Quelles sont les causes de la tuberculose à bacilloscopie négative

Int J Tuberc Lung Dis 2001 ; 5(2) : 113-122
© 2001 IUATLD
Quelles sont les causes de la tuberculose à bacilloscopie
négative au Malawi, une zone de séroprévalence élevée pour le
VIH
N.J. Hargreaves,*†‡ O. Kadzakkumanja,* S. Phiri,‡ D.S. Nyangulu,*‡ F.M.L. Salaniponi,* A.D.
Harries,* S.B. Squire†,
* National Tuberculosis Control Programme, Community Health Sciences Unit, Lilongwe, Malawi ;
†
‡
Liverpool School of Tropical Medicine, Liverpool, Grande-Bretagne ; Lilongwe Central Hospital, Lilongwe,
Malawi
_______________________________________________________________________RESUME
CADRE : L'Hôpital Central et le Registre de District de la Tuberculose (TB) à Lilongwe, la capitale du Malawi.
Dans ce cadre, on porte le diagnostic de tuberculose pulmonaire (TBP) à bacilloscopie négative en utilisant les
critères cliniques et radiologiques de la TB ; les cultures mycobactériennes ne sont pas disponibles en routine.
OBJECTIF : Déterminer la proportion de patients enregistrés pour traitement d'une TBP à bacilloscopie
négative à Lilongwe, chez lesquels la TB a pu être confirmée par l'examen microbiologique.
SCHEMA : Etude prospective de cohorte de patients sur le point de commencer le traitement dans les conditions
du terrain pour TBP à bacilloscopie négative à Lilongwe entre octobre 1997 et juin 1998. Les patients référés à
l'équipe d'étude ont subi une réappréciation clinique détaillée, des tests pour le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH), des examens bacilloscopiques des frottis et des cultures mycobactériologiques des expectorations
et du sang. La bronchoscopie et le lavage broncho-alvéolaire (LBA) ont été pratiqués et le liquide de LBA a été
examiné pour la TB, les champignons et Pneumocystis carinii.
RESULTATS : Parmi les 352 sujets à bacilloscopie négative et suspects de TBP, le diagnostic de TB a été
confirmé dans 137 cas (39%). Quatre-vingt-neuf pour cent des patients étudiés étaient séropositifs pour le VIH,
et parmi ceux-ci 81% répondaient à la définition élargie des cas de SIDA.
CONCLUSION : La TB a été le diagnostic le plus habituellement confirmé parmi les patients en passe de
commencer un traitement pour une TBP à bacilloscopie négative, dans une zone avec une séroprévalence élevée
pour le VIH à l'arrière-plan.
MOTS CLE : tuberculose à bacilloscopie négative ; Malawi ; VIH
EN AFRIQUE sub-saharienne, la tuberculose et
l'épidémie du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont accompagnées d'un accroissement
de la proportion de cas de tuberculose pulmonaire
(TP) à bacilloscopie négative enregistrés dans les
conditions du programme, habituellement dans les
régions où il n'y a pas eu confirmation des cas par
la culture.1-3 Même en l'absence de VIH, le
diagnostic de la TP à bacilloscopie négative peut
poser un défi aux médecins les plus expérimentés.
Lorsque les taux de VIH sont en augmentation, on
peut s'attendre à un accroissement de la proportion
des patients atteints de TP avec bacilloscopie
négative en raison des effets de l'augmentation de
l'immunosuppression entraînant une réduction de
la formation de cavernes pulmonaires et de la
charge bacillaire des expectorations.4-6
Au Malawi, le Programme National de Lutte
contre la Tuberculose (PNT) a fixé des critères
pour le diagnostic de la TP à bacilloscopie négative
mais on ne connaît pas la proportion de patients
effectivement atteints de TB qui sont pris en
charge et traités selon ces critères. Cette information est importante à la fois pour le PNTqui fournit
les ressources pour le traitement et également pour
les cliniciens qui prennent en charge au jour le jour
les suspects de TP. On peut craindre que la TP à
bacilloscopie négative puisse être surdiagnostiquée
et mise sous traitement dans des régions où le
poids de la maladie est important et où les moyens
de diagnostic sont limités.1,7 Chez les patients
séropositifs pour le VIH, le risque d'une extension
rapide de la tuberculose si le diagnostic n'est pas
porté ou si la mise sous traitement est retardée 8-11
doit être mis en balance avec les risques et les
effets collatéraux d'un traitement inutile.12-14 Le but
Auteur pour correspondance : Dr N Hargreaves, Lilongwe Central Hospital, Box 149, Lilongwe, Malawi. Fax:
(+265) 756 828. e-mail: [email protected]
[Traduction de l'article "What causes smear-negative pulmonary tuberculosis in Malawi, an area of high HIV
seroprevalence ?" Int J Tuberc Lung Dis 20001 ; 5(2) : 113-122 ]
2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
de cette étude est de déterminer, aussi exactement
que possible, la proportion de patients enregistrés
dans les conditions opérationnelles à Lilongwe
pour le traitement d'une TP à bacilloscopie
négative, qui sont atteints d'une tuberculose pouvant être confirmée par l'examen microbiologique.
En outre, nous avons investigué d'autres pathologies qui dans les conditions de terrain sont couramment traitées pour tuberculose à bacilloscopie
négative.
ETUDE DE LA POPULATION ET
METHODES
Site de l'étude
Lilongwe est la capitale du Malawi ; la ville et le
district avoisinant comportent ensemble une population de 1,3 million d'habitants. Dans la ville, le
taux de séroprévalence prénatale du VIH est de
26%,15 et le taux d'enregistrement national des cas
de TB a atteint 216 cas /100.000 habitants/an en
1999 (source : PNT, Malawi).
L'Hôpital Central de Lilongwe (HCL) assure les
services d'un hôpital de district pour la population
environnante et les services d'un hôpital de
référence pour les régions du Nord et du Centre du
Malawi.
En 1998, dans le district de Lilongwe, on a
enregistré 3.245 adultes de plus de 15 ans atteints
de TB ; parmi ceux-ci, on en a enregistré 2 350
(72%) à l'Hôpital Central de Lilongwe ou dans le
registre de la Tuberculose de Lilongwe et chez 625
d'entre eux (27%), on a porté le diagnostic de TP à
bacilloscopie négative (source : PNT, Malawi).
Diagnostic et enregistrement des patients
atteints de TP à Lilongwe
Les patients se plaignant d'une toux depuis plus de
3 semaines ont été classés comme suspects de TP ;
on leur a demandé de fournir trois échantillons
d'expectoration pour examen microscopique et
recherche de bacilles acido-résistants (BAAR)
selon les directives standard.16 Vu le très grand
nombre de suspects de TP qui se présentent pour
l'examen, on a examiné les échantillons d'expectoration par la microscopie à fluorescence après
coloration à l'auramine-phénol. On a enregistré
comme TP à bacilloscopie positive, sans
investigation complémentaire, les patients dont au
moins deux frottis s'étaient révélés positifs ; on a
référé pour un cliché thoracique les patients à
bacilloscopie négative qui ne s'étaient pas
améliorés après un essai d'antibiotiques à large
spectre et chez qui on n'avait identifié aucune autre
cause de toux. La décision de commencer le
traitement TB repose sur l'interprétation du cliché
thoracique. Dans ce contexte de faibles ressources,
544 patients envoyés
pour enregistrement
en vue du traitement de
TP à bacilloscopie négative
352 cas référés à l’étude
Evaluation clinique
TB improbable/
Autre diagnostic
(26 patients)
Traitement
approprié
326 encore suspects
de TB
Ponction-aspiration ganglionnaire
BAAR + (4 patients)
Epanchement pleural suggestif
de TB (9 patients) – TB confirmée
ultérieurement dans 1 cas avec
culture positive des expectorations
Traitement TB
Traitement TB
Empyème (2 patients)
Traitement TB
+ antibiotiques
Expectoration BAAR +
(78 patients)
Traitement TB
233 « vrais »suspects
à bacilloscopie négative
31 trop malades pour
bronchoscopie
29 incapables de subir une
bronchoscopie : logistique /
refus / ne se sont pas présentés
Traitement TB
(± autre si
approprié)
Traitement TB
173 « vrais » suspects à bacilloscopie
négative ayant subi une bronchoscopie
Figure Résumé du recrutement et des investigations de 352
suspects de TP à bacilloscopie négative. Au total 193 patients
ont subi effectivement une bronchoscopie mais 20 d'entre eux
ont été exclus de l'analyse du groupe des « vrais à
bacilloscopie négative » en raison d'une bacilloscopie positive
dans l'échantillon d'expectoration prébronchoscopique.
complémentaires. Quand un clinicien décide de
mettre un patient sous traitement, il le réfère à un
bureau d'enregistrement de TB où le PNT prend en
charge le traitement et le suivi du patient.
Recrutement et évaluation des patients
Tous les patients âgés de plus de 15 ans qui étaient
sur le point d'être enregistrés comme TP à
bacilloscopie négative dans le registre de TB du
district de Lilongwe ont été éligibles pour le
recrutement dans l'étude (Figure). Au début, on a
demandé aux cliniciens de référer à l'étude au mo-
Etiologie de la tuberculose à bacilloscopie négative au Malawi
yen d'un formulaire de référence, les patients chez
qui ils allaient commencer le traitement. Toutefois,
après 2 mois, on a modifié le système : nous avions
l'impression que certains patients avaient été
référés à l'étude pour diagnostic et nous n'étions
pas certains que le clinicien aurait commencé le
traitement s'il n'y avait pas eu l'étude. On a dès lors
demandé au bureau d'enregistrement de référer
tous les patients se présentant pour l'enregistrement
et de mettre en route le traitement comme TP à
bacilloscopie négative. De novembre 1997 à juin
1998, les investigateurs de l'étude (NJH/OK) ont
fait l'évaluation des patients trois jours par
semaine. Les deux autres jours de la semaine, ils
ont pris en charge les listes de bronchoscopie et le
travail de laboratoire.
Il s'agissait d'une évaluation clinique complète
suivie du prélèvement d'un échantillon de 15 ml de
sang pour la sérologie VIH et chez les patients
fébriles pour des cultures bactériennes, mycobactérienne et mycologique (Myco-f-lytic, BectonDickinson, Cockeysville, MD). A tous les patients
qui ont choisi d'être mis au courant des résultats de
leur test VIH, on a proposé une prise en charge
avant et après le test.
Les patients chez qui on avait pu porter un
diagnostic certain autre que celui de la TB sur base
de l'histoire et de l'examen cliniques, ont été traités
et référés comme cela s'imposait. Toutefois, ils ont
été suivis au sein de l'étude pendant 8 mois pour
s'assurer que la coexistence d'une TB n'avait pas
été méconnue.
Au moment du recrutement, on a demandé aux
patients de donner sur place un échantillon supplémentaire d'expectoration pour répéter la bacilloscopie. Cet échantillon était destiné à contrôler si
la bacilloscopie des patients était réellement négative et à épargner des investigations complémentaires inutiles à ceux dont la bacilloscopie était en
fait positive.
Tout patient dont la bacilloscopie était positive
à ce moment était mis directement sous traitement
antituberculeux selon les directives du PNT.17
Si nécessaire, les patients se virent proposer des
investigations complémentaires simples telles
qu'une ponction-aspiration ganglionnaire à l'aiguille fine pour recherche de bacilles acido-résistants (BAAR), ou une thoracocentèse de diagnostic. En cas de confirmation du diagnostic de TB à
ce stade, le traitement antituberculeux était directement mis en route.
Chez les patients restant sans diagnostic à ce
stade, on a évalué l'indication d'une bronchoscopie
ou d'un lavage broncho-alvéolaire (BAL). On a
demandé aux patients trop malades pour subir une
bronchoscopie (dyspnée sévère au repos, saturation
artérielle en oxygène basse au repos ou patients
3
trop faibles pour rester debout) de fournir du sang
pour une culture (Myco-f-lytic, Becton-Dickinson)
et un test VIH. Un échantillon d'expectoration
fourni sur place a été utilisé pour une bacilloscopie
et une culture TB avant la mise en route du traitement.
Les patients retenus pour la bronchoscopie ont
fourni deux échantillons supplémentaires d'expectoration (un avant et un après bronchoscopie) pour
bacilloscopie et culture mycobactérienne. On a
demandé un échantillon avant la bronchoscopie en
plus de celui fourni sur place et dont on a parlé
plus haut, surtout en vue d'une culture, puisqu'on
suspectait une diminution du rendement de positivité des cultures mycobactériennes du BAL à
cause de l'effet antimycobactérien de la lignocaïne
utilisée pour la bronchoscopie.18,19
Evaluation des clichés thoraciques
Les clichés thoraciques ont été réalisés et lus par
deux cliniciens (ADH/NJH) qui n'étaient pas au
courant des résultats microbiologiques. Ils ont été
classés selon le nombre de zones impliquées (sur
six) et selon la probabilité de TB comme : 1)
normaux ; 2) anormaux mais non compatibles avec
une TB en présence d'un infiltrat atteignant au
maximum une zone mais sans signes caractéristiques d'une TB classique ; 3) compatibles avec une
TB en présence d'infiltrats dans plus d'une zone
mais sans signes caractéristiques d'une TB
classique ; et 4) TB classique. La catégorie TB
classique exigeait au moins une des caractéristiques suivantes : formation de cavernes, localisation
au lobe supérieur, épanchement pleural unilatéral,
densification avec association d'une lymphadénopathie paratrachéale ou hilaire, maladie bilatérale
sévère, fibrose ou calcification.
On a demandé à un troisième clinicien (SBS) de
lire les clichés que les deux lecteurs avaient classés
dans des catégories radiologiques différentes. Le
résultat final a été celui qui a reçu l'agrément de
deux lecteurs en ce qui concerne la catégorie radiographique.
Techniques de laboratoire
Les échantillons d'expectoration ont été traités au
Laboratoire National de Référence de la Tuberculose du Malawi. Les bacilloscopies ont été examinées par microscopie à fluorescence après coloration à l'auramine-phénol et leur degré de positivité
exprimé selon les directives publiées par l'Union
Internationale Contre la Tuberculose et les
Maladies Respiratoires (UICTMR).20 Des lames de
contrôle ont été préparées à partir des mêmes
échantillons d'expectoration pour tous les cas
positifs et pour 10% des échantillons négatifs et
examinées par un observateur indépendant après
4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 1 Définition des cas pour les sujets suspects à bacilloscopie négative subissant des investigations
complémentaires dans l'étude
Diagnostic
TB confirmée
Bacilloscopie positive
Bacilloscopie négative
Définition
Bacilloscopie et/ou culture mycobactérienne positives à partir des expectorations,
des ganglions lymphatiques ou du liquide de BAL
TP « à bacilloscopie positive »
Au moins un frottis d'expectoration (fourni sur place ou pré-bronchoscopique)
à bacilloscopie positive (degré de positivité :rares à très très rares) avec un cliché
thoracique suggestif de TP , ou
Plus d'un frottis d'expectoration à bacilloscopie positive (degré de positivité : rares à très
très rares) si le cliché thoracique n'est pas suggestif de TP
TP « à bacilloscopie négative »
Bacilloscopie négative de l'expectoration pré-bronchoscopique, mais un ou
plusieurs des points suivants :
• au moins un frottis d'échantillon bronchoscopique* à bacilloscopie positive (degré de
positivité 1+ ou plus important) ;
• au moins deux frottis d'échantillon bronchoscopique « inférieur au seuil de positivité »
(ou deux de n'importe quel échantillon positif seulement après concentration) ;
• bacilloscopie positive de l'aspiration ganglionnaire ;
• positivité de la culture mycobactérienne de n'importe quel échantillon.
* inclut à la fois le BAL et l'échantillon d'expectoration post-bronchoscopique
BAL = lavage broncho-alvéolaire ; TP = tuberculose pulmonaire
coloration de Ziehl-Neelsen. Les échantillons
d'expectorations ont été décontaminés à la soude
caustique à 4% ; le concentré obtenu a servi à la
préparation de frottis et à l'inoculation des milieux
de Löwenstein-Jensen selon les directives standard.21 On a examiné les cultures chaque semaine
pendant 12 semaines. La morphologie des colonies
et les caractéristiques de croissance ont servi à
identifier les isolats du complexe Mycobacterium
tuberculosis. Les isolats des cultures mycobactériennes positives provenant des 100 premiers
patients ont été identifiés avec AccuPROBE (Genprobe, San Diego, CA, USA), un test DNA pour le
complexe M. tuberculosis.
Le liquide du BAL a été concentré et traité pour
bacilloscopie (coloration à l'auramine-phénol),
pour culture de champignons (BBL Inhibitory
Mould Agar, Becton-Dickinson) et pour recherche
des kystes de la pneumonie à Pneumocystis carinii
(PCP) au moyen d'une coloration d'immunofluorescence indirecte (Shield Diagnostics,
Dundee, UK). Les tubes de milieux de Löwenstein-Jensen ont été inoculés après décontamination limitée du culot (soude caustique à 4%
pendant 10 minutes au maximum). Les cultures
non-mycobactériennes des expectorations et du
BAL n'étaient pas disponibles.
On a congelé et conservé un aliquot du culot du
BAL pour une analyse ultérieure par réaction de
polymérase en chaîne (PCR) à l'Ecole de Médecine
de l'Université d'Indiana. La PCR a été réalisée
pour amplifier une portion des régions de l'espace
interne transcrit des gènes rRNA de PCP, comme
décrit antérieurement.22
On a exécuté le test VIH au Malawi au moyen
de kits micro-ELISA SUDS (Murex Biotech,
Dartford, UK). Le test VIH a été répété en GrandeBretagne par le Dr A Kitchen (National Blood
Service, Colindale, UK) au moyen de Murex
GE94/95 (Abbott Diagnostics Maidenhead, UK),
Pasteur Genscreen v2 (Sanofi Diagnostics, Pasteur
Ltd, Guildford, UK) et Organon Teknika HIV
Ag/Ab (Organon, Cambridge, UK) sur des
échantillons de sérum conservés. Un résultat
trouvé positif au Malawi a été considéré comme
confirmé si au moins deux des trois tests réalisés
au Royaume Uni étaient positifs. Si un test seulement était positif, le résultat était classé comme
non concluant.
Prise en charge des patients de l'étude
Les critères employés pour un diagnostic de TB
confirmée par l'examen microbiologique figurent
au Tableau 1.
Les patients recrutés ont été traités selon les
directives du PNT. Chez les patients dont la
bacilloscopie était positive lors des examens
répétés d'expectorations, on a mis en route une
chimiothérapie ambulatoire de courte durée
(2R3H3Z3E3/6HE*), ou un régime de retraitement
s'ils avaient déjà été traités précédemment
(2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3). Les patients atteints
d'une forme sévère de TB à bacilloscopie négative
ou d'une TB extrapulmonaire ont également
bénéficié d'une chimiothérapie de courte durée.
Les patients traités pour une TP à bacilloscopie
*
R = rifampicine; H = isoniazide; Z = pyrazinamide; E =
éthambutol; S = streptomycine; Les nombres devant les lettres
indiquent le nombre de mois de la phase de traitement; les
nombres en indice indiquent le nombre d'administrations des
médicaments chaque semaine.
Etiologie de la tuberculose à bacilloscopie négative au Malawi
5
Tableau 2 Proportion des 352 suspects de TP « à bacilloscopie négative » répondant aux critères de
diagnostic du PNT pour le diagnostic de la TP à bacilloscopie négative
Critères cliniques exigés par les directives du diagnostic
Symptômes respiratoires * au moins 3 semaines (n = 350)
Examen de trois échantillons d'expectoration (n = 352)
Toux sèche (incapable d'expectorer)
Non demandé par le clinicien
Un essai d'antibiotiques (n = 329)
Au moins 1 cure †
Au moins 2 cures
Au moins 3 cures
Au moins 4 cures
Au moins 5 cures
Examen radiographique effectué (n = 352)
Examen radiographique suggestif de TP ‡
Anormal, suggestif de TP
TP classique
Normal
Anormal, non suggestif de TP
Cas où les
directives ont
été suivies
n (%)
327 (93)
315 (89)
323 (98)
142 (43)
110 (33)
56 (17)
14 (4)
1 (<1)
348 (99)
238 (74)
128 (40)
110 (34)
-
Cas où les
directives n'ont
pas été suivies
n (%)
23 (7)
37 (11)
21 (6)
16 (5)
6 (2)
4 (1)
83 (26)
54(16)
29 (9)
* Au moins toux et/ou hémoptysies.
†
Au moins 5 jours d'un antibiotique à large spectre approprié tel que cotrimoxazole ou amoxycilline.
‡
Selon le classement par les investigateurs de l'étude.
n = nombre de patients chez qui on a recueilli l'information lors du recrutement dans l'étude.
TP = tuberculose pulmonaire ; PNT = Programme National de Tuberculose.
négative ou une TB extrapulmonaire moins sévère
ont reçu un régime ambulatoire différent comportant trois médicaments dans la phase intensive
(2R3H3Z3/6HE). On a traité comme il convenait les
patients dont le diagnostic était autre que la TB et
on les a suivis pendant 8 mois au sein de l'étude.
Introduction et analyse des données
La taille de l'échantillon a été calculée au moyen
du Programme Statcalc (Epi-Info, Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta, GA,
USA). En se basant sur d'autres études publiées
23,24
et sur les résultats d'une étude pilote précédant
celle-ci, on a estimé à 40% (limites acceptables 3545%) la prévalence véritable de la TB chez les
patients commençant leur traitement pour une TP à
bacilloscopie négative à Lilongwe. En 1997, on a
enregistré 1.258 TP à bacilloscopie négative à
Lilongwe ; dès lors une taille d'échantillon de 285
patients suspects de TB à bacilloscopie négative
devrait estimer la prévalence de TB avec un
intervalle de confiance de 95%. Les données
concernant les patients et les résultats de
laboratoire ont été codés et analysés en utilisant
EPI-Info 6.01. On a calculé les risques relatifs
(RR) avec intervalles de confiance à 95% (IC 95%)
et les valeurs de P lorsque cela s'imposait.
Approbation éthique
L'étude a été approuvée par le Comité de
Recherche des Sciences de la Santé du Malawi et
par le Comité d'Ethique de Recherche de l'Ecole de
Médecine Tropicale à Liverpool.
RESULTATS
Recrutement des patients et statut VIH
Durant la période d'étude, un total de 544 patients
adultes atteints de TB à bacilloscopie négative ont
été adressés pour enregistrement. Parmi ceux-ci,
352 (65%) ont été évalués dans l'étude, puisqu'ils
avaient été envoyés pour enregistrement les jours
de recrutement de l'étude. La Figure montre le
mouvement des patients au travers du processus de
recrutement. On a pensé que 26 patients n'étaient
pas atteints de TB, soit parce qu'on avait porté un
diagnostic autre que celui de TB (12 patients), soit
parce qu'ils n'avaient pas de symptômes suggestifs
de TB (14 patients). Parmi les 326 patients
restants, suspects d'être atteints de TB, le diagnostic de TB a été confirmé dans 82 cas avant la
bronchoscopie : quatre bacilloscopies positives ont
été sur des produits d'aspiration ganglionnaire et 78
sur des échantillons d'expectoration fournis au
moment du recrutement dans l'étude. Neuf patients
supplémentaires souffraient d'exsudats lymphocytaires et de symptômes suggestifs de tuberculose (chez un d'entre eux, le diagnostic de TB a
été confirmé plus tard par la culture de
l'expectoration) et deux d'empyème. Ces patients
ont été mis sous traitement selon les directives du
PNT. Il y avait 233 « vrais » patients à bacilloscopie négative parmi lesquels 173 ont subi une
bronchoscopie. De plus, on a pratiqué une
bronchoscopie chez 20 des 78 patients dont la
bacilloscopie des expectorations était positive
parce que ces résultats n'avaient pas été connus
avant la bronchoscopie.
6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 3 Diagnostics portés dans la cohorte de 352
patients « à bacilloscopie négative »
Diagnostic
TB confirmée par la microbiologie
Bacilloscopie positive
Bacilloscopie négative
TB non confirmée
Epanchement TB probable
Pas de diagnostic confirmé
Infection pulmonaire non-TB
Pneumonie à Pneumocystis carinii †
Streptococcus pneumoniae
« MOTT » ‡
Autres
Empyème
S. pneumoniae
Anaérobies
Sarcome de Kaposi
Confirmé
Probable
Autres diagnostics (par système)
Asthme
Embolie pulmonaire
Syndrome de l'ongle jaune
Septicémie
Salmonella sp.
Cryptococcus neoformans
Œsophage
Candida ¶
Carcinome **
Ulcère **
Ulcère gastrique**
Décompensation cardiaque
Myélome
Prévalence*
n (%)
137 (39)
78 (22)
59 (17)
136 (39)
8 (2)
128 (37)
48 (14)
17(5)
2 (<1)
2 (<1)
25 (7)
1
1
10 (3)
7
3
20 (6)
3
1
1
4
3§
2
1
1
1
2
1
* Le total dépasse 352 parce que chez certains patients, il y a
eu plus qu'un diagnostic.
†
1/17 cas de PCP ont également des MOTT dans les expectorations et les hémocultures.
‡
Culture positive pour les MOTT dans les expectorations et le
BAL.
§
La confirmation de C. neoformans à partir d'hémocultures et
du BAL n'a été possible que pour les 120 premiers patients ;
dès lors, le nombre réel de cas peut être plus élevé.
¶
Diagnostiqué par une anamnèse suggestive dans les cas
séropositifs pour le VIH s'améliorant après traitement
antifongique.
** Diagnostic endoscopique.
MOTT = mycobactéries non tuberculeuses ; BAL = lavage
broncho-alvéolaire ; VIH = virus de l'immunodéficience
humaine.
On a prélevé du sang pour le test VIH chez
313/352 (89%) patients (quatre ont refusé le test et
dans 35 cas, le prélèvement n'a pas été fait pour
des raisons de logistique). Parmi 313 patients suspects de TP à bacilloscopie négative, 278 (89%)
étaient séropositifs pour le VIH, 27 (9%) séronégatifs et huit (2%) avaient des résultats non concluants. On possédait suffisamment d'informations
cliniques pour classer 272 des 278 patients séropositifs pour le VIH selon la définition élargie de
cas de SIDA de l'Organisation mondiale de la
Santé (OMS) : 222 cas sur 272 répondaient à la
définition du SIDA.25
Caractéristiques des patients recrutés
La majorité des 352 patients recrutés dans l'étude
étaient de jeunes adultes (âge médian 32 ans) avec
une proportion égale d'hommes et de femmes. La
plupart des patients (85%) ont été recrutés en
consultation et auraient été traités pour leur TB sur
une base ambulatoire. La durée médiane de la
maladie était de 7 semaines (extrêmes 25-75% : 412 semaines) et les patients ont bénéficié en
moyenne d'au moins deux cures d'antibiotiques
avant leur évaluation par l'étude. L'index médian
de masse corporelle (BMI) était de 18,7 kg/m2.
Chez 60 patients (17%), une anamnèse de traitement antituberculeux a été signalée.
La proportion des patients qui ont répondu aux
critères requis par les directives du PNT pour le
diagnostic de TP à bacilloscopie négative figure au
Tableau 2. La plupart des patients se plaignaient
des symptômes exigés, avaient donné trois échantillons d'expectoration pour bacilloscopie et avaient
bénéficié d'un essai avec au moins un antibiotique.
Quatre patients seulement n'avaient pas eu de
cliché thoracique préalablement à leur examen
dans l'étude (ceci a été dû à la défaillance de
l'appareil à l'hôpital). Tous les clichés radiologiques n'ont pas été disponibles pour la lecture par
les investigateurs : 27 patients exigeant une hospitalisation après l'évaluation initiale par l'étude sont
soit sortis, soit décédés et leurs clichés n'ont pas
été récupérés. Il en résulte que 321 clichés radiologiques ont été disponibles pour examen par au
moins un lecteur ; parmi ceux-ci, 238 (74%) ont
été considérés comme compatibles avec une TB et
83 (26%) comme « normaux » ou « non compatibles avec une TB ». La TB a été confirmée par les
examens microbiologiques chez 109 des 238 cas
(46%) dont les clichés étaient considérés comme
"compatibles avec une TB" et chez 19 des 83 cas
(23%) dont les clichés étaient rapportés comme
« normaux » ou « non compatibles avec une TB »
(RR 2,0 ; IC95% 1,32-3,04 ; P<0,001).
Les deux cliniciens ont disposé des clichés
thoraciques pour la lecture initiale dans 305 cas
pour lesquels le taux de concordance a été de 77%
(236/305) entre les deux lecteurs pour les quatre
différentes catégories radiographiques. On a dès
lors demandé au troisième lecteur de lire les 69
clichés pour lesquels existaient des conclusions
divergentes. Les taux de concordance entre les
deux premiers lecteurs ont augmenté jusque 89%
(271/306) lorsqu'on deux catégories seulement ont
été prises en considération : « compatible avec/TB
classique » ou « normal/non compatible avec TB ».
Une différence de lecture dans ces deux catégories
a plus d'importance pratique : en effet, selon les
directives de prise en charge des TP à bacilloscopie
négative, elle devrait influencer la recommandation
ou non du traitement antituberculeux au patient.
Etiologie de la tuberculose à bacilloscopie négative au Malawi
Proportion de tuberculose confirmée chez les
suspects de TP à « bacilloscopie négative »
Les diagnostics finaux portés chez les 352 suspects
de TP à bacilloscopie négative figurent au Tableau
3. La TB a été confirmée par l'examen microbiologique chez 137 patients (39% ; IC 95% 34-44%),
parmi lesquels 78 (57%) ont été diagnostiqués par
la bacilloscopie répétée des expectorations et ont
été dès lors traités pour une TP à bacilloscopie
positive. Parmi les 78 cas à bacilloscopie positive,
65 ont été diagnostiqués à partir de l'échantillon
d'expectoration fourni sur place et les 13 cas
restants à partir de l'échantillon d'expectoration
prébronchoscpique. Les 59 autres cas de TP
confirmés (43%) étaient des « vrais » cas à
bacilloscopie négative, diagnostiqués par l'examen
microscopique seulement après concentration des
expectorations ou du BAL ou par la culture TB. En
outre, il y avait huit cas de pleurésie TB probable,
diagnostiquée chez des patients atteints d'exsudat
pleural qui se sont améliorés sous traitement
antituberculeux. La contribution de la bronchoscopie au diagnostic des cas confirmés de TP est
discutée ci-dessous avec plus de détails.
Autres diagnostics portés chez les suspects
de TP « à bacilloscopie négative »
Le Tableau 3 fournit également des détails sur les
diagnostics non-TB portés dans le groupe complet
des 352 suspects de TB à bacilloscopie négative.
Le groupe le plus important de diagnostics a été
celui des « infections pulmonaires non-TB » chez
48 patients (14%). Ce groupe comportait 17 cas de
PCP diagnostiqués par la positivité de l'immunofluorescence indirecte et/ou par PCR au niveau du
BAL. De plus, chez deux patients, on a isolé
Streptococcus pneumoniae à partir des hémocultures et deux autres patients souffraient d'un
empyème non-TB. Chez deux patients, on a isolé
des mycobactéries non tuberculeuses (MOTT) à
partir des expectorations, du sang ou du BAL ; on
les a identifiées par la morphologie des colonies, la
croissance rapide et la négativité d'un test génétique DNA pour M. tuberculosis. Chez les 25
autres patients (7%), on n'a pas isolé de germes à
partir des échantillons prélevés mais les symptômes respiratoires ont disparu complètement sans
traitement antituberculeux et leur état est resté
satisfaisant au cours du suivi. Ils ont dont été
classés comme atteints d'une « infection
pulmonaire non-TB » responsable de leurs symptômes initiaux.
Des lésions buccales et/ou cutanées du sarcome
de Kaposi (KS) ont été observées chez 26 patients.
Chez 10 d'entre eux, l'étude a diagnostiqué un KS
pulmonaire : trois avec des lésions endobronchiques typiques (KS pulmonaire confirmé) et
7
trois sans lésions endobronchiques mais avec des
clichés thoraciques compatibles avec un KS interstitiel et absence d'amélioration sous traitement TB
(KS pulmonaire probable). Chez aucun de ces 10
patients diagnostiqués comme KS pulmonaire, le
diagnostic de TB n'a été confirmé par la microbiologie. Chez huit des 26 patients souffrant de
lésions buccales et/ou cutanées de KS, la TB a été
confirmée, ce qui a fait considérer la TP comme
diagnostic primaire. Chez les huit patients restants,
on a diagnostiqué une PCP (deux patients), un empyème (un patient), une septicémie à pneumocoques (un patient) et chez quatre d'entre eux,
aucun diagnostic respiratoire n'a été confirmé.
On a diagnostiqué un cas de « syndrome de
l'ongle jaune » chez une femme de 48 ans, séronégative pour le VIH se présentant avec une
histoire caractéristique datant de 5 ans et des signes
classiques du syndrome ;26 son état ne s'était pas
amélioré après deux cures de traitement antituberculeux.
Cinq patients (1,4%) dont le diagnostic final
était gastro-intestinal se sont plaints de douleurs
rétrosternales interprétées par erreur comme étant
d'origine respiratoire ; les douleurs thoraciques du
patient atteint d'un myélome étaient dues à des
lésions costales ostéolytiques.
DISCUSSION ET CONCLUSIONS
Dans cette étude, une combinaison d'examens a
permis de confirmer la TB chez 39% des cas
suspects de TP à bacilloscopie négative qui allaient
bénéficier d'un traitement antituberculeux dans les
conditions du programme. On a porté des
diagnostics autres que celui de TB dans 78 cas
(22%) et n'y a pas eu de diagnostic chez 39% des
patients ; 89% des patients examinés étaient
séropositifs pour le VIH.
Il n'a pas été possible d'évaluer tous les patients
TB à bacilloscopie négative enregistrés à Lilongwe
durant l'étude puisque l'équipe de l'étude n'examinait les patients que 3 jours par semaine. Toutefois,
les patients inclus dans cette étude sont susceptibles d'être représentatifs du groupe complet des
TP à bacilloscopie négative enregistrés à Lilongwe
dans les conditions opérationnelles. L'étude a revu
une proportion significative des cas et il n'y a pas
eu de sélection particulière des patients. La majorité des patients évalués par l'étude étaient des
patients externes, ce qui correspond au profil des
TP à bacilloscopie négative diagnostiquées et traitées par le program-me à Lilongwe (source : PNT,
Malawi).
On a évalué les patients en utilisant un protocole détaillé visant à maximiser les chances de
faire un diagnostic microbiologique de TB. Toutefois, il est possible qu'il y ait pu y avoir quelques
8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
biais en ce qui concerne les patients fort malades et
les clichés considérés comme classiques de TP.
Dans ces cas là, les cliniciens peuvent avoir
commencé le traitement antituberculeux immédiatement de crainte que le fait de référer à l'étude ait
pu retarder le traitement. Il se peut aussi que durant
les 2 premiers mois de l'étude, certains des patients
référés auraient pu n'avoir pas été mis sous
traitement antituberculeux par leur clinicien si
l'étude n'avait pas été entreprise. Toutefois il est
probable qu'à Lilongwe on aurait commencé le
traitement antituberculeux chez la plupart des
patients présentant une toux chronique avec
bacilloscopie négative qui ne s'amélioraient pas
après une cure d'antibiotiques.
D'autres études en provenance de la région ont
examiné des échantillons de patients plus sélectionnés, généralement hospitalisés mais ont confirmé des proportions similaires de TB. Par
exemple au Burundi et en Tanzanie, on a confirmé
la TB chez 41/182 (23%) des cas hospitalisés
suspects de TP à bacilloscopie négative.27 Au
Malawi et en Zambie, des études sur expectorations provoquées ont diagnostiqué la TB chez
respectivement 30/82 (37%) et 11/22 (50%) des
suspects de TB à bacilloscopie négative.23,24 Au
Zimbabwe, on a investigué par bronchoscopie et
lavage broncho-alvéolaire des patients séropositifs
pour le VIH et à bacilloscopie négative, hospitalisés pour pneumonie aiguë diffuse ; la TB a été
confirmée chez 24/64 (38%) des patients qui ne
s'étaient pas améliorés après un traitement à la
benzylpénicilline .28
Dans notre étude, une proportion élevée de cas
confirmés de TB a été diagnostiquée par des examens microscopiques répétés des frottis d'expectorations (57%). On avait décidé de commencer le
traitement pour TP à bacilloscopie négative car les
résultats initiaux du laboratoire local étaient
négatifs. Ceci pose le problème de la qualité de
l'examen local des expectorations. Toutefois, une
erreur de laboratoire ne peut être qu'une des
nombreuses explications de cette discordance dans
les résultats de la microscopie. Par exemple il se
peut que les échantillons d'expectoration fournis
aux laboratoires locaux aient été de plus mauvaise
qualité. Les patients peuvent également ne sécréter
des bacilles que par intermittence de sorte que les
échantillons fournis au début ont pu être réellement
négatifs. Enfin, il est possible que les patients
atteints de TP à bacilloscopie négative aient évolué
rapidement vers une forme à bacilloscopie positive
dans l'intervalle entre la fourniture de l'échantillon
local et l'évaluation par l'étude.8,9
Plusieurs autres études ont fait appel à la
bronchoscopie pour investiguer les causes de
maladie pulmonaire chez les patients séropositifs
pour le VIH en Afrique sous-saharienne, en se
concentrant encore généralement sur les patients
hospitalisés souffrant d'une maladie respiratoire
aiguë. La prévalence de 5% de PCP relevée dans
notre étude est faible, comparée aux 11% chez des
patients zaïrois se plaignant de toux chronique 29 et
aux 22-33% dans les cas de pneumonie chez des
patients hospitalisés sélectionnés au Zimbabwe.
28,30
Elle est semblable toutefois à la prévalence de
4% signalée au Burundi dans une plus grande
étude bronchoscopique qui avait examiné un
groupe non sélectionné de patients hospitalisés
atteints de pneumonie et chez qui la tuberculose
avait été le diagnostic le plus couramment porté
dans 49% des cas.31 Il est possible que dans notre
groupe, la prévalence vraie soit supérieure à celle
que nous avons signalée : en effet, presque la moitié de nos patients n'ont pas subi la bronchoscopie
et n'ont dès lors pas été investigués pour la PCP.
On a observé un KS endobronchique chez 6/37
(16%) patients du Zimbabwe séropositifs pour le
VIH qui étaient tous porteurs de lésions cutanées
de KS.32 Parmi 111 patients rwandais, porteurs de
symptômes respiratoires, 10 (9%) étaient atteints
de KS dont trois cas diagnostiqués par la seule
biopsie transbronchique.33 Dans notre étude, le
nombre réel de patients pulmonaires symptomatiques atteints de KS est peut être supérieur aux 2%
de patients porteurs de lésions endobronchiques
vues à la bronchoscopie puisque nous ne disposions pas de la biopsie transbronchique. Dans notre
étude, la TB a été confirmée chez 31% des patients
porteurs de lésions cutanées ou buccales de KS,
illustrant qu'on doit encore prendre en considération le diagnostic de TB dans l'évaluation des
patients avec symptômes respiratoires et lésions
cutanées ou muqueuses du KS.
Nous avons été incapables de confirmer un
diagnostic dans une proportion significative de
patients suspects de TP à bacilloscopie négative.
Certains de ces patients sont susceptibles d'avoir
souffert de TB malgré l'absence de confirmation
microbiologique. Dans une étude classique de l'ère
pré-VIH, concernant des TP à bacilloscopie
négative, les cultures n'étaient positives pour la TB
que chez un tiers des patients à bacilloscopie
négative avec des signes évidents de TP à la
radiographie.34 Toutefois, parmi ces patients dont
les frottis et les cultures étaient négatifs au départ,
plus de la moitié ont développé une TB active lors
du suivi en l'absence de traitement.34,35 Dans une
étude plus récente en provenance du Malawi, 32%
des patients suspects de TP à bacilloscopie
négative chez qui les clichés thoraciques sont normaux et les cultures TB négatives, ont développé
des images radiographiques suggestives de TP au
cours d'une période d'observation de 3 mois.36 La
Etiologie de la tuberculose à bacilloscopie négative au Malawi
majorité des patients de notre étude classés comme
« diagnostic non confirmé » ont été traités pour
TB, puisque, sur des bases cliniques, cette maladie
restait un diagnostic probable et curable. Une
proportion significative de ces patients a noté une
amélioration de ses symptômes sous traitement
antituberculeux alors qu'il n'y avait eu d'amélioration après une antibiothérapie à large spectre. Il est
possible que dans certains cas une réponse des
agents pathogènes non-tuberculeux à la rifampicine soit responsable de cette amélioration.
D'autres infections signalées chez les patients
africains TB à bacilloscopie négative et séropositifs pour le VIH incluent celles dues à S.
pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus
influenzae et Pseudomonas aeruginosa.32,37 La
pneumonie interstitielle, diagnostiquée par biopsie
transbronchique, est une cause importante de pneumonie à bacilloscopie négative au Rwanda.33 Certains des patients de notre étude chez qui on n'a pas
obtenu de diagnostic final peuvent avoir souffert
de telle pneumonies bactériennes ou de pneumopathies interstitielles. Nous avons été incapables de
porter de tels diagnostics avec les installations
disponibles à Lilongwe. La faible incidence de
septicémie à S. Pneumoniae dans cette étude est
rassurante, puisqu'elle suggère que la plupart des
patients atteints d'infections bactériennes ont été
traités efficacement par l'essai d'antibiotiques
administré avant le diagnostic de TP à bacilloscopie négative.
La faible incidence des MOTT dans cette étude
est très différente du profil de TB vu dans les cas
de VIH/SIDA en Europe et aux USA avant
l'introduction de la thérapie antirétrovirale.38 Toutefois nos résultats sont en accord avec ceux
d'autres cohortes de patients africains chez qui on a
rarement isolé des mycobactéries atypiques.5,39-42
Les infections pulmonaires causées par les MOTT
ont été diagnostiquées plus couramment chez les
mineurs africains en cas d'association avec la
silicose,43-45 encore qu'il puisse s'agir aussi d'une
association indépendante avec le VIH chez les
mineurs.46 Au cours des toutes dernières décennies,
les Malawiens ont généralement travaillé dans les
mines d'Afrique du Sud, mais dans cette étude,
aucun des patients souffrant d'une infection par les
MOTT n'a signalé des antécédents de travail à la
mine.
La prévalence élevée du VIH dans ce groupe
(89%) est frappante. Cette proportion d'infection
VIH est du même ordre de grandeur que celle
d'une cohorte de patients à bacilloscopie négative
recrutée au Malawi en 1995 où 81% d'entre eux
étaient séropositifs pour le VIH.47 Quoique nous ne
disposions pas des décomptes de CD4 dans cette
étude, il est probable qu'une proportion considé-
9
rable de patients infectés par le VIH étaient à un
stade avancé d'immunosuppression, puisque 81%
répondaient à la définition élargie de cas de SIDA
de l'OMS.25
Il était rassurant que dans la plupart des cas de
cette étude, on ait adhéré aux directives nationales
exigeant la fourniture d'une expectoration et un
essai d'antibiotiques. Un interrogatoire plus détaillé
aurait suggéré des diagnostics non-TB chez un
petit nombre de patients dans des conditions telles
qu'une candidose œsophagienne ou un asthme mais
peu d'affections curables ont échappé dans les
conditions opérationnelles. Dans ces conditions
opérationnelles, on a traité pour TP à bacilloscopie
négative un certain nombre de patients dont les
clichés n'étaient pas compatibles avec une TP et
qui dès lors n'auraient pas dû être traités pour TB
selon les directives. Ceci suggère que les cliniciens
locaux ont soit mal interprété les clichés thoraciques, soit décidé de traiter pour TB sur les seules
bases cliniques. Si l'on avait suivi strictement les
critères radiologiques, le diagnostic de TB active
aurait été méconnu chez 19/83 (23%) de ces cas.
Bien qu'un test plus sensible pour la TB, peu
coûteux et simple à exécuter dans ce contexte soit
terriblement nécessaire, il est intéressant de noter
que beaucoup de ces patients TB ont été diagnostiqués par la simple répétition de la bacilloscopie
des expectorations. Un contrôle soigneux de la
performance des laboratoires s'impose donc, mais
ces résultats peuvent aussi correspondre à une
extension rapide de la maladie chez les patients en
état d'immunosuppression. Demander aux suspects
de TP à bacilloscopie négative de fournir un quatrième échantillon d'expectoration allongerait un
processus de diagnostic déjà très long et pourrait
ne pas accroître le rendement puisque le laboratoire de l'étude ne fonctionnerait pas pour la
pratique routinière. Des recherches complémentaires sont nécessaires dans le domaine des stratégies
alternatives de diagnostic comme la concentration
de l'expectoration dans le but d'augmenter le rendement du diagnostic.48
Cette étude ne répond pas à la question du
nombre de patients séropositifs pour le VIH et suspects de TP à bacilloscopie négative atteints effectivement de TB et actuellement non diagnostiqués
ou traités en routine. Vu la fréquence des formes
atypiques de TB aux stades avancés d'immunosuppression, ceci pourrait être un champ important
pour une étude ultérieure.
Remerciements
Nous sommes reconnaissants au staff de l'Hôpital Central de
Lilongwe et au Registre TB de Lilongwe d'avoir référé des
patients à l'étude. Nous remercions Mr W Chisamba et Mr J
Michongwe de leur aide pour les cultures TB, le Dr A Kitchen
(Service National du Sang, Colindale, UK) du contrôle de
10 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
qualité pour la sérologie VIH et le Laboratoire de
Mycobactériologie au Statens Serum Institute(Copenhague) du
contrôle de qualité de la microscopie pour les bacilles acidorésistants. Nous exprimons notre gratitude au Dr L Archibald
(CDC, Atlanta) pour son aide généreuse en conseils et en
milieux de culture pour la microbiologie, au Prof B. Keller
(Université Duke) pour la confirmation des résultats
d'échantillons sélectionnés et au Prof C H Lee et au Dr Xing
Tang (Ecole de Médecine de l'Université d'Indiana) pour la
réalisation de la PCR sur les échantillons de BAL.
Nicola Hargreaves a été soutenu par une bourse d'étude
outremer du Leverhulme Trust. Les coûts de recherche ont été
soutenus par une bourse d'étude de Berkeley et par le
Département pour le Développement International à travers
L'Initiative de Recherche Opérationnelle du Programme
National de la Lutte antituberculeuse du Malawi
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