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Les enjeux de la directive “essais cliniques” - La directive
et l’“International Conference on Harmonisation” (ICH)
! Y. Juillet*
L
e développement clinique d’un produit international
nécessite la mise en place d’essais comparatifs de
qualité contre placebo et/ou produit de référence et
portant sur un nombre important de patients. La volonté de
limiter le développement dans le temps conduit à ce que ces
essais soient dans la plupart des cas multicentriques, voire
multinationaux.
Dans le but d’éviter les duplications et de faciliter la mise en
place de ces essais, il est souhaitable qu’une réglementation
internationale harmonisée soit définie et appliquée.
L’autorisation de mise sur le marché en Europe est fondée sur
une première directive constitutive (65/65/CEE) qui définit les
bases d’une approbation : démonstration de la qualité, de la
sécurité et de l’efficacité d’un nouveau médicament, la sécurité et l’efficacité ne pouvant être déterminées qu’à partir d’essais cliniques.
C’est dans la directive 75/318 CEE dite “Normes et
Protocoles” que sont précisés les types d’essais qui doivent
être réalisés. Cette directive a été complétée au cours des
années par la publication de nombreux guidelines techniques.
BONNES PRATIQUES CLINIQUES
Le premier texte sur les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)
ayant vu le jour en France date de 1987. Il a été la base du premier texte européen de guidelines, qui a été publié en juillet
1990 (référence III/3976/88).
Les guidelines Bonnes Pratiques Cliniques ont fait l’objet
d’une harmonisation mondiale dans le cadre du processus de
l’“International Conference on Harmonisation” (ICH). Ce
texte a été mis en application en Europe, au Japon et aux
États-Unis. Il a été publié en Europe au Journal Officiel en
janvier 1997.
* Hoechst Marion-Roussel, Tour HMR, Paris - La Défense.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 5 - mai 1999
PROCESSUS ICH
L’objectif de l’ICH est d’établir un accord international sur les
exigences en matière d’enregistrement entre l’Europe, les
États-Unis et le Japon. En pratique, dans le cadre de ce processus, sont adoptés des guidelines harmonisés qui amènent
des modifications locales dans les réglementations permettant
de mettre sur le même plan les exigences techniques et réglementaires, avec pour but l’acceptation mutuelle des données.
Le processus ICH est unique car il rassemble à la fois les autorités réglementaires et les industriels (représentés par les associations EFPIA, PhRMA et JPMA) en Europe, aux États-Unis
et au Japon, avec comme observateurs l’OMS, l’AELE et le
Canada.
Les guidelines sont rédigés sur les trois parties du dossier :
pharmaceutique, toxicologique et clinique. Un nombre important de guidelines sont maintenant harmonisés et joints en
annexe.
BONNES PRATIQUES CLINIQUES ICH (E6)
Ce texte est très complet (72 pages) ; sa composition est classique : glossaire ; principes de BPC/ICH ; comités d’éthique
(Institutional Review Board), investigateur, promoteur, protocole et amendements, brochure de l’investigateur, documents
essentiels pour la conduite d’un essai clinique.
Les objectifs des BPC/ICH sont de :
– s’assurer que les droits, la sécurité, le bien-être des sujets
participant à l’essai sont protégés ;
– s’assurer que les données de l’essai sont crédibles ;
– mettre à disposition des standards uniques, permettant de
faciliter la reconnaissance mutuelle des données cliniques ;
– faire en sorte que les BPC soient suivies lors d’essais cliniques destinés à être soumis aux autorités réglementaires.
Les BPC/ICH reposent sur un certain nombre de grands principes :
! Les essais cliniques doivent être conduits en ligne avec les
principes éthiques de la Déclaration d’Helsinki.
! Les bénéfices escomptés doivent être supérieurs aux
risques.
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! Les
droits, la sécurité et le bien-être du sujet doivent être
prépondérants par rapport aux intérêts de la science et de la
société.
! Le fondement des essais doit être scientifique, le protocole
clair et détaillé.
! Le protocole de l’essai doit recevoir un avis favorable d’un
comité d’éthique.
! Les décisions médicales et la surveillance doivent s’exercer
sous la responsabilité d’un médecin qualifié par sa formation
et son expérience.
! Un consentement libre et éclairé doit être obtenu des
patients avant le début de tout essai.
! Toute information relative à l’essai doit être recueillie et
conservée.
! La confidentialité de l’identité des sujets participants doit
être assurée.
! Les produits utilisés doivent être fabriqués en ligne avec le
respect des Bonnes Pratiques de Fabrication, cela en accord
avec le protocole.
! Les systèmes assurant la qualité de chaque aspect de l’essai
doivent être mis en place.
MANAGEMENT DE LA SURVEILLANCE DES EFFETS
INDÉSIRABLES : GUIDELINE ICH E2A
Dans le cadre du traitement des données de sécurité, le guideline E21A précise des définitions et des standards permettant
des rapports accélérés.
Sont ainsi définis les terminologies utilisées en pharmacovigilance, mais aussi ce qui doit être rapporté, les délais de ce
rapport, à qui faire le rapport, comment gérer les études en
aveugle, les informations des investigateurs et des comités
d’éthique sur des nouveaux éléments de sécurité.
L’ensemble de ces éléments a également été intégré au niveau
européen.
LA DIRECTIVE EUROPÉENNE
Pourquoi une directive européenne
L’objectif de ce projet de texte est de rapprocher les dispositions législatives, réglementaires et administratives des États
membres.
Il est, en effet, considéré que les lignes directrices (y compris
les guidelines ICH) ne sont pas contraignantes sans loi de
couverture.
Par ailleurs, il apparaît que les dispositions législatives (ou
réglementaires) sont différentes d’un pays à l’autre, comme
par exemple la notion de notification par rapport à celle d’autorisation formelle. Ces différences entraînent retards et difficultés pour la mise en place des essais internationaux.
Il est souhaité que les critères éthiques, les normes et les principes à suivre soient fixés. À noter qu’ils existaient déjà dans
les Bonnes Pratiques Cliniques.
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Principales dispositions envisagées
Les thèmes suivants sont à traiter : protection des personnes
participant aux essais cliniques, comité d’éthique, dispositions administratives, échanges d’informations entre les États,
produits pour expérimentation, gestion des effets indésirables,
inspections.
La date de mise en application de ces directives est prévue pour
le 1er janvier 2000. En fait, il est vraisemblable que, compte
tenu des délais apportés à ces discussions et à son acceptation
finale, cette publication soit très nettement reportée.
Exposé des motifs
La référence aux guidelines ICH est présente, en particulier
dans le considérant N° 8 se rapportant à l’harmonisation internationale :“les définitions, et le cas échéant les procédures de
l’ICH, ont été reprises dans la proposition. Les seules exceptions portent sur la terminologie des médicaments (en particulier par rapport à celle utilisée aux États-Unis), et sur la
définition des comités d’éthique indépendants”. Il est ajouté :
“la nécessité d’harmoniser, au niveau international, l’inspection et la vérification de conformité aux Bonnes Pratiques
Cliniques, de même que la possibilité d’une reconnaissance
mutuelle des inspections, sont également prises en compte et
doivent être abordées”.
Il est également considéré que l’harmonisation des exigences
techniques applicables au développement doit être menée
dans un cadre approprié, notamment celui de l’ICH.
Comités d’éthique
Dans la directive, il est prévu que ces comités soient composés de médecins indépendants de l’essai, d’infirmiers,
d’autres membres des professions de santé, de juristes, d’administratifs, mais aussi de représentants de consommateurs ou
de patients.
Discussions en cours
Un certain nombre d’amendements sont en cours de discussion. Ils portent sur les points suivants : une référence encore
plus précise à ICH ; la prise en compte des définitions d’ICH ;
en pharmacovigilance, le mot “inattendu” doit être ajouté à la
définition des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques.
Calendrier
La position commune du Conseil n’ayant pas été renvoyée au
Parlement européen avant la fin janvier 1999, il est à craindre
que la proposition de directive ne puisse être adoptée avant les
prochaines élections au Parlement en juin 1999.
CONCLUSION
Le développement clinique international est déjà largement
harmonisé grâce aux guidelines ICH, et plus particulièrement,
en ce qui concerne les essais cliniques, aux guidelines (E6)
intitulées Bonnes Pratiques Cliniques.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 13 - n° 5 - mai 1999
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Une harmonisation des dispositions législatives au sein de
l’Union européenne est en cours. Il n’y a pas de différences
fondamentales entre les guidelines ICH et la directive européenne. Le problème est ailleurs : les dispositions de cette
directive devraient pouvoir améliorer et non pas dégrader l’environnement réglementaire des essais cliniques en Europe,
plus particulièrement dans leurs aspects administratifs.
ICH TOPICS : QUALITY
Q1A - Stability testing of new drugs and products (Step 5)
Q1B - Stability testing : photostability testing (Step 5)
Q1C - Stability testing : new formulations (Step 5)
Q2A - Validation of analytical procedures : definition and
terminology (Step 5)
Q2B - Validation of analytical procedures : methodology (Step
5)
Q3A - Impurities testing guideline : impurities in new drug
substances (Step 5)
Q3B - Impurities in new drug products (Step 5)
Q3C - Impurities : residual solvents (Step 5)
Q4 - Harmonisation of pharmacopeias (Step 1)
Q5A - Quality of biotechnological products : viral safety
evaluation (Step 5)
Q5B - Quality of biotechnological products : genetic stability
(Step 5)
Q5C - Quality of biotechnological products : stability testing
of products (Step 5)
Q5D - Quality of biotechnological products : characterisation
of cell substrates (Step 5)
Q6A - Specifications for new drug substances and products :
chemical substances (Step 3)
Q6B - Specifications for new drug substances and products
and biotechnological products (Step 3)
Q7A - GMP for active pharmaceutical ingredients
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Les objectifs essentiels suivants sont à rappeler : la réalisation des essais internationaux plus aisée, la reconnaissance
mutuelle des données.
Grâce à la mise en application de ces objectifs, le développement clinique des médicaments sera amélioré et accéléré, ces
résultats permettant une mise à disposition plus rapide pour
les patients des médicaments du futur.
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ICH TOPICS : EFFICACY
E1 - The extent of population exposure to assess clinical safety (Step 5)
E2A - Clinical safety data management : definitions and
standards for expedited reporting (Step 5)
E2B - Clinical safety data management : data elements for
transmission of ADR reports (Step 5)
E2C - Clinical safety data management : periodic safety update reports for marketed products (Step 5)
E3 - Clinical study reports : structure and content (Step 5)
E4 - Dose response information to support drug registration
(Step 5)
E5 - Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data
(Step 5)
E6 - Good clinical practices : consolidated guideline (Step 5)
E7 - Clinical trials in support of special populations : geriatrics (Step 5)
E8 - General considerations for clinical trials (Step 5)
E9 - Statistical considerations in the design of clinical trials
(Step 5)
E10 - Choice of control groups in clinical trials (Step 1)
E11 - Clinical investigation of medicinal products in
children
E12 - Therapeutic guideline : antihypertensive drugs
ICH TOPICS : SAFETY
ICH TOPICS : MULTIDISCIPLINARY
S1A - Carcinogenicity : guideline on the need for carcinogenicity studies of pharmaceuticals (Step 5)
S1B - Carcinogenicity : testing for carcinogenicity of pharmaceuticals (Step 5)
S1C - Carcinogenicity : dose selection for carcinogenicity
studies of pharmaceuticals (S1C Revision) (Step 5)
S2A - Genotoxicity : specific aspects of regulatory genotoxicity tests for pharmaceuticals (Step 5)
S2B - Genotoxicity : a standard battery for genotoxicity
testing of pharmaceuticals (Step 5)
S3A - Toxikinetics : the assessment of systemic exposure in
toxicity studies (Step 5)
S3B - Pharmacokinetics : guidance for repeated dose tissue
distribution studies (Step 5)
S4 - Single dose and repeat dose toxicity tests (Step 5)
S4A - Repeat-dose toxicity test in non rodent (Step 4)
S5A - Reproductive toxicology : detection of toxicity to
reproduction for medicinal products (Step 5)
S5B - Reproductive toxicology : male fertility studies (Step 5)
S6 - Preclinical safety evaluation of biotechnological-derived pharmaceuticals (Step 5)
S7 - Safety pharmacology
M1 - Standardisation of medical terminology for regulatory
purposes (version 2.0) (Step 4)
M2 - Choice of electronic standards for the transfer of
regulatory information (Step 3)
M3 - Non-clinical safety studies for the conduct of human
clinical trials for pharmaceuticals (Step 5)
M4 - Common Technical Document (Step 1)
M4Q - CTD Quality
M4S - CTD Safety
M4E - CTD Efficacy
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