La substitution obligatoire des médicaments

SUPPLÉMENT SPÉCIAL
La substitution obligatoire des médicaments
immunosuppresseurs génériques chez les greffés
S’agit-il de la politique la plus sûre et la plus
saine pour les patients?
La substitution non contrôlée de médicaments immunosuppresseurs génériques pour les greffés,
comme le tacrolimus ou la cyclosporine, en raison de régimes de substitution obligatoire, peut
avoir des effets néfastes sur la sûreté des patients (membres du régime) et les résultats sur leur
santé, ce qui peut entraîner des coûts supplémentaires. Votre régime d’assurance-médicaments
offre-t-il des mesures de protection adéquates pour éviter un tel scénario?
quelques décennies. Toutefois, dans certains cas, le
changement non contrôlé d’une marque à la version
générique, ou d’une version générique à une autre,
peut donner lieu à un traitement moins efficace. Les
promoteurs de régimes doivent trouver l’équilibre
entre le besoin de limiter les coûts et celui de veiller à ce
que les membres du régime obtiennent un traitement
approprié en faisant en sorte que des procédés sont en
place pour les exceptions à la conception du régime.
Étude de bioéquivalence
(Cmax)
Produit de marque
Produit générique
Différences
Marque vs générique
©iStockphoto.com/Diego Cervo/stevecoleimages
Concentration
Les régimes de substitution obligatoire pour les médicaments
génériques sont-ils idéaux pour tous les médicaments?
Les régimes de remplacement obligatoire par le médicament
générique présument que tous les médicaments de marque sont
équivalents à leur version générique, et que les deux versions
auront des résultats cliniques et des effets secondaires semblables
chez les patients. Les équivalences des médicaments génériques
sont déterminées selon les normes de bioéquivalence de Santé
Canada, ainsi que selon les lois, la réglementation et les politiques
provinciales.
Dans un régime de remplacement obligatoire, les promoteurs
ne rembourseront qu’aux pharmacies et aux membres du régime
le prix du médicament générique équivalant au médicament de
marque le moins coûteux. Les pharmaciens peuvent remplacer à
la pharmacie les médicaments de marque par des médicaments
génériques, sans consultation ni autorisation du médecin. Les
pratiques d’achat des pharmacies peuvent également influencer le
choix du médicament donné au patient, puisque les fournisseurs
de médicaments génériques peuvent changer en fonction du prix
et de la disponibilité. Cela est important puisque Santé Canada
exige qu’un fabricant de médicaments génériques démontre que
son médicament est bioéquivalent au médicament de marque ou
de référence, mais pas qu’il en démontre la bioéquivalence aux
autres versions génériques.
Les régimes de remplacement par le médicament générique, de
manière générale, atteignent leur objectif de fournir des résultats
cliniques semblables à un prix moindre pour le promoteur du
régime et le membre. Ces pratiques ont été un pilier des régimes
d’assurance-médicaments privés et publics au cours des dernières
ASC
Temps
Paramètres pharmacocinétiques clés
� Aire sous la courbe (ASC) → marqueur de l’exposition
au médicament
� Concentration maximum atteinte à la suite de
l’administration d’une dose (Cmax)
1
Quelles sont les exceptions qui devraient être prises
en compte?
Il existe un certain nombre de médicaments immunosuppresseurs destinés aux greffés qui devraient être
considérés comme des exceptions dans les régimes de
substitution obligatoire des médicaments génériques. Ces
médicaments ont été désignés comme des « médicaments
à dose critique » (MDC) par Santé Canada. En 2012, Santé
Canada a publié une mise à jour à sa Ligne directrice –
Normes en matière d’études de biodisponibilité comparative :
Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques,
qui définit les normes et les exceptions en matière
de bioéquivalence. L’une des exceptions importantes
concerne les MDC, lesquels sont définis comme étant des
« médicaments pour lesquels des différences de dose ou
de concentration relativement légères peuvent entraîner
des échecs thérapeutiques et/ou des réactions indésirables
graves qui peuvent mettre la vie en danger, ou nécessiter
l’hospitalisation, entraîner une invalidité ou une incapacité
persistante, ou entraîner la mort ». Un MDC possède un
index thérapeutique étroit, où les concentrations sanguines,
la réponse clinique et la toxicité sont intimement liées.
Santé Canada a désigné plusieurs médicaments dans cette
catégorie, y compris les médicaments immunosuppresseurs
suivants, destinés aux greffés suivants : la cyclosporine
(Neoral®), le sirolimus (Rapamune®) et le tacrolimus (Prograf®).
Santé Canada n’a pas établi, dans le document Ligne
directrice, de lignes directrices ou de normes pour la
substitution des versions génériques des MDC. Toutefois,
certains organismes de réglementation européens ont créé
des exceptions pour le tacrolimus. Par exemple, en Espagne
et au Royaume-Uni, les formulations orales de versions
génériques du tacrolimus portent le nom de la marque. La
prescription et la vente doivent se faire uniquement par nom
de marque afin de minimiser le risque de changer de produit
par inadvertance, ce qui a déjà été mis en lien avec des cas
de toxicité1-4. Au Danemark, la substitution des versions
génériques de tacrolimus oral est interdite5. La Norvège
recommande désormais que le tacrolimus ne puisse pas être
substitué en pharmacie. L’agence italienne du médicament
a publié une déclaration selon laquelle le tacrolimus oral
n’est pas interchangeable sans un suivi thérapeutique
attentif mené sous la supervision stricte d’un spécialiste en
transplantation, et le pharmacien doit toujours dispenser
le médicament portant le nom commercial prescrit par le
médecin6.
Il existe également des cas canadiens, dont deux de
l’Ontario et du Québec, de procédés d’approbation des
exceptions pour les médicaments immunosuppresseurs à
dose critique destinés aux greffés.
En Ontario, le Programme de médicaments spéciaux
(PMS) couvre la totalité du coût de certains médicaments
administrés aux patients en consultations externes servant
à traiter certaines maladies graves. Ce programme couvre le
Neoral® (la cyclosporine) après une transplantation d’organe
ou de moelle osseuse s’il est prescrit par un médecin faisant
partie du personnel médical d’un hôpital du groupe O, selon
la Loi sur les hôpitaux publics7. Au Québec, selon la Liste de
médicaments publiée par la Régie de l’assurance maladie
2
Résultats désirés pour la thérapie immunosuppressive dans les cas de transplantation
Prévenir le rejet, prolonger la
vie du greffon et du patient
Efficacité
Minimiser l’hypertension, les
dommages rénaux, les effets
gastro-intestinaux, le diabète,
les infections, le cancer…
Toxicité
Optimiser l’équilibre
entre l’efficacité et la toxicité
du Québec (RAMQ), la cyclosporine est un médicament à
index thérapeutique étroit (annexe VII). Ce médicament
est donc exempté de la politique du plus bas coût possible
de cette province, et le Neoral® est remboursé lorsqu’il est
prescrit par un médecin8. Les gestionnaires des régimes
d’assurance-médicament provinciaux et privés peuvent
s’appuyer sur ces expériences pour d’autres médicaments
immunosuppresseurs à dose critique destinés aux greffés
lorsque des versions génériques seront mises sur le
marché. Cela est d’une importance primordiale puisque, au
moment de rédiger le présent document, il est anticipé que
Santé Canada approuve prochainement le tacrolimus oral
générique sans que de telles exceptions soient en place.
Quelles sont les considérations propres aux patients dans
le cas de médicaments relatifs aux greffes?
Avec l’arrivée de nouvelles pharmacothérapies, les taux
de survie du greffon rénal après un an se sont améliorés,
passant de 65 % en 1975 à plus de 97 % en 2009 (Registre
canadien des insuffisances et des transplantations d’organes,
2011, RCITO). Le succès d’une transplantation dépend de
la gestion de la réponse immunitaire de l’organisme afin
d’optimiser la survie du greffon. L’approche habituelle pour
le soutien à long terme est la « trithérapie », qui comprend
l’un des MDC suivants : le Prograf® (tacrolimus encapsulé
à libération immédiate), Advagraf® (tacrolimus encapsulé à
libération prolongée) ou le Neoral® (cyclosporine encapsulée
et en solution). Pour optimiser la thérapie chez ces patients,
l’objectif est de trouver l’équilibre approprié entre l’efficacité
et la toxicité du médicament, tout en prévenant le rejet du
greffon.
« La gestion appropriée de la pharmacothérapie
immunosuppressive est essentielle à la réussite de la
transplantation. La concentration sanguine du médicament
sert comme indicateur de substitution pour évaluer le degré
d’immunosuppression d’un patient. Les médicaments
comme le Prograf® (tacrolimus) exigent un suivi attentif des
concentrations sanguines afin de veiller à ce que la quantité
de médicaments présente dans le sang demeure à l’intérieur
des valeurs cibles. Comme l’index thérapeutique est étroit,
les changements dans l’exposition peuvent compromettre
les résultats pour la santé du patient », explique Jennifer
Harrison, chef du site de pharmacie clinique du University
Health Network à Toronto.
Le rejet aigu du greffon rénal peut être une conséquence
d’un dosage inapproprié, ce qui peut entraîner l’hospitalisation, une thérapie immunosuppressive intraveineuse
plus intensive, de l’infection, un raccourcissement possible
de la vie du greffon ou la perte de la fonction du greffon.
Le patient peut également subir d’autres complications ou
événements indésirables découlant d’une thérapie intensifiée.
Les conséquences non intentionnelles pour le promoteur
d’un régime d’assurance-médicaments pourraient comprendre
une augmentation des coûts d’invalidité et de l’absentéisme
du membre de son plan.
Quelles sont les recommandations des professionnels
des soins de santé en matière de prescription et de
distribution des médicaments à dose critique?
Au vu des problèmes potentiels de la substitution des versions
génériques des MDC, particulièrement en ce qui a trait aux
changements non supervisés dans le cadre d’une thérapie
immunosuppressive dans un cas de transplantation, les
professionnels des soins de santé, par l’entremise de réunions
de consultation, de conférences de consensus et de sondages
ayant eu lieu aux États-Unis, en Europe et au Canada, ont
formulé les recommandations suivantes9-11 :
1. Les immunosuppresseurs génériques doivent être utilisés
avec prudence.
2. S i un médicament générique est utilisé, on devrait le
prescrire dès le jour de la transplantation plutôt que le
substituer lorsqu’il existe un risque élevé de rejet du greffon.
3. L
es changements de formulation devraient être initiés
uniquement par les médecins. Les changements répétés
(d’un médicament générique à un autre, ou entre les
versions génériques et le médicament de marque)
devraient être évités.
4. I l est essentiel d’éduquer le patient. Les patients doivent
être informés des changements de médicaments
lorsqu’ils surviennent.
5. À
la suite d’un changement de médicament, il faut
surveiller les concentrations sanguines jusqu’à ce que
l’immunosuppression stable soit atteinte.
6. I l faudrait disposer de données plus complètes sur
l’efficacité et la sûreté des médicaments immunosuppresseurs génériques pour en assurer l’utilisation et
le suivi appropriés.
Cas : substitution de la version générique A au médicament de marque d’un médicament à dose
critique pour le traitement immunosuppressif d’une transplantation
À son congé de l’hôpital, le patient reçoit une réserve de
deux mois de médicaments de marque
Marque
100 %
90 %
110 %
Concentration
Concentration
110 %
Après deux mois, le pharmacien du patient lui
vend le médicament générique A au lieu du
médicament de marque
Marque
Générique A
100 %
=
La bioéquivalence ne
signifie pas l’équivalence
clinique
90 %
Temps
Temps
Profil de la concentration sanguine du patient traité
avec le médicament de marque
Le générique A est bioéquivalent au
médicament de marque du patient
Cas : substitution de la version générique A à la version générique B d’un médicament à dose critique pour le traitement
immunosuppressif d’une transplantation (il est possible que les versions génériques ne soient pas bioéquivalentes)
Après six mois, le pharmacien du patient lui
vend le générique B au lieu du générique A
Il se peut que le patient alterne entre des
médicaments non bioéquivalents
110 %
Marque
Générique A
Générique B
100 %
90 %
Temps
Les versions génériques A et B sont toutes les deux
bioéquivalentes au médicament de marque du patient
Concentration
Concentration
110 %
100 %
Générique A
Générique B
90 %
Temps
Le générique B n’est pas forcément
bioéquivalent au générique A
=
Il peut y avoir des
variations dans
les concentrations
sanguines entre les
génériques. La variabilité
dans les médicaments
à dose critique
pour le traitement
immunosuppressif
dans les cas de
transplantation a été
associée à de mauvais
résultats.
3
Quels sont les nouveaux défis en matière de gestion et les
plans d’action concernant l’intégration des médicaments
génériques destinés aux greffés dans les régimes
d’assurance-médicaments canadiens?
Sachant que Santé Canada est sur le point d’homologuer le
tacrolimus oral générique, et que des versions génériques
d’autres médicaments à dose critique utilisés dans des
thérapies immunosuppressives destinées aux greffés vont
probablement être mises sur le marché dans les années à
venir, il est impératif que des lignes directrices, des normes
et des politiques (tant publiques que privées) soient établies
pour ces médicaments afin de trouver un juste milieu
relativement au coût, à la réponse clinique et aux résultats
positifs pour la santé des patients.
Les défis semblent complexes et mal adaptés aux
pratiques courantes des régimes de substitution obligatoire
de médicaments génériques, dans lesquels les exceptions
En raison de la complexité et de l’immédiateté de la
situation actuelle en ce qui concerne la substitution
obligatoire et non contrôlée des médicaments à dose critique
dans le traitement des transplantations, les promoteurs
de régimes d’assurance-médicaments devraient mettre
en œuvre des changements proactifs à la conception des
régimes pour ce qui est des exceptions et du suivi afin de
veiller à ce que le traitement soit approprié et sûr pour les
membres de leur régime.
Steven Semelman, B.Sc.Pharm., Pharm.D., est actuellement
directeur général de Mapol Inc. Dr Semelman a plus de
25 années d’expérience dans les secteurs des soins de santé
publics et privés, et a occupé des postes cliniques et de direction.
RÉFÉRENCES
1 Nota Informativa. Ministerio de Sanidad y Politica Social. Tacrolimus. 4 avril 2009.
2 British National Formulary. Immunosuppressant therapy. http://www.bnf.org.uk. 15 sept. 2008.
3 Commission on Human Medicines Press Release. Recommendations for prescribing and dispensing of all tacrolimus products. 24 mai 2012.
4 Commission on Human Medicines Letter to Health Professionals on oral tacrolimus. 23 mai 2012.
5 Danish Health and Medical Authority. Licensing of medicines notification on termination of generic substitution for oral medicines containing cyclosporine and tacrolimus
http://laegemiddelstyrelsen.dk/en/topics/authorisation-and-supervision/licensing-of-medicines/news/generic-substitution-terminated-for-oral--tacrolimus. 11 août 2011.
6 Italian Medicines Agency (AIFA). Memorandum on measures designed to reduce the risk of therapeutic errors during treatment with oral formulations of tacrolimus.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/precisazioni-aifa-su-specialità-medicinali-contenenti-tacrolimus. 22 juillet 2011.
7 Loi sur l’assurance-santé de l’Ontario. L.R.O. 1990, Règlement 552. Consolidée en juillet 2013. Paragraphe 8(2). http://www.e-laws.gov.on.ca/html/regs/english/elaws_
regs_900552_e.htm#BK5
8 Liste de médicaments - La Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Annexe VII. Éd. 43. Juin 2013.
http://www.ramq.gouv.qc.ca/SiteCollectionDocuments/professionnels/medicaments/liste-medicaments.pdf
9 Uber et al., Generic Drug Immunosuppression in Thoracic Transplantation: An ISHLT Educational Advisory. Consensus Statement. J Heart Lung Transplant. 2009;28:655-60.
10 European Society for Organ Transplantation (ESOT) Advisory Committee on Generic Substitution of Immunosuppressive Drugs. 15 mars 2011.
11 Harrison et al. Generic Immunosuppression in Solid Organ Transplantation: A Canadian Perspective. Transplantation. 2012; 93(7):657-665.
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©iStockphoto.com/gchutka
De plus, selon Mme Harrison : « Il existe un consensus
largement répandu au sein de la communauté des
professionnels en transplantation selon lequel il est
requis d’effectuer un suivi clinique et des concentrations
sanguines pour tout changement de dosage ou de produit,
qu’il s’agisse d’un changement d’un médicament de marque
à une version générique, ou d’un produit générique à un
autre. Dans un contexte de substitution obligatoire, où le
choix du médicament est imposé par l’assureur et distribué
dans une pharmacie de détail, le prescripteur peut ne pas
être informé des substitutions de médicaments, et s’il n’en
est pas avisé en temps opportun, le suivi requis ne pourra
pas être assuré, ce qui constitue un risque important pour
la sûreté du patient. »
pour les médicaments à dose critique sont principalement
créées de manière réactive (c.-à-d. à la pharmacie), ce qui
peut par conséquent retarder la thérapie. Il faut que toutes
les parties intéressées comprennent que les formulations
génériques des médicaments immunosuppresseurs à dose
critique, même si elles sont approuvées et considérées
comme sécuritaires par Santé Canada, peuvent être
dangereuses si elles font l’objet d’une substitution non
contrôlée.
Voici quelques suggestions destinées aux promoteurs de
régimes, aux membres des régimes et aux professionnels
des soins de santé pour la gestion des thérapies de MDC
immunosuppresseurs dans des cas de transplantation :
1. Des politiques au sujet de la substitution des médicaments devraient être mises en œuvre pour ces médicaments dans certaines circonstances, comme le changement
de médicament une fois que le patient est stabilisé.
a. É
tablir une procédure proactive standardisée pour
la création d’exceptions à l’échelle de la conception
du régime pour ces médicaments (préalablement à
leur prescription par un médecin).
2. Les remplacements de formulations ne devraient être
initiés que par des médecins ayant de l’expérience avec
les transplantations. Les remplacements répétés (d’une
marque générique à l’autre) sont à éviter.
a. Après chaque remplacement de formulation, il
FAUT surveiller les concentrations sanguines
jusqu’à l’atteinte d’une immunosuppression stable.
3. L
es pharmaciens doivent informer les patients et les
médecins s’il y a un remplacement de formulation.
4. D
es mécanismes proactifs doivent être mis en œuvre
pour assurer le suivi des concentrations sanguines.