des patients la nuit
Méthodes adéquates
• Absence d’un chirurgien capable de faire une appendicectomie sous
cœlioscopie la nuit
• Problèmes d’organisation liées à la durée d’une appendicectomie
sous cœlioscopie la nuit
⌧ Table de permutation (=table de nombres au hasard)
⌧ Programme informatique +++
Méthodes inadéquates
le médecin peut être tenté de ne pas inclure le patient s’il peut
connaître à l’avance son groupe de randomisation
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⌧ Ex: Traiter par A les sujets dont le nom commence par une lettre
de la première partie de l’alphabet, et par B les autres :
attribution prévisible
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Le TAS : Quand ?
Caractéristiques possibles du TAS (1)
Stratifié
Au moment de l’inclusion
La stratification consiste à séparer les patients selon
certaines caractéristiques (=f. pronostique ou f. de
confusion)
constitution de listes distinctes de TAS pour chacune
des strates
équilibrer les deux groupes de traitement au sein de
chaque strate
Objectifs : Force la comparabilité : équilibre au mieux
sur un facteur pronostique important ( la variabilité et
la puissance)
pour chaque sujet éligible,
après vérification des critères d’inclusion
le plus tard possible
juste avant la 1ère prise de son traitement
pour éviter au maximum que des sujets
randomisés ne prennent pas le traitement prévu
par la randomisation
⌧Retrait de consentement
⌧Survenue d’évènements qui les rendent non éligibles
⌧…
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32
Remarque : dans un essai multicentrique, le centre est
toujours une variable de stratification
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Stratification : exemple
Caractéristiques possibles du TAS (2)
Pour un même centre
Stade avancé de la maladie
1
A
2
A
3
B
4
Equilibré par bloc
Stade modéré de la maladie
1
TAS équilibré par bloc de x sujets entre deux
groupes
B
2
B
3
A
B
4
A
5
A
5
B
6
B
6
A
7
A
7
B
8
B
8
A
33
au bout de x sujets, on a x/2 sujets dans chacun des
deux groupes :
Taille des blocs = multiple du nombre de bras
Intérêt : permet de ne pas déséquilibrer les
groupes même si les centres n’incluent pas au
même rythme
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Le tirage au sort est-il éthique ?
Randomisation par blocs : exemple
Centre 1
Blocs de 4
35
1
A
2
A
3
B
4
B
5
A
6
B
7
A
8
B
9
B
10
B
11
A
12
A
13
B
14
A
15
B
16
A
Un essai comparatif représente la façon
la plus éthique de juger un nouveau
traitement à deux conditions :
Les connaissances actuelles ne permettent pas de
déterminer quel est le traitement le plus efficace
Le médecin ne peut prendre de meilleure décision
thérapeutique que celle de persuader le malade de
participer à l’essai :
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
L’essai réalisé permettra, par la valeur de la
méthodologie employée, de répondre de façon aussi
convaincante que possible au problème thérapeutique
posé
2.
Maintien de la comparabilité des groupes
Au cours du déroulement de l’essai, de nombreux
phénomènes peuvent modifier unilatéralement
les groupes à comparer :
Moyens pour maintenir la comparabilité des
groupes
thérapeutiques complémentaires
surveillance irrégulière
disparition des sujets …
37
Perte de la comparabilité des groupes lors
de l’analyse
la différence finale observée ne pourra être
attribuée à la seule différence de traitement
Essai en aveugle
Analyse en intention de traiter (ITT)
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Aveugle
Comment obtenir l’aveugle ?
Mener l’essai en «double aveugle» (ou
double insu)
Méthodes pour obtenir l’aveugle plus ou moins
complexes
Traitements à comparer indiscernables pour le
patient comme pour le médecin et l'équipe
soignante
Cette technique permet :
Traitements médicamenteux
⌧ Formes identiques dans les groupes de traitement (forme,
couleur, odeur, goût, fréquence et mode d’administration)
⌧ Comportement identique vis à vis des malades tout
au long de l’essai
⌧ Evaluation neutre donc objective de l'efficacité des
traitements et des effets secondaires
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contrôle certains biais d’information
Traitements non médicamenteux
⌧ Dispositif ou appareils médicaux inactifs (appareil éteint …)
⌧ Chirurgie : simulations de l’intervention
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Alternatives au double aveugle
Et si le double aveugle est impossible?
Pour des raisons éthiques ou matérielles, parfois
impossible à mettre en place, dans ce cas :
Simple aveugle
Le patient est en aveugle
Le médecin connaît le groupe de traitement du
patient
Éviter toutes déviations au protocole
Suivre tous les malades entrés dans l’essai sans exception
(même si non-respect de protocole)
Quand ce n’est pas possible
Avoir des critères de jugement aussi objectifs que
possible ou faire évaluer les résultats par un observateur
ignorant le traitement administré (lecture aveugle)
L’essai est dit « ouvert »
41
42
Analyse en intention de traiter
Exemple
Un nouvel antidépresseur N est comparé à un
antidépresseur standard S
Malgré toutes les précautions prises, des écarts au
protocole peuvent survenir :
Arrêt prématuré ou absence de prise du traitement
Prise du traitement de l’autre groupe
Prise d’un traitement interdit
Sujet inclus à tort
Non présentation aux visites de suivi : Perdus de vue …
Critère de jugement principal : Non réponse au
traitement (amélioration < 2 points du score de
dépression)
En réalité, N et S ont la même efficacité, mais :
Ces écarts peuvent être en rapport avec l’effet du
traitement :
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Le patient arrête son traitement car efficacité ressentie comme
insuffisante
Le patient arrête son traitement parce qu’il est guéri
Traitement mal toléré
44
⌧Le nouveau traitement est moins bien toléré
⌧La survenue d’un effet indésirable entraîne plus souvent
l’arrêt du traitement chez les patients en échec
thérapeutique
⌧Si on retire de l’analyse les patients ayant arrêté le
traitement avant la fin prévue,
Taux d’échec plus faible avec le nouveau traitement
(différence significative)
(m.e.l. Lipcom - 240910)
(« Intention to treat analysis » = ITT
Sorties d’étude : Patients retirés de l’essai après
randomisation pour une raison quelconque
Principe : Tous les patients randomisés doivent être suivis :
écarts au protocole
Jusqu’à la fin de l’essai ou jusqu’à l’observation du critère de jugement
Et analysés dans leur groupe de randomisation quels que soient les
écarts au protocole
⌧arrêt de traitement
⌧inclusion à tort
⌧…
c’est un choix d’analyse a priori
et exclus de l’analyse
Ä risquent d’introduire un biais par destruction de la comparabilité
initiale des groupes issus de la randomisation
= biais d’attrition
Pour éviter ce biais
Permet de se rapprocher de la « vraie vie » (essai pragmatique)
Problème lié aux données manquantes sur le critère de jugement principal
(critère non mesuré pour raison technique, refus du patient à se soumettre
Ä Analyse en intention de traiter
« Intention to treat analysis » = ITT
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à l’examen…)
Cependant plus il y aura d’écarts au protocole, plus la
validité des résultats sera contestable
Si trop de données manquantes : l’analyse en ITT ne permet pas de
garantir l’absence de biais d’attrition (lié aux sorties d’étude)
46
Autre type d’analyse
Chronologie de l’essai
Population source
critères d’inclusion
vérifiés
non vérifiés
Randomisation
Groupe traité A
Groupe contrôle B
NA
NB
Aveugle
Résultats de A
Résultats de B
NA
NB
47
ITT
Administration
du traitement
Évaluation du
critère de jugement
Prise en compte
des perdus de vue
A contrario, l’analyse « Per protocol » n’inclut que les patients qui ont
suivi le traitement dans les « règles de l’art »
sélectionnés sur la base d’informations acquises après randomisation
TOUJOURS PROSPECTIF
INCLUS
Analyse « PER PROTOCOL »
NON INCLUS
⌧Exclusion des arrêts de traitement pour effets secondaires ou autre motif
⌧Exclusion des modifications de posologie
⌧Exclusion des non obseravnts
Explore plutôt l’efficacité « théorique » (étude des mécanismes)
⌧Le traitement est-il efficace chez les patients qui le tolèrent ?
introduction d’un biais d’attrition puisqu’il n’y a plus comparabilité initiale
des groupes
Analyse per protocol peut être faite en complément de l’ITT (objectif
secondaire)
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Exemple
Patients randomisés :
Effectif
Fréquence non répondeurs
Fréquence répondeurs
Nouveau
traitement
Traitement
standard
1000
10%(n=100)
90%(n=900)
Risque relatif de non réponse
1000
10%(n=100)
90%(n=900)
REPONDEURS
NON REPONDEURS
Effectif analysé
Taux de non répondeurs
Risque relatif de non réponse
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Chronologie de l’essai
Population source
Nouveau trt et trt
standard ont la
même efficacité:
RR=1
vérifiés
Critère jugement :
-Tx d’échec
thérapeutique = non
répondeurs
Randomisation
INCLUSION
1
Patients analysés après exclusion des
patients ayant arrêté le traitement:
Tx d’arrêts chez les répondeurs
Tx d’arrêts chez non répondeurs
13%(n=117)
26%(n=26)
2%(n=18)
4%(n=4)
783
74
857
8,6%
882
96
978
9,8%
Nouveau trt moins
bien toléré :
- Plus d’arrêts
- Plus d’exclusions
de l’analyse
8,6/9,8 = 0,88
SOURCE: M. Cucherat, 2004
Groupe traité A
Suivi des
patients
Résultats de A
«Outcomes» ou « Endpoints »
Critères sur lesquels est jugée l’efficacité du
traitement :
⌧Exemple : Pour juger de l’efficacité d’un nouvel antiépileptique :
⌧% de réduction de la fréquence des crises à 6 mois
⌧Disparition complète des crises à 6 mois (oui/non)
Évaluation du critère de jugement
Résultats de B
Choix des critères de jugement
o Définir le critère de jugement principal et des
critères secondaires
o Ces
critères
de
jugement
peuvent
OBJECTIFS (fiables et reproductibles) :
être
o Durée de survie (cancérologie)
Différents types de critères : l’intérêt des
résultats dépend de leur pertinence clinique
51
Administration du traitement
Analyse
(ITT)
50
3. Pertinence de la mesure d’efficacité
Les critères de jugement
Groupe contrôle B
o Paramètres biologiques
o Poids…
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Type de critères de jugement
Choix des critères de jugement
Critères cliniques : variables selon l’objectif thérapeutique
Situation
D'autres sont SUBJECTIFS :
o Amélioration ou régression d’un symptôme :
o Douleur
o Handicap fonctionnel
o Mesure de la qualité de vie (Scores)
Objectif
thérapeutique
Pathologie aiguë spontanément Diminuer durée
Sinusite d’évolution
résolutive
Durée de la maladie
Pathologie aiguë résolutive
pouvant se compliquer Zona
Éviter la survenue de
complications
Situation à risque
Prévention Iaire :
Fréquence des
complications Dl post-zoster
Coronarien éviter évènements
Prévention IIaire
→ Définir la méthode de mesure en utilisant des
échelles ou des méthodes préalablement validées
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Prévenir les récidives
Maladie chronique
Diabète
Prévenir les
complications
Retarder complication ou
la fréquence Infection
Maladie chronique ou aiguë
Traitement symptom.
Diminuer intensité
symptôme, améliorer la
qualité de vie
Type de critères de jugement
Lombalgies
Critère clinique
HTA
Pression artérielle
Evénements coronariens,
AVC
Dépression
Score de dépression
Normalisation du score
de dépression
Rhumatisme inflammatoire
VS
Handicap fonctionnel
Ostéoporose
Densité osseuse
Fracture du col du fémur
Le critère intermédiaire n’est pas une preuve directe d’efficacité :
le lien entre ce critère et l’efficacité clinique doit avoir été prouvé
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Taux de récidive
Nature des critères cliniques
Critères intermédiaires : paramètres biologiques ou
physiologiques liés au mécanisme d’action du traitement
Critère
intermédiaire
Diminuer la fréquence
des évènements IDM
AVC
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Pathologie
Critères
Évènements cliniques et délais
d’apparition de l’évènement (Données
censurées)
Critères composites
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(m.e.l. Lipcom - 240910)
Évènements cliniques : présence/absence de l’évènement
Délai d’apparition de l’évènement : intérêt si la date
de l’évènement étudié peut être identifiée avec
précision
Mesuré par la fréquence de survenue appelée risque
Exemple :
Survenue d’un infarctus du myocarde (IDM) pour évaluer un
traitement antihypertenseur ou un hypocholestérolémiant
Exemples :
la survie
événement étudié : le décès
événement étudié : la récidive
la survie sans récidive
la durée écoulée jusqu'à consolidation d'une fracture
La pertinence clinique du critère dépend de sa définition et
des modalités de mesure (performances diagnostiques) :
IDM défini uniquement par une élévation enzymatique
IDM défini par des signes cliniques et électriques
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Un test diagnostique peu spécifique dilue l’effet du
traitement par la présence de faux positifs
Un test peu sensible, du fait des faux négatifs, empêche la
mise en évidence de l’effet du traitement
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Caractéristique principale de ce type de variable :
sujets perdus de vue au cours du suivi
l'événement n'est pas encore survenu au moment de l'analyse
⇒ Observations incomplètes = données censurées
Critères composites : prend en considération simultanément
plusieurs évènements cliniques
Les variables avec données censurées
pourraient être considérées comme :
Exemple :
Évènement coronarien majeur : infarctus du myocarde (IDM), décès,
nécessité de revascularisation
Survie sans progression : délai jusqu’à survenue du décès ou de la
progression de la maladie nécessitant un traitement
Une var. qualitative : % de décès à date fixe (décès < 5 ans
oui/non)
Une variable quantitative : Durée de survie
Intérêts :
Perte d'information et introduction de biais :
Regrouper des évènements ayant la même valeur clinique en termes
d’efficacité du traitement :
Malades perdus de vue non pris en compte dans l'analyse
Risque de décès peut varier au cours du temps
En cas de variables censurées, seules les méthodes dites
d'analyse
de données de survie sont valides (la plus utilisée :
59
Méthode de Kaplan Meier)
⌧Exemple : Dans un essai de prévention du risque coronarien par un
hypocholestérolémiant, IDM non mortel ou décès coronariens
correspondent à un échec de la prévention (or le fait que l’évènement soit
mortel dépend d’autres facteurs : délai prise en charge, traitement phase
aiguë…)
60
Augmenter la puissance de l’effet : fréquence du critère composite >
fréquence de chaque évènement pris isolément
(m.e.l. Lipcom - 240910)
4. Avoir une puissance statistique
suffisante
Inconvénients des Critères composites :
Si regroupement d’évènements de pertinence clinique variable
⌧Exemple :
Nombre de sujets nécessaire (NSN) :
Dans un essai sur les antiagrégants plaquettaires dans les angioplasties,
la réduction significative de la fréquence du critère « Décès ou
revascularisation ou pose d’un stent » ne démontre pas l’aptitude du
traitement à diminuer la mortalité
or, la mortalité = critère clinique le plus pertinent
calculé à partir du critère de jugement principal
en fonction des données de la littérature ou de
résultats préliminaires (étude pilote...)
Difficultés d’interprétation :
⌧Si l’effet du traitement n’est pas uniforme sur les
différentes composantes du critère composite
Faire l’analyse pour chaque évènement
61
Le calcul du nombre de sujets à inclure permet
de garantir la puissance nécessaire pour
conclure
62
Calcul du nombre de sujets nécessaire
Calcul du nombre de sujets nécessaire
Dépend des risques d’erreur statistiques consentis :
1. Risque α : Conclure à une différence entre les 2
traitements alors qu’elle n’existe pas : habituellement
choisi à 5%
= risque de 1ère espèce
2. Risque β : Ne pas mettre en évidence une différence
entre les 2 traitements alors qu’elle existe :
habituellement choisi à 10%
= risque de 2ème espèce
Dépend également de :
3. La différence minimale cliniquement intéressante à mettre en
évidence entre les 2 traitements (ou gain minimum espéré) pour
le critère de jugement principal
4. La variabilité de la réponse (critère de jugement) dans les
groupes de malades étudiés : variabilité entre les sujets
(variance σ2)
5. Conditions particulières :
(1- β) = PUISSANCE de l'essai (probabilité de déceler
63
une
différence qui existe)
64
• hypothèse uni- ou bilatérale
• équilibre des effectifs
• analyse intermédiaire et analyse séquentielle
• stratification sur des facteurs pronostiques (analyse par sousgroupes)
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Calcul du nombre de sujets
nécessaire
5. Expression des résultats
Ce nombre est d'autant plus important que :
Indices de mesure d’efficacité
La différence que l'on veut déceler est petite
La dispersion (ou variabilité) des résultats est
Pour Quantifier l’efficacité d’un traitement
= (« effect size magnitude ») :
grande
Les risques d'erreur choisis sont faibles
65
66
Analyse : Indice d’efficacité
Critère binaire (suite) :
DR : Différence des risques ou bénéfice absolu
Critère binaire :
⌧ DR = r1 – r0
RR et RRR :
67
⌧Risque (incidence du critère de jugement)
⌧Risque relatif : risque sous traitement divisé par le
risque sans traitement
⌧Réduction relative du risque (RRR) : (1 – RR) × 100
Ex. : traitement étudié 8% de décès, traitement
contrôle : 15%
RR = 0,08 / 0,15 = 0,53
RRR = (1 – O,53) × 100 = 47% , le traitement entraîne
une réduction de la fréquence de l’évènement de 47%
Ex. : DR = 0,08 – 0,15 = - 0,07 soit – 7%
effet bénéfique : le traitement évite la survenue de 7
évènements pour 100 patients traités
NNT (« Number needed to treat ») :
⌧ Nombre moyen de sujets qu’il est nécessaire de traiter avec le
nouveau traitement pour éviter un évènement
= Inverse de la différence des risques
Ex. : NNT = 1 / - 0,07 = - 14
il faut traiter en moyenne 14 patients pour éviter 1
évènement
68
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Critère continu :
Différence absolue des moyennes en fin d’essai :
Critère continu (suite) :
(y1 – y0)
Différence des changements entre début et
fin d’essai :
Ex. : Antihypertenseur étudié et placebo
Différence de Pr artérielle systolique : 120 - 135 = -15 mm d’Hg
(y1 – x1) - (y0 – x0)
Différence relative des moyennes en fin d’essai :
Ex. : (120 -140) – (135 – 141) = -20+6 = -14 mm d’Hg
[(y1 – y0) / y0]
Ex. : (120 - 135) / 135 = -11%
Le traitement entraîne une baisse relative moyenne de
11% de la PAS
69
70
1. Essai d’équivalence ou de non
infériorité
ESSAI COMPARATIF: «DESIGNS
PARTICULIERS»
Objectif
Montrer que 2 traitements sont équivalents en termes
d’efficacité clinique : le nouveau n’est pas
significativement inférieur ou supérieur au traitement
standard
ET que le nouveau traitement présente certains
avantages :
1) Essai d’équivalence clinique
2) Essai en clusters
⌧Plus facile d’utilisation (monoprise vs multi.)
⌧Meilleure tolérance
⌧Plus faible coût …
3) Essai en cross-over
72
Remarque : Essais d’équivalence clinique ≠ essais de bio-équivalence
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Principe
2. Essais en cluster
Recherche d’une équivalence relative :
Lorsque l’affectation individuelle du traitement ou de
l’intervention à évaluer est impossible ou difficile
⌧Montrer que 2 traitements ne sont pas trop différents : la
différence reste inférieure à un seuil préalablement fixé :
Quantité d’efficacité que l’on accepte de perdre compte tenu des
avantages du nouveau traitement
Exemple :
Campagne de prévention sur les risques liés aux
comportements sexuels : Randomiser les lycées qui bénéficieront ou
non de la campagne de prévention
Randomisation de « clusters » (groupes)
Seuil relatif de 10 à 20% : peut entraîner une variation
relative de la fréquence du critère de jugement de 10%
(ou de 20%)
Pourquoi randomiser des clusters ?
Risque de contamination entre les groupes à comparer +++
⌧Groupe contrôle informé du programme éducationnel
Essai d’équivalence et essai de non infériorité :
Niveau d’application de l’intervention
⌧La non-infériorité correspond à une équivalence unilatérale : le
nouveau traitement n’est pas inférieur au traitement standard
73
⌧Interventions sur les médecins ou des équipes soignantes
Meilleure observance (groupe)
Contraintes logistiques (équipement …)
74
Exemple
Risque de contamination
Etude EFFORT
Lié aux échanges entre les médecins de la
ville en dehors du cadre spécifique de
l’étude
Formation des dermatologues libéraux à la prescription
d’isotrétinoïne (Roaccutane®) dans le traitement de
l’acnée sévère chez les femmes en âge de procréer
Contre-indiqué pendant la grossesse (tératogène)
Critère de jugement : conformité des ordonnances +
prescription de contraception efficace + compréhension
de la patiente
26 villes françaises randomisées – 285 ordonnances
analysées
75
Source : Coustou et al. JDP 2006. Paris 5-9/12/06
Randomisation des villes :
Un cluster = Tous les dermatologues de la ville
76
(m.e.l. Lipcom - 240910)
3. Essais croisés (en cross-over)
Conséquence statistique
Définition : Tous les patients reçoivent tous les
traitements administrés à des périodes successives
l’ordre d’administration est randomisé
Les observations d’un même cluster sont plus
semblables que les observations de clusters
distincts
données corrélées
Patients 1,2,5
Tenir compte de cette corrélation dans la
planification et l’analyse : calcul du NSN
majoré par le facteur d’inflation [1+(n-1)ρ]
Patients 3,4,6
Placebo
Traitement actif
Traitement actif
Placebo
Coeff corrélation intra classe
77
temps
78
Période 1
Période 2
Limites :
Avantages :
Le critère de jugement doit être intermédiaire : Pas de possibilité de
prendre le décès ou la survenue d’un événement ou la guérison
Sujet pris comme son propre témoin
L’ effet du traitement doit être réversible
Ex : Tension artérielle
⌧ Disparition des effets rapides
Diminution de la variabilité inter traitement
⌧ Efficacité d’apparition rapide
⌧Essai plus puissant que l’essai à bras parallèles à
effectifs égaux
Une période de lavage pharmacocinétique et pharmacodynamique (‘washout’) entre les 2 périodes d’ administration du traitement est nécessaire
pour retour à l’état de base
⌧Réduction du nombre de sujets nécessaire / essai à
bras parallèles :
La maladie doit être stable : chronique, sans poussées
Il ne doit pas y avoir d’interférence entre ordre d’administration et
effet des traitements => pas d’interaction
1 sujet compte au minimum pour 2 sujets dans un
essai en groupes parallèles
79
Le nombre de perdus de vue doit être limité après la première
période sinon on perd les informations de la 2ème période
80
(m.e.l. Lipcom - 240910)
ESSAI COMPARATIF :
LE PROTOCOLE
S’utilisent aussi pour les essais sur les
organes doubles
Attention : le traitement ne doit pas avoir
d’effet systémique
Le protocole est le texte de référence à
respecter scrupuleusement
⌧Exemple en Ophtalmologie
• Test des 2 traitements chacun sur un œil en randomisant l’œil
Il permet d'éviter toute ambiguïté et
interprétation ultérieure
⌧Exemple en Dermatologie
• Test des 2 traitements chacun sur un des hémicorps en
randomisant l’hémicorps
81
JUSTIFICATIONS DU PROJET
Le protocole est le document écrit qui définit en
détail
o
Justifications (connaissances actuelles, intérêts …)
Objectif de l'étude
Méthodologie
Permet de poser une hypothèse originale
Informe sur difficultés rencontrées dans les autres études et
sur les méthodes utilisables
Type d'étude (design)
Population (critères inclusion – non inclusion)
Traitements
Critères d'évaluation
Calcul du NSN & Analyse statistique
o
UTILITE ou PERTINENCE du projet pour la pratique
médicale :
Retombées pour le patient
Objectif thérapeutique opportun pour la maladie
Importance dans la discipline
Organisation pratique
Aspects éthiques et obligations légales
Résultats attendus et perspectives
83
Revue détaillée des connaissances actuelles sur le
problème : BIBLIOGRAPHIE
o
FAISABILITE :
84
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Fréquence de la pathologie
Contexte de l’étude : population, organisation, cadre...
OBJECTIFS DU PROJET
Médicament
étudié
OBJECTIFS DU PROJET : Exemple
Un objectif principal :
Plan
expérimental
l’objectif de ce projet est d’évaluer,
dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé,
l’efficacité de l’antalgique X
sur l’intensité des douleurs articulaires chroniques
post-traumatiques
chez des patients hospitalisés en rhumatologie
Hypothèse de recherche médicalement "intéressante",
c'est à dire susceptible d'apporter une réponse au
minimum utile, si possible décisive ou nouvelle
Clairement formulé et précis :
• médicament étudié
• critère de jugement
• plan expérimental
• contexte
Critère de
jugement
Contexte
Limité à une seule question
85
Des objectifs secondaires
86
Méthodologie
schéma d’étude
Méthodologie
(« Design »)
Population de l’étude
Avec ses caractéristiques
o
o
o
o
o
Obtenir un échantillon représentatif de la
population cible (essai pragmatique) : N’utiliser que
les critères de sélection indispensables pour
définir cette population
Si essai explicatif (expliquer des mécanismes) :
sélectionner un groupe de patient le plus homogène
possible (forme clinique, localisation, gravité,
absence de toute comorbidité, pas de traitements
concomitants…)
Contrôlé
Randomisé
Ouvert / Simple ou double aveugle
Mono ou multicentrique
Autres caractéristiques :
Plusieurs bras
Groupes croisés « Cross-over » (/ parallèles)
Stratification : randomisation dans chaque strate
Cluster
87
88
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Critères d’inclusion et de non inclusion
Critères d’inclusion et de non inclusion
Par rapport à la pathologie :
⌧histologie,
stade,
état
hormonal,
(bactériologie...)
⌧Préciser si limité :
Aux pathologies nouvellement diagnostiquées
Patient traités pour la première fois
Aux cas sans pathologie associée
Aux cas sans traitement concomitant…
Par rapport à l’hôte
⌧Caractéristiques générales : âge ? Sexe ?...
⌧Les patients doivent être capables de
recevoir indifféremment l'un ou l'autre des
traitements tirés au sort
biologie
89
Ne pas inclure si contre-indications à l’un ou
l’autre des traitements, si insuffisances
hépatiques ou rénales...
⌧Les malades doivent pouvoir être suivis
(exclure les sujets dont la résidence est
éloignée) et être en état de répondre aux
questions
90
Méthodologie
Méthodologie
Traitements à comparer entre les groupes
Traitements à comparer entre les groupes
Traitement à tester
Prévoir les traitements complémentaires associés :
doivent être les mêmes dans les 2 groupes
Définir les conditions d'administration :
⌧Le décrire avec les modalités d’administration
• posologie, rythme et voie d’administration, durée totale du
traitement, technique chirurgicale…
⌧en simple aveugle : le malade ignore le traitement reçu
⌧en double aveugle : malade, médecin et équipe soignante
ignorent le traitement reçu
Traitement du groupe contrôle
⌧Le définir
• Soit Traitement de référence reconnu efficace et communément
Les modalités d'administration et le conditionnement doivent
administré (bibliographie)
•
Soit Placebo
•
Soit Exceptionnellement : absence de traitement
alors être strictement identiques et indiscernables (voies,
– Ex.: traitement adjuvant après exérèse chirurgicale d’une tumeur
⌧Le décrire avec les modalités d’administration
91
• posologie, rythme et voie d’administration, durée totale du
traitement, technique chirurgicale,
92
(m.e.l. Lipcom - 240910)
fréquence, emballage …)
Cette technique permet :
- comportement identique vis à vis des malades tout au long de
l’essai
- évaluation neutre de l'efficacité des traitements et des
effets secondaires
Méthodologie
Méthodologie
Caractéristiques de la randomisation
Critères de jugement
Centralisée : 1 seule liste (si 1 liste par centre :
possibilité de prise de connaissance anticipée :
biais)
Par bloc : équilibre les inclusions entre les 2 bras à
comparer
Stratifiée : en fonction d’un facteur pronostique
ou pour tester l’hypothèse dans des sous-groupes :
une liste de randomisation par strate
93
Principal
Secondaires
Décrire avec précisions les méthodes de
mesure de chaque critère
94
Méthodologie
Méthodologie
Calcul du NSN
Analyse statistique
avec sa justification
1.Description de la population réellement incluse
dans l’essai (graphique de flux des patients,
« flow chart ») : Description des écarts au
protocole :
• sujets inclus à tort,
• Sorties d’étude : perdus de vue (taux de
perdus de vue = reflet de la qualité de l'essai)
⌧ Effet attendu du nouveau traitement
⌧ Risques alpha et puissance
95
96
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Évalués pour l’inclusion N =
Méthodologie
Exclus N =
Ne remplissent pas les critères
d’inclusion
N =
Refusent de participer N =
Autres raisons
N =
CONSORT STATMENT
JAMA
Analyse statistique
2. Vérification de la comparabilité des groupes
Randomisés N =
Traitement A N =
Ont reçu le traitement alloué
N =
N’ont pas reçu le traitement alloué N =
(Donner les raisons)
Perdus de vue
N =
Arrêt du traitement
N =
Perdus de vue
N =
Arrêt du traitement N =
Inclus dans l’analyse
Exclus
de l’analyse
97
Inclus dans l’analyse N =
Exclus de l’analyse N =
N =
N =
3. Comparaison des résultats des groupes en fonction
des critères de jugement de l'efficacité avec tests
appropriés
Préciser la population d’analyse : en Intention de
Traiter++++
Traitement B
N =
Ont reçu le traitement alloué N =
N’ont pas reçu le traitement alloué N =
4. Comparaison des effets secondaires
98
Aspects éthiques & obligations légales
Organisation pratique de l’essai
Ethique : principes
Modalités de recueil des données
Pour respecter l’éthique, les conditions
suivantes doivent être remplies :
Elaborer un cahier d’observation
Permet
un
recueil
standardisé
(standardisation d'autant plus rigoureuse
que l'étude est multicentrique)
⌧ 1 - L’essai ne peut être entrepris que s’il existe au
départ un équilibre entre les avantages et les
inconvénients éventuels des traitements à comparer
= Balance Bénéfices-Risque favorable
⌧ 2 - L’essai doit être conduit selon une méthodologie
scientifiquement rigoureuse dans un milieu médical
compétent et bien équipé
⌧ 3 - Le consentement libre, éclairé et exprès du
malade doit être obtenu
La qualité de l’information recueillie dépend
de la manière de poser les questions
99
100
(m.e.l. Lipcom - 240910)
Ethique : obligations légales
Ethique : obligations légales
Respect de la loi Huriet-Serusclat du 20 décembre 1988
et de la loi de santé publique d’août 2004 (décret Juin
2005, application oct. 2005 : Transposition des directives
européennes) sur la protection des personnes qui se
prêtent à des recherches biomédicales :
Avis favorable de la Commission Nationale de
l’Informatiques et des Libertés (CNIL)
⌧précautions prises pour sauvegarder la confidentialité
et le secret médical (Traitement automatisé de
données nominatives ayant pour fin la recherche dans
le domaine de la santé)
Protocole soumis au CPP (Comité de Protection des Personnes)
Renforcement du rôle des CPP : Avis obligatoirement favorable
Adaptation des règles de consentement et de participation des
personnes vulnérables
Mise en place d’un répertoire public des recherches biomédicales
en cours
Autorisation obligatoire de l’autorité compétente :
AFSSAPS …(Agence Française de Sécurité Sanitaire des
Produits de Santé)
101
⌧Données nominatives ou indirectement nominatives
• Définition par la loi « informatique et libertés », art. 4
• Sont réputées nominatives les informations qui permettent
– sous quelque forme que ce soit, directement ou non,
– l’identification des personnes physiques auxquelles elles
s'appliquent
102
Essai thérapeutique comparatif :
Conclusion
Références bibliographiques
La valeur d’un essai thérapeutique dépend autant
de la qualité du suivi des malades et des données
recueillies que de la stratégie de départ
Cucherat M., Lièvre M. Leizorovicz A. and Boissel
J.P. Lecture critique et interprétation des
résultats des essais cliniques. Paris, Flammarion,
2004
Une analyse statistique peut toujours être
refaite, des données manquantes peuvent parfois
être récupérées mais un mauvais protocole est
irrécupérable
Bouvenot G. et Vray M. Essais cliniques : Théorie,
pratique et critique. Statistiques en biologie et en
médecine. Paris, Flammarion Médecine Sciences, 4ème
édition, 2006
103
104
(m.e.l. Lipcom - 240910)

Méthodologie des Essais thérapeutiques

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