Thèse Vétérinaire M SEINGER LEME

Commentaires

Transcription

Thèse Vétérinaire M SEINGER LEME
VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2013 - Thèse n°
RÔLES DE LA PHYTOTHERAPIE ET DE LA
MICRONUTRITION DANS LE SOUTIEN DE L’ANIMAL
CANCEREUX.
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 14 novembre 2013
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
Maud SEINGER LEME
Née le 24 Septembre 1987
à Chalon S/Saône (71)
VETAGRO SUP
CAMPUS VETERINAIRE DE LYON
Année 2013 - Thèse n°
RÔLES DE LA PHYTOTHERAPIE ET DE LA
MICRONUTRITION DANS LE SOUTIEN DE L’ANIMAL
CANCEREUX.
THESE
Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 14 Novembre 2013
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
Maud SEINGER LEME
Née le 24 Septembre 1987
à Chalon S/Saône (71)
2
Liste des enseignants du campus vé té rinaire de Lyon
Mise à jour le 11/10/2012
Civilité
Nom
Prénom
Unités pédagogiques
Grade
M.
M.
Mme
M.
M.
Mme
ALOGNINOUWA
ALVES DE OLIVEIRA
ARCANGIOLI
ARTOIS
BARTHELEMY
BECKER
Théodore
Laurent
Marie-Anne
Marc
Anthony
Claire
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
M.
BELLI
Patrick
Mme
BELLUCO
Sara
Mme
M.
M.
Mme
Mme
M.
M.
BENAMOU-SMITH
BENOIT
BERNY
BONNET-GARIN
BOULOCHER
BOURDOISEAU
BOURGOIN
Agnès
Etienne
Philippe
Jeanne-Marie
Caroline
Gilles
Gilles
M.
BRUYERE
Pierre
M.
BUFF
Samuel
M.
M.
BURONFOSSE
CACHON
Thierry
Thibaut
M.
CADORE
Jean-Luc
Mme
M.
CALLAIT-CARDINAL
CAROZZO
Marie-Pierre
Claude
M.
CHABANNE
Luc
Mme
M.
Mme
Mme
M.
Mme
Mme
CHALVET-MONFRAY
COMMUN
DE BOYER DES ROCHES
DELIGNETTE-MULLER
DEMONT
DESJARDINS-PESSON
DJELOUADJI
Karine
Loïc
Alice
Marie-Laure
Pierre
Isabelle
Zorée
Mme
ESCRIOU
Catherine
M.
FAU
Didier
Mme
FOURNEL
Corinne
M.
M.
M.
M.
Mme
M.
Mme
M.
Mme
FRANCK
FREYBURGER
FRIKHA
GENEVOIS
GILOT-FROMONT
GONTHIER
GRAIN
GRANCHER
GREZEL
Michel
Ludovic
Mohamed-Ridha
Jean-Pierre
Emmanuelle
Alain
Françoise
Denis
Delphine
M.
GUERIN
Pierre
Mme
GUERIN-FAUBLEE
Véronique
Mme
HUGONNARD
Marine
M.
M.
M.
Mme
M.
Mme
JUNOT
KECK
KODJO
LAABERKI
LACHERETZ
LAMBERT
Stéphane
Gérard
Angeli
Maria-Halima
Antoine
Véronique
Unité pédagogique Pathologie du bétail
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Pathologie du bétail
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Pathologie du bétail
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Unité pédagogique Equine
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Biotechnologies et pathologie
de la reproduction
Unité pédagogique Biotechnologies et pathologie
de la reproduction
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Pathologie médicale des
animaux de compagnie
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Pathologie médicale des
animaux de compagnie
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Equine
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Pathologie médicale des
animaux de compagnie
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Pathologie du bétail
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Biotechnologies et pathologie
de la reproduction
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Pathologie médicale des
animaux de compagnie
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Gestion des élevages
3
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Professeur
Professeur
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
Maître de conférences
Maître de conférences Contractuel
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Maître de conférences Stagiaire
Professeur
Professeur
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Professeur
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Professeur
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Maître de conférences
Professeur
Professeur
Maître de conférences Stagiaire
Professeur
Maître de conférences
Civilité
Nom
Prénom
Unités pédagogiques
Grade
Mme
Mme
Mme
M.
Mme
LE GRAND
LEBLOND
LEFRANC-POHL
LEPAGE
LOUZIER
Dominique
Agnès
Anne-Cécile
Olivier
Vanessa
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
M.
MARCHAL
Thierry
Unité pédagogique Pathologie du bétail
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Equine
Unité pédagogique Equine
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Mme
MIALET
Sylvie
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Mme
M.
M.
MICHAUD
MOUNIER
PEPIN
Audrey
Luc
Michel
M.
PIN
Didier
Mme
PONCE
Frédérique
Mme
Mme
Mme
Mme
M.
M.
M.
Mme
Mme
Mme
M.
M.
PORTIER
POUZOT-NEVORET
PROUILLAC
REMY
ROGER
SABATIER
SAWAYA
SEGARD
SERGENTET
SONET
THIEBAULT
VIGUIER
Karine
Céline
Caroline
Denise
Thierry
Philippe
Serge
Emilie
Delphine
Juliette
Jean-Jacques
Eric
Mme
VIRIEUX-WATRELOT
Dorothée
M.
ZENNER
Lionel
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Gestion des élevages
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Unité pédagogique Pathologie médicale des
animaux de compagnie
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Biologie fonctionnelle
Unité pédagogique Anatomie Chirurgie (ACSAI)
Unité pédagogique Pathologie morphologique et
clinique des animaux de compagnie
Unité pédagogique Santé Publique et Vétérinaire
4
Professeur
Inspecteur en santé publique
vétérinaire (ISPV)
Maître de conférences Stagiaire
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences
Maître de conférences
Maître de conférences Stagiaire
Maître de conférences
Professeur
Professeur
Professeur
Maître de conférences
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
Maître de conférences Contractuel
Maître de conférences
Professeur
Maître de conférences Contractuel
Professeur
Remerciements
A Monsieur le Professeur Claude GHARIB
De la Faculté de Médecine de Lyon,
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre Jury de thèse,
Pour l’intérêt porté à notre travail.
Hommages respectueux.
A Madame le Professeur Frédérique PONCE
Du Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour avoir encouragé l’élaboration de ce travail,
Pour nous avoir guidé et aidé tout au long de sa réalisation.
Sincères remerciements.
A Monsieur le Professeur Jean Luc CADORE
Du Campus Vétérinaire de Lyon,
Pour nous avoir fait l’honneur d’accepter de participer à notre jury de thèse.
Sincères remerciements.
Au Docteur Vétérinaire Pierre MAY
Pour nous avoir transmis l’envie de travailler sur ce projet,
Pour tout l’énergie qu’il consacre à partager son savoir,
Pour sa gentillesse et sa générosité.
Qu’il trouve ici l’expression de toute notre reconnaissance.
Au Docteur Vétérinaire Patrick CONESA
Pour sa gentillesse et son aide dans ce travail,
Une belle rencontre.
Un grand Merci.
Au Docteur Vétérinaire Isabelle LUZOT
Pour son aide précieuse.
Sincères remerciements.
5
A toute ma famille, de cœur ou de sang,
Pour avoir subi mes longues années d’études. Vous êtes ma ressource inépuisable. Je vous aime.
A mes parents,
Pour avoir été mon moteur et la source de ma motivation pendant toutes ces années. Pour avoir cru
en moi chaque seconde et pour votre soutien de chaque instant. Je n’aurai pas assez d’une vie pour
vous prouver tout mon amour et ma gratitude.
A Vincent, mon âme-sœur,
Pour m’avoir sorti de ma bulle et appris à prendre la vie comme elle vient malgré les obstacles. Pour
m’avoir toujours soutenue dans mes choix, jusqu’à l’autre bout de la France ou de l’Atlantique. You
raise me up !
A mes frères, ma sœur, et leur moitié,
Pour avoir toujours été présents dans les bons comme les mauvais moments, pour avoir construit
cette magnifique famille, pour avoir su rester si soudés malgré nos vies bien occupées et nos
parcours différents. Je vous souhaite tout le bonheur du monde.
A Alice, ma sœur de cœur,
Pour avoir toujours été à mes côtés, et ce malgré la distance. Ton amitié m’est précieuse.
A tous ceux qui m’ont accompagnée sur ce périlleux chemin :
A Marine, Charlotte, Claire, Morgane, Franky et Julia.
A Guillaume, Vincent, les équins purs et les internes de la Clin’équine.
A Cybèle.
A Camille et Cyril.
A mon groupe de clinique et aux Da… Bonne chance pour la suite, que tous vos rêves se réalisent !
Enfin, à tous ceux qui ont croisé ma route et qui ont fait ce que je suis aujourd’hui :
Amis ou collègues, vétérinaires praticiens ou amoureux des chevaux, Français ou Américains, à mon
coach Hugh et à tous les autres qu’il serait bien long et fastidieux de citer : MERCI !
Et surtout, à l’ENVL, notre belle école.
6
« C’est la nature qui guérit
les malades.
malades. »
Hippocrate
7
8
Sommaire
Liste des enseignants du campus vétérinaire de Lyon ........................................................ 3
Remerciements ................................................................................................................. 5
Sommaire ......................................................................................................................... 9
Table des illustrations ..................................................................................................... 15
Figures : ................................................................................................................................. 15
Tableaux :............................................................................................................................... 15
Liste des abréviations ..................................................................................................... 17
INTRODUCTION .............................................................................................................. 19
PARTIE I :
I.
COMPRENDRE LE CANCER POUR MIEUX LE COMBATTRE ............................. 21
Première approche de la cancérologie ...................................................................... 21
A.
Définition ........................................................................................................................ 21
1.
2.
B.
Tumeur et Cancer ................................................................................................................................ 21
Carcinogenèse et oncogènes ............................................................................................................... 21
Mécanisme ..................................................................................................................... 23
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Le maintien de l’intégrité de l’ADN ..................................................................................................... 23
a) Apparition d’erreurs au sein de l’information génétique ............................................................... 23
b) Les moyens de défenses contre les agressions de l’ADN ................................................................ 26
c) Mutations génétiques et cancer ..................................................................................................... 27
La régulation du cycle cellulaire .......................................................................................................... 28
a) Les points de contrôle ..................................................................................................................... 28
b) Régulation du cycle cellulaire et prolifération tumorale................................................................. 31
L’apoptose ........................................................................................................................................... 31
a) Les voies de l’apoptose ................................................................................................................... 31
b) La régulation de l’apoptose ............................................................................................................. 32
c) La perte de contrôle de l’apoptose et développement tumoral .................................................... 33
L’incapacité du système immunitaire .................................................................................................. 34
a) L’immunité anti-tumorale ............................................................................................................... 34
b) Echappement des cellules tumorales au système immunitaire ...................................................... 35
c) Inflammation chronique et carcinogenèse ..................................................................................... 36
L’angiogenèse ...................................................................................................................................... 37
a) Importance de l’angiogenèse. ......................................................................................................... 37
b) Induction et régulation de l’angiogenèse........................................................................................ 38
L’invasion tumorale et le phénomène métastasique .......................................................................... 38
a) Définitions ....................................................................................................................................... 38
b) Les mécanismes impliqués .............................................................................................................. 39
La théorie des cellules cancéreuses souches ....................................................................................... 40
9
II.
Cancérologie vétérinaire : les traitements « conventionnels » ................................... 41
A.
Chimiothérapie ............................................................................................................... 42
1.
Définitions ........................................................................................................................................... 42
Selon la phase ciblée du cycle cellulaire ......................................................................................... 42
Selon le mode d’action de la chimiothérapie .................................................................................. 43
2. Les grandes familles et leur mode d’action ......................................................................................... 43
a) Les agents alkylants ......................................................................................................................... 43
b) Les sels de platine ........................................................................................................................... 44
c) Les antibiotiques : agents intercalants et agents scindants ............................................................ 44
d) Les poisons du fuseau : agents mitostatiques ................................................................................. 44
e) Les antimétabolites ......................................................................................................................... 45
f)
Les anti-inflammatoires................................................................................................................... 45
g) Les molécules particulières ............................................................................................................. 45
3. Les indications de la chimiothérapie ................................................................................................... 46
4. Limites de la chimiothérapie ............................................................................................................... 46
a) Liées à la molécule elle-même ........................................................................................................ 46
b) Résistance à la chimiothérapie........................................................................................................ 48
c) Toxicité ............................................................................................................................................ 49
a)
b)
B.
Radiothérapie ................................................................................................................. 51
1.
2.
Définition ............................................................................................................................................. 51
Principes .............................................................................................................................................. 51
a) La nature des radiations .................................................................................................................. 51
b) Dose totale et fractionnement ........................................................................................................ 52
c) Les indications de la radiothérapie ................................................................................................. 52
3. Limites ................................................................................................................................................. 53
a) Variation de sensibilité .................................................................................................................... 53
b) Toxicité et effets secondaires.......................................................................................................... 53
c) Radiorésistance ............................................................................................................................... 54
d) Augmentation du stress oxydatif .................................................................................................... 54
III.
Répercussions à l’échelle de l’animal..................................................................... 55
A.
Aspects nutritionnels et micronutritionnels ..................................................................... 55
1.
2.
B.
Modification du métabolisme énergétique ......................................................................................... 55
Modifications micronutritionnelles ..................................................................................................... 56
Syndromes paranéoplasiques .......................................................................................... 57
Bilan : Application et prise en charge de l’animal ............................................................ 59
Les besoins du patient cancéreux ............................................................................................ 59
Les objectifs d’une thérapie complémentaire ........................................................................... 59
PARTIE II :
I.
LES MEDECINES COMPLEMENTAIRES EN CANCEROLOGIE ............................ 61
Les principes de la phytothérapie et de la micronutrition .......................................... 61
A.
Qu’est-ce que la Phytothérapie ? ..................................................................................... 61
1.
a)
b)
Définitions ........................................................................................................................................... 61
L’herboristerie ................................................................................................................................. 61
La phytothérapie pharmaceutique.................................................................................................. 62
10
c)
d)
e)
f)
La phytothérapie chinoise ............................................................................................................... 62
L’aromathérapie .............................................................................................................................. 62
La gemmothérapie .......................................................................................................................... 62
L’homéopathie ................................................................................................................................ 62
2. Cadre règlementaire et définitions officielles ..................................................................................... 63
a) La Directive Européenne 2004/24/EC ............................................................................................. 63
b) Les pharmacopées ........................................................................................................................... 63
3. Les principes de la phytothérapie........................................................................................................ 63
a) Le TOTUM ........................................................................................................................................ 63
b) La synergie....................................................................................................................................... 64
c) La notion de terrain : ....................................................................................................................... 64
d) Le drainage : .................................................................................................................................... 64
e) Le tropisme :.................................................................................................................................... 64
f)
Aspect psychosomatique : .............................................................................................................. 64
4. Quelques notions de pharmacognosie ................................................................................................ 65
a) Métabolisme de la plante ............................................................................................................... 65
b) Notion de structure moléculaire ..................................................................................................... 65
c) Les grandes familles de composés phytochimiques ....................................................................... 67
B.
Qu’est-ce que la Micronutrition ? .................................................................................... 72
1.
2.
C.
II.
Définition ............................................................................................................................................. 72
Les compléments nutritionnels ........................................................................................................... 73
a) Les antioxydants .............................................................................................................................. 73
b) Les acides gras oméga-3 .................................................................................................................. 73
c) Les pré- et probiotiques .................................................................................................................. 74
Médecines complémentaires / médecines alternatives .................................................... 74
Place de la phytothérapie et micronutrition en cancérologie : état des lieux. ............ 75
A.
Utilisation des médecines complémentaires en cancérologie humaine ............................. 75
1.
a)
b)
c)
2.
3.
B.
La place de la phytothérapie et de la micronutrition .......................................................................... 76
L’origine socio-culturelle ................................................................................................................. 76
Le type de cancer diagnostiqué....................................................................................................... 77
L’avancement de la maladie ............................................................................................................ 78
Les motivations des patients pour les médecines complémentaires .................................................. 79
La place du corps médical vis-à-vis des médecines complémentaires ................................................ 80
Quelles tendances en cancérologie vétérinaire ? .............................................................. 81
PARTIE III : APPROCHES DE LA PHYTOTHERAPIE ET DE LA MICRONUTRITION EN
CANCEROLOGIE............................................................................................................... 85
I.
Les connaissances actuelles. ..................................................................................... 85
A.
Base de données et méthodes de recherche..................................................................... 85
B.
Soutien du système immunitaire et plantes adaptogènes ................................................. 85
1.
2.
Définition ............................................................................................................................................. 85
Les plantes du système immunitaire ................................................................................................... 86
a) L’échinacée (Echinacea purpurea*) ................................................................................................ 86
b) Le ginseng asiatique (Panax ginseng*) ............................................................................................ 87
c) L’éleuthérocoque (Eleutherococcus senticosus*) ........................................................................... 89
d) L’astragale (Astragalus membranaceus*) ....................................................................................... 90
11
e) Les champignons adaptogènes ....................................................................................................... 92
Bilan : Les immunostimulants en cancérologie ........................................................................................... 99
C.
Favoriser la détoxification et protéger les organes émonctoires ....................................... 99
1.
2.
Définition et importance ..................................................................................................................... 99
Les plantes du foie ............................................................................................................................. 100
a) Le chardon Marie (Silybum marianum*) ....................................................................................... 100
b) Le desmodium (Desmodium adscendens) .................................................................................... 101
c) Le curcuma (Curcuma longa*) ....................................................................................................... 102
d) Le radis noir (Raphanus sativus L. var Niger*)............................................................................... 103
e) L’artichaut (Cynara scolymus*) ..................................................................................................... 103
3. Les plantes du drainage ..................................................................................................................... 104
a) Le pissenlit (Taraxacum officinale*) .............................................................................................. 104
b) L’orthosiphon (Orthosiphon stamineus*) ..................................................................................... 105
Bilan : Détoxifier et drainer l’organisme sous traitement anticancéreux ................................................. 106
D.
Diminuer les symptômes du cancer et des traitements ....................................................106
1.
Combattre le dérèglement métabolique ........................................................................................... 106
a) Limiter la perte de poids : Les oméga-3 ........................................................................................ 106
b) Stabiliser le métabolisme .............................................................................................................. 107
2. Combattre la douleur et l’inflammation chronique .......................................................................... 107
3. Diminuer les effets secondaires des thérapies conventionnelles ..................................................... 109
a) Diminuer le stress oxydatif ............................................................................................................ 109
b) Prévenir les toxicités ..................................................................................................................... 111
Bilan : Améliorer la qualité de vie du patient sous traitements anticancéreux ......................................... 114
E.
Lutter contre le cancer....................................................................................................115
1.
Aider à l’efficacité des anticancéreux ................................................................................................ 115
Phytothérapie : les constatations.................................................................................................. 115
Micronutrition : l’intérêt des compléments nutritionnels ............................................................ 117
2. Nouvelles approches thérapeutiques ................................................................................................ 119
a) Les thérapies ciblées et chimioprévention .................................................................................... 119
b) Quelques agents phytochimiques intéressants ............................................................................ 120
3. Les « remèdes » anticancéreux et les plantes « anti-cancer » .......................................................... 123
a) Le gui (Viscum Album*) ................................................................................................................. 123
b) PC-SPES.......................................................................................................................................... 125
Bilan : Agir sur le terrain cancéreux........................................................................................................... 126
a)
b)
II.
Les limites de ces thérapies en cancérologie ............................................................127
A.
Limites intrinsèques .......................................................................................................127
1.
De la phytothérapie ........................................................................................................................... 127
a) Des variations liés à la plante ........................................................................................................ 127
b) Des variations liés à la forme galénique ........................................................................................ 127
c) Une médecine individuelle ............................................................................................................ 128
d) Limites environnementales ........................................................................................................... 129
2. De la micronutrition .......................................................................................................................... 129
B.
Limites de données scientifiques ....................................................................................129
C.
Toxicité et effets secondaires..........................................................................................131
1.
2.
D.
Toxicité générale ............................................................................................................................... 131
Toxicité spécifique ............................................................................................................................. 131
Interactions médicamenteuses adverses .........................................................................134
12
Bilan : Vers une application pratique ..............................................................................137
Mettre en place un protocole de soutien ................................................................................137
Conclusion .....................................................................................................................139
Bibliographie .................................................................................................................141
Annexes .........................................................................................................................153
Annexe 1 : Index des plantes étudiées ........................................................................................................... 153
Annexe 2 : Action des cytokines dans la progression tumorale et perspectives d’immunothérapie ............. 155
Annexe 3 : Principaux agents utilisés en chimiothérapie et leur toxicité ....................................................... 156
13
14
Table des illustrations
Figures :
Figure 1: Rôles des différents proto-oncogènes au sein de la cellule .................................................................... 22
Figure 2 : Implication des ROS dans les voies de signalisation cellulaire. (Valko et al. 2006) ............................... 24
Figure 3: Mécanismes de réparation de l’ADN et de régulation du cycle cellulaire (Turnell and Grand 2012) ..... 28
Figure 4 : Points de contrôle du cycle cellulaire .................................................................................................... 29
Figure 5 : Mécanisme de régulation du cycle cellulaire lors de lésion de l’ADN (Medema and Macůrek 2012) ... 30
Figure 6 : Voies de l’apoptose (Favaloro et al. 2012) ............................................................................................ 33
Figure 7 : Rôle central du facteur NF-κB dans les processus tumoraux. (Multhoff, Molls, and Radons 2012) ...... 37
Figure 8 : Les différentes étapes du phénomène métastasique. (Argyle & Khanna 2013) .................................... 39
Figure 9 : Caractéristiques des cellules tumorales et points clé de la régulation de la croissance tumorale ........ 41
Figure 10 : Actions des anticancéreux sur le cycle cellulaire ................................................................................. 43
Figure 11: Mécanismes d’apparition de la radiorésistance. (Multhoff & Radons 2012) ....................................... 54
Figure 12 : Détournement du métabolisme par la tumeur et place centrale du foie. (Saker and Selting 2010) ... 56
Figure 13 : Mécanisme de mise en place de la cachexie. (Giacosa & Rondanelli 2008) ........................................ 57
Figure 14 : Les grandes voies du métabolisme secondaire et les principales familles phytochimiques. ............... 66
Figure 15 : Les grands groupes fonctionnels et liaisons moléculaires du vivant (Université d'Angers) ................. 66
Figure 16 : Comparaison de l'utilisation des CAM en cancérologie humaine et vétérinaire. ................................ 82
Figure 17 : Comparaison de la motivation des utilisateurs de CAM en cancérologie humaine et vétérinaire, .... 83
Figure 18: Les divers champignons médicinaux. (Patel & Goyal 2012) ................................................................. 92
Figure 19: Les immunostimulants en cancérologie. .............................................................................................. 99
Figure 20: Détoxifier et drainer l'organisme par les plantes ............................................................................... 106
Figure 21 : Sites d’action de quelques antioxydants. (Grandjean 2005) ............................................................. 110
Figure 22 : Effets antioxydants et radioprotecteurs de M. piperita. (Baliga and Rao 2012) ............................... 110
Figure 23: Améliorer la qualité de vie du patient cancéreux ............................................................................... 114
Figure 24 : Les nouvelles cibles de la thérapie anticancéreuse. (Modiano & Henry 2013).................................. 119
Figure 25: Exemples de plantes, composés phytochimiques et d'oligo-éléments anticancéreux........................ 126
Figure 26 : Variation de composition des produits phytochimiques fonction du procédé d'extraction : exemple de
l’aubépine. (Laboratoire Wamine) ...................................................................................................................... 128
Figure 27 : Exemple d'interaction médicamenteuse avec le millepertuis. (Meijerman et al. 2006) .................... 135
Figure 28: Chronologie type des traitements complémentaires ......................................................................... 138
Tableaux :
Tableau I : Quelques exemples de proto-oncogènes. D’après (Argyle & Khanna 2013) ...................................... 22
Tableau II : Tumeurs cutanées dues aux papillomavirus chez quelques mammifères. D’après (Munday and
Kiupel 2010) .......................................................................................................................................................... 25
Tableau III : Exemples d’altérations génétiques responsables de tumeurs chez le chien et le chat. D’après
(Morris and Dobson 2001) (London 2009) ............................................................................................................ 27
Tableau IV : Voie d’élimination des principales drogues utilisées en chimiothérapie vétérinaire. D’après
(Gustafson & Page 2013) ...................................................................................................................................... 47
Tableau V : Toxicité des agents anticancéreux. D’après (Gustafson & Page 2013) ............................................. 50
Tableau VI : Principaux syndromes paranéoplasiques (SNP) rencontrés chez les animaux de compagnie. D’après
(Bergman 2013) (Morrison 2002b) ....................................................................................................................... 58
Tableau VII : Variation de l’utilisation des CAM selon les pays en Europe D’après (Molassiotis et al. 2005) ...... 77
Tableau VIII : Variation de la répartition des utilisateurs de CAM en fonction du type de cancer diagnostiqué.
D’après (Molassiotis et al. 2005) ........................................................................................................................... 78
15
Tableau IX : Evolution de l’utilisation de la phytothérapie et de la micronutrition au cours de la maladie. D’après
(Molassiotis et al. 2005) ........................................................................................................................................ 78
Tableau X : Réponse des CAM aux attentes des patients cancéreux. D’après (Molassiotis et al. 2005) ............... 80
Tableau XI : Comparaison de l'utilisation des CAM en cancérologie humaine et vétérinaire. D’après (Lana et al.
2006) (Richardson et al. 2000) .............................................................................................................................. 82
Tableau XII : Comparaison de la motivation des utilisateurs de CAM en cancérologie humaine et vétérinaire.
D’après (Lana et al. 2006) (Richardson et al. 2000) .............................................................................................. 83
Tableau XIII : Effet immunomodulateur des polysaccharides de Ganoderma lucidum. D'après (Z. Lin 2005) ...... 94
Tableau XIV : Quelques exemples de plantes analgésiques et/ou anti-inflammatoires. .................................... 108
Tableau XV : Exemples de quelques plantes permettant la réduction des troubles gastro-intestinaux ............. 111
Tableau XVI : Diminution des effets secondaires de la chimiothérapie au travers de quelques exemples. ........ 112
Tableau XVII : Diminution des effets secondaires de la radiothérapie par la phytothérapie et la micronutrition.
D’après [1] (Messonier 2006), [2] (Cassileth et al. 2010), [3] (Molassiotis et al. 2009), [4] (Baliga & Rao 2012),
[5] (Conklin 2002), [6] (Fritz et al. 2011) ............................................................................................................. 113
Tableau XVIII : Les phyto-composants radiosensibilisants. D’après (Multhoff & Radons 2012) ......................... 115
Tableau XIX : Exemples de synergies plantes / molécules anticancéreuses. ....................................................... 116
Tableau XX : Différentes spécialités à base de Viscum album............................................................................. 124
Tableau XXI : Effets secondaires rapportés et contre-indications liés à l’utilisation de la phytothérapie et/ou de
compléments nutritionnels en cancérologie humaine ........................................................................................ 133
16
Liste des abré viations
5-FU
ADN
AINS
5 - Fluoro Uracile
Acide désoxyribonucléique
Anti-inflammatoire non
stéroïdien
ALA
Acide α-linoléique
ALAT
Alanine amino transferase
AMM
Autorisation de mise sur le
marché
APAF
Apoptotic peptidase activating
factor
ARN
Acide ribonucléique
ASAT
Aspartate amino transferase
ATM
Ataxia telangiectasia mutated
ATR
Ataxia telangiectasia and Rad3
related
CAM
Médecines alternatives et
complémentaire
CDK
Protéines kinases cyclinedépendante
ChK
Check point Kinases
CMH
Complexe majeur
d’histocompatibilité
COX (PGHS) Cyclo-oxygénase (prostaglandine
H synthetase)
CSC
Cancer stem cells
CYP 450
Cytochrome P 450
DHA
Acide docosahéxaénoïque
DNA-PK
DNA Protéine Kinase
DR
Death receptor
EC
Epicatéchine
ECG
Epicatéchine gallate
EGC
Epigallocatéchine
EGCG
Epigallocatéchine gallate
EGF (-R)
Epidermal Growth Factor (receptor)
EPA
Acide eicosapentaénoïque
EPS
Extraits fluides de plantes
standardisés
ER
Estrogen receptor
FADD
Fas Associated protein with
Death Domain
FasL
FGF (-R)
Récepteur au facteur Fas
Fibroblast Growth Factor (receptor)
HIF
Facteur induit par l’hypoxie
Hsp
Protéines de choc thermique
IFN
Interféron
IL
Interleukine
LPS
Lipopolysaccharide
MDR
Résistance multi-drogues
MMP
Métalloprotéase
NF-κB
Facteur nucléaire κB
NK
Lymphocyte Natural Killer
NO
Monoxyde d’azote
PAF
Facteur d’aggrégation
plaquettaire
PDGF (-R)
Platelet-derived growth factor (receptor)
PGE
Prostaglandine E
PNN
Polynucléaires neutrophiles
PSK
Polysaccharide krestin
RH (HR)
Recombinaison homologue
RL
Radicaux libres
RNH (NHEJ) Recombinaison non homologue
ROS
Radicaux dérivés de l’oxygène
SIO
Society for Integrative Oncology
SIPF
Suspension Intégrale de Plantes
Fraîches
STAT
Signaux de transduction et
d’activation de la transcription
TGF
Tumor growth factor
Th
Lymphocyte T helper
TK
Tyrosine kinase
TNF
Tumor necrosis factor
VEGF (-R)
Vascular endothelial growth
factor (-receptor)
ω-3
Acides gras poly-insaturés
oméga 3
ω-6
Acides gras poly-insaturés
oméga 6
17
18
INTRODUCTION
L’utilisation des plantes médicinales est la plus vieille forme de médecine connue et utilisée
dans le monde entier. L’organisation de la santé estime que 70% de la population mondiale se soigne
encore de cette façon. Depuis la Renaissance, de nombreux courants philosophiques ont remis en
question les principes de la phytothérapie considérés comme empiriques, jusqu’à l’essor de la
médecine chimique à partir du 17ème siècle. Néanmoins, la plus vieille matière médicale chinoise,
datant de 3700 avant JC, fût rédigée par l’empereur Shen Nong après qu’il ait gouté et testé des
centaines de plantes à la recherche de leurs propriétés, participant ainsi au développement de la
médecine traditionnelle chinoise. L’essor de la médecine moléculaire, basée sur les preuves, a
entrainé un déclin de la phytothérapie en privilégiant l’utilisation d’une molécule unique dont
l’action est ciblée et la toxicité connue. (Wynn & Fougère 2007c) Les scientifiques travaillent alors à
extraire des plantes la molécule d’intérêt thérapeutique. Parmi les premières molécules isolées, les
plus connues sont la morphine, obtenue à partir du pavot en 1804 ou encore la strychnine, à partir
de la noix vomique en 1818. (Bruneton 2009)
Depuis toujours, la médecine vétérinaire a évolué en parallèle de la médecine humaine. Ainsi
l’un des premiers textes de médecine vétérinaire chinoise fût écrit près de 650 ans avant JC. Le
développement de la médecine vétérinaire a particulièrement été marqué au cours de la Grèce et de
la Rome antiques, notamment par le biais de la place du cheval au sein de ces civilisations très
militarisées. Avec la création de la première école vétérinaire au monde en 1762, Claude Bourgelat
installe les premiers fondements de la médecine vétérinaire et inculque, entre autres, à ses étudiants
la connaissance des plantes et de leur utilisation pour la préparation de médicaments. (Wynn &
Fougère 2007c) De nos jours, l’apprentissage des plantes médicinales a totalement déserté les cursus
de formation des vétérinaires. Selon une récente enquête sur la profession en France, seulement
7.5% des vétérinaires intègrent la phytothérapie à leur arsenal thérapeutique, et 25.7%
reconnaissent sa potentielle utilité mais ne l’utilisent pas personnellement. (Semaine vétérinaire du
24/02/2012) Depuis quelques dizaines d’années, les professions de la santé connaissent un regain
d’intérêt pour ces médecines, essentiellement poussées par les clients qui recherchent un mode de
vie plus « naturel » et plus « sain ». Selon une étude TNS SOFRES de 2011, 64% des Français
s’intéressent à la phytothérapie mais seulement 45% avouent l’utiliser.
La cancérologie vétérinaire est un domaine en plein développement. Un chien sur deux
meurt d’un cancer en France. Dans de nombreux pays, il s’agit de la première cause de mort chez nos
carnivores domestiques de plus de 6 ans. (Bonnett et al. 2005) (Fighera et al. 2008) Bien que la
première ligne d’attaque soit la chirurgie, le traitement du cancer passe par la chimiothérapie,
parfois par la radiothérapie, malheureusement moins accessible. Un quart des drogues prescrites en
cancérologie contiennent des agents dérivés de plantes : comme le paclitaxel et le docetaxel isolés
respectivement de l’If du Pacifique et de l’If d’Europe, ou encore la vincristine et la vinblastine issues
de la Pervenche de Madagascar. (Deng et al. 2009) Mais l’utilisation de celles-ci s’accompagne de
nombreux effets secondaires qui s’ajoutent à un organisme bien souvent déjà affaibli par la maladie.
C’est pourquoi en médecine humaine, les patients atteints de cancer s’intéressent aux médecines
dites « alternatives et complémentaires ». En effet, aux USA, on estime à 80% la proportion de
19
patients qui ont recours à ces médecines. (Messonier 2006) (Deng et al. 2009) Seulement 32% en
France. Au-delà des conséquences médicales, cela représente également un important enjeu
économique et social. (Molassiotis et al. 2005)
L’objectif de notre travail est de reprendre les bases de la cancérologie vétérinaire afin de
comprendre la place que peuvent prendre les médecines complémentaires. Nous tenterons
d’illustrer l’intérêt que porte la communauté scientifique aux plantes médicinales, que ce soit la
plante entière, un de ces organes ou un composé phytochimique, notamment dans le domaine de la
cancérologie. Nous verrons alors que, dans un certain nombre de cas, la frontière entre la
phytothérapie et la médecine chimique est difficilement perceptible, preuve indéniable de leur
étroite relation. Nous détaillerons ainsi quelques exemples de plantes dont les propriétés sont
connues et basées sur des données scientifiques, et qui peuvent s’avérer d’une précieuse aide
lorsqu’il s’agit d’accompagner et de soutenir un patient atteint de cancer.
20
PARTIE I :
I.
COMPRENDRE LE CANCER POUR MIEUX LE
COMBATTRE
Première approche de la cancérologie
A.
Définition
1.
Tumeur et Cancer
Une « tumeur » est une néoformation résultant d’une accumulation de cellules anormales
proliférant de façon anarchique au sein d’un tissu sain. Elle résulte d’une instabilité génétique et
d’une sommation de mutations des gènes, appelées « carcinogenèse », à l’origine : (Argyle & Khanna
2013)
D’une prolifération incontrôlée et continue des cellules
D'une autosuffisance en facteur de croissance
D’une diminution de la sensibilité aux facteurs inhibiteurs de croissance
D’une capacité à échapper à l’apoptose et au système immunitaire
D’une capacité à stimuler la néo-angiogenèse
De l’acquisition d’un caractère invasif et à métastaser
Ce dernier point est important et permet de différencier une tumeur bénigne d’une tumeur
maligne, également appelé « cancer ». Tous ces phénomènes irréversibles conduisent à la formation
et au développement d’une néoformation au sein d’un tissu préexistant, on parle de carcinogenèse.
(Argyle & Khanna 2013)
Chaque organisme est une structure multicellulaire complexe, et le maintien de celle-ci
repose sur un équilibre entre les phénomènes de prolifération et de mort cellulaire. Le
développement tumoral est donc la conséquence de la rupture de cet équilibre par une
multiplication cellulaire facilitée et une augmentation de la durée de vie cellulaire par la diminution
des phénomènes de mort cellulaire programmée, ou apoptose. (Morrison 2002a)
2.
Carcinogenèse et oncogènes
Les oncogènes sont le support génétique de la carcinogenèse. Il s’agit de gènes responsables
de l’acquisition des caractères tumoraux (énoncés précédemment) par les cellules. (Argyle & Khanna
2013) On distingue :
21
Les oncogènes viraux, les premiers à avoir été mis en évidence par l’implication des virus
dans l’apparition de néoplasies (que nous développerons plus loin).
Les oncogènes cellulaires.
Les proto-oncogènes, gènes présents naturellement au sein du génome et interviennant
dans le cycle cellulaire et de la prolifération ; ils n’induisent pas de tumeurs à l’état natif
mais ils peuvent conduire à l’apparition de néoplasies lorsqu’ils sont altérés. Ils sont
soumis à des systèmes de régulation complexe.
Les oncogènes sont donc activés par des phénomènes de mutation, d’amplification, de
translocation ou d’insertion virale.
Figure 1: Rôles des différents proto-oncogènes au sein de la cellule
D’après (Morrison 2002a) (Argyle & Khanna 2013)
Tableau I : Quelques exemples de proto-oncogènes. D’après (Argyle & Khanna 2013)
Oncogènes
Facteurs de croissance
Exemples
Platelet-derived growth factor (PDGF), Epidermal growth factor (EGF),
Fibroblast growth factor (FGF), Vascular endothelial growth factor
(VEGF), Transforming growth factor-β (TGF-β), Interleukine 2 (IL-2)
Récepteurs des facteurs
de croissance
PDGF-R, FGF-R, VEGF-R, TGFβ-R IL-2R…
Stem Cell Factor Receptor (c-kit)
Molécules d’adhésion intercellulaire
Récepteur aux immunoglobulines
Tyrosines kinases, Serine-thréonine kinases
GTPases
Facteurs de transcription (jun, fos, myb, myc,…)
Protéines kinases
Protéines G transducteurs
Protéines nucléaires
22
L’effet « stimulateur » des proto-oncogènes est équilibré par l’effet « inhibiteur » des gènes
suppresseurs de tumeurs. Ces gènes régulent le cycle cellulaire, limitant ainsi la prolifération des
cellules. Les deux gènes suppresseurs de tumeurs les plus étudiés sont le gène Rb impliqué dans le
rétinoblastome humain et le gène p53. Ce dernier intervient dans de nombreux autres processus
comme les phénomènes de mort cellulaire en activant l’entrée en apoptose lorsque la cellule a subi
des dommages génétiques trop importants, mais aussi les phénomènes de transcription ou de
réparation de l’ADN. (Morrison 2002a)
B.
Mécanisme
L’utilisation raisonnée de tout traitement ayant un but anti-cancéreux nécessite la
connaissance des mécanismes impliqués sur lesquels on cherche à intervenir.
1.
Le maintien de l’intégrité de l’ADN
a)
Apparition d’erreurs au sein de l’information génétique
L’intégrité de l’information génétique est essentielle afin de garantir l’intégrité cellulaire. Or,
de nombreux facteurs sont à l’origine de l’altération de la structure chimique de l’ADN. On connait
des facteurs endogènes tels que les réactions d’hydrolyse, d’alkylation, d’oxydation ou le décalage
des bases, ainsi que de facteurs exogènes que sont les radiations ionisantes ou électromagnétiques,
certaines substances chimiques ou facteurs biologiques. (Argyle & Khanna 2013) Ces modifications
peuvent être à l’origine de mutations, de perturbations de l’expression des gènes ou encore de
dysfonctionnements cellulaires dus à la production de protéines aberrantes.
(1)
Les mutations spontanées
Des erreurs peuvent apparaitre au cours des réplications successives du génome et/ou lors
des divisions cellulaires aboutissant à des mutations ponctuelles, des délétions, des amplifications,
voire des anomalies chromosomiques comme des translocations, des inversions, des pertes ou des
gains de chromosomes, etc. (J. Morris & Dobson 2001)
(2)
Les radicaux libres
Les radicaux libres (RL) sont des molécules ou atomes possédant un électron non apparié sur
leur couche électronique la plus externe, ce qui leur confère des propriétés oxydantes. Les RL les
plus oxydants correspondent aux radicaux dérivés de l’oxygène (ROS). Ils peuvent être d’origine
endogène, formés par la respiration oxydative, le métabolisme de l’acide arachidonique ou encore
lors des réactions chimiques initiées par les cellules de l’immunité au cours de processus
inflammatoires. Ils peuvent également avoir une origine exogène via les rayonnements
électromagnétiques, l’action de pesticides, médicaments, polluants… (Valko et al. 2006)
23
Figure 2 : Implication des ROS dans les voies de signalisation cellulaire. (Valko et al. 2006)
NB : Les voies de signal du schéma ci-dessus seront développées en partie au cours de notre exposé.
Les RL interagissent avec les nucléotides, notamment le radical hydroxyle OH°, ce qui induit
des modifications des bases azotées (tautomérisation), des pontages entre les bases, des
fragmentations de l’ADN ou des ruptures de brins. De plus, les ROS sembleraient intervenir
également en tant que messagers dans les phénomènes de croissance cellulaire et d’apoptose, par
des mécanismes complexes.
(3)
Les virus oncogènes
Parmi les virus oncogènes, les rétrovirus sont les plus étudiés chez l’homme comme chez
l’animal. Ces virus peuvent s’intégrer dans le génome et activer les oncogènes à proximité. A titre
d’exemple, le rôle du virus de la leucose féline (FeLV) dans l’apparition de néoplasmes lymphoïdes
est bien documenté. Ce virus a la capacité de s’intégrer au sein du génome des cellules hôtes, selon
six locci privilégiés : le gène c-myc ainsi que d’autres gènes collaborateurs. (Fujino et al. 2008)
D’autres virus sont incriminés dans l’apparition de tumeurs plus ou moins bénignes. Les
papillomavirus, virus à ADN, intègrent rarement le génome de leurs cellules hôte. Néanmoins, la
transcription de l’ADN viral est à l’origine de la production de « protéines oncogéniques » qui
interagissent directement avec les produits des oncogènes tels que la protéine Rb ou encore la
protéine P53. D’autres mécanismes impliquant les cascades de régulation de l’apoptose ont été mis
en évidence lors d’infection par les papillomavirus humains. (Munday & Kiupel 2010) Les
papillomavirus ont été mis en cause dans un bon nombre de tumeurs épithéliales chez les
mammifères.
24
Tableau II : Tumeurs cutanées dues aux papillomavirus chez quelques mammifères. D’après (Munday and
Kiupel 2010)
Chat
Plaque virale féline, qui peut progresser en carcinome
Carcinome à cellules squameuses
Chien
Plaque virale canine pigmentée qui peut évoluer en carcinome
Papillomes endophytiques chez les chiens immunodéprimés
Sarcoïde équine
Carcinome cutané à cellules squameuses.
Cheval
Lapin
(4)
Les facteurs environnementaux
De nombreux composés chimiques peuvent interagir avec l’ADN et être à l’origine
d’aberrations génomiques. Pour exemple, une étude italienne réalisée dans la région de Naples tend
à montrer une relation entre la présence de polluants extérieurs relatifs à une mauvaise gestion des
déchets et l’augmentation des tumeurs chez le chien (p < 0.01), plus précisément la probabilité
d’apparition des lymphomes canins (OR = 2.39, p < 0.01) (Marconato et al. 2009) Le même genre de
corrélation est également montré entre le tabagisme passif et l’occurrence des lymphomes chez le
chien. Cependant, aucune différence significative dans la fréquence des tumeurs féline n’a été mise
en évidence dans cette étude.
Nous développerons plus tard l’utilisation de certaines molécules anti-cancéreuses et leurs
effets au niveau de l’ADN. Nous verrons ainsi que la création de lésions au niveau de l’ADN est une
des stratégies disponibles afin de provoquer la mort des cellules tumorales. (Salles et al. 2006)
(5)
Prédispositions génétiques
De nombreux facteurs génétiques héréditaires sont incriminés dans le développement des
tumeurs, en apportant un terrain génétique favorable à l’apparition de phénomènes néoplasiques.
Une étude réalisée sur 150 chats de race Domestic Short Hair montre que des modifications
génétiques au niveau du gène p53 peuvent être corrélées avec une augmentation du risque
d’apparition de fibrosarcomes induits par la vaccination. (Banerji et al. 2007)
En Suède, Bonnett et al. (2005) ont calculé le taux de mortalité imputé aux phénomènes
néoplasiques parmi un certain nombre de races recensées. Ils ont ainsi montré que les races les plus
touchées sont les Bouviers Bernois (41%), les Boxers (37%), les Golden Retrievers (30%) et les
Léonberg (27%), Dobermann (23%), Iris Wolfhound (22%), Labrador Retrevier et Springer Spaniel
(21%). Les races les moins touchées sont quant à elles représentées par les Teckels (4 à 8%), les
Cavalier King Charles (5%) ou les Bassets (7%). Ces résultats sont cohérents avec ceux apportés par
Craig (2001). Ce dernier a également montré que les cinq races utilisées pour son étude sont
inégalement touchées par les processus tumoraux, mais que la répartition de la nature des tumeurs
est elle-aussi différente d’une race à une autre.
Enfin, le sexe apparait également comme un facteur de prédisposition. En dehors des
tumeurs induites par les hormones sexuelles (tumeurs mammaires, tumeurs de la prostate…), il
25
semblerait, par exemple, que les œstrogènes possèdent un effet protecteur contre les tumeurs
hépatiques chimio-induites chez les souris femelle. (Multhoff & Radons 2012)
Il serait faux de penser qu’un seul de ces facteurs (génétique, environnemental, infectieux…)
soit à l’origine de l’apparition de cancer. Il s’agit en réalité d’une interaction complexe entre ces divers
facteurs qui favorise l’initiation, la promotion et la progression de processus tumoraux. (Modiano &
Henry 2013)
b)
Les moyens de défenses contre les agressions de l’ADN
(1)
Prévention des lésions
Un grand nombre de molécules sont capables de prévenir les lésions causées à l’ADN par les
radicaux libres ou d’en arrêter la propagation. Ce sont les « systèmes antioxydants ». Ces systèmes
peuvent agir soit en prévention, en limitant la production des ROS (catalase, glutathion…), soit en
protection, en « cassant » la chaine de réactions de propagation de RL, évitant ainsi le passage de
formes peu actives à des formes très actives. (Grandjean 2005) Les antioxydants interagissent
également entre eux permettant ainsi leur régénération, on parle de « antioxydant network ». (Valko
et al. 2006)
On distingue différents types de systèmes antioxydants. Les systèmes « non enzymatiques »,
comme les vitamines E et C ou le β-carotène sont en partie apportés par l’alimentation. Les systèmes
« enzymatiques » comme la superoxyde dismutase, la catalase, ou encore la glutathion peroxydase
sont des complexes antioxydants endogènes. Pour finir, les co-facteurs minéraux sont indispensables
au bon fonctionnement des systèmes enzymatiques. Apportés par l’alimentation, on trouve le
sélénium (qui intervient auprès de la glutathion peroxydase), le cuivre, le zinc (avec la superoxyde
dismutase), fer (pour la catalase). (Valko et al. 2006) Nous pouvons donc d’ores et déjà souligner
l’importance de l’apport par l’alimentation.
La vitamine E, ou α-tocophérol représente le système antioxydant le plus important. Il inhibe
l’action oxydative des radicaux peroxydes et de l’oxygène singulet, évitant ainsi la péroxydation des
lipides membranaires et des lipoprotéiques. Il est ensuite recyclé grâce à la vitamine C et au
Coenzyme Q10. La vitamine C peut également détruire directement de nombreux types de radicaux
libres. Le β-carotène, appartenant à la famille des caroténoïdes, est, quant à lui, capable de
désactiver l’oxygène singulet et de piéger les radicaux peroxydes. (Grandjean 2005)
La superoxyde dismutase est la plus performante des enzymes antioxydantes endogènes. Elle
agit aux niveaux des radicaux oxygénés très actifs qu’elle convertit en anion superoxyde, lui-même
cible de nombreux autres systèmes. (Grandjean 2005)
(2)
Mécanismes de réparation
Chez les eucaryotes, il existe plusieurs mécanismes de réparation de l’ADN : les deux
principaux étant la recombinaison homologue (RH, ou HR en anglais) et la recombinaison non
26
homologue (RNH, ou NHEJ en anglais). Cette dernière est d’ailleurs le mécanisme de réparation le
plus important au sein des cellules de mammifères. (Salles et al. 2006)
Contrairement à la RH qui permet une réparation fidèle de l’ADN grâce aux séquences
homologues, la RNH correspond à une réparation sans appariement des séquences, entraînant
parfois la perte de nucléotides, des délétions, des translocations voire même des réticulations inter
ou intra-brins. Ce mode de réparation peut donc apparaitre potentiellement mutagène ou
carcinogène. La RNH fait intervenir un complexe enzymatique que l’on nomme DNA-protéine kinase
ou DNA-PK. Ce complexe protéique se fixe à l’ADN, via la ligase IV, afin de le réparer grâce à la
coopération de ces différentes sous-unités : Ku70/80 et DNA-PKcs. La sous-unité catalytique (DNAPKcs) appartient à la famille des phosphatidylinositol-3-kinases, au même titre que l’ATR (ataxia
telangiectasia and Rad3 related) et l’ATM (ataxia telangiectasia mutated), kinases intervenant dans la
régulation du cycle cellulaire. (Salles et al. 2006)
La DNA-PK possède la capacité de réguler de la RH : une augmentation d’activité du
complexe DNA-PK a pour conséquence une inhibition de la RH, au profit de la RNH. (S. Liu et al. 2012)
c)
Mutations génétiques et cancer
Ainsi, l’apparition de mutations via les processus mutagènes ou de réparations anarchiques
de l’ADN (réparation sans appariement, saturation des mécanismes de réparation) peut être à
l’origine du développement de tumeurs, lorsque celle-ci touche des gènes intervenant dans la
régulation du cycle cellulaire, la multiplication et/ou la mort cellulaire.
Tableau III : Exemples d’altérations génétiques responsables de tumeurs chez le chien et le chat. D’après
(Morris and Dobson 2001) (London 2009)
Mutation
p 53
Intervient dans :
Gène suppresseur de tumeur
(Arrêt du cycle cellulaire et
induction de l’apoptose)
Myc
c-Kit
Facteur de transcription
Récepteur aux facteurs de
croissance des mastocytes
(Prolifération des mastocytes)
Tumeurs du chien
Ostéosarcome,
Carcinome épidermoïde
Adénocarcinome nasal
Adénocarcinome des sacs anaux
Carcinome mammaire
Lymphome
Mastocytome,
Histiocytome cutané…
Tumeurs hématopoïétiques
Mastocytome
27
Tumeurs du chat
Ostéosarcome
Carcinome mammaire
Fibrosarcome
Sarcome polymorphe
Lymphome
Mastocytome
Figure 3: Mécanismes de réparation de l’ADN et de régulation du cycle cellulaire (Turnell and Grand 2012)
Nous avons vu que la mutation des gènes promoteurs de croissance d’une part (protooncogène) et des gènes suppresseurs d’inhibition de croissance des tumeurs (anti-oncogène) d’autre
part induit les cellules à entrer en division et ce de manière incontrôlée, contribuant ainsi à une
prolifération cellulaire anarchique. Nous allons maintenant détailler le mode d’action de ceux-ci afin
de dégager les grands sites d’action thérapeutique potentiel des anticancéreux.
2.
La régulation du cycle cellulaire
a)
Les points de contrôle
(1)
Leur place au sein du cycle
Le cycle de vie de chaque cellule eucaryote comprend deux périodes : une période de repos,
appelée G0 et une période active comprenant elle-même quatre phases. Chaque étape du cycle
cellulaire est finement régulée afin d’éviter le transfert d’erreurs au sein du génome.
La phase G1 (Growth) correspond à une phase de synthèse des ARN messagers (ARNm)
indispensable à la construction cellulaire.
La phase S (Synthèse) correspond à la phase de réplication de l’ADN, durant laquelle la
cellule passe d’une quantité n à une quantité 2n de matériel génétique.
28
La phase G2 correspond à la synthèse des ARNm indispensables à la formation du fuseau
achromatique.
Enfin, la phase M (Mitose) correspond au processus de division cellulaire.
L’entrée de la cellule dans le cycle cellulaire passe par l’action de divers facteurs de
« recrutement ». Ce sont les facteurs de croissance qui tiennent ce rôle.
Les cellules présentant des lésions de l’ADN ou un déficit en nucléotide et/ou en protéines de
réplication sont stoppées pendant leur progression au cours du cycle cellulaire. On parle de « stress
de réplication ». (S. Liu et al. 2012) Un certain nombre de processus cellulaires se mettent alors en
place (notamment la réparation de l’ADN lésé). Si ces phénomènes parviennent au recouvrement de
l’homéostasie cellulaire, le cycle cellulaire reprend sa progression. Sinon le maintien de la cellule
dans la phase dans laquelle elle a été bloquée peut conduire à l’activation de facteurs proapoptotiques. (Medema & Macůrek 2012)
Les différents points de contrôle sont assurés par des interactions fines entre les cyclines et
les kinases cyclines-dépendantes (CDK), les suppresseurs de tumeurs comme le gène p53 ou Rb, les
facteurs de croissance cellulaire, l’activité des enzymes réparatrices d’ADN, les facteurs
cytoplasmiques et les régulateur de l’apoptose. Par conséquent, un défaut au niveau d’un de ces
effecteurs peut être à l’origine d’une réplication aberrante. (Medema & Macůrek 2012)
Figure 4 : Points de contrôle du cycle cellulaire
(2)
Les mécanismes
Les lésions au niveau de l’ADN induisent un arrêt du cycle qui peut se situer soit en G1, soit
au milieu de la phase S, soit en phase G2, selon le type de lésions et le moment du cycle où elles
apparaissent. Les cassures double brins apparaissent majoritairement au cours des phases S et G2,
car la double hélice en cours de réplication est plus vulnérable. Les kinases intervenant dans la
29
réparation de l’ADN (ATR/ATM, et DNA-PK) sont aussi responsables de la phosphorylation des
« checkpoints kinases » (ChK1 et ChK2). (Medema & Macůrek 2012)
Le point de contrôle G1/S est assuré par le couple ATM/ChK2. Si une lésion est détectée en
G1, la phosphorylation de ChK2 par ATM est à l’origine d’une cascade de signalisation empêchant la
cellule de passer en phase S, par le biais de l’expression du gène p53 et l’inactivation du couple
CDK2/CyclineE. (T. Chen et al. 2012) (Medema & Macůrek 2012)
Si une lésion est détectée au cours de la phase S ou la phase G2, la réplication est
immédiatement bloquée grâce à l’activation du couple ATR/ChK1. La phosphorylation de ChK1 a pour
conséquence l’inhibition des facteurs Cdc25, responsables de la déphosphorylation du couple
CDK2/CyclineA ou E permettant la progression de la phase S, ou celle du couple CDK1/CyclineB qui
régule la transition G2/M. (T. Chen et al. 2012) (Medema & Macůrek 2012)
Figure 5 : Mécanisme de régulation du cycle cellulaire lors de lésion de l’ADN (Medema and Macůrek 2012)
De récentes études ont souligné que la DNA-PKcs possède également un rôle important dans
le contrôle du cycle cellulaire. En présence de lésion au niveau de l’ADN, celle-ci permettrait l’arrêt
du cycle en G2 via par la phosphorylation de facteurs tel que MER11, ainsi qu’une inhibition de p53.
(Gurley et al. 2009) (S. Liu et al. 2012) Un déficit en DNA-PK semblerait être associé à une
augmentation du nombre de cellules en mitose.
30
b)
Régulation du cycle cellulaire et prolifération tumorale
La vitesse de prolifération d’une population de cellule tumorale dépendant de deux facteurs,
la vitesse de réplication d’une part, intimement liée à la régulation et à la durée du cycle cellulaire et
la proportion de cellules en phase G0 d’autre part, sous la dépendance de facteur induisant le
recrutement des cellules et leur entrée dans le cycle cellulaire.
De nombreuses cellules cancéreuses perdent la régulation du passage G1/S par perte des
gènes suppresseurs de tumeur (p53 ou Rb). (T. Chen et al. 2012) Le maintien du point de contrôle
G2/M permet la régulation du cycle cellulaire. Néanmoins, il semblerait qu’elles soient davantage
sensibles à l’inactivation de cet ultime point de contrôle. (Medema & Macůrek 2012) Ceci permet
une division cellulaire facilitée des cellules lors de la perte d’activité des gènes suppresseurs de
tumeurs.
Nous avons précédemment abordé le problème des réparations non homologue des lésions
de l’ADN. Lorsqu’une cellule devient, sous l’effet d’oncogènes, capable de se multiplier
anormalement, les mécanismes de régulation du cycle cellulaire deviennent le support d’une
prolifération de cellules anormales mais viables, permettant la transmission des caractères
tumoraux. Les phénomènes de réparation non fidèles de l’ADN via la DNA-PK permettent non
seulement de passer les points de régulation du cycle mais peuvent également aboutir à une
accumulation de mutations génétiques. (T. Chen et al. 2012) De nombreuses études ont montré que
la DNA-PK était surexprimée par les cellules cancéreuses, une surexpression associée à une
résistance à la chimiothérapie et radiothérapie. A l’inverse, de nombreux modèles ont permis de
montrer que les cellules particulièrement sensibles aux thérapies anti-cancéreuses ont un déficit en
cette enzyme. (Salles et al. 2006)
A contrario, la perte totale de régulation du cycle cellulaire aboutie à une mitose prématurée
et à la formation d’une cellule non viable induisant la mise en route des processus d’apoptose.
(Medema & Macůrek 2012)
3.
L’apoptose
L’apoptose, encore appelée nécrose apoptotique, est le phénomène le plus classique de
suicide programmé de la cellule dès lors que celle-ci devient inutile ou dangereuse pour l’organisme
(cellule infectée par un virus, présence de mutations délétères…). Elle aboutit à la fragmentation de
la cellule avec libération de son contenu dans la matrice extracellulaire, enveloppé par une
membrane, et à la phagocytose des fragments apoptotiques par des macrophages, sans
déclenchement de réaction de l’organisme. (Ocker & Höpfner 2012)
a)
Les voies de l’apoptose
Il existe deux types de mécanisme aboutissant à la lyse cellulaire.
La voie extrinsèque fait appel à des récepteurs transmembranaires, appelés Death Receptors
(DR), appartenant à la famille des récepteurs au TNF. La fixation de signaux extracellulaires à ces
récepteurs induit la transduction du signal dans le cytosol grâce à la présence de leurs domaines
31
cytoplasmiques appelés domaines de mort (death domain, DD). Les plus connus de ces récepteurs
sont le récepteur Fas/CD95 et le récepteur TNFR-1. Le ligand au récepteur Fas (FasL) provoque, suite
à sa fixation, la formation d’un complexe entre Fas et la protéine FADD (Fas Associated protein with
Death Domain), et l’activation de la pro-caspase 8 en caspase 81. Cette caspase active ensuite la
caspase 3 responsable de la mise en route de l’apoptose. (Favaloro et al. 2012) (Ocker & Höpfner
2012)
La deuxième voie est la voie dite intrinsèque. Cette voie est activée lors de stress cellulaire
(lésion de l’ADN, stress oxydatif, hypoxie…) et aboutit à l’augmentation de la perméabilité
membranaire des mitochondries. Elle fait appel à des protéines de la famille Bcl2, incluant des
protéines anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-x, Mcl-1,…) et des protéines pro-apoptotiques (Bax, Bad,
Noxa, Puma…), régulateurs essentiels du phénomène d’apoptose. Ces protéines sont responsables
de l’apparition de pores au sein des membranes mitochondriales ayant pour conséquence la perte du
potentiel de membranes à l’origine de la production d’ATP et la sortie de facteurs tels que le
cytochrome C, l’AIF (apoptosis-inducing factor). Ces facteurs participent à la création d’un complexe
protéique, appelé apoptosome, en s’associant à la protéine APAF-1 (apoptotic protease activating
factor 1), induisant ainsi l’activation de la caspase 9 puis de la caspase 3. (Favaloro et al. 2012) La
libération du calcium mitochondrial agit également comme un signal cytotoxique induisant
l’activation de diverses enzymes (endonucléases, protéases, …) (Ocker & Höpfner 2012)
La caspase 3 va provoquer une protéolyse des protéines de structure cellulaires et un clivage
l’ADN via le système CAD ou DNases Activées par les caspases. Ces endonucléases clivent l’ADN en
fragments de 200 paires de bases.
Les caspases agissent également comme des régulateurs de gènes Rb et p21 impliqués dans
le cycle cellulaire. (Ocker & Höpfner 2012)
b)
La régulation de l’apoptose
La régulation de la voie extrinsèque repose sur la présence dans le cytosol de protéines
inhibitrices du signal de transduction, codées par le gène suppresseur de tumeurs c-FLIP, et sur
l’inhibition compétitive de la fixation de signaux extracellulaires via la présence de récepteurs
membranaires sans domaine de mort. (Ocker & Höpfner 2012)
La voie intrinsèque et l’activité des caspases est régulée par les protéines inhibitrice de
l’apoptose dans le cytoplasme. Ces protéines régulent également les récepteurs DR. (Ocker &
Höpfner 2012) (Favaloro et al. 2012) Le gène p53, activé par la présence de lésion au niveau de
l’ADN, intervient également dans l’activation de la voie intrinsèque via la caspase 9. (Gurley et al.
2009)
1
Les caspases sont des enzymes appartenant à la famille des Cystéine ASpartase ProtéinASES, qui compte pas
moins de 14 enzymes cytoplasmiques. Elles sont synthétisées sous forme inactive (proactive). Les caspases
apoptotiques sont activé par clivage et dimérisation et induisent la cascade de signalisation de mort cellulaire
selon une hiérarchie impliquant des caspases initiatrices (8,9,12) et des caspases effectrices (3,6,7). (Ocker &
Höpfner 2012) Il existe également des caspases inflammatoires qui interviennent dans l’activation de certaines
cytokines.
32
Il existe un autre type de régulation des processus de mort cellulaire faisant intervenir des
séquences hautement répétitives d’ADN, les télomères. Ces séquences sont constituées de
nombreuses répétitions du tandem TTAGGG et de complexes ADN-protéines. Situées à l’extrémité
des chromosomes, elles sont érodées à chaque division. Lorsqu’elles atteignent une longueur
critique, des processus de sénescence et de mort cellulaire se mettent en place. Physiologiquement,
au-delà de 70 cycles de division, la cellule entre en apoptose. Les télomérases sont responsables de
la réversion de ce phénomène et de l’acquisition de l’ « immortalité cellulaire » dans un certain
nombre de cancer. Ce sont des complexes enzymatiques possédant une sous-unité composée d’ARN
complémentaire aux séquences télomériques. Elles se comportent comme des transcriptases
inverses permettant l’adjonction de séquences télomériques aux extrémités des chromosomes,
s’opposant ainsi à l’érosion des télomères. (Argyle & Nasir 2003) (Nasir 2008)
Figure 6 : Voies de l’apoptose (Favaloro et al. 2012)
c)
La perte de contrôle de l’apoptose et développement tumoral
L’altération des phénomènes d’apoptose a été mise en cause dans de nombreux cancers
humains : cancer du sein, cancer du poumon, cancer des reins, cancers des ovaires et de l’utérus,
cancer du système nerveux central, cancers de la tête et du cou, cancer du tractus digestif,
mélanomes, lymphomes et leucémies. Il a été montré : (Favaloro et al. 2012)
Une surexpression de Bcl-2 lors de lymphomes chez la souris et l’homme, associée à une
diminution du taux de survie et une plus grande agressivité de la tumeur.
Des mutations au niveau des gènes Bcl-2 tels que Bax ou Bad lors de carcinomes
gastriques humains.
Une déficience des apoptosomes, notamment de la protéine APAF-1 dans des carcinomes
ou leucémies chez l’homme.
33
Une diminution du taux de récepteur Fas/CD95 observée dans de nombreux cancers
humains et associée chez la souris à une rétention de lymphocytes T anormaux.
Une diminution de FADD mise en évidence dans le cancer du poumon chez l’homme.
Une augmentation en FasL lors de divers cancers humains comme les hépatocarcinomes,
les cancers du sein, les mélanomes ou encore les sarcomes…
Une altération des caspases notamment la caspase 9
Une diminution en inhibiteur (IAP) qui pourrait aussi intervenir dans l’activation du
facteur NF-κB
Une activité importante des télomérases dans 90 % de cancers canins, mais également
dans les populations cellulaires très actives comme les cellules germinales, les cellules
souches de divers organes. (Nasir 2008) En cancérologie équine, des faits similaires ont
été constaté, à l’exception des cellules issues de sarcoïdes équines qui ne présentent pas
ce genre d’activité enzymatique. (Argyle et al. 2003)
Une surexpression de facteurs de croissance peut également conduire à une inhibition des
phénomènes d’apoptose via l’activation de cascades enzymatique faisant intervenir les kinases de la
famille des PI3K, ayant un contrôle négatif sur l’activation de la caspase 9 et du facteur Bad. (Ocker &
Höpfner 2012)
Enfin, comme nous l’avons déjà évoqué précédemment, un défaut d’expression du gène
suppresseur de tumeur p53 est associé à de nombreux cancers. De plus, une absence de p53
s’accompagne d’un défaut d’activation de la cascade apoptotique. Il en va de même lorsque p53 est
inhibé par des facteurs tel que la DNA-PK lors de lors des phénomènes de RNH. (Gurley et al. 2009)
4.
L’incapacité du système immunitaire
a)
L’immunité anti-tumorale
Le tissu sain tente de rejeter les cellules cancéreuses par la mise en place d’une réaction
immunitaire. Malgré une immunogénicité très variable selon le type de tumeurs et son mode
d’induction, il a été démontré sur des modèles murins que la présence de tumeurs induit une
immunité spécifique de la tumeur en question. Cependant, cette réponse immunitaire ne suffit pas à
enrayer le processus tumoral, elle n’a qu’une action prophylactique : elle évite la création de tumeur
du même type pendant une courte période qui suit la mise en place de cette immunité. (Srivastava
2007)
Les antigènes tumoraux sont de natures diverses : antigènes viraux, antigènes fœtaux
habituellement non exprimés, antigènes cellulaires mutés… (Tizard 2009) Il a été montré chez
l’homme que les antigènes spécifiques de tumeurs appartiennent aux protéines de choc thermique2
2
Protéines de choc thermique : L’exposition des cellules à des températures anormalement élevées induit une
dénaturation des protéines et une modification des activités enzymatiques. Dans ce cas, ainsi que dans toutes
situations induisant la production de protéines anormales (infection virale, intoxication aux métaux lourds…),
une classe particulière de protéines, appelée Protéines de Choc Thermique (ou Heat Shock Proteins, Hsps), est
activée permettant ainsi à l’organisme de résister à ces nouvelles conditions auxquelles il est soumis. Ce
mécanisme a été exceptionnellement bien conservé au cours de l’évolution, des bactéries aux mammifères.
34
qui fixent des peptides non immunogène sous leur forme libre. Les Hsp appartenant aux Hsp70 et
Hsp90 interviennent dans la reconnaissance des cellules tumorales par les lymphocytes T et se lient
également aux cellules présentatrices d’antigènes, qui présentent à leur tour l’antigène aux cellules
immunitaires via les molécules du CMH II. Une présentation de l’antigène par le CMH I est possible
ici, via une présentation croisée. (Srivastava 2007) (D. Wirth et al. 2002)
La réponse immunitaire anti-tumorale repose préférentiellement sur une immunité acquise à
médiation cellulaire, faisant intervenir les lymphocytes T CD8 cytotoxiques, les Natural Killers (NK) et
les macrophages. Ce type de réponse est régulée par les lymphocytes CD4 Th1 et des cytokines de
type l’interleukine 2 (IL-2), l’interféron gamma (IFN- γ) ou encore le facteur de nécrose tumorale
alpha et bêta (TNF-α, TNF-β), ainsi que par une interaction directe des lymphocytes CD8 avec le CMH
I. Néanmoins, la stimulation antigénique des lymphocytes B aboutit à la mise en place d’une
immunité humorale très peu efficace. Cette dernière est régulée par les lymphocytes CD4 Th2
associés aux interleukines 4, 6 et 10 (IL-4, IL-6, IL-10). (O’Byrne & Dalgleish 2001) [Cf. Annexe 2]
b)
Echappement des cellules tumorales au système immunitaire
L’échappement à l’immunité anti-tumorale repose sur plusieurs mécanismes.
(1)
Immunosuppression
La sécrétion de cytokines immuno-inhibitrices au sein de la tumeur, telles que IL-4, IL-6, IL-10,
TGF-β, est responsable d’une diminution de l’activité des macrophages et des lymphocytes Th1. Il en
découle une diminution dans la mise en place d’une réponse immunitaire cellulaire. D’autre part,
l’entretien d’une réponse immunitaire chronique favorise la mise en œuvre de lymphocytes T
régulateurs ayant pour but, dans un contexte inflammatoire classique de juguler cette inflammation
et éviter son auto-entretien. (Srivastava 2007) (Tizard 2009)
Il semblerait également que les anticorps produits aient un effet néfaste puisque ceux-ci
tendraient à se fixer sur les antigènes tumoraux, les rendant ainsi inaccessibles aux cellules
immunitaires. (Tizard 2009)
Enfin, l’immunosuppression est, de fait, le premier mécanisme imputable à l’inefficacité du
système immunitaire lors de tumeurs lymphoïdes. Les individus immunodéprimés sont plus à risque
de développer un cancer car ils sont incapables de se protéger des virus oncogènes ni de
« surveiller » les tumeurs primaires.
Ainsi, il existe 6 familles de Hsps, classées selon leur poids moléculaire (Hsp25, Hsp47, Hsp60, Hsp70, Hsp90 et
Hsp110). Ces molécules qualifiées de « chaperons moléculaires » empêchent l’accumulation de protéines
anormales, avec lesquelles elles s’associent. Cette réponse cellulaire au choc thermique intervient dans le
processus de « thermotolérance » et dépend de facteurs de transcription spéficiques, également nommés
Facteurs de choc thermique (ou Heat Shock Factors, Hsf). Hsp70 (inductibles en situation de stress) et Hsp90
(majoritairement constitutives) semblent également impliquée dans les voies de signalisation et de régulation
du cycle cellulaire. Bien qu’acteur de l’immunité spécifique, le rôle « protecteur de l’apoptose » des Hsps a
rapidement suscité l’intérêt des chercheurs. La découverte de l’existence de Hsps atypiques au sein de cellules
tumorales, et la relation entre la surexpression de Hsp25/Hsp70 et les caractères malin et chimiorésistant de
certaines tumeurs a confirmé leur implication dans la carcinogenèse. (D. Wirth et al. 2002)
35
(2)
Tolérance périphérique
L’organisme hôte deviendrait « tolérant » envers les antigènes tumoraux, cessant ainsi toutes
réponses immunitaires ayant pour but de rejeter ces cellules du non-soi. Les mécanismes de
tolérance périphérique reposent essentiellement sur l’apoptose des cellules immunitaires via le
récepteur Fas (O’Byrne & Dalgleish 2001), ainsi que sur l’épuisement de celles-ci suite à une
multiplication clonale intense. De plus, les cellules tumorales peuvent exprimer des antigènes
solubles, qui sont mieux « tolérés » par l’organisme. (Srivastava 2007)
(3)
Acquisition d’une résistance aux réponses immunitaires
La présence d’une instabilité génétique et donc d’une variabilité des antigènes tumoraux
explique aisément les capacités d’échappement des cellules tumorales. Il semblerait qu’une sélection
des cellules les plus résistantes se mette alors en place. (Tizard 2009) (Srivastava 2007)
Les cellules tumorales peuvent également acquérir une résistance aux lymphocytes T et à la
lyse cellulaire suite à la perte de leur CMH. Or, une activation des NK est habituellement observée
suite à une modification touchant les molécules du CMH. Il découle de ceci que l’ensemble de points
abordés ci-dessus agissent de façon concomitante et non de manière isolée afin d’aboutir à une
population tumorale échappant totalement à toute réponse immunitaire. (Srivastava 2007) En
cancérologie humaine, il a été montré que, à un stade très avancé du cancer, une forte diminution de
l’activité des NK est associée à un mauvais pronostic. (X. Chen et al. 2006)
c)
Inflammation chronique et carcinogenèse
La mise en place de phénomènes inflammatoires nécessaires à la lutte contre la croissance
tumorale montre un effet pervers en favorisant la carcinogenèse, la croissance tumorale elle-même,
ainsi que les processus d’invasion et de métastases. En effet, les cellules tumorales présentent la
capacité singulière à se développer dans un microenvironnement d’inflammation chronique.
(Multhoff et al. 2012)
Lors de stimulation antigénique, les lymphocytes Th1 appartenant à l’immunité cellulaire
sont activés et produisent des cytokines pro-inflammatoires responsables de l’expression de la
cyclooxygénase 2 (COX-2), enzyme induite lors d’inflammation, intervenant dans la cascade de l’acide
arachidonique. Cette enzyme induit à son tour l’activation de l’immunité humorale via les
lymphocytes Th2 ayant un rétrocontrôle négatif sur les lymphocytes Th1 et COX-2. (O’Byrne &
Dalgleish 2001) Par conséquent, la stimulation chronique du système immunitaire conduit à
l’installation d’une immunité humorale chronique prédominante, au détriment de l’immunité
cellulaire.
Il existe également une origine intrinsèque à ce statut inflammatoire chronique, suite à des
mutations touchant des oncogènes comme le gène Ras, régulant la production de diverses cytokines
inflammatoires. (Multhoff et al. 2012)
Le facteur d’inflammation NF-κB joue un rôle central. Il induit la sécrétion de nombreuses
cytokines pro-inflammatoires, l’expression de gènes anti-apoptotiques, favorise l’expression des
métalloprotéases et des enzymes de l’inflammation. De même, l’activation chronique de COX-2
36
induit une activation des mécanismes de croissance via VEGF et Bcl, une augmentation de la
perméabilité vasculaire et du recrutement des leucocytes et une activation des métalloprotéases. En
bref, un cycle auto-entretenu se met en place insidieusement. (Multhoff et al. 2012) (O’Byrne &
Dalgleish 2001)
Figure 7 : Rôle central du facteur NF-κB dans les processus tumoraux. (Multhoff, Molls, and Radons 2012)
De nombreux facteurs favorisant l’inflammation chronique ont été incriminés dans
l’apparition de tumeurs, chez l’homme et chez l’animal. En médecine humaine, on considère que
25% des tumeurs malignes sont liés à des infections virales ou bactériennes chroniques, responsables
d’une stimulation permanente du système immunitaire. (Multhoff et al. 2012)
5.
L’angiogenèse
Le terme « angiogenèse » traduit le phénomène d’expansion du réseau vasculaire par
formation de nouveaux embranchements à partir de vaisseaux existants. A ne pas confondre avec le
terme « vasculogénèse » qui correspond à la formation d’un réseau vasculaire de novo au sein d’un
tissu avascularisé. (Ichihara et al. 2011) L’angiogenèse est un processus qui apparait
physiologiquement lors des phénomènes de cicatrisation. (O’Byrne & Dalgleish 2001)
a)
Importance de l’angiogenèse.
Les tissus tumoraux ont des besoins exagérés en oxygène, s’expliquant par une déviation
métabolique vers la glycolyse aérobie stricte. Or l’oxygène ne peut diffuser dans les tissus sur plus de
2mm. L’apport en oxygène par un réseau vasculaire dense est donc essentiel pour la survie des
cellules tumorales. (Ichihara et al. 2011) Il a été montré que l’agressivité de la tumeur est
directement corrélée à la densité du réseau microvasculaire chez le chien lors de lymphomes et de
tumeurs solides telles que les tumeurs mammaires ou encore les mastocytomes. (Modiano & Henry
2013)
37
Lors de processus tumoral, le réseau vasculaire mis en place se différencie par :
Un réseau vasculaire tortueux et désorganisé,
Une hyperperméabilité due à des contacts lâches entre les cellules endothéliales et les
péricytes. Il en résulte une augmentation de la pression interstitielle et donc une moindre
diffusion des molécules à visée thérapeutique au sein des tissus cibles. (Ichihara et al.
2011)
b)
Induction et régulation de l’angiogenèse
Il a été montré que le microenvironnement joue un rôle important sur la mise en place de ce
processus puisqu’il apparait préférentiellement lorsque l’immunité humorale est prédominante.
Dans ce contexte, les lymphocytes Th2 sont actifs et sécrètent des cytokines pro-angiogéniques (IL-6,
VEGF) (O’Byrne & Dalgleish 2001)
VEGF, ou Vascular Endothelial Growth Factor, est l’activateur clé de l’angiogénèse. Sa fixation
au récepteur VEGF-R présent sur les cellules endothéliales induit une cascade d’activation des gènes
intervenant dans la prolifération et la migration de ces cellules. Mais il existe également de
nombreux autres activateurs au rôle non négligeable comme le Platelet-derived Growth Factor
(PDGF) ou encore les métalloprotéases. (Ichihara et al. 2011)
Parmi les acteurs de l’inflammation régulant positivement l’angiogenèse, COX-2 intervient
indirectement par la production d’IL-6 via PGE2 ainsi que par la stimulation des métalloprotéases.
(O’Byrne & Dalgleish 2001) Le facteur NF-κB possède là encore un rôle clé dans la cascade
d’induction enzymatique. (Multhoff et al. 2012)
6.
L’invasion tumorale et le phénomène métastasique
a)
Définitions
Invasion tumorale
Dans les premiers temps après leur apparition, les premières cellules tumorales se trouvent
confinées au sein de leur tissu d’origine, entourées par la matrice extracellulaire. La tumeur primitive
acquiert un caractère invasif dès lors que les cellules sont capables de passer outre cette matrice.
Définition d’une métastase
Il s’agit du développement d’un nouveau foyer cancéreux à distance du foyer primitif à partir
de cellules essaimées depuis celui-ci. On parle aussi de « tumeurs secondaires ». C’est la capacité à
métastaser qui caractérise les tumeurs malignes.
38
b)
Les mécanismes impliqués
Figure 8 : Les différentes étapes du phénomène métastasique. (Argyle & Khanna 2013)
Phase locale (1)
La première étape consiste en la dégradation de la membrane basale et des protéines de la
matrice extracellulaire, grâce à l’intervention d’enzymes les métalloprotéases (MMP, matrix
metalloproteinase). Cette famille d’enzyme regroupe une vingtaine de protéines dépendantes du
zinc. Deux d’entre elles semblent surtout impliquées dans les phénomènes néoplasiques chez
l’homme, MMP-9 et MMP-2. (Groblewska et al. 2012) Elles permettraient la migration des cellules au
sein des tissus, leur adhésion à la membrane basale vasculaire puis le passage de cette dernière.
La transcription des métalloprotéases est activée par les facteurs de croissance et le facteur
NF-κB et tandis que leur activité est contrôlée par la présence d’inhibiteurs tissulaires. (Groblewska
et al. 2012)
Phase vasculaire (2)
Les cellules ainsi arrivées dans le courant circulatoires formes des emboles. Elles migrent au
sein de l’organisme préférentiellement via les vaisseaux lymphatiques, mais également via la
circulation sanguine. Il a longtemps été admis que les cellules tumorales étaient disséminées par le
réseau lymphatique de façon passive. Or des études récentes ont montré que les cellules de
l’endothélium lymphatique possèdent des récepteurs au VEGF, les rendant sensible à la sécrétion de
ce facteur dans le microenvironnement tumoral. Par conséquent, les phénomènes métastasiques
39
seraient facilités par la mise en place de néo-vaisseaux lymphatiques au sein de la tumeur, selon un
modèle similaire à l’angiogenèse. (McAllaster & M. Cohen 2011)
Phase d’implantation (3)
Suite à la dissémination dans le courant circulatoire d’emboles tumorales, les cellules
s’immobilisent, franchissent de nouveau la membrane basale afin de s’implanter dans un nouveau
tissu hôte. Les mécanismes précis régissant le processus métastasique sont encore débattus à l’heure
actuelle.
7.
La théorie des cellules cancéreuses souches
L’hypothèse de l’existence de cellules cancéreuses souches (ou cancer stem cells, CSC) a été
émise depuis les années 60. Elle est basée sur le fait que les néoplasies apparaissent comme des
sous-populations cellulaires, peu différenciés, aux capacités d’auto-renouvellement très
développées, mais que seule une petite portion des cellules contenues dans le tissu tumoral (1‰
environ) est capable de former une nouvelle colonie de cellules tumorales en conditions
expérimentales. Ainsi il semblerait que, sous certaines conditions, les CSC seraient capables de se
diviser de manière incontrôlée et d’initier alors une tumeur primaire. Chez nos carnivores
domestiques, l’existence de ces CSC a notamment été suggérée lors d’hémangiosarcome,
d’ostéosarcome, de tumeurs cérébrales, mammaires, hépatiques et de lymphome. (Modiano &
Henry 2013) (Argyle & Khanna 2013)
40
Nous avons détaillé les mécanismes de la carcinogenèse et de la progression tumorale, afin
de pouvoir de dégager les points clé sur lesquels nous pouvons tenter d’agir pour ralentir voire inhiber
la progression du cancer.
Figure 9 : Caractéristiques des cellules tumorales et points clé de la régulation de la croissance tumorale
II.
Cancérologie vétérinaire : les traitements « conventionnels »
L’objectif de la mise en place d’une thérapie complémentaire dans l’optique de soutenir
l’animal cancéreux sous traitement nécessite de maitriser les thérapies conventionnelles. D’une part,
il est nécessaire de connaître le mode d’action de principes utilisés en médecine conventionnelle afin
de ne pas interférer avec ceux-ci. D’autre part, la connaissance des possibles effets secondaires ainsi
que des « failles » des thérapies actuelles représente un champ d’action important des médecines
complémentaires dans le but de tenter de diminuer leurs effets adverses et d’augmenter les chances
de survie de l’animal, quantitativement et qualitativement. C’est pourquoi nous développerons ici les
grands principes des traitements anti-cancéreux utilisés actuellement en cancérologie vétérinaire.
41
A.
Chimiothérapie
1.
Définitions
La chimiothérapie anti-cancéreuse repose sur l’utilisation de substances cytotoxiques
sélectives des cellules cancéreuses.
a)
Selon la phase ciblée du cycle cellulaire
(1)
Les agents cycle-dépendants
Les agents cycles-dépendant sont actifs sur toutes les cellules en période active, c’est à dire
sur les cellules ayant initié un cycle cellulaire. Ils n’ont théoriquement aucune action sur les cellules
quiescentes. Leur efficacité peut cependant varier selon les phases du cycle. Comme ils ne
dépendent pas d’une phase précise, l’effet dépend directement de la dose employée.
Aucune molécule utilisée en cancérologie vétérinaire n’a d’effet sur les cellules tumorales
quiescentes qui se trouvent en G0.
(2)
Les agents phase-dépendants
Les agents phase-dépendants sont actifs uniquement sur les cellules dans une phase donnée
du cycle. Leur efficacité est par conséquent tributaire de leur durée d’action. Ainsi, en allongeant la
durée d’action, on augmente la probabilité de rencontrer la cellule au cours de phase sensible. D’où
l’intérêt de maintenir le cycle bloqué dans la phase concernée, comme par exemple avec les poisons
du fuseau.
(3)
Recrutement
Les agents phase ou cycle dépendants ne peuvent agir qu’en période active. Le recrutement
des cellules, c’est-à-dire le processus de faire rentrer un maximum de cellules dans le cycle, permet
donc de rendre les cellules quiescentes sensibles aux anti-mitotiques qui seront administrés par la
suite. La chirurgie, par diminution du volume tumoral, la doxorubicine, ou encore la vincristine sont
utilisées à ces fins.
(4)
Synchronisation
L’efficacité des agents phase-dépendants est maximale lorsque toutes les cellules sont dans
la même phase. Par conséquent, outre le recrutement, il est également nécessaire que les cellules
soient synchronisées. Les antimétabolites, les agents alkylants, les antibiotiques, la L-asparginase, les
poisons du fuseau, les nitroso-urées sont des agents permettant le blocage à un point du cycle, donc
de synchroniser toutes les cellules dans une même phase.
42
Figure 10 : Actions des anticancéreux sur le cycle cellulaire
b)
Selon le mode d’action de la chimiothérapie
Les agents anticancéreux peuvent agir soit :
par interactions directes avec l’ADN grâce à
o des réactions chimiques : agents alkylants
o des modifications de structure : agents intercalants
o des coupures : agents scindants
par interactions indirectes. C’est le cas pour :
o les poisons du fuseau
o les antimétabolites qui inhibent la synthèse de l’ADN
o les inhibiteurs de transduction du signal de prolifération cellulaire
Les protocoles de chimiothérapie reposent sur l’utilisation alternative et/ou concomitante de
plusieurs molécules afin de compléter leur mode d’action individuelle, de potentialiser leur effet et
de diminuer leur toxicité propre. On parle de « polychimiothérapie ».
2.
Les grandes familles et leur mode d’action
a)
Les agents alkylants
Il s’agit de la plus ancienne mais la plus utilisée des familles de chimiothérapie. Ils ont pour
cible la chaine d’ADN sur laquelle ils se fixent par alkylation aux bases azotées. Il y a substitution d’un
43
atome d’hydrogène par un groupe alkyl de l’agent alkylant et obtention d’une double liaison
covalente. Les agents alkylants aboutissent ainsi au blocage de la réplication, de la transcription et
des processus de réparation de l’ADN. (Gustafson & Page 2013)
Cette grande famille d’agents alkylants est composée d’agents aux structures variées, ils sont
classés en sous-familles :
Les moutardes azotées : le cyclophosphamide, le chlorambucil, le melphalan et
l’ifosfamide.
Les nitroso-urées : la lomustine et la carmustine. La Lomustine est utilisée en seconde
intention lors de mastocytomes échappant à la chimiothérapie.
La dacarbazine.
b)
Les sels de platine
Ce sont des molécules non alkylantes utilisables en médecine vétérinaire, qui possèdent le même
mode d’action que les agents alkylants. La carboplatine et la cisplatine se fixent sur les brins d’ADN et
inhibe les synthèses protéiques, sans spécificité de phase. (Gustafson & Page 2013)
c)
Les antibiotiques : agents intercalants et agents scindants
Certains antibiotiques disponibles en cancérologie vétérinaire possèdent des propriétés
intercalantes.
Les anthracyclines portent un groupement chromophore qui se place dans la double hélice
entre deux bases de l’ADN au niveau du site d’action de la topo-isomérase, stabilisant ainsi la cassure
induite par l’enzyme. Il en résulte un arrêt de la réplication et de la transcription, ainsi qu’une
inhibition de la topo-isomérase II. La doxorubicine (ou adriamycine), la dactinomycine (ou
actinomycine-D) et la mitoxantrone appartiennent à cette catégorie d’agents. (Gustafson & Page
2013)
La bléomycine est également un antibiotique utilisable en cancérologie pour ces propriétés
scindantes, à l’origine de rupture de la molécule d’ADN.
d)
Les poisons du fuseau : agents mitostatiques
Les poisons du fuseau sont des agents mitostatiques, ce sont les seuls antimitotiques sensu
stricto. Leur action se limite à la phase M du cycle cellulaire. Ils sont répartis en deux sous-familles :
(Gustafson & Page 2013)
Les vinca-alcaloïdes ou alcaloïde de la pervenche, dimères asymétriques qui se conjuguent
de manière plus ou moins réversible avec la tubuline et inhibent la polymérisation des
microtubules. Il s’en suit un blocage de la mitose et un arrêt du cycle en métaphase. La
vincristine et la vinblastine sont les représentants de cette famille.
44
Les taxanes, qui comprennent le paclitaxel, le taxol et le doxotaxel, sont des dérivés de l’If.
Ces molécules entrainent une polymérisation excessive des microtubules par stabilisation
de la tubuline et une inhibition de leur dépolymérisation. La mitose ne peut donc pas se
terminer de manière correcte.
e)
Les antimétabolites
Ce sont des analogues structuraux des bases pyrimidiques et puriques. Ils interférent avec le
métabolisme des nucléotides et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. Ce sont donc des agents
dépendants de la phase S. On distingue trois familles : (Gustafson & Page 2013)
Les anti-folates comme le méthotrexate, qui inhibent la dihydrofolate réductase, enzyme
permettant la synthèse des nucléotides
Les analogues des bases pyrimidiques comme le 5 Fluoro-Uracile (5-FU) et la cytarabine
Les analogues des bases puriques comme l’azathioprine.
f)
Les anti-inflammatoires
Les anti-inflammatoires ont un double effet. D’une part, ils s’opposent à l’inflammation
chronique et au microenvironnement inflammatoire dans lequel les cellules tumorales se plaisent à
se développer. D’autre part, ils possèdent des propriétés anticancéreuses propres.
(1)
Les AINS COX sélectifs
Le piroxicam est traditionnellement utilisé en cancérologie vétérinaire pour son effet
antalgique. Or, des études récentes soulignent l’intérêt thérapeutique des anti-COX2 lors de tumeurs
canines présentant une surexpression de cette enzyme, comme il l’a été montré dans les carcinomes
mammaires ou encore les carcinomes transitionnels. (Spugnini et al. 2005)
(2)
Les corticoïdes
La prednisolone montre un effet cytolytique réel sur les lymphocytes et les mastocytes. Les
corticoïdes permettent également de diminuer l’œdème et la douleur associés aux syndromes
paranéoplasiques, plus particulièrement lors de syndrome de Caldiot-Ball. Ils sont de plus utilisés
pour limiter les effets secondaires des anti-cancéreux (anorexie, choc histaminique…) (Gustafson &
Page 2013)
g)
Les molécules particulières
(1)
L-asparginase
L’asparagine est un acide aminé non essentiel mais nécessaire à la synthèse protéique. Il est
synthétisé dans les cellules saines à partir de l’acide aspartique grâce à une enzyme : l’asparaginesynthétase. Les cellules tumorales sont déficientes en cette enzyme et donc en asparagine endogène.
Elles dépendent alors de l’asparagine exogène ou plasmatique pour leur synthèse protéique. La L45
asparginase diminue la concentration plasmatique en asparagine exogène. Par conséquent, les
cellules tumorales subissent une baisse de leurs synthèses protéiques, induisant une mort cellulaire
par apoptose. (Gustafson & Page 2013)
(2)
Les inhibiteurs des tyrosines kinases
Cette famille de molécules agit sur les récepteurs à activité tyrosine kinase (TK) impliqués
dans la prolifération tumorale, l’angiogenèse et les phénomènes métastasiques. Ce grand groupe de
récepteur inclut, entre autre, les récepteurs à VEGF, PDGF, FGF, mais également le récepteur c-kit,
plus particulièrement impliqué dans la prolifération des mastocytes. (London 2009) Les inhibiteurs
des TK disponibles en France sont le masitinib et le tocéranib. Ce sont des outils thérapeutiques
récents puisque leurs autorisations de mise sur le marché vétérinaires ont été obtenues
respectivement en 2008 et 2009. (Dictionnaire du Médicament Vétérinaire, 2012)
Le masitinib est une molécule ciblant préférentiellement le récepteur c-kit incriminé dans un
grand nombre de cas de mastocytomes canins mais également PDGF-R. Le tocéranib a, quant à lui,
un spectre d’action plus large (i.e. inclut également VEGF-R). Les études préliminaires montrent une
augmentation de la durée de progression tumorale et une amélioration des animaux recevant des
IKT. (London 2009) (Argyle & London 2013)
3.
Les indications de la chimiothérapie
Thérapie curative : lors de tumeur détectable connue pour être sensible à la
chimiothérapie.
Thérapie adjuvante : pour prévenir les métastases ou les récidives après exérèse
chirurgicale.
Thérapie néoadjuvante : pour augmenter la sensibilité et/ou diminuer le volume tumoral
avant d’entamer une thérapie à but curatif (chirurgie, radiothérapie).
Thérapie palliative : pour diminuer les signes cliniques lors de chirurgie impossible ou
cancer avec dissémination.
Quels que soient les buts du vétérinaire, son objectif principale est de contrôle le cancer,
prolonger la vie de l’animal avec un maximum de confort. Même si une rémission est possible, il ne
s’agit pas d’une guérison totale. (Gustafson & Page 2013)
4.
Limites de la chimiothérapie
a)
Liées à la molécule elle-même
(1)
Interactions médicamenteuses
Une des principales limites à la polychimiothérapie est l’existence d’antagonismes entre les
molécules utilisées comme par exemple entre la L-Aparaginase et le méthotrexate.
46
Il existe également une potentialisation de la toxicité des anticancéreux lorsqu’ils sont utilisés
de manière concomitante. C’est le cas des associations Actinomycine-D/5-FU, Bléomycine/Cisplatine,
Vincristine/L-Asparginase et Cyclophosphamide/L-Asparginase. Des interactions sont également
connues avec d’autres familles de médicaments comme les anti-convulsivants, les diurétiques, les
cardiomodulateurs, etc…, qui sont systématiquement prise en compte lors de la mise en place du
protocole de chimiothérapie. (Gustafson & Page 2013)
(2)
Pharmacocinétique
Il est important de surveiller les paramètres hépatiques et rénaux du patient afin de s’assurer
la bonne fonction des organes émonctoire. En effet, les molécules utilisées font l’objet d’une
transformation hépatique et/ou d’une élimination rénale. Une mauvaise élimination des
anticancéreux et de leurs métabolites est susceptible d’en augmenter la toxicité.
Tableau IV : Voie d’élimination des principales drogues utilisées en chimiothérapie vétérinaire. D’après
(Gustafson & Page 2013)
Drogue
Actinomycine-D
Bléomycine
Carboplatine
Chlorambucil
Cisplatine
Cyclophoshamide
Cytarabine
Doxorubicine
Firocoxib
5 – Fluoro-Uracile
Lomustine
Mastinib
Mitoxantrone
Melphalan
Fonctionnement hépatique
Transformation
Elimination
hépatique
hépatique
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Taxanes
Vincaloïdes
+
+
+
+
+
+
+
+
Methotrexate
Fonctionnement rénal
Elimination rénale
+
+
+
(cycle entérohépatique)
+
+
47
+
+/+/+
+
+
+
+/+/-
b)
Résistance à la chimiothérapie
La résistance à la chimiothérapie représente la principale limite de celle-ci.
La nature de la tumeur, d’une part, conditionne sa sensibilité aux agents de chimiothérapie.
Par exemple :
Les mastocytomes présentent une bonne chimiosensibilité. Elle permet dans la majorité
des cas une cytoréduction ou une stabilisation des tumeurs inopérables. Elle permet
d’augmenter la médiane de survie pour les mastocytomes de grade III.
Les lymphomes quant à eux présentent une chimiosensibilité variable. Les lymphomes
centroblastiques polymorphes de haut grade de malignité très chimiosensibles alors que
les lymphomes de Burkitt y répondent très mal. D’où la nécessité de caractériser le type
de lymphome.
D’autre part, la faible sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie s’explique par le fait que
souvent, celles-ci sont diagnostiquées à un stade déjà très avancé. En effet, une masse de 20cm de
diamètre (qui peut rester parfois non-diagnostiqué lors de masse abdominale) correspond à plus de
1012 cellules. Or, seulement 5% de ces cellules seront sensibles à la chimiothérapie car bon nombre
d’entre elles, bien que participant au volume tumoral, reste en phase G0 et sont généralement
résistance aux molécules anticancéreuses. La sensibilité d’une tumeur dépendant fortement de sa
cinétique, de la fraction de cellules actives et de sa position sur la courbe de croissance tumorale.
(Gustafson & Page 2013)
La moindre efficacité des agents anticancéreux peut être la conséquence de :
Une durée d’exposition insuffisante à des concentrations effectives. C’est le cas
notamment lors de surexpression enzymes métabolisant la molécule.
Un mauvais transport membranaire
Une modification ou une diminution du nombre de « cibles thérapeutiques »
Une augmentation des capacités de réparation des dommages causés par les agents
anticancéreux
Un dysfonctionnement des voie de l’apoptose, lors de déséquilibre entre les facteurs proet anti-apoptose, par exemple.
La « résistance multidrogue » (ou MDR) peut être le résultat de la combinaison de plusieurs
phénomènes énoncés ci-dessus, mais ce terme désigne le plus souvent une résistance acquise par
l’activation de glycoprotéine pléiotropique (glycoprotéine P).
Il s’agit d’une pompe
transmembranaire rejète les xénobiotiques en dehors de la cellule et touche plus particulièrement
les vinca-alkaloides, les anthracyclines et les taxanes. Le gène MDR est responsable de l’expression
de cette pompe et peut, à l’inverse induire une plus grande sensibilité et toxicité lors d’altérations.
On connait chez le chien plusieurs races dont les colleys qui sont particulièrement sensibles aux
agents anticancéreux et susceptible d’exprimer une plus grande toxicité. (Chun et al. 2007)
48
c)
Toxicité
(1)
Toxicité non spécifique
Toxicité hématologique :
Les agents anticancéreux ciblent préférentiellement les cellules ayant un haut potentiel de
division. Or les cellules hématopoïétiques sont en perpétuel renouvellement, et sont à ce titre les
premières victimes de la toxicité des molécules utilisées en cancérologie. Il s’agit là du principal
facteur limitant en chimiothérapie, mais cette toxicité est réversible à l’arrêt du traitement.
(Gustafson & Page 2013)
On observe dans un premier temps une neutropénie. Une thrombopénie apparaît dans un
second temps tandis que l’anémie est tardive. Cette chronologie s’explique par la durée de vie des
chacune de ces cellules sanguines. Le suivi de la neutropénie chimio-induite est indispensable lors
d’un traitement anti-cancéreux, par caractérisation du NADIR. La toxicité hématologique est plus ou
moins forte selon les agents utilisés : le cyclophosphamide, la doxorubicine, le mitoxantrone,
l’actinomycine-D, le 5-FU et le tocéranib ont une forte toxicité hématopoïétique tandis que la
vincristine et le méthotrexate présente une toxicité respectivement faible à modérée. La Lasparginase est quant à elle dénuée de ce genre de toxicité. (Gustafson & Page 2013) (London 2009)
Toxicité digestive :
C’est un effet secondaire de la chimiothérapie fréquent et banal en médecine humaine mais
qui n’est présente que de 20 à 50% des cas selon le protocole utilisé. Elle est causée par de lésions au
niveau des muqueuses digestives ou par la stimulation des centres nerveux, et peut s’exprimer par
des vomissements (cisplatine, cyclophosphamide, actinomycine-D, mitoxantrone, méthotrexate,
masitinib, tocéranib), de la constipation (vinca-alcaloïdes, chez le chat) ou moins fréquemment de la
diarrhée (cyclophosphamide, actinomycine-D, mitoxantrone, méthotraxte, mastinib). Ils apparaissent
rapidement et jusqu’à 5 jours après la séance de chimiothérapie. (Gustafson & Page 2013) (London
2009)
(2)
Toxicité spécifique
Cyclophosphamide et cystite hémorragique
Cette toxicité du cyclophosphamide est due à un de ses métabolites, l’acroléine, excrété par
voie urinaire. Elle est cependant rare grâce à l’effet diurétique des corticoïdes utilisés en association
(protocole COPLA par exemple) (Gustafson & Page 2013)
Doxorubicine et toxicité cardiaque cumulative
Il existe une toxicité aigüe (rare) de la doxorubicine qui n’a pas de conséquence clinique. En
effet, on observe des troubles du rythme spontanément résolutifs au moment de l’injection.
(Gustafson & Page 2013)
49
La principale toxicité de la doxorubicine est cumulative et touche davantage le chien. Elle est
due au doxorubinol, métabolite de la doxorubicine obtenu après oxydoréduction hépatique, et
responsable d’une cardiomyopathie dilatée et d’une insuffisance cardiaque non réversible mortelle
qui apparait au-dessus d’une dose cumulée de 250mg/m². Cela sous-entend de ne pas réaliser plus
de 6 séances. Un suivi échographique de la fraction de raccourcissement avant la 1ère et après la 4ème
séance est conseillé. Cette toxicité est majorée chez les races prédisposées au dysfonctionnement
ventriculaire. (Gustafson & Page 2013)
Augmentation du stress oxydatif
La toxicité d’une majorité d’agents anticancéreux repose sur la production de radicaux libres.
Ainsi les anthracyclines (doxorubicine), les sels de platinium (la cisplatine et carboplatine), la
bléomycine et de nombreux agents alkylants induisent une augmentation du stress oxydatif. Cette
production de RL nécessaire à la cytotoxicité des molécules anticancéreuses peut induire, à contrario,
une diminution de l’efficacité des traitements à terme, notamment via un blocage du cycle cellulaire,
rendant ainsi les cellules tumorales insensibles à leur action. (Conklin 2004)(Lamson & Brignall 1999)
Les autres toxicités :
Tableau V : Toxicité des agents anticancéreux. D’après (Gustafson & Page 2013)
Toxicité
Hépatique
Rénale
Allergique (hypersensibilité)
Neurotoxicité
Pulmonaire
Musculo-squelettique
Alopécie (rare, dépendante du
type de poils)
Local
(lors d’extravasasion)
Chez le chien
Chez le chat
Lomustine
Imatinib
Methotrexate
Doxorubicine
Methotrexate
Cisplatine
Masitinib
Cisplatine
Piroxicam
Piroxicam
Doxorubicine, L-Asparginase
5-FU (surdosage)
5-FU (contre-indication !)
Vincristine (rare, douleur et
Vincristine (rare)
mordillements des pattes)
Cisplatine (œdème du poumon mortel)
Tocéranib
Doxorubicine (précoce)
Cyclophosphamide / Vincristine (tardive)
Vincristine
Doxorubicine
Actinomycine-D
Vincristine / Vinblastine
Néanmoins, les polychimiothérapies permettent d’obtenir un meilleur taux de rémission avec
une toxicité tout à fait acceptable.
50
Tous ces aspects limitant l’efficacité de la chimiothérapie poussent les chercheurs à
investiguer de nouvelles options thérapeutiques telles que les thérapies moléculaires, la thérapie
génique et immunothérapie, qui se voudraient plus sélectives et qui cibleraient un ou des effecteurs
précis intervenants dans les mécanismes de l’inflammation, de la tolérance immunitaire, de la
prolifération tumorale, de l’angiogenèse ou des phénomènes métastasiques. Toutes ces thérapies
sont au stade d’étude et de développement en cancérologie humaine. (Argyle & Nasir 2003) (T. Chen
et al. 2012) (Ichihara et al. 2011) (McAllaster & M. Cohen 2011) (Ocker & Höpfner 2012) (Salles et al.
2006)
B.
Radiothérapie
1.
Définition
La radiothérapie consiste en l’utilisation de radiations ionisantes, c’est-à-dire dont l’énergie
est suffisante pour ioniser les molécules aboutissant à une modification de la biologie cellulaire et à
la mort de la cellule. En effet, l’action des photons sur la structure d’ADN provoque la production
d’électrons à haute énergie et de radicaux libres induisant, entre autres, une altération de la
structure de l’ADN des cellules en division. Cela a pour conséquence la mort différée des cellules
tumorales. Les cellules en divisions sont très radiosensibles. Les cellules quiescentes sont également
sensibles mais l’effet des radiations mettra beaucoup plus de temps à s’exprimer. L’unité de dose
absorbée est le gray = 1joule absorbé/kg. (LaRue & Gordon 2013)
2.
Principes
a)
La nature des radiations
Il existe deux types de radiothérapies : (LaRue & Gordon 2013)
La radiothérapie externe ou téléthérapie est de loin la plus utilisée. Les radiations
ionisantes sont émises par une source externe, produisant un faisceau de photon via un
télécobalt ou des accélérateurs de particules. Selon l’énergie contenue dans ce faisceau,
on parle d’orthovoltage (basse énergie) ou de mégavoltage (thérapie à haute énergie, la
plus utilisée en médecine vétérinaire au détriment de la précédente qui est plus limitée et
présente plus d’effets secondaires). Cette dernière peut aujourd’hui être couplée à des
systèmes d’imagerie permettant une radiothérapie précise, en 3 dimensions : on parle de
ou « 3D conformal radiation therapy » (3DCRT). (LaRue & Gordon 2013)
Les techniques de radiothérapie consistant en la mise en place de radio-isotope soit dans
le tissu interstitiel (curithérapie ou brachythérapie) soit par injection systémique ou intracavitaire (iode-131) sont très peu utilisées aujourd’hui.
51
b)
Dose totale et fractionnement
La dose totale est calculée en fonction de la sensibilité retardée des tissus sains qui se trouve
dans le champ irradié, ainsi que de leur volume. Par exemple, les tissus nerveux sont plus sensibles
que les muscles ou les os. Le but étant de fixer une dose totale permettant une bonne régression
tumorale avec un minimum d’effet sur les tissus environnants. (LaRue & Gordon 2013)
Le fractionnement de la dose de radiations permet une meilleure tolérance et une
diminution des effets adverses. On peut même dépasser la dose totale si on divise cette dose en
petites fractions. La réponse tumorale est ainsi améliorée. Le principe du fractionnement repose sur
la notion des « quatre R » : (LaRue & Gordon 2013)
Réparation de l’ADN : on exploite les différences de capacités de réparation de l’ADN
entre les cellules tumorales et les cellules normales. De plus, on diminue l’apparition de
lésions d’ADN au niveau des tissus à « sensibilité retard » grâce à des doses plus petites.
Redistribution : les cellules en phase S sont moins sensibles que celles en phase M.
L’utilisation de petites fractions répétées permet l’élimination des cellules en phase M
tout en laissant les cellules en phase S progresser dans le cycle cellulaire : elles
deviendront alors sensibles à la prochaine irradiation.
Ré-oxygénation : l’effet des radiations est potentialisé par la présence d’oxygène. Or leur
croissance rapide fait souvent des tissus tumoraux un milieu hypoxique. Il est donc
intéressant que les cellules tumorales reprennent un métabolisme aérobie entre deux
séances de radiation.
Repopulation : les cellules non tuées vont repeupler le tissus tumoral ; au-delà de 4
semaine, le taux de prolifération devient supérieur à celui de la tumeur initiale. Mais ce
processus est également important pour les tissus sains endommagés par les radiations, il
permet leur réparation. Tout cela conditionne donc la durée du traitement et l’intervalle
de temps entre chaque fraction.
c)
Les indications de la radiothérapie
La radiothérapie est préconisée dans le cas de tumeurs solides localisées. Dans la majorité
des cas, il est envisagé une association avec la chirurgie (contrôle de la tumeur) et la chimiothérapie
(contrôle des métastases). La radiothérapie peut s’avérer curative (comme dans le cas d’épulis
acanthomateuses) ou adjuvante (radiothérapie pré-opératoire, radiothérapie post-opératoire des
tumeurs récidivantes comme les fibrosarcomes). La radiothérapie à but palliatif est de plus en plus
utilisée en médecine vétérinaire dans le but de soulager l’animal et d’améliorer sa qualité de vie
principalement lors de tumeurs à haut potentiel métastasique (ostéosarcome, mélanome) ou de
masses obstructives (lymphome médiastinal,…) (LaRue & Gordon 2013)
En médecine vétérinaire, les principales tumeurs traitées par radiothérapie, seule ou en
association d’autres thérapies, sont : (LaRue & Gordon 2013)
Les tumeurs cérébrales, les carcinomes et macro-adénomes pituitaires…
Les tumeurs touchants le tronc et les extrémités comme les ostéosarcomes, les
mastocytomes, les fibrosarcomes félins, les lymphomes localisés…
Les tumeurs nasales
Les tumeurs buccales
52
3.
Limites
a)
Variation de sensibilité
Les tumeurs présentent également une sensibilité variable à la radiothérapie. Les tumeurs de
petites tailles et bien vascularisée sont davantage sensibles. Mais la radiosensibilité varie également
selon le type de cellules : plus les cellules se divisent, plus elles sont radiosensibles. Ce qui explique
que les tumeurs lymphoïdes, myéloïdes ou gonadiques soient beaucoup plus sensibles que les
tumeurs mésenchymateuses. (J. Morris & Dobson 2001)
b)
Toxicité et effets secondaires.
Les effets secondaires de la radiothérapie externe sont nombreux, fréquents pour certains
mais la plupart du temps modérés. On distingue des complications précoces et des complications
tardives. (LaRue & Gordon 2013)
Complications précoces :
Elles s’observent rapidement après la séance de radiothérapie et touchent les tissus à
renouvellement rapide comme les muqueuses digestives, la peau ou les yeux. Elles sont
généralement limitées et auto-résolutives. On peut ainsi observer : (LaRue & Gordon 2013)
Une anorexie induit par l’irritation des muqueuses buccales, pharyngiennes et/ou
œsophagiennes qui peut durer jusqu’à 2 à 3 semaines.
Une diarrhée suite à une inflammation du côlon.
Une desquamation cutanée au niveau de la zone irradiée possiblement associée à une
perte de poil et/ou une hypo- ou hyperpigmentation.
Une kérato-conjonctivite sèche.
Complications tardives :
Elles touchent les tissus à renouvellement lent comme les os, les poumons, le cœur, les reins
et la moelle épinière. Elles induisent des phénomènes de fibroses, de nécrose, voire de perte de
fonction de l’organe. Si la localisation de la tumeur implique une irradiation des yeux, il peut s’en
suivre une perte de la vision. (LaRue & Gordon 2013)
Chez des souris soumises à des radiations ionisantes, il a été observé un syndrome
hématopoïétique, un syndrome gastro-intestinal (effet émétique), des dommages au niveau du
parenchyme testiculaire et une perturbation du comportement s’exprimant par une aversion
alimentaire et une diminution des performances notamment l’apprentissage et la mémoire. (Baliga &
Rao 2012)
Les néoplasies radio-induites
Il ne faut pas oublier que les radiations sont elles-mêmes carcinogènes. Néanmoins, la
technique utilisée en médecine vétérinaire (mégavoltage) présente moins de risque que les autres
comme l’orthovoltage. De plus, l’incidence des néoplasies radio-induites est inférieur à 2%. (LaRue &
Gordon 2013)
53
c)
Radiorésistance
L’utilisation des radiations ionisantes dans les thérapies anticancéreuses est à double
tranchant : d’une part, elles provoquent la mort des cellules en division au sein du tissu tumoral,
mais elles activent, d’autre part, la cascade inflammatoire au sein même de la tumeur. Or nous avons
déjà développé précédemment l’importance du microenvironnement inflammatoire dans la
progression tumorale. Il en découle l’acquisition progressive d’une radiorésistance par activation de
nombreux facteur tels que NF-κB ou encore les Hsps. (Cf. Figure 1) (Multhoff & Radons 2012)
d)
Augmentation du stress oxydatif
La radiothérapie elle-même repose sur la création de radicaux libres qui induisent à très
court terme l’apoptose des cellules via la péroxydation lipidique, et inhibent leur prolifération par le
biais d’apparition d’erreur génétique à moyen et long terme. (Lamson & Brignall 1999) (LaRue &
Gordon 2013)
Figure 11: Mécanismes d’apparition de la radiorésistance. (Multhoff & Radons 2012)
Les thérapies anticancéreuses apparaissent donc imparfaites et leur utilisation n’est pas
dénuée de conséquences qui dépendent de plusieurs paramètres tels que le type de tumeur, son état
d’avancement, sa localisation, le protocole thérapeutique et bien sûr l’état général du patient.
Actuellement, les chercheurs s’orientent vers d’autres perspectives thérapeutiques telles que
l’immunothérapie ou les thérapies ciblées (dont fait partie le masitinib), à priori moins préjudiciables.
(Argyle & London 2013)
Même si la chimiothérapie et la radiothérapie sont de plus en plus utilisées en médecine
vétérinaire, l’aggressivité de certaines tumeurs, le coût des traitements et les médianes de survie
souvent faibles conduisent les propriétaires à euthanasier leur animal dans bon nombre de cas.
54
(Brown & Reetz 2012) Ici, nous nous intéresserons aux outils thérapeutiques à disposition du
vétérinaire dans le but de réduire l’impact des thérapies sur l’état général de l’animal cancéreux tout
en favorisant leur efficacité et une qualité de vie optimale. Mais il faudra également prendre en
compte les conséquences de la présence de la tumeur, non pas à l’échelle du tissu uniquement, mais à
l’échelle de l’animal.
III.
Répercussions à l’échelle de l’animal
A.
Aspects nutritionnels et micronutritionnels
1.
Modification du métabolisme énergétique
La principale source d’énergie pour la tumeur est le glucose. Celle-ci en ayant recours à un
métabolisme préférentiellement anaérobie, i.e. fermentation lactique (car la vascularisation du tissu
tumoral est bien souvent imparfaite malgré les phénomènes d’angiogenèse). L’utilisation du glucose
aura pour conséquence la production en excès de lactate, qui représente une source non disponible
d’énergie.
Le foie a la capacité de régénérer du glucose à partir du lactate mais cela se fait au dépend
des réserves énergétiques de l’organisme. Ainsi le déficit énergétique se traduit par une mobilisation
parfois importante des réserves adipeuses, et une diminution de la production de triglycérides, à
l’origine de la perte de masse grasse chez l’animal cancéreux. (Figure 12) (Ogilvie 1998) (Saker &
Selting 2010)
On observe aussi chez les animaux atteints une perte de masse maigre (fonte musculaire).
Ceci s’explique par le fait que la croissance de la tumeur nécessite la mobilisation d’un nombre
important d’acides aminés. Il en découle un équilibre négatif pour l’organisme entre apport et
protéolyse ayant pour conséquences une diminution des capacités immunitaires, des capacités de
cicatrisation et une diminution des fonctions gastro-intestinales. Les carences les plus importantes
touchent la thréonine, la glutamine, la glycine, la valine, la cystine et l’arginine. Parallèlement, on
observe un excès en isoleucine et phénylalanine. (Ogilvie 1998) (Saker & Selting 2010)
55
Figure 12 : Détournement du métabolisme par la tumeur et place centrale du foie. (Saker and Selting 2010)
Ces modifications métaboliques profondes seraient responsables d’une moindre réponse aux
traitements et interviennent dans l’apparition de la cachexie cancéreuse. (Ogilvie 1998)
2.
Modifications micronutritionnelles
Aucune étude permettant d’explorer le statut micronutritionnel de l’animal cancéreux n’est
actuellement disponible. Les données accumulées chez l’homme sont en faveur d’une augmentation
des biomarqueurs du stress oxydatif et d’une déficience en antioxydants chez les patients cancéreux.
(Ikeda et al. 2005) Selon les études, 70 à 82% des patients atteints de cancer suivant une
chimiothérapie présentent une concentration plasmatique en vitamine D insuffisante. (Dev et al.
2011) (K. Ng et al. 2011) (Mosby et al. 2012) Dans une autre étude, 25% des patients présenteraient
des concentrations dans les valeurs usuelles inférieures pour la vitamine E et les β-carotènes, et tous
ont une carence en superoxyde dismutase. (Ikeda et al. 2005) Néanmoins, ces données sont à
relativiser. En effet, une étude similaire portant sur le taux plasmatique de zinc a souligné l’absence
de différence significative avec une population de contrôle qui montre également une concentration
plasmatique en zinc dans les valeurs basses. (Tinoco-Veras et al. 2011)
Ainsi le recours à des compléments nutritionnels et vitaminiques ne sera basé que sur la
connaissance des modes d’actions des agents utilisés (antioxydants, par exemple), et non pas sur la
réelle connaissance d’un déficit préjudiciable à l’animal. Nous pouvons néanmoins supposer que
l’apport en oligo-éléments et en vitamines est inférieur aux besoins de l’animal lorsque celui-ci
présente des symptômes tels que de l’anorexie, des vomissements, des diarrhées ou encore un
syndrome de malabsorption, qu’ils soient primaires ou secondaires aux traitements. De plus, lors de
maladies, les phénomènes d'oxydation peuvent être amplifiés et la capacité de l'organisme à
56
produire des antioxydants est alors dépassée, ce qui justifierait une supplémentation de l'animal en
antioxydants. (Messonier 2006)
B.
Syndromes paranéoplasiques
Il s’agit d’un ensemble de dysfonctionnements associés à la présence de la tumeur mais non
reliés aux effets locaux de sa croissance, ni à la présence de métastases ou à l’activité physiologique
habituel au tissu d’origine de la lésion tumorale.
Figure 13 : Mécanisme de mise en place de la cachexie. (Giacosa & Rondanelli 2008)
La cachexie est le premier syndrome paranéoplasique observable chez les animaux
domestiques. Elle découle des profondes altérations du métabolisme énergétique et est associée à
une fatigabilité, une diminution des capacités immunitaires et des performances, une perte de poids
malgré une prise alimentaire correcte, rarement une anorexie, une diminution de la réponse aux
traitements anti-cancéreux. (Giacosa & Rondanelli 2008) (Ogilvie 1998)
57
Tableau VI : Principaux syndromes paranéoplasiques (SNP) rencontrés chez les animaux de compagnie.
D’après (Bergman 2013) (Morrison 2002b)
SNP
Hyperthermie maligne
Cachexie / anorexie
Cytopénie
Hypercalcémie maligne
Hypoglycémie maligne
Erythrocytose
Coagulopathie
Hyperoestrogénisme
Hyper-histaminisme
Ulcérations gastriques
Syndrome hépato-cutané
Syndrome néphrotique
Dermatofibrose nodulaire
Ostéopathie hypertrophiante
(syndrome de Cadiot-Ball-Alamartine)
Myasthenia gravis
Tumeur associée
Non spécifique
Non spécifique
Non spécifique
Lymphome
Adénocarciome des glandes apocrines des sacs anaux
Myélome multiple
Tumeur des parathyroïdes
Tumeur mammaire…
Tumeur hypersécrétante du pancréas endocrine (insulinome)
Tumeurs hépatiques
Tumeurs des glandes salivaires
Leyomome
Tumeurs mammaires…
Tumeurs rénales
Lymphome
Tumeurs hépatiques
Lymphome
Mastocytome
Hémangiosarcome
Tumeurs mammaires
Tumeurs nasales
Carcinome inflammatoire…
Sertolinome
Mastocytome
Tumeurs du pancréas exocrine
Myélome multiple
Leucémie
Tumeurs rénales (Berger Allemand)
Tumeurs pulmonaires et métastase
Rhabdomyosarcome de la vessie
Thymome
Osteosarcome
Carcinome biliaire
58
Bilan : Application et prise en charge de l’animal
Les besoins du patient cancéreux
Si l’on veut lutter de manière efficace contre la maladie, il faut que l’organisme soit en état de
fournir l’énergie nécessaire à cette lutte, ce qui peut paraitre paradoxal. C’est le cercle vicieux de du
cancer. Ainsi il faut soutenir l’organisme. Il est nécessaire de rester le plus loin possible du point de
non-retour qui se solde par la mort inévitable de l’animal. (Deng et al. 2009)
Nous avons vu que l’animal rencontre des difficultés consécutives à la progression tumorale
mais également consécutives aux traitements qui permettent de lutter contre le cancer. Le but du
clinicien est de garantir la qualité de vie de son patient. Par conséquent, il est de son ressort de
chercher à renforcer les défenses de l’animal, à diminuer les effets secondaires de la chimiothérapie
et de la radiothérapie, ainsi que de contrôler l’expression des syndromes paranéoplasique. Le recours
aux thérapies complémentaires prend donc tout son sens ici.
Les objectifs d’une thérapie complémentaire
Le but est donc de favoriser la récupération de l’animal par le retour à un état de santé
satisfaisant en restaurant les fonctions émonctoires, en stimulant le drainage, en diminuant les effets
secondaires et en lui apportant une alimentation adéquate répondant à des besoins particuliers. Il a
été montré chez l’homme le rôle principal de l’alimentation sur la prévalence de certains cancers.
(Van Snick 2010) La première cause de mort chez le patient cancéreux n'est pas le cancer en lui-même
mais la malnutrition consécutive à l’anorexie, la cachexie et la toxicité digestive des anticancéreux,
voire la localisation même du cancer. (Messonier 2006) (Saker & Selting 2010) Le soutien nutritionnel
de l’animal cancéreux présente de nombreux intérêt mais ne fera pas l’objet de cette thèse. Le seul
statut micronutritionnel du patient cancéreux sera traité dans notre travail.
Autour de la chirurgie : améliorer la cicatrisation
Autour de la chimiothérapie :
o Avant : préparer l’intestin, le foie et les reins.
o Pendant : éviter la surcharge, traiter les effets secondaires, potentialiser les
anticancéreux.
o Après : stimuler l’élimination par le foie et le rein, améliorer l’état général.
Autour de la radiothérapie : diminuer l’intolérance cutanée, protéger les tissus sains
Pendant tout le traitement anticancéreux et après : soutenir l’état général, diminuer les
effets secondaires, l’incidence des syndromes paranéoplasiques et le risque de métastases.
59
60
PARTIE II :
I.
LES MEDECINES COMPLEMENTAIRES EN
CANCEROLOGIE
Les principes de la phytothérapie et de la micronutrition
A.
Qu’est-ce que la Phytothérapie ?
1.
Définitions
La phytothérapie consiste en l’usage des plantes pour la prévention ou le traitement des
maladies, dans des cas aigus ou de façon à modifier une sensibilité individuelle à déclarer un type de
maladie. Elle est, aujourd’hui encore, la médecine la plus employée à travers le monde. (Larousse
2009)
Le principe de base de la phytothérapie est de soigner un organisme dans sa globalité, en
cherchant à résoudre également la cause, sans se contenter de traiter uniquement les symptômes,
en s’appuyant d’une part sur l'analyse des principes actifs contenu dans les plantes ou une parties de
celle-ci des plantes, et la compréhension de leur mode d'action, et d’autre part sur les résultats
constatés par les malades. (Larousse 2009)
Cette utilisation des plantes est décrite depuis l’antiquité, dans de nombreuses civilisations.
On trouve des écrits de médecine chinoise traditionnelle vieux de plusieurs millénaires, des traités de
phytothérapies créés durant la Grèce Antique notamment les écrits d’Hippocrate, ou encore datant
occidentaux, la phytothérapie se trouve concurrencée, au début du XXème siècle, par la médecine
moderne et l’efficacité des nouveaux médicaments, eux-mêmes fabriqués à partir de plantes.
(Larousse 2009) C’est aujourd’hui une médecine reprise en considération qui compte de nombreuses
spécialités.
a)
L’herboristerie
Il s’agit de la méthode de phytothérapie la plus ancienne. Oubliée de la médecine, elle
connait aujourd’hui un intérêt grandissant, notamment de la part des patients. L'herboristerie
consiste en l’utilisation de la plante fraîche ou séchée, entière ou seulement d’une partie. Les
préparations (décoction, infusion, macération) sont destinées à être bues ou inhalées, appliquées sur
la peau ou ajoutées à l'eau d'un bain. On trouve aujourd’hui des gélules à base de poudre de plantes
sèches. Les traitements ainsi préparés doivent être le plus souvent suivi sur un plus ou moins long
terme (de quelques semaines à quelques mois). (Larousse 2009)
Cette pratique dite « traditionnelle » est basée sur des connaissances empiriques des plantes
et de leurs propriétés.
61
b)
La phytothérapie pharmaceutique
C’est la principale spécialité de la phytothérapie étudiée dans cette thèse. C’est une
thérapeutique basée sur l’utilisation de produits d'origine végétale obtenus par extraction à l'alcool
éthylique ou un autre solvant. Ils sont ensuite présentés sous diverses formes galéniques telles que
des sirops, des gouttes, des gélules, des lyophilisats, etc. Les concentrations sont assez élevées et la
non-toxicité de ces médicaments est parfois relative. (Larousse 2009)
Il s’agit d’une phytothérapie qui s’appuie sur les avancées scientifiques. Les extraits actifs
sont standardisés et sont soumis à la règlementation du médicament (obtention d’une AMM). Elle
donne naissance à des phytomédicaments qui ne peuvent être vendus qu’en officine.
Les Extraits de Plantes fraîches Standardisées (ou EPS) sont des extraits de plantes stabilisés
dans un solvant glycériné. Ils présentent l’intérêt d’être majoritairement appréciés par les animaux,
contrairement aux extraits alcoolisés.
c)
La phytothérapie chinoise
La phytothérapie chinoise se rapproche beaucoup de la phytothérapie pharmaceutique. Elle
fait partie de « médecine traditionnelle chinoise », ensemble de médecines qui inclut, entre autres,
l'acupuncture et la diététique chinoise. La principale différence réside dans la considération
énergétique des plantes qui visent à modifier, moduler ou rééquilibrer les énergies de l'organisme.
(Larousse 2009)
d)
L’aromathérapie
C’est une thérapeutique basée sur les essences des plantes, ou huiles essentielles. Les
substances aromatiques produites par les plantes sont extraites par distillation. Les huiles ainsi
obtenues sont des produits complexes à utiliser avec précaution, car ce sont des médications parfois
puissantes qui ne sont pas totalement sans danger. Les « huiles essentielles chémotypées » sont des
extraites de plantes pour lesquels de nombreux critères tels que la certification botanique, l’origine
géographique, le mode de culture, le stade de développement botanique, l’organe distillé, le mode
d’extraction ainsi que la composition (chémotype) sont certifiés. (Larousse 2009)
e)
La gemmothérapie
Il s’agit d’une thérapeutique basée sur l'utilisation d'extraits alcooliques et glycérinés de
bourgeons ou de radicelles. On recense environ 60 plantes utilisées en gemmothérapie, dont le plus
connu est sans nul doute le macérât glycériné de bourgeons de cassis (Ribes nigrum). Chaque
préparation, diluée au dixième, présente une affinité pour un organe ou une fonction. (Larousse
2009)
f)
L’homéopathie
Cette thérapeutique sort du cadre de cette thèse. C’est aussi une spécialité de la
phytothérapie puisqu’elle a recours aux plantes dans la plupart des préparations (3/4 des souches
sont d'origine végétale, 1/4 étant d'origine animale et minérale). Les teintures mères sont le résultat
d’une macération alcoolique de plantes fraîches, et sont utilisée après dilutions successives et
62
dynamisation pour imprégner des grains de saccharose et de lactose. La teinture mère la plus utilisée
est celle de Calendula officinalis, ou fleur de souci. (Larousse 2009)
2.
Cadre règlementaire et définitions officielles
a)
La Directive Européenne 2004/24/EC
L’article 1 de la Directive Européenne du 31 mars 2004 définit la phytothérapie comme ayant
recours à « tout produit médical qui contient exclusivement en tant qu’ingrédient actif une ou
plusieurs substances, ou une ou plusieurs préparations d’origine végétale, seules ou en association. »
Une substance végétale est elle-même définie comme « la totalité ou une partie d’une
plante, algue, champignon ou lichen présenté sous une forme non transformée, souvent séchée,
parfois sous forme de préparations fraiches. » tandis qu’une préparation d’origine végétale
correspond à une préparation obtenue à partir de substances végétales via des procédés
d’extraction, distillation, purification, concentration ou fermentation. »
b)
Les pharmacopées
L’usage de la phytothérapie est encadré par des textes officiels et réglementaires : les
pharmacopées française et européenne. Ces textes regroupent les monographies plantes
médicinales, au sein d’une section intitulée « Substance d’origine végétale », pour la pharmacopée
française. On y trouve deux listes : la liste A, « Plantes médicinales utilisées traditionnellement » qui
contient 365 plantes dans la 11ème édition de 2012, et la liste B, « Plantes médicinales utilisées
traditionnellement en l’état ou sous forme de préparation dont les effets indésirables potentiels sont
supérieurs au bénéfice thérapeutique attendu » et qui contient actuellement 112 plantes. Ne sont
intégrées à ces listes que les plantes reconnues pour leurs propriétés médicinales. Les plantes
utilisées pour des propriétés nutritionnelles ou cosmétiques ont été récemment retirées de la
pharmacopée. (Pharmacopée française, 2012)
3.
Les principes de la phytothérapie
a)
Le TOTUM
Cette notion considère que le bénéfice de l’utilisation de la plante entière est supérieur à
celui de l’utilisation d’un seul de ses constituants. On cherche à obtenir un effet réactionnel, sans se
limiter aux seuls symptômes, par la stimulation de l’organisme et de ses divers mécanismes de
défense pour un retour à l’état de santé. On parle de « médecine d’information ». (Morel 2008)
63
b)
La synergie
Cette deuxième notion découle de la première et repose sur le fait que l’effet global de
plusieurs facteurs est supérieur à la somme de leurs effets individuels. (Morel 2008)
Pour exemple, une étude in vitro a permis de démontrer que l’action antiproliférative d’un
extrait total de canneberge (Vaccinium macrocarpon) était significativement supérieur à celle de ces
composants isolés (pro-anthocyanidines et anthocyanes) sur neuf lignées de cellules cancéreuses
humaines (de la bouche, du colon et de la prostate) avec des taux d’inhibition atteignant 95 à 99.6%
sur les lignées prostatiques. (Seeram et al. 2004)
c)
La notion de terrain :
Cette notion repose d’une part sur la prise en compte du mode de vie et des facteurs
extérieurs, et d’autre part sur la sensibilité individuelle selon laquelle chaque organisme apparaît
comme prédisposé à un « transfert morbide » particulier. Il s’agit d’un déséquilibre hormonal et
homéostatique engendré par un dysfonctionnement organique, « organe cible » touché par la
maladie, et qui est à l’origine des symptômes, expression visible même de la maladie. Elle reflète
cette notion très importante en phytothérapie et micronutrition de « fonctionnement global de
l’individu ». (Morel 2008)
Par ailleurs, cette notion est tombée dans le langage courant et utilisée par tous sans le savoir
lorsque l’on parle, par exemple, de « terrain allergique » ou de prédisposition familiale,
prédisposition raciale en ce qui concerne la médecine vétérinaire.
d)
Le drainage :
C’est une notion importante présente dans toutes les pensées traditionnelles. Le but du
« drainage » est de stimuler un organe défectueux ou dont le fonctionnement est entravé, afin de
permettre l’élimination de substances toxiques ou indésirables, endogènes et/ou exogènes, dans le
but de maintenir l’équilibre « humoral » et l’homéostasie. (Morel 2008)
e)
Le tropisme :
Il s’agit de la notion selon laquelle une plante agirait comme si l’ensemble de ces principes
actifs (« totum ») était orienté selon un objectif thérapeutique. On parle de « plantes du foie », de
« plantes diurétiques », par exemple. (Morel 2008)
f)
Aspect psychosomatique :
Ce dernier aspect, clé de voûte de la prise en charge globalisé de l’individu en phytothérapie
humaine, est peu étudié en médecine vétérinaire. Il s’agit d’une notion selon laquelle le statut
psychologique d’un individu le prédispose à certaines affections, et rejoint la notion de « terrain »
développée précédemment. En humaine, le psychisme est souvent incriminé lors d’ulcères digestifs,
de migraines, d’asthme, d’eczéma, ou encore lors de troubles endocriniens ou maladies
inflammatoires chroniques. (Morel 2008)
64
On peut certainement faire le parallèle ici, en médecine vétérinaire, avec la composante du
stress incriminée lors d’ulcères gastriques idiopathiques chez le cheval de sport, lors de syndrome du
côlon irritable chez le boxer, etc.
4.
Quelques notions de pharmacognosie
Le choix des plantes par le phytothérapeute se fait en fonction de la composition de celles-ci
et donc de leur effets thérapeutiques. Ainsi la connaissance des constituants des plantes est
indispensable avant de se lancer dans l’utilisation de la phytothérapie. Nous allons ici aborder
rapidement les principales familles de composés phytochimiques et leurs actions afin de mieux
comprendre les tropismes des plantes que nous développerons au fur et à mesure de notre exposé. Il
s’agit de citer des grandes notions de pharmacognosie.
a)
Métabolisme de la plante
On distingue deux types de métabolismes. Le métabolisme primaire sert à la synthèse des
éléments de structure de la cellule végétale. Trois grandes familles de molécules :
Les glucides issus de la photosynthèse : ils présentent un pouvoir de polymérisation et
forment ainsi de chaînes à rôle de structure (cellulose) ou de stockage (amidon). Ce sont
également des prébiotiques comme l’inuline ou les fructio-oligo-saccharides.
Les lipides, dont les acides gras polyinsaturés ω-3 et ω-6
Les protéines : acides aminés et dérivés azotés ou souffrés.
Le métabolisme secondaire intervient lors de la synthèse de molécules plus complexes aux
rôles divers (protection, communication, reproduction…). Par exemple, les glucides peuvent être
associés à des génines : on parle d’hétérosides comme la quercetine. Ce sont les molécules du
métabolisme secondaires qui possèdent un intérêt thérapeutique.
b)
Notion de structure moléculaire
Les principes phytochimiques sont en très grandes majorité des chaines polycarbonées
droites (aliphalique) ou cycliques, avec différents groupes fonctionnels comprenant des atomes
d’oxygène, d’hydrogène, d’azote et/ou de souffre. Bien que deux molécules puissent avoir la même
formule brute, ils existent des variations possibles de la répartition tridimensionnelle des groupes
fonctionnels sur la chaîne carbonée. On parle d’isomères. Les isomères présentent des propriétés
physicochimiques mais surtout biologiques différentes.
65
Figure 14 : Les grandes voies du métabolisme secondaire et les principales familles phytochimiques.
D'après (Yarnell 2007)
Figure 15 : Les grands groupes fonctionnels et liaisons moléculaires du vivant (Université d'Angers)
66
c)
Les grandes familles de composés phytochimiques
(1)
Les composés du métabolisme primaire
Les oligo- et polysaccharides
Ces carbohydrates complexes sont présents dans toutes les plantes et les champignons. Ils
consistent en des chaînes de monosaccharides associés à un groupe hémiacétal-hydroxyle sur le
carbone 1. (Yarnell 2007) Leurs propriétés biologiques diffèrent selon la structure de base :
Source énergétique.
Fibres alimentaires : elles régulent le transit, diminuent l’absorption et la synthèse
d’acides gras, limitent l’hyperlipémie, régule la flore intestinale et les sécrétions biliaires…
(Bruneton 2009)
Mucilages et gommes
Emolients : ils permettent l’hydratation de la peau et la protection des muqueuses.
(Yarnell 2007)
Immuno-stimulant : les β-glucanes contenus dans les champignons sont un des plus
grands exemples. Il semblerait qu’ils soient considérés au sein des organismes
mammifères comme des antigènes. Ainsi leur fixation sur certains récepteurs déclenche
les phénomènes d’apoptose et la production de cytokine. (H. Lin et al. 2010)
Les polysaccharides ont une grande sécurité d’utilisation puisque ils ne présentent aucune
toxicité. Néanmoins, ils peuvent diminuer l’absorption intestinale des autres molécules. (Yarnell
2007).
Plantes à polysaccharides : Aloe vera, Althaea officinalis (guimauve), Astragalus membranaceus, Glycyrrhiza
glabra (réglisse), Ganoderma lucidum (shiitake), Lentinula edodes (reishi), Plantago psyllium (psyllium)…
Les hétérosides ou glycosides
Il s’agit de la condensation d’un ose et d’un aglycone. Un très grand nombre de composés
appartenant aux familles développées ci-après entre dans ce grand groupe phytochimique. Du fait de
cette diversité, les propriétés biologiques de cette famille sont très diverses et dépendent de la
composition de l’aglycone. Nous détaillerons néanmoins trois types de glycosides particuliers ici :
Les glycosides cardiogéniques : ils possèdent un structure stéroïdienne et ont la propriété
d’inhiber les pompes Na/K ATPase, ce qui leur confère une action inotrope positive et
chronotrope négative ainsi qu’une moindre réabsorption rénale du sodium. Leur toxicité
repose sur leur longue demi-vie et leur capacité à s’accumuler dans l’organisme. (Yarnell
2007)
Plantes à glycosides cardiogéniques : Digitalis purpurea (digitale), Convallaria majalis (muguet), Nerium
oleander (laurier rose)…
Les glycosides anthracéniques : dérivés quinone, ils sont hydrolysés dans le côlon et
induisent la sécrétion d’eau et d’électrolytiques. Ils ont donc une action laxative
67
puissante. Une utilisation sur plus de 10 jours consécutifs peut induire une constipation
atonique. Ces glycosides possèdent également une action anti-inflammatoire notamment
via l’inhibition de COX-2. (Yarnell 2007) (Bruneton 2009)
Plantes à glycosides anthracéniques : Aloe vera, Cassia angustifolia (Sénés), Rheum spp. (rhubarbe)…
Les glycosides cyanogéniques : ces hétérosides dérivent de l’acide cyanhydrique. Les
plantes cyanogènes sont généralement peut appétentes, elles sont toxiques lors
d’ingestion importante et rapide. (Bruneton 2009)
Plantes à glycosides cyanogéniques : Prunus laurocerasus (laurier cerise), Prunus armeniaca (abricotier)…
Les glucosinolates
Ce sont des hétérosides soufrés possédant un aglycone dérivé des acides aminés. Ils sont
dégradés sous forme d’isothiocyanates, thiocyanates et nitriles. Ces dérivés des glucosinolates
induisent les enzymes de la phase II de la détoxification hépatique, en particulier la glutathion Stransférase, la glutathion péroxydase et la quinone réductase. Ils activent également le cytochrome
P450. (Baek et al. 2008) (Chaturvedi 2008) (M. Russo et al. 2010). Les glucosinolates possèdent donc
des propriétés antioxydantes, anticarcinogènes, antimutagènes, antifongiques et antibactériennes.
(Yarnell 2007)
Toxicité.
Plantes à glucosinolates : plantes de la famille des Brassicacées.
(2)
Les composés du métabolisme secondaire
Les phénols et dérivés
Les composés phénoliques sont « dérivés non azotés dont le ou le cycles aromatiques sont
principalement issus du métabolisme de l’acide shikimique ou/et de celui d’un polyacétate ».
(Bruneton 2009)
Les acides phénols : il existe deux genres d’acides phénols. Les acides phénols dérivés de
l’acide salicylique ont une action anti-inflammatoire. Les acides phénols dérivés de l’acide
caféique ont quant à eux des propriétés diurétiques, cholérétique et immunostimulantes
(González-Castejón et al. 2012) (Bruneton 2009)
Plantes à dérivés de l’acide salicylique : Filipendula ulmaria (reine des prés), Salix alba (saule).
Plantes à dérivés de l’acide caféique : Cynara scolymus (artichaut), Rosmarinus officinalis (romarin),
Orthosiphon stamineus…
Les flavonoïdes : ont une structure commune avec 3 cycles aromatiques dérivés de l’acide
cinnamique. Lorsque ceux-ci se lient entre eux, ils forment des proanthocyanidines
(oligomères) ou des tanins condensés (polymères). Ils existent également une grande
variété de flavonoïdes en fonction des groupes fonctionnels : flavonones, flavonols,
anthocyanes, hydroxycinnamates,… Ils sont responsables de la couleur des feuilles, fleurs
68
et fruits. (Yarnell 2007) Ce sont des composés à tropisme vasculaire majeur (capillaroprotecteur). Antioxydants puissants, ils diminuent la péroxydation lipidique, la production
de RL et l’activité lipoxygénase. Ils possèdent également une action, anti-inflammatoire,
antinéoplasique et hépatoprotectrice. (Bruneton 2009)
Plantes à flavonoïdes : Calendula officinalis, Ginkgo biloba, Glycyrrhiza glabra (réglisse), Hypericum perforatum
(millepertuis), Matricaria recutita (petite camomille), Rosmarinus officinalis (romarin), Glycine max (soja),
Medicago sativa (alfalfa), Trifolium repens (trèfle rouge), Silybum marianum (chardon marie), Vitis vinifera
(vigne rouge)...
Les anthocyanes : ces pigments sont responsables de la couleur bleue, violette, mauve,
rose à rouge de la plupart des fleurs et fruits. Comme les flavonoïdes, ils ont une activité
capillaro-protectrice majeure. Ils diminuent les enzymes responsables de la dégradation
du collagène. Ils sont anti-inflammatoires et anti-angiogéniques. (Bruneton 2009)
Plantes à anthocyanes : Vitis vinifera (Vigne rouge), Ribes nigrum (cassis), Vaccinium macrocarpon
(canneberge), Vaccinium myrtillus (myrtille)…
Les coumarines : Ces molécules à structure benzyparan-2-ones ont une action antiinflammatoire à tropisme vasculaire : veinoprotecteur, veinotonique et stimulant du
drainage lymphatique. Ils ont également des propriétés antioxydantes. Certaines
furanocoumarines induisent une photosensibilité. (Bruneton 2009)
Plantes à coumarines : Aesculus hippocastanum (marronnier d’inde), Melilotus officinalis (Mélilot),
Hieracium pilosella (Piloselle), Angeliqua officinale (angélique).
Les tanins : Il existe deux types de tanins : les tanins condensés (flavonoïdes +
proancthocyanidines) et les tanins hydrosolubles (glucose + catéchines, moins stables et
donc plus toxiques). Ils ont des propriétés astringentes et de fixation aux protéines, ce qui
leur confère une action antisécrétoire (efficace lors de diarrhée), inhibitrice des enzymes
mais également antiseptiques, antibactériennes, virucides et antifongiques. Ils peuvent
aussi limiter l’absorption des toxiques. A fortes doses, ils peuvent provoquer des nausées
ou de la constipation. (Yarnell 2007)
Plantes à tanins : Camellia sinensis (thé vert), Cinnamomum zeylanicum (cannelle), Hamamelis virginiana,
Paullinia cupana (guarana), Quercus spp (avoine), Rosa spp (rose), Rubus spp (frambroise, myrtille), Vaccinium
spp (canneberge, cassis). Busserole, chêne, pin, cyprès.
Les phyto-oestrogènes
Les phyto-œstrogènes, bien qu’ayant des propriétés particulières sont des composés
appartenant à la famille de flavonoïdes :
Les isoflavonoïdes, contenue dans les plantes de la famille de Fabacées, possèdent une
analogie structurale avec l’œstradiol et agissent donc comme un modulateur. En effet, ils
peuvent avoir une action oestrogénique ou anti-oestrogénique en fonction du statut
hormonal de l’animal. (Yarnell 2007)
69
Certaines lignanes (deux unités phénylpropanoïdes formant une chaine à 18 carbones),
dont le secoisolariciresinol contenu dans le lin (Linum usitatissimum) sont métabolisées
en entérodiol et entérolactone au niveau du côlon. Ces deux molécules montrent une
activité anticancéreuse et inhibitrice de l’aromatase. (Yarnell 2007)
Les terpénoïdes
Les terpénoïdes sont des dérivés de l’isoprène C5H8. On distingue donc :
Les monoterpènes (2 unités isoprène) et les sesquiterpènes (3 unités isoprène) : ce sont
des terpénoïdes à faible poids moléculaire, volatils et très odorants. Ils représentent la
famille de constituants phytochimiques la plus importante avec 25 000 constituants
identifiés. Ils possèdent des propriétés très variés selon leur structure. On peut citer le
menthol de l’huile essentielle de menthe. Houblon, tilleul, matricaire (petit camomille).
Bien que structurellement différents, les phénylpropanoïdes sont souvent apparentés aux
terpénoïdes de faible poids moléculaire. Tous ces composés passent facilement la barrière
cutanée. Ils ont une toxicité quasi nulle : celle-ci ne se manifeste uniquement lorsque ces
composés sont présents en concentration élevée comme dans le cas des huiles
essentielles. (Yarnell 2007)
Plantes à terpénoïdes de faible poids moléculaire (huiles essentielles) : Lavandula officinalis (lavande), Melissa
officinalis (mélisse), Mentha x piperita (menthe poivrée), Origanum majorana (marjolaine), Ocimum basilicum
(basilic), Pinus spp (pin), Piper nigrum (poivre noir), Rosmarinus officinalis (romarin), Salvia officinalis (sauge),
Thymus vulgaris (thym), Zingiber officinale (gingembre)…
Les iridoïdes et les lactones sesquiterpèniques : sont apparentés aux précédents puisqu’il
s’agit respectivement de monoterpènoïdes et de sesquiterpènoïdes avec des cycles
aromatiques. Elles sont responsables du goût amer de la plante et agissent comme des
stimulants gastro-intestinaux. Ce sont des facteurs antioxydants, antimicrobiens et antiinflammaoires. (Bruneton 2009) (Yarnell 2007) (González-Castejón et al. 2012)
Plantes à lactones sesterpéniques et iridoïdes : Arnica spp (arnica), Cichorium intybus (chicoré), Ginkgo biloba
(ginkgo), Tanacetum parthenium (grande camomille)… // Gentiana lutea (gentiane), Harpagophytum
procumbens, Plantago lanceolata (plantain), Scrofularia nodosa (scrofulaire)…
Les diterpènes : ce sont des chaines en C20 avec 4 unités isoprène. Contrairement aux
précédents, ce sont des terpénoïdes à haut poids moléculaire non volatils, mais très
lipophiles donc bien absorbés. Ils ont des actions variées mais la plus connue est l’action
antinéoplasique du paclitaxel contenu dans l’if du Pacifique. (Yarnell 2007)
Plantes à diterpènes : Coffea arabica (café), Taxus brevifolia (if du Pacifique), Vitex agnus castus (gattilier)
Les triterpènes : structure pentacyclique avec 6 unités isoprènes. Ces molécules
amphotères possèdent un pouvoir tensio-actif et des propriétés antiseptiques, parfois
irritantes. Elles augmentent l’absorption digestive, possèdent également une action
diurétique, immunomodulateur et antinéoplasique. Bien que structurellement
différentes, elles partagent ces propriétés que les saponines stéroïdiennes. (Yarnell 2007)
(Bruneton 2009)
70
Plantes à saponines (triterpènes) : Ganoderma lucidum (reishi), Glycyrrhiza glabra (réglisse), Panax ginseng
(ginseng asiatique), Panax quinquefolium (ginseng américain)…
Les saponosides stéroïdiennes : Comme les triterpénoïdes, les saponines stéroïdiennes
sont des structures pentacycliques qui, quant à elle, dérivé de l’acétylCoa. Précurseurs des
hormones stéroïdiennes, anti-inflammatoire, antinéoplasique, antipyrétique et
immunomodulateur. Elles diminuent l’absorption du cholestérol ainsi que sa synthèse
hépatique. (González-Castejón et al. 2012) Utilisées pour le traitement de l’hypertrophie
bénigne de la prostate.
Plantes à saponines stéroïdiennes : Aesculus hippocastanum (marronnier d’Inde), Hedera helix (lierre grimpant).
Les tétraterpénoïdes ou caroténoïdes : composés de 8 unités isoprène, ces pigments sont
responsables de la couleur jaune à orange des fruits. Ce sont des antioxydants puissants.
Le β-carotène est un précurseur de la vitamine A. (Bruneton 2009)
Plantes à caroténoïdes : Capsicum spp. (Piment), Crocus sativus (safran)...
Les résines : Généralement composées d’une association de diterpènes et de triterpènes,
elles possèdent également des propriétés variées, notamment antimicrobiennes et
cicatrisantes. Elles peuvent être responsables de phénomène d’hypersensibilité cutanée.
(Yarnell 2007)
Plantes à résines : Cannabis sativa, Pinus spp (pin), Zingiber officinale (gingembre)
Les alcaloïdes
Ce sont des substances azotées hétérocycliques, dérivées du métabolisme des acides aminés.
Leur goût amer leur confère des propriétés stimulantes du tractus digestifs. Ils ont également une
action sur le système nerveux central comme la morphine ou la caféine, et le système nerveux
autonome comme l’atropine, la nicotine ou l’éphédrine. Ils ont la capacité de pouvoir passer la
barrière hémato-méningée. (Bruneton 2009) Ainsi, les alcaloïdes sont à considérer majoritairement
comme toxiques. Ils sont complexés par les tanins qui les rendent inactifs, expliquant la moindre
toxicité de la plante entière comparée à la molécule seule. (Yarnell 2007)
Plantes à alcaloïdes : Catharanthus roseus (pervenche de Madagascar), Claviceps purpurea (ergot de seigle),
Strychnos nux vomica (noix vomique), Berberis spp (épine-vinette), Eschscholzia californica, Fumaria officinalis
(fumettere), Hydrastis canadensis, Mahonia aquifolium (pensée sauvage), Papaver somniferum (pavot à
opium), Colchicum autumnale (colchique), Camellia sinensis (thé vert), Coffea arabica (café), Paullinia cupana
(guarana), Ilex paraguayensis (maté), Theobroma cacao (cacao), Nicotiana tabacum (tabac), Piper nigrum
(poivre noir), Atropa belladonna (belladone), Datura stramonium…
71
B.
Qu’est-ce que la Micronutrition ?
1.
Définition
La micronutrition est une médecine en plein développement en médecine humaine mais
dont les applications en médecine vétérinaire sont encore très faibles. Elle consiste en l’analyse
l’impact des micronutriments sur la santé, en évaluant les déficits.
Le terme de « micronutriments » définit l’ensemble des nutriments apportés par
l’alimentation en petites quantités à l’organisme mais dont le rôle est essentiel pour son bon
fonctionnement. Cela inclut les vitamines hydrosolubles et liposolubles, les minéraux (calcium, fer,
magnésium, zinc…), les oligo-éléments, les acides gras (poly-insaturés, « conjugués »,…) et acides
aminés essentiels (intervenant dans la composition de neurotransmetteurs, par exemple). (PiLeJe
n.d.)
La micronutrition se concentre davantage sur la prévention des pathologies mais également
sur l’accompagnement de leur traitement et la prise en charge des troubles fonctionnels au travers
de trois grands domaines : (PiLeJe n.d.)
L’équilibre de la flore intestinale et le maintien de la santé digestive, par le biais de
probiotiques et prébiotiques. Il s’agit du premier pilier de la micronutrition : un intestin en
bonne santé et « imperméable » est nécessaire pour le maintien d’une bonne santé
générale et la diminution des pathologies chroniques et inflammatoires.
La protection de l’organisme vis-à-vis des agressions extérieures et notamment du
vieillissement, par le biais de protecteurs cellulaires tels que les antioxydants.
La résolution des déficits en micronutriments imputables à l’hygiène de vie moderne
(alimentation industrielle pauvre en micronutriments, etc…) et/ou aux
dysfonctionnements de l’organisme, ainsi que la détoxification de l’organisme (résidus
métaboliques issus de l’alimentation, de médicamentation…), par le biais de compléments
nutritionnels.
Concernant les antioxydants, il est important de noter que chaque système oxydant nécessite
des molécules antioxydantes qui lui sont propre. L’organisme n’a donc pas besoin d’un antioxydant
mais d’un nombre varié d’antioxydants pour son bon fonctionnement.
Notons néanmoins que l’intérêt en médecine vétérinaire pour les antioxydants va grandissant
et trouve son application dans de nombreux domaines : la médecine sportive, la gériatrie, la
cancérologie voire même la pédiatrie. (Grandjean 2005)
72
2.
Les compléments nutritionnels
a)
Les antioxydants
Nous avons déjà abordé précédemment le rôle des RL dans l’apparition des dommages
tissulaires, cellulaires et génétiques, et l’existence des systèmes de défenses contre les RL : les
systèmes antioxydants. Un certain nombre d’entre eux sont apporté par l’alimentation. Ainsi des
compléments nutritionnels peuvent aider à diminuer le stress oxydatif par l’apport de : (Grandjean
2005)
Vitamines : vitamine A, vitamine C, vitamine E.
Oligo-éléments : Sélénium, Cuivre, Manganèse, Zinc.
Polyphénols végétaux : les acides phénols (thé, café, artichaut, romarin,…), les
anthocyanes et les flavonoïdes.
Terpénoïdes végétaux : notamment le β-carotène, précurseur de la vitamine A, ou encore
le lycopène de la tomate…
Les glucosinolates des Crucifères
b)
Les acides gras oméga-3
Description biochimique
Les « oméga-3 » (ω-3 ou n-3) sont des acides gras polyinsaturés (AGPI), c’est- à-dire des
chaines d’hydrocarbures portant un groupe carboxyle, et possédant plusieurs doubles liaisons
(contrairement aux acides gras saturés). Les acides gras de la famille de ω-3 sont caractérisés par leur
première double liaison située à 3 atomes de carbones de leur extrémité méthyle.
Les acides gras oméga-3 sont dits « essentiels » car les mammifères sont incapables de les
synthétiser et doivent les trouver dans leur alimentation, les trois principaux étant l’acide αlinoléique (ou ALA, C18:3n-3), l’acide écosapentanoïque (ou EPA, C20:5n-3) et l’acide
docohexanoïque (ou DHA, C22:6n-3). (Biondo et al. 2008)
En réalité, chez le chien, comme chez l’homme, seul l’ALA est réellement indispensable,
puisque l’EPA et le DHA peuvent être obtenus par désaturation de l’ALA et allongement de la chaîne
carbonée. Cependant, la conversion n’est pas très efficace et les enzymes impliqués sont communes
aux ω-3 et aux ω-6. Le chat, lui, est dépourvu de cette voie de bioconversion. Par conséquent,
l’apport d’acides gras oméga-3 par l’alimentation est très important chez les mammifères. (Biondo et
al. 2008)
Les rôles biologiques des acides gras oméga-3
Les acides gras oméga-3, comme tout acide gras, jouent un rôle énergétique important,
d’une part par un apport calorique élevé (7 à 9 kcal/g), et d’autre part grâce aux capacités isolantes
du tissu adipeux qu’ils constituent. Ils entrent également dans la composition des membranes
73
cellulaires : les oméga-3 influent sur la fluidité membranaire grâce à leur structure angulaire due à la
présence de doubles liaisons. (Kremmyda et al. 2011)
Les acides gras interviennent dans les processus d’acétylation des protéines, responsables de
l’incorporation de celles-ci au sein de membranes biologiques, favorisant ainsi leur stabilité, les
interactions entre protéines et leur fonction catalytique. Ce sont également d’importants
précurseurs des hormones lipidiques. Les ω-3 tel que EPA (mais également dans une moindre
mesure DHA) rentre dans le métabolisme des éicosanoïdes. Ce sont des médiateurs composés de 20
carbones appartenant aux familles des prostaglandines, des thromboxanes, et des leucotriènes.
Contrairement aux éicosanoïdes dérivés de l’acide arachidonique (acide gras de la famille des ω-6)
qui interviennent dans les processus inflammatoires, les dérivés de l’EPA semblent avoir un effet
modulateur, davantage anti-inflammatoire, que nous développerons dans un deuxième temps.
(Kremmyda et al. 2011)
Enfin, les ω-3 interviennent dans la lipopéroxydation. A cause de leur double liaison, ce sont
des composés instables capables de réagir avec les dérivés réactifs de l’oxygène. Néanmoins ce
caractère pro-oxydant des acides gras oméga-3 semblerait limiter lorsque ceux-ci sont intégrés aux
membranes lipidiques. (Kremmyda et al. 2011)
Sources d’acides gras oméga-3 : (Tvrzicka et al. 2011)
Ratio ω6/ω3 >1 : huile de tournesol, huile de soja, huile de noix, huile de pépin de raisin, huile d’olive…
Ratio ω6/ω3 <1 : huile de graines de lin, huile de krill et poissons gras…
c)
Les pré- et probiotiques
La micronutrition repose sur un concept majeur selon lequel chaque individu possède une
flore intestinale dont l’équilibre fragile contribue au maintien de l’homéostasie. Ainsi un déséquilibre
de cette flore, notamment suite à l’ingestion de médicaments, serait responsable de phénomènes
tels qu’une inflammation digestive chronique, une hyperperméabilité intestinale et un syndrome de
malabsorption digestive. Afin de contribuer au bon équilibre de cette flore, il existe deux types de
compléments nutritionnels : (PiLeJe n.d.) (Tredez 2008)
Les probiotiques : constitué de microorganismes vivants (essentiellement des bactéries
lactiques dont les plus connues sont les genres Lactobacillus ou Bifidobacterium) visant à
renouveler la flore intestinale.
Les prébiotiques : composés alimentaires non digestibles favorisant la croissance de
certaines espèces bactériennes bénéfiques à l’équilibre intestinal.
C.
Médecines complémentaires / médecines alternatives
De façon consensuelle, on distingue les médecines complémentaires et les médecines
alternatives, bien qu’elles soient communément confondues à tort. Les « médecines
complémentaires » englobent toutes les mesures de soutien apportant une aide supplémentaire
dans le contrôle des symptômes, l’amélioration de la qualité de vie du patient et la diminution des
effets secondaires des thérapies conventionnelles, tout en s’intégrant dans la démarche
74
thérapeutique initiale. Les médecines dites « alternatives » sont scientifiquement non prouvée et
trop souvent frauduleuses. Elles cherchent à offrir des options ou des substitutions thérapeutiques
qui peuvent se révéler dangereuses pour le patient. (Deng et al. 2009) (Risberg et al. 2004)
En médecine humaine, le « National Center for Complementary and Alternative Medicine »
(NCCAM), créé en 1999 aux USA, recense ces thérapies et les classe en 5 groupes : (Molassiotis et al.
2005)
les systèmes médicaux alternatifs : la médecine traditionnelle chinoise et l’ayurveda en
sont des exemples.
les aides psychologiques : la méditation, la religion, les groupes d’entre-aide et d’écoute
pour la plupart.
les thérapies axées sur l’utilisation de produits biologiques : la phytothérapie, la
micronutrition, etc…
les méthodes basées sur le corps et sa manipulation : les divers types de massages et
l’ostéopathie.
les thérapies énergétiques : Qigong, Reiki et autres « thérapies par le magnétisme ».
Ainsi la phytothérapie et la micronutrition agissent sur des domaines différents de celui de
l’allopathie mono-moléculaire. Elles ne doivent donc pas être considérées comme concurrentes, mais
bien comme des outils thérapeutiques complémentaires, offrant des possibilités diverses et possédant
chacune ses propres limites. (Morel 2008)
Le recours aux médecines complémentaire en cancérologie découle du fait que la prise en
charge du cancer possède de nombreuses facettes qui doivent être considérées ensemble afin de
« soigner » un patient dans sa globalité et non pas seulement un cancer. (Molassiotis et al. 2005)
II.
Place de la phytothérapie et micronutrition en cancérologie :
état des lieux.
A.
Utilisation des médecines complémentaires en cancérologie
humaine
L’utilisation des médecines complémentaires en cancérologie humaine s’inscrit dans une
démarche de « cancérologie intégrative », une vision à la fois scientifique et philosophique de la
santé des patients atteints de cancer afin de leur proposer diverses approches d’accompagnement
des thérapies conventionnelles telles que la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie dans le
but d’améliorer leur état de santé. Aux États-Unis, beaucoup de centres anti-cancers ont établi des
75
programmes d’aide et de soutien du patient cancéreux dans cette approche intégrative de la
médecine.
Afin de mettre en place un programme de soutien en cancérologie, la SIO (Society for
Integrative Oncology) met à disposition des professionnels de santé un ensemble de
recommandations régulièrement mises à jour. Parmi ces grandes lignes, les auteurs préconisent de
garder un regard critique afin d’examiner l’innocuité des CAM et d’estimer leur efficacité. (Deng et al.
2009)
1.
La place de la phytothérapie et de la micronutrition
La place des médecines dites alternatives et complémentaires (CAM = complementary and
alternative medicines) en cancérologie humaine est très variable. Plusieurs facteurs semblent
pouvoir influencer la prise de traitement complémentaire.
a)
L’origine socio-culturelle
Diverses études ont cherché à objectiver la prévalence du recours aux CAM chez les patients
cancéreux. Les chiffres sont très différents d’un continent à l’autre, probablement sous l’influence
des différences culturelles. En effet, les asiatiques sont beaucoup plus adeptes des médecines
complémentaires notamment la phytothérapie.
Une étude par le Centre National des Statistiques de la Santé (National Center for Health
Statistics - NCHS) a permis de réaliser le portrait des médecines complémentaires actuellement
utilisées par les personnes atteintes de cancer aux Etats-Unis. Ainsi, 75% des 31 044 adultes
interrogés auraient recours aux médecines complémentaires. Il est intéressant de noter que 1/3 de
ces personnes considèrent la prière comme une CAM. (Deng et al. 2009) Selon Richardson et al.
(2000), 68.7% des américains intérrogés au cours de son étude aurait recours à une CAM autre que
les CAM appartenant au domaine spirituel et de la psychologie.
En Thaïlande, au cours de l’année 2000, V. Wiwanitkit (2005) a réalisé une étude sur 120
personnes (dont 68 hommes et 52 femmes) ayant un cancer, portant sur la prévalence de l’utilisation
des médecines complémentaires chez ces patients. Il observe que 76.7% ont recours à des
médecines complémentaires ou alternatives et, parmi eux, 70% ont fait appel à un « professionnel ».
Dans cette étude, la CAM la plus utilisé est la religion (le bouddhisme à 72,5%) mais la plupart des
patients ont recours à plusieurs CAM concomitamment. Il apparait que les thérapies
complémentaires telles que la physiothérapie, les suppléments alimentaires, le massage et
l’acupuncture sont fortement utilisées dans de nombreux domaines par les populations orientales et
donc sont mieux acceptées et recherchées par ces dernières. (Chow et al. 2010) La plupart des CAM
utilisées dans les pays occidentaux sont l’utilisation d’une plante isolée, ou composé alimentaire. A
l’inverse, les CAM utilisées par les Thaïlandais sont des moyens complémentaires qui entrent dans le
cadre de la médecine dite « traditionnelle » et beaucoup sont liés à la religion. (Wiwanitkit 2005)
76
Une étude européenne montre, quant à elle, que 35.9% des 956 patients interrogés dans 14
pays ont recours aux CAM. Ce pourcentage varie de 14.8% à 73.1% selon les pays, comme reporté
dans le tableau VII. Cinquante-huit thérapies sont recensées, la principale étant la phytothérapie
dans 13 pays, avec l’homéopathie, les compléments minéraux et vitaminiques. Les analyses socioculturelles montrent que les utilisateurs sont le plus souvent les femmes, jeunes avec un haut niveau
d’éducation. (Molassiotis et al. 2005)
Tableau VII : Variation de l’utilisation des CAM selon les pays en Europe D’après (Molassiotis et al. 2005)
Pays
Italie
République
tchèque
Suisse
Belgique
Turquie
Danemark
Israël
Serbie
Suède
Islande
Espagne
Angleterre
Ecosse
Grèce
Participation
5,4
CAM entre 1 mois et 18ans
73,1
5,3
7,5
4,7
10,5
5,2
11,6
5,2
6,2
4,5
12
3,6
9,7
8,5
58,8
48,6
40
37
36
32,4
32
30,5
30,2
29,8
29,4
29
14,8
Remarque : les résultats sont à relativiser. En Italie, les données provenaient d’un centre de soin
palliatif. De plus, le recours aux CAM dépend de leur accès (supérieur dans les villes que dans les campagnes). Le
taux le plus bas en Grèce s’explique par la culture ainsi que par un défaut de disponibilité en CAM et une forte
croyance en les traitements conventionnels. (Molassiotis et al. 2005)
Au-delà de la simple variation de la prévalence du recours au CAM et notamment à la
phytothérapie selon les pays, les auteurs observent également des variations parmi les plantes
utilisées. Ainsi, certaines plantes apparaissent comme étant davantage spécifiques à un pays. On
retrouve davantage le gui (Viscum album) en Suisse, le thé vert (Camellia sinensis) en Ecosse, les
feuilles d’olivier (Olea europeae) en Grèce, les feuille de lamier (Lamium album), d’ortie (Urtica
dioica) et le thym (Thymus vulgaris) en Turquie, l’Aloe vera en Serbie et en Espagne, le ginseng
(Panax ginseng), l’échinacée (Echinaceae purpurea) et le gingko (Ginkgo biloba) en République
Tchèque, l’angélique (Angelica archangelica) en Island. (Molassiotis et al. 2005)
b)
Le type de cancer diagnostiqué
Le cancer le plus fréquemment diagnostiqué parmi les patients interrogés par (Molassiotis et
al. 2005) est le cancer du sein (30,8%), suivi par le cancer colorectal (16,1%) et le cancer du poumon
77
(12,1%). Néanmoins chez les utilisateurs de CAM, les répartitions des cancers sont inversées, comme
l’illustrent le tableau VIII.
Tableau VIII : Variation de la répartition des utilisateurs de CAM en fonction du type de cancer diagnostiqué.
D’après (Molassiotis et al. 2005)
Type de cancer
Sein
Colorectal
Poumon
Tête et cou
Appareil génital
Hémato
Appareil urinaire
Estomac
Prostate
Os
Pancréas
Foie
Mélanome
Cerveau
Prévalence (%)
Type de cancer
Pancréas
Foie
Os
Cerveau
Sein
Estomac
Appareil génital
Appareil urinaire
Colorectal
Prostate
Hémato
Mélanome
Poumon
Tête et cou
30.8
16.1
12.1
8.2
7.9
7.6
4.4
3.4
3.3
2.4
1.7
1
0.9
0.4
c)
Utilisateurs de CAM (%)
56,3
55,6
54,5
50
44,7
41,9
40,3
40
32,7
30
26,5
25
23,6
22,7
L’avancement de la maladie
Molassiotis et al. (2005) observent également que l’utilisation des CAM varie au cours de la
maladie. L’utilisation de la phytothérapie peut presque tripler après le diagnostic du cancer. Ce type
de constatation est également rapportée par (Olaku & White 2011)
Tableau IX : Evolution de l’utilisation de la phytothérapie et de la micronutrition au cours de la maladie.
D’après (Molassiotis et al. 2005)
Utilisation CAM
Phytothérapie
Augmentation
Micronutrition
Augmentation
Avant
Diagnostic
5,9
15,2
/
257%
2,7
5,2
/
192%
Après
12,1
206%
5,1
189%
Il ressort de ces diverses études que le recours aux CAM est variable parmi les patients
cancéreux, influencée par des facteurs socio-culturels ainsi que par le cancer en lui-même (nature et
évolution). Les CAM semblent globalement moins utilisées en Europe actuellement qu’aux Etats Unis.
La phytothérapie et la micronutrition via les compléments minéraux et vitaminiques sont les
principales médecines complémentaires utilisées, si on exclut les pratiques religieuses. (Olaku &
White 2011) (Molassiotis et al. 2005) (M. Richardson et al. 2000)
78
2.
Les motivations des patients pour les médecines complémentaires
La plupart des patients cancéreux utilisent les CAM avec l’espoir d’effets bénéfiques sur la
tumeur elle-même, dans le but d’augmenter les chances de survie. (Molassiotis et al. 2005) (M.
Richardson et al. 2000) Certains patients interrogés justifient l’utilisation des plantes pour la gestion
des symptômes ou dans le but d’améliorer leur qualité de vie.
Parmi les études rétrospectives menées auprès de personnes atteintes d’un cancer, de rares
patients avouent vouloir abandonner les thérapies conventionnelles et ce pour diverses raisons :
(Deng et al. 2009)
Un manque de confiance envers l’équipe médicale ou une peur des effets secondaire.
Un sentiment de manque de contrôle de l’évolution du cancer
Un espoir en la guérison, alors que les cancérologues et le corps médical se veulent plus
objectifs.
Un réseau social qui alimente divers mythes et croyances.
Internet qui regorge d’informations d’une qualité extrêmement variable, voire même
dangereuse, non appuyées sur des preuves scientifiques.
Néanmoins, les patients cancéreux ont majoritairement recours aux CAM en vue d’une prise
en charge complémentaire et non d’une alternative aux traitements anti-cancéreux. Il peut donc être
intéressant de savoir quels bénéfices ces derniers recherchent avec ces médecines.
De façon générale, les personnes atteintes de cancer espèrent, par l’utilisation de ces CAM
telles que la phytothérapie ou la micronutrition, une augmentation de la capacité de leur organisme
à combattre le cancer ainsi qu’une amélioration psychique et/ou émotionnelle. (Molassiotis et al.
2005) (M. Richardson et al. 2000)
En conclusion, le principal domaine d’application de la phytothérapie et la micronutrition en
cancérologie réside dans l’accompagnement et le soutien de l’organisme malade.
Malgré qu’il soit difficile d’objectiver l’efficacité des CAM par le seul ressenti des patients
interrogés, Molassiotis et al. (2005) ont tenté d’évaluer si ceux-ci ont le sentiment que les CAM
auxquelles ils ont recours répondent à leurs attentes, mais ne parviennent pas à mettre en évidence
une efficacité significativement observée par les patients eux-mêmes. Les résultats obtenus sont
cependant à relativiser quant à la nature des CAM, principalement d’ordre spirituel dans cette étude,
ainsi que par la pertinence des thérapies complémentaires utilisées, majoritairement choisies sans
avis médical ni appui scientifique.
79
Tableau X : Réponse des CAM aux attentes des patients cancéreux. D’après (Molassiotis et al. 2005)
Effet recherché
Aider l’organisme
Bien-être physique
Bien-être émotionnel
Diminuer les effets secondaires
combattre la maladie (effet intrinsèque)
Aucun bénéfice
Initial
50.7 %
40.6 %
35.2 %
24,8 %
16,4 %
Ressenti
22.4 % p <0,001
45,4 %
42.8 %
22,6 %
3,9 % p <0,001
3,2 %
Parallèlement, il est intéressant de se demander pour quelles raisons 26.9% à 85.2% environ
des personnes atteintes et traitées pour un cancer, selon les études et les pays, renient le recours au
CAM. Pour 43.7% d’entre eux, les thérapies anti-cancéreuses conventionnelles sont suffisantes.
Seulement 2% se disent dissuadés de recourir aux CAM par un manque d’information. (Molassiotis et
al. 2005) (M. Richardson et al. 2000)
3.
La place du corps médical vis-à-vis des médecines complémentaires
Aux Etats-Unis, la SIO a pour but de sensibiliser les professionnels de la santé et les aider à
mettre en place des thérapies complémentaires basée sur des preuves scientifiques ainsi que sur une
gestion du rapport risque/bénéfice. Elle prône une prise en charge multifactorielle du cancer qui doit
rester centrée sur le patient et pas leur cancer exclusivement. On parle de « médecine intégrative ».
La SIO s’inscrit dans une prise de conscience du corps médical sur l’existence de besoins spécifiques
des patients atteints de cancer et du potentiel bénéfique, mais aussi dangereux quand utilisées sans
supervision médicale, de ces médecines complémentaires. (Deng et al. 2009)
Richardson et al. (2000) soulignent au cours de leur étude que 74% des patients interrogés
souhaiteraient pouvoir obtenir davantage d’informations notamment de la part du corps médical sur
les options thérapeutiques que proposent les médecines complémentaires. Malheureusement, dans
la majorité des cas, les professionnels de la santé ne sont pas sollicités dans cet accompagnement
thérapeutique. Les patients se renseignent de manière privilégiée auprès de leurs proches ou des
média, notamment internet. (Wiwanitkit 2005) (Molassiotis et al. 2005) Selon les études, 38 à 60%
des utilisateurs de CAM agiraient même sans en informer leur cancérologue. (Deng et al. 2009) Les
professionnels de la santé eux-mêmes semblent avoir des connaissances très limitées sur le sujet et
sont donc peu enclin à porter conseil à leur patient. Mais l’approche de la phytothérapie est encore
une fois différente selon les pays. En Allemagne, 50% des médications phytothérapeutiques se font
sur prescription médicale alors qu’en Angleterre, la phytothérapie est perçue comme un domaine à
part de la médecine.
Une étude norvégienne, datant de 2002, destinée à évaluer l’intérêt que porte le corps
médical aux médecines alternatives et complémentaires, montre que 13% des oncologues ont une
image négative des médecines complémentaires et 81% d’entre eux ne sont pas favorables aux
80
médecines alternatives. Cependant, cette étude souligne que les divers intervenants médicaux n’ont
qu’une idée floue de ce qui séparent les médecines alternatives des médecines complémentaires,
relevant donc un manque de connaissance et de sensibilisation des médecins à ces thérapies utilisées
par leurs patients. (Risberg et al. 2004)
Malgré tout, la société médicale tend à se préoccuper de plus en plus ces dernières années
de la place que prennent ces CAM dans la prise en charge du cancer, par le patient lui-même le plus
souvent. (Risberg et al. 2004) Le Dr. Cassileth est un exemple de cette prise de conscience puisqu’elle
est la fondatrice du département de médecine intégrative au Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, depuis 1999 et présidente de la SIO. Elle est également l’auteur d’un livre « Herb-Drug
Interaction in Oncology » à destination des médecins, qui rassemble un grand nombre de plante
utilisées en phytothérapie et de compléments nutritionnels utilisés en micronutrition. Son but est
d’informer les médecins sur les possibles interactions médicamenteuses et effets secondaires que
peuvent avoir les compléments thérapeutiques utilisés par leurs patients, ainsi que les effets
bénéfiques de certains d’entre eux, en s’appuyant sur des données scientifiques pertinentes.
(Cassileth et al. 2010)
B.
Quelles tendances en cancérologie vétérinaire ?
Une étude réalisée aux Etats Unis entre 2004 et 2005 auprès de 254 propriétaires d’animaux
atteints de cancers a été menée dans le but d’évaluer l’intérêt des propriétaires pour les CAM, au
même titre que les études réalisées en médecine humaine, développées précédemment. L’utilisation
des CAM en cancérologie vétérinaire varie de l’utilisation ponctuelle à l’utilisation sur le long terme
(plus de 60 mois). (Lana et al. 2006) Les tableaux ci-dessous comparent les résultats de cette étude
avec les résultats obtenus par Richardson et al. (2000) en médecine humaine. Ce choix s’explique par
le fait que les deux études présentent des critères analytiques comparables.
Même si 46% des propriétaires ayant recours aux CAM précisent avoir demandé conseil à
leur vétérinaire, seulement 35% le tiennent informé sur la ou les CAM auxquelles ils ont recours pour
leur animal. (Lana et al. 2006)
Les motivations des propriétaires ayant recours aux CAM sont sensiblement identiques à
celles décrites en médecine humaine, telles que le soutien général de l’animal dans un souci de bienêtre ou la correction d’une dysfonction organique, notamment immunitaire. Parmi les propriétaires
incluent dans cette étude, 57% se disent fortement intéressés par ces médecines, seulement 3%
n’éprouvent aucun intérêt pour ces thérapies. (Lana et al. 2006)
81
Tableau XI : Comparaison de l'utilisation des CAM en cancérologie humaine et vétérinaire. D’après (Lana et al.
2006) (Richardson et al. 2000)
Médecine
Etudes (USA)
Période
Lieu
Type d’étude
Humaine
Richardson et al, 2000
1997 - 1998
Houston, USA
prospective
Vétérinaire
Lana SE et al, 2006
2004 - 2005
Fort Collins, USA
prospective
68,7
65
Utilisation CAM (autre que spirituelle)
Modalités choisies
Alimentation
Vitamines
Massage
Phytothérapies
Aromathérapie
Homéopathie
Acupuncture
Ostéopathie
Par le patient (%)
Par le propriétaire (%)
32,3
35
60,3
30
33
16
38
13
NE*
8
17,6
6
NE*
4
22,9
2
*NE = non évalué dans cette étude ou inclus sous une autre dénomination
70
Humaine
60
Vétérinaire
50
40
30
20
10
0
Figure 16 : Comparaison de l'utilisation des CAM en cancérologie humaine et vétérinaire.
D’après (Lana et al. 2006) (Richardson et al. 2000)
82
Tableau XII : Comparaison de la motivation des utilisateurs de CAM en cancérologie humaine et vétérinaire.
D’après (Lana et al. 2006) (Richardson et al. 2000)
Médecine
Humaine
Du patient (%)
Motivation
Améliorer la qualité de vie
Soutenir le système immunitaire
Réduire la douleur / les symptômes
Réduire la toxicité médicamenteuse
Stimuler l'appétit
Soigner le cancer
76,7
71,1
44
NE*
NE*
37,5
Vétérinaire
Du propriétaire (%)
34
22
13
8
9
6
*NE = Non évalué dans cette étude
Humaine
80
Vétérinaire
70
60
50
40
30
20
10
0
Qualité de vie
Système immunitaireDouleur / Symptômes Soigner le cancer
Figure 17 : Comparaison de la motivation des utilisateurs de CAM en cancérologie humaine et vétérinaire,
D’après (Lana et al. 2006) (Richardson et al. 2000)
Les médecines complémentaires, en particulier la phytothérapie et la micronutrition,
connaissent depuis des dernières années un regain d’intérêt de la part des personnes confrontées au
cancer, que ce soit pour leur usage personnel ou pour leur animal, ceci dans le but d’une amélioration
de la qualité de vie et d’une diminution des effets secondaires aux thérapies conventionnelles. (Deng
et al. 2009) (Molassiotis et al. 2005)
Or le corps médical est peu impliqué dans la prescription et le conseil concernant ces
médecines, à la fois par désintérêt pour ces médecines et par défaut de communication entre le
patient et son médecin. Il semble donc important que les vétérinaires s’intéressent à la demande de
leur client concernant ce type de médecine afin de pouvoir les orienter, mais surtout éviter les erreurs
liées à l’automédication. (Deng et al. 2009) (Cassileth et al. 2010) (Risberg et al. 2004)
83
84
PARTIE III : APPROCHES DE LA PHYTOTHERAPIE ET
DE LA MICRONUTRITION EN CANCEROLOGIE
I.
Les connaissances actuelles.
A.
Base de données et méthodes de recherche.
Afin de dégager les grandes lignes des connaissances scientifiques accumulées au cours des
dernières années quant à l’utilisation de la phytothérapie et de la micronutrition en cancérologie,
nous avons tenté d’établir une liste des plantes étudiées aux cours d’essais cliniques via la base de
données de PubMed ou des revues d’essais cliniques. Nous avons également utilisé les diverses
études recensées précédemment pour l’illustration de l’importance que prend la phytothérapie en
cancérologie, afin de lister un certain nombre de plantes parmi les plus utilisés par les patients.
(Hamilton et al. 2005) (Molassiotis et al. 2005) (Olaku & White 2011) (Werneke et al. 2004)
Dans le but de donner un cadre à notre étude, nous nous sommes limités aux plantes
incluses dans la pharmacopée française (les plantes de la liste A sont marquées par un astérisque)
et/ou disponible en France, en excluant bon nombre de plantes de la pharmacopée chinoise. Ce
choix est tout à fait arbitraire et la liste des plantes énoncées ci-après n’est pas exhaustive.
Enfin, pour plus de lisibilité, les plantes seront traitées selon leur intérêt thérapeutique.
B.
Soutien du système immunitaire et plantes adaptogènes
1.
Définition
Nous avons détaillé précédemment les effets de la tumeur d’une part, et des traitements
conventionnels d’autre part, sur les défenses immunitaires de l’organisme ainsi que sur sa balance
énergétique. Ces deux phénomènes ont pour conséquences un affaiblissement général du patient et
une sensibilité augmentée aux agents infectieux.
En médecine traditionnelle chinoise, le cancer est vu comme une « intoxication systémique »
dûé à un dysfonctionnement du système immunitaire qui n’est plus capable de supprimer les cellules
anormales. Cette vision différente de la médecine occidentale, pour laquelle le dysfonctionnement
du système immunitaire est une conséquence du cancer et non une cause, explique pourquoi, en
85
médecine chinoise, le soutien du système immunitaire est la clé de voute des traitements
anticancéreux. (Cho 2010) (Wynn & Fougère 2007a)
Les plantes dites « adaptogènes » sont utilisées pour renforcer la résistance naturelle de
l’organisme aux agressions biologiques, chimiques ou physiques. Elles ont une action normalisante et
la propriété de ne pas stimuler les fonctions aux delà des normes physiologiques, quel que soit l’état
physiopathologique. (Davydov & Krikorian 2000) (Wynn & Fougère 2007a) Il s’agit de l’effet le plus
recherché par les patients. (Deng et al. 2009)
2.
Les plantes du système immunitaire
a)
L’échinacée (Echinacea purpurea*)
Selon plusieurs études rétrospectives, l’échinacée est la plante la plus utilisée. (Deng et al.
2009) (Werneke et al. 2004)
Botanique
Il existe plusieurs espèces d’échinacée, les plus communes étant Echinacea purpurea et
Echinacea angustifolia. C’est une plante vivace native du centre Est des Etats-Unis mais également
cultivée en Europe. (Wynn & Fougère 2007b) (Wynn & Fougère 2007a)
La partie botanique de l’échinacée utilisée en médecine est la racine. Pendant des siècles, les
Amérindiens utilisaient cette plante contre les rhumes, les infections des voies respiratoires
supérieures. En Allemagne, la Commission Germanique approuve l’utilisation d’un certain nombre de
préparation à base d’E. purpurea contre le rhume, les affections des voies respiratoires, les infections
du tractus urinaire ainsi que pour la cicatrisation des plaies. (Werneke et al. 2004) (Brush et al. 2006)
Composition chimique et mode d’action
L’échinacée possède de nombreux composés actifs au propriétés immunostimulantes :
(Wynn & Fougère 2007b) (Cundell et al. 2003)
Polysaccharides : Le plus connu, l’arabinogalactane, possède une action
immunostimulante, lié à une augmentation des capacités phagocytaires des monocytes,
de l’activité de leucocyte de la mobilisation des neutrophiles ainsi que de la production de
cytokines TNF-α, IL-1 et IL-6 par les macrophages.
Dérivés phénoliques : les échinacosides montrent des propriétés immuno-stimulatrices et
anti-infectieuses. Les esters d’acide caféique inhibent l’activité hyaluronidase intervenant
dans la migration tumorale.
Alkylamides lipophiles : L’isobutylamide améliore la phagocytose et possède des
propriétés anti-inflammatoires par le biais de l’inhibition l’activation des macrophages par
le LPS.
86
Données cliniques
Chez l’homme, Brush et al. (2006) ont montré l’activation des cellules de la lignée blanche
par la prise orale d’un extrait d’E. purpurea (1g par jour), au cours d’une étude menée en double
aveugle. Les lymphocytes T CD8 sont stimulés en priorité. On note une augmentation en nombre
absolu des CD8, CD4 et aussi des NK.
Chez des souris en bonne santé traitées avec de l’échinacée, le nombre total de cellules de la
lignée blanche augmente de façon significative, avec une modification dans la distribution des
cellules circulantes (prédominance des lymphocytes) par comparaison avec un groupe placebo
(prédominance des neutrophiles). (Cundell et al. 2003) Chez des souris leucémiques, il a également
été observé une augmentation par 2.5 du nombre absolu des lymphocytes NK dans le foie, et une
augmentation significative du taux de survie en comparaison à des souris non traitées. (Brush et al.
2006)
O’Neill et al. (2002) ont étudié l’effet d’E. angustifolia chez le cheval. Cette étude menée en
double aveugle avec un contrôle placebo n’inclut que 8 chevaux en bonne santé qui reçoivent
1000mg de poudre à 4% d’échinacoside en suspension aqueuse, 2 fois par jour avec la nourriture,
pendant 42 jours. Les auteurs observent une augmentation significative de l’hématocrite et de la
concentration en hémoglobine chez les chevaux recevant une supplémentation (respectivement
p<0.01, et p<0.05). L’augmentation du nombre de lymphocytes et de la migration tissulaire des PNN
n’est significative qu’au 35ème jour de l’étude (p<0.05). Ils montrent également une meilleure
capacité de phagocytose des neutrophiles périphériques chez les chevaux supplémentés (significative
à 21 et 35 jours, p<0.05). (O’Neill et al. 2002)
Des essais cliniques chez l’homme ont montré que l’E. pupurea ne permet pas de prévenir le
rhume mais d’en diminuer les symptômes et leur durée. L’échincacée n’a donc pas un effet
adaptogène dans le sens où elle n’augmente pas la résistivité de l’organisme mais bien un effet
immunostimulateur lorsque celui-ci subit une agression affaiblissant ses capacités immunitaires.
(Cassileth et al. 2010) Les études in-vitro suggère que E. purpurea agit davantage sur l’immunité non
spécifique et sur la phase aigüe de l’inflammation. (Percival 2000) Néanmoins, l’échinacée semble
avoir un effet immunostimulant inférieur aux autres plantes immunostimulantes, bien insuffisants
dans le cas d’immunosuppression chimio-induite par les anticancéreux.
b)
Le ginseng asiatique (Panax ginseng*)
Il s’agit de la deuxième plante la plus vendue en tant que supplément au Etats-Unis, ce qui
représente pour l’année 2000 un chiffre d’affaire de 62 millions de dollars. (Helms 2004)
Botanique
Il existe plusieurs espèces de ginseng. En phytothérapie, l’espèce préférentiellement utilisée
est le ginseng asiatique, ou Panax Ginseng, bien que le ginseng américain, ou Panax quinquefolius
fasse l’objet de plus en plus d’études et semble montrer des effets intéressants, différents de son
cousin. On connait d’autres espèce qui ne sont pas toutes médicinales et qu’il ne faut pas confondre :
87
le ginseng chinois (P. notoginseng), le ginseng vietnamien (P. vientamensis), le ginseng japonnais (P.
japonicus), le ginseng d’Himalaya (P. pseudoginseng) ou encore d’autres familles de plantes
médicinales apparentées au ginseng telles que le ginseng sibérien (Eleutherococcus senticosus), le
ginseng indien (Withania somnifera) ou le ginseng brésilien (Pfaffia paniculata). (Helms 2004)
(Davydov & Krikorian 2000)
Le ginseng asiatique (Panax Ginseng) est une plante appartenant à la pharmacopée chinoise
depuis plus de 2000 ans. Il pousse à l’état sauvage dans les forêts montagneuses d’Asie, au nord de
la Chine et en Corée. Sa racine est utilisée comme tonifiant et stimulant cardiaque.
Composition chimique et mode d’action
On connait de nombreux composés au ginseng (stérols, acides organiques, flavonoïdes,
vitamines…) mais les saponosides triterpéniques, les ginsénosides sont les principaux composés actifs
du ginseng. On connaît plus de 100 ginsénosides dans le ginseng asiatique et américain. Ils sont
regroupés en deux familles selon leur aglycone : les panaxadiols (Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rg3, Rh2) et les
panatriols (Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1). (Wynn & Fougère 2007b) (Helms 2004) (C. Wang et al. 2012)
La concentration en différents ginsénosides varie avec l’âge de la plante, mais également
avec le milieu de vie (sauvage ou cultivé). Ainsi le ginseng « blanc », de moins de 6 ans voit sa
concentration totale en ginsénoside augmenter jusqu’à l’âge de 4 à 5 ans avant de diminuer, tandis
que le ginseng « rouge », de plus de 6 ans contient de nouveaux types de ginsénosides (Rh1, Rh2,
Rg3). (Helms 2004)
Selon les études pharmacocinétiques, les ginsénosides subissent une déglycolysation par les
bactéries du tractus digestif. Les métabolites ainsi produits sont absorbés par l’intestin. Parmi les plus
connus, le composé K, dérivé de Rb1 et Rd (panaxadiols), montre des propriétés anticancéreuses in
vitro que ne possèdent pas ses précurseurs. Il induit l’apoptose des cellules du cancer colorectal
humain. (Qi et al. 2011) Il stimule la voie du cytochrome C et des caspases (via fixation sur la caspase
3) mais également la voie du récepteur Fas. Il a même été montré que le composé K induit
également l’apoptose de cellules « protégées » par une surexpression de FGF. Il agirait en synergie
avec Rh2, responsable d’une régulation positive de Bax, p53, p21 et p27, ainsi que d’une diminution
de l’expression de c-myc et des cyclines kinases. (Helms 2004) (C. Wang et al. 2012)
Le composé K régule, de plus, le cycle en provoquant l’arrêt en G1, diminue l’activation de
COX-2 et de NF-κB induite par le TFN-α, et inhibe la MMP-9. (Qi et al. 2011) Il possèderait des
propriétés anti-inflammatoires et antihistaminiques supérieures au cromoglycate. (Helms 2004)
Données cliniques
Chez l’homme, diverses études ont permis de montrer les propriétés adaptogènes de P.
Ginseng, via l’augmentation des performances physiques et du métabolisme aérobie, la diminution
de la fatigue et l’augmentation des performances cognitives. La prise orale de P. Ginseng serait
également associée à la diminution des marqueurs sanguins du stress oxydatif. (Wynn & Fougère
2007b) Chez des patients atteints de cancer de l’estomac et complémentés avec P. Ginseng au cours
de la chimiothérapie post-opératoire, il a été observé une augmentation de la proportion de
88
granulocytes et de lymphocytes, avec restauration des CD4 aux valeurs préopératoires ainsi qu’une
augmentation de la médiane de survie. (Molassiotis et al. 2009) In vitro, le ginseng induit une
augmentation des capacités phagocytaires, du nombre de lymphocytes T3 et T4 mais également du
ratio LT4 / LT8 après 4 et 8 semaines de traitement. (Brush et al. 2006)
Chez l’animal, la plus part des études réalisées ne touchent pas le domaine de la cancérologie
mais ont néanmoins permis d’obtenir des résultats intéressants montrant un effet positif de P.
Ginseng sur :
les fonctions immunitaires chez des bovins atteints de mammites à Staphylococcus
aureus. (S. Hu et al. 2001)
la régénération hépatique et la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique
chez des chiens ayant subi une hépatectomie. (Wynn & Fougère 2007b)
la normalisation de la corticostérolémie chez les souris soumises à un stress chronique.
(Rai et al. 2003)
Ces données laissent à penser que l’utilisation du ginseng chez le patient cancéreux se justifie
et peut mener à des effets bénéfiques, notamment d’un point de vue immunitaire.
Quelques études ayant recours au ginseng américain (P. quinquefolius) montrent des effets
adaptogènes bien moins marqués pour cette espèce en comparaison des résultats obtenus avec la
variété asiatique. (Wynn & Fougère 2007b)
c)
L’éleuthérocoque (Eleutherococcus senticosus*)
Botanique
Comme nous l’avons déjà mentionné, Eleutherococcus senticosus est apparenté au ginseng
bien que ne faisant pas partie du même genre. Aussi appelé « ginseng sibérien », cet arbuste épineux
est natif de la partie est de la Russie et du nord de la Chine. Il est utilisé en médecine traditionnelle
pour les propriétés stimulantes et adaptogènes de ses racines. (Davydov & Krikorian 2000) (Wynn &
Fougère 2007b)
Composition chimique et mode d’action
Les principaux constituants sont les « éleuthéranes » A à G (polysaccharides). Les
« éleuthérosides », correspondent à un ensemble de composés phénoliques (éleuthéroside B, B1, D
et E) ou terpéniques (éleuthérosides I, K, L et M). Il semblerait que ces divers composés possèdent
une activité anti-oxydante (acide caféique et dérivés), radioprotectrice (syringine ou éleuthéroside
B), immunostimulante (syringine, sésamine ou éleuthéroside B4), anticancéreuse (sésamine, βsitostérol…), anti-cirrhotique (sésamine), anti-inflammatoire (β-sitostérol), cholérétique ou encore
antibactérienne. E. senticosus contient également de la vitamine E et des β-carotènes. (Davydov &
Krikorian 2000) (Wynn & Fougère 2007b)
89
Données cliniques
Chez l’homme, de nombreuses études cliniques ont montré les propriétés adaptogènes de E.
senticosus avec amélioration des performances physiques et mentales et du métabolisme aérobie.
(Panossian & Wikman 2009) Des résultats similaires sont observés chez la souris ainsi qu’une
meilleure récupération des capacités cérébrales lors de lésions. (Wynn & Fougère 2007b) Katnashvili
a montré en 1964, sur des patients atteints de cancers de la bouche et des lèvres recevant une
radiothérapie, que la complémentation en éleuthérocoque 1 heure avant puis 2 semaines après le
traitement permet une amélioration de la qualité de vie (sommeil, appétit) et une meilleure
cicatrisation des plaies radio-induites (jusqu’à un mois plus tôt avec une restauration tissulaire
complète dans 64% des cas, vs 37% sans E. senticosus). Aucune récidives ni métastase n’a été
observé chez les patients complémentés au bout de 2 ans. (Wynn & Fougère 2007b)
Chez la souris, l’administration d’E. senticosus induit une inhibition de la croissance tumorale
et une augmentation significative du temps de survie en relation avec une stimulation de l’immunité
à la fois cellulaire et humorale. (Rogala et al. 2003)
Il semblerait que l’activité adaptogène de E. senticosus repose essentiellement sur ses
capacités antioxydantes. (Davydov & Krikorian 2000) Cette plante permettrait également la
régularisation de l’homéostasie, notamment via l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, par le
biais d’interaction avec les récepteurs aux glucocorticoïdes. (Panossian & Wikman 2009) Chez la
souris, la prise d’un extrait d’éleuthérocoque pendant 9 jours permet d’augmenter significativement
le temps de nage par rapport au groupe témoin. Le dosage de la corticostérone, principale hormone
du stress sécrétée par le cortex surrénalien montre que celle-ci augmente chez les souris stressées et
que cette augmentation est significativement inhibée par la prise d’éleuthérocoque. Cette
concentration plasmatique de corticostérone est proche de celle des souris n’ayant pas été soumis à
un stress. (Kimura & Sumiyoshi 2004)
d)
L’astragale (Astragalus membranaceus*)
Botanique
Astragalus membranaceus est une plante vivace originaire des forêts et rivages asiatiques. Sa
racine est utilisée en médecine traditionnelle chinoise pour ces propriétés tonifiantes,
particulièrement pour le foie et les poumons, ainsi que pour la prévention des maladies respiratoires
supérieures principalement. (Wynn & Fougère 2007b) (Brush et al. 2006)
Composition chimique et mode d’action
La majorité des composés actifs retrouvés dans l’astragale sont :
des saponisosides triterpèniques, comme l’astragaloside (I à VIII), qui semblent stimuler
l’immunité Th1, par production d’IL-2 et IFN-γ, et freine l’immunité Th2 par inhibition de
IL-4. Elles sont également responsables de l’activation des lymphocytes T et NK.
90
(Nalbantsoy et al. 2012) Chez la souris, A. membranaceus active les lymphocytes et les
macrophages. (Brush et al. 2006) (Wynn & Fougère 2007b) (Cassileth et al. 2010)
des polysaccharides comme l’astragalan et l’astraglucan, puissants antioxydants,
protecteurs des membranes. (X. Li et al. 2012) (Cassileth et al. 2010)
Données cliniques
Chez des personnes saines, l’administration orale d’Astragale permet de diminuer la
leucopénie et d’augmenter le taux de lymphocytes T périphériques. Elle induit une activation de la
lignée blanche (monocytes, lymphocytes, NK…), avec un effet plus notable sur les lymphocytes T
CD8, sans modification de leur nombre absolu. (Brush et al. 2006) (Cho 2010)
Divers résultats obtenus in vitro suggèrent que l’effet immunomodulateur de A.
membranaceus passe par la régulation de facteurs tels que p38, NF-κB et TNF, et de leur voie de
signalisation respective. Par conséquent, son action réduirait les processus inflammatoires
chroniques liés au vieillissement cellulaire. (L. Li et al. 2012) (Q. Qin et al. 2012) (Cassileth et al. 2010)
Sur un groupe de patients présentant des tumeurs solides et recevant une chimiothérapie,
l’injection intraveineuse d’astragale a permis une moindre diminution de la formule blanche et
plaquettaire, une augmentation du ratio CD4/CD8 ainsi que des taux d’IgG et IgM. De même, lors de
cancer du poumon, l’administration d’astragale par voie veineuse, concomitamment au traitement
conventionnel, augmente significativement la médiane de survie (11 mois contre 7) mais également
le taux de survivant à 1 an (46.75% contre 30%), inhibe le développement de la tumeur et diminue
les effets secondaires imputables aux agents anticancéreux. L’utilisation du score de Karnofsky3
montre une amélioration de la qualité de vie des patients cancéreux complémentés. (Molassiotis et
al. 2009)
Beaucoup de recherches portent sur l’action anti-tumorale d’A. membranaceus, mais le
mécanisme exact reste encore mal connu. Il semblerait que des injections intrapéritonéales
d’astragale chez des souris induisent une augmentation significative des processus apoptotiques par
augmentation de Bax et de la caspase-3 associée à une diminution de Bcl-2 et de la pro-caspase-3. (L.
Huang et al. 2012) (L. Li et al. 2012) In vitro, A. membranaceus inhibe l’expression des
métaloprotéases et des collagénases via NF-κB, suggérant des propriétés chimioprotectrices et
antimétastasiques. (M. Hong et al. 2013)
3
Indice de Karnofsky : échelle définie par David A. Karnofsky qui permet d’objectiver le confort des patients
cancéreux dans la réalisation des tâches quotidiennes. Elle évalue ainsi la qualité de vie du patient, par une
mesure allant de 100% (aucune plainte ni signe évident de maladie) à 0% (décès du patient). Un patient évalué
à 50% est un patient nécessitant une assistance et des soins médicaux fréquent. L’utilisation de cette échelle
permet d’évaluer le pronostic ainsi que de suivre l’évolution du patient.
91
e)
Les champignons adaptogènes
Les champignons sont utilisés usuellement pour leurs qualités organoleptiques. Depuis des
siècles, les médecines traditionnelles orientales ont recours à ces champignons pour leurs effets
légendaires sur la santé et le bien-être. De récentes études ont mis en évidence la présence au sein
de ces champignons de centaines de molécules aux propriétés antioxydantes, pré-biotiques, antiinfectieuses, antidiabétiques, anti-inflammatoires mais également anti-cancéreuses intéressantes.
(Patel & Goyal 2012)
La Figure 18 illustre la grande diversité de ces « alicaments » qui intéresse la recherche
notamment dans le domaine de la cancérologie, et le développement prometteurs de la
« biothérapie ». Nous ne développerons que quelques champignons (encadrés de la Figure 18) au
cours de cet exposé en nous axant davantage sur ceux qui sont susceptibles d’être disponible aux
praticiens français.
Figure 18: Les divers champignons médicinaux. (Patel & Goyal 2012)
92
(1)
Le reishi (Ganoderma lucidum)
Botanique
Ganoderma lucidum ou Reishi, aussi appelé « champignon de l’immortalité » (ling zhi en
chinois) comprend 6 espèces dont la plus connue est le reishi rouge. Il appartient à la famille des
Ganodermatacea. Il pousse sur les souches de chênes ou de pruniers. (Ulbricht et al. 2010)
Le reishi est utilisé en médecine chinoise traditionnelle pour traiter les états de fatigue,
l’asthme, le rhume, les désordres hépatiques, l’hypertension et l’arthrose. (Ulbricht et al. 2010)
Composition chimique et mode d’action
Les principaux composés actifs de Ganoderma lucidum sont des polysaccharides à structure
β-glucane à laquelle s’ajoutent différents ponts glycosidiques. Des liaisons β1-3 et β1-6 semblent
associées à l’effet immunomodulateur (résumé dans le tableau XIII) et anti-tumoral du champignon
avec une meilleure activité des liaisons β1-3 et des glucanes à haut poids moléculaire. (Z. Lin 2005)
Deux types de polysaccharides (BN3A et BN3C) ont également montré des propriétés
antagonistes de l’effet immunosuppresseur de l’hydrocortisone sur des cellules spléniques de souris.
(Z. Lin 2005) G. lucidum contient également des triterpènes dont le plus connu de tous est l’acide
ganodérique, qui semble avoir des propriétés anticancéreuses. (Cassileth et al. 2010)
Données cliniques
Chez l’homme, l’équipe de Gao a montré au cours de 3 essais cliniques une augmentation de
la qualité de vie des patients cancéreux complémenté avec des capsules de G. lucidum et une
meilleure réponse immunitaire. Au cours d’une étude en double aveugle réalisées sur des patients
atteints de cancer des poumons, ils ont observé que la prise de 600mg de reishi, 3 fois par jour,
permettait la stabilisation de la maladie, avec une augmentation significative de la multiplication des
lymphocytes et de l’activité des NK ainsi que du score de Karnofsky. (Ulbricht et al. 2010) De plus,
l’apport de G. lucidum augmente les capacités antioxydantes plasmatiques et potentialise les
réponses immunitaire même lors de cancers avancés.(Cassileth et al. 2010)
Une étude non randomisée sur 41 patients atteints de cancer colorectal, recevant 5,4g par
jour d’extrait de G. lucidum, en 3 prises orales, conclue à une discrète augmentation des populations
lymphocytaires, de cytokines inflammatoires et de l’activité des NK. (X. Chen et al. 2006) Cette
augmentation de la prolifération lymphocytaire est également observée chez la souris de façon
significative, à la fois sur des individus sains et sur des souris sénescentes. (Z. Lin 2005) Chez la souris
âgée, il a été montré que la complémentation en G. lucidum permet la restauration d’un statut
immunitaire semblable à celui d’une jeune souris. (Donatini 2010b)
In vitro, G. lucidum montre des propriétés anticancéreuses et cytotoxiques propres, reposant
sur l’activation des phénomènes apoptotiques via les voies extrinsèque et mitochondriale. Une
augmentation de l’expression p53 est observée de manière temps-dépendant, avec une
augmentation de Bax et de l’activité des caspases 3, 8, et 9, une diminution de Bcl-2 et du potentiel
93
membranaire mitochondrial à l’origine d’un relargage du cytochrome C. L’acide ganodérique est
impliqué dans les phénomènes d’inhibition de l’invasion tumorale et des métastases, via NF-κB ou
encore VEGF. (Patel & Goyal 2012) (Donatini 2010b)
Enfin G. lucidum est également un excellent hépato- et néphroprotecteur. Il s’oppose à l’effet
délétère des RL et diminue les phénomènes de fibroses. (Donatini 2010b)
Tableau XIII : Effet immunomodulateur des polysaccharides de Ganoderma lucidum. D'après (Z. Lin 2005)
Cellules
Macrophages
Neutrophiles
Cellules dendritiques
NK
Lymphocytes T
Lymphocytes B
Effets cellulaires et moléculaires
Augmente la phagocytose
Production IL-1, TNF-α
Expression de TNF-α ARNm
Prévient l’oxydation de la membrane des macrophages par les RL
Augmente la concentration en calcium intracellulaire
Induit la production d’inositol triphosphate et de diacylglycérol
Augmente l’activité protéine kinase C
Active les récepteurs Toll-like et les protéines kinases associées
Augmente l’activité des protéines kinases (C, MAP, tyrosine kinase…)
Inhibe l’apoptose spontanée et induite par Fas
Augmente leur migration
Favorise la maturation et la réponse immunitaire induit par les cellules dendritiques
Augmente IFN-γ, IL-10 et granzyme B et donc l’activation des lymphocytes T
Induit l’activation des cellules dendritiques via NF-κB et p38
Augmente l’activité des NK
Augmente la cytotoxicité
Augmente la prolifération des lymphocytes
Augmente IL-2, IFN-γ
Augmente la synthèse d’ADN et l’activité des ADN polymérase
Augmente les CD5, CD4 et CD8
Induit la production d’inositol triphosphate et de diacylglycérol
Augmente l’activité des protéines kinase A et C
Augmentation des Th1
Augmente la prolifération via LPS
Augmente la sécrétion d’immunoglobulines
Stimule l’expression de la protéine kinase C
Réduit la réponse IgA
(2)
Le polypore versicolore (Coriolus versicolor)
Botanique
Coriolus versicolor est un champignon lignivore de la famille de Polyporacea
(Basidiomycètes), utilisé en médecine chinoise pour ses propriétés tonifiantes. Il est actuellement
connu pour être le meilleur champignon immunostimulant. (Cassileth et al. 2010) (Donatini 2010a)
94
Composition chimique
C. versicolor est essentiellement composés de polysaccharides (PSK et PSP) à structure β-1-4glucane et de protéoglycanes. (Cassileth et al. 2010)
Le PSK (ou polysaccharide krestin) est un immunostimulant majeur. (Donatini 2010a) In vitro,
il induit une augmentation des leucocytes et des neutrophiles, des lymphocytes T CD4 et des
lymphocytes B, du taux d’IgG sériques et de la production de cytokines, chez patients atteint de
cancers du poumons, du sein, mais également chez des individus sain. Il améliore la récupération
médullaire et active les macrophages et les polynucléaires via IL-2, TNF et IFN-γ. Le PSK stimule
préférentiellement la voie Th1 et diminue l’expression de Hsp47 et Hsp60. Il facilite la reconnaissance
des cellules tumorales par les cellules de la lignée blanche par augmentation l’expression des
protéines de surface. Enfin, Le PSK aurait un effet anticancéreux et anti-métastatique propre par
inhibition de NF-κB, des MMP et des facteurs de l’angiogenèse ainsi que par activation de l’apoptose
via son action sur p53, la caspase 3, Bcl-2 et Fas. (Donatini 2010a) (Patel & Goyal 2012) (Ho et al.
2005) (Brown & Reetz 2012)
Données cliniques
Chez l’homme, C. versicolor semble ralentir la progression tumorale. Cela a été notamment
constaté par une augmentation du taux de survie et un plus grand intervalle entre les récidives lors
de cancer de l’estomac, du colon, de l’œsophage, de la sphère OR, du poumon, du sein, du foie ou
encore de cancer de la prostate hormono-dépendant. (Patel & Goyal 2012) (Cassileth et al. 2010)
(Donatini 2010a) L’équipe d’Eliza (2012) observe une augmentation de survie moyenne de 9% à 5
ans, avec une nette efficacité pour les cancers du sein, du colon et gastriques (Eliza et al. 2012)
Des résultats prometteurs ont été obtenus sur une série de chiens atteints
d’hémangiosarcomes spontanés et qui ne reçoivent aucune médication autre qu’une spécialité de C.
versicolor. Les métastases abdominales ont été significativement ralenties (apparition à 112 jours
[30-308] vs 30 jours [16-126]) et la médiane de survie significativement augmentée (199 jours vs 141
à 179 jours avec un protocole à base de doxorubicine ou 86 jours en l’absence de traitement) chez
les chiens recevant une dose quotidienne de 100mg/kg à vie. (Brown & Reetz 2012)
Sur modèles murins, il a également été montré que C. versicolor prévient
l’immunosuppression induite par le cyclophosphamide (Cassileth et al. 2010) et que, au cours d’une
étude préliminaire, ce champignon aurait une action inhibitrice sur les CSC prostatiques. (Luk et al.
2011)
(3)
Le maitaké (Grifola frondosa)
Botanique
Grifola frondosa, ou Maitaké, est un champignon comestible de la famille des Polyporacea
(Basidiomycètes) qui pousse en grappe sur les souches d’arbres à l’état sauvage, en Asie
95
essentiellement mais également dans une partie de l’Europe et de l’Amérique du Nord. Plus qu’un
simple aliment, il est, lui aussi, traditionnellement utilisé au Japon pour ses propriétés tonifiantes.
(Wynn & Fougère 2007b)
Composition chimique et mode d’action
Les composés les plus importants et à l’origine des effets du Maitaké sont également des
polysaccharides de type β-glucanes, avec des liaisons β-1-3 et β-1-6. (Wynn & Fougère 2007b) Ils
semblent induire une maturation et une prolifération des cellules myéloïdes chez la souris. (H. Lin et
al. 2010)
Données cliniques
Une étude non contrôlée a montré, sur une série de cas de cancer humain, une régression
tumorale et une amélioration des symptômes suite à l’administration de β-glucanes issus de G.
frondosa, avec une meilleure réponse pour les cancers du foie, du sein et du poumon en
comparaison avec les leucémies, cancer de l’estomac et du cerveau, probablement dû à leur plus
grande agressivité. (Wynn & Fougère 2007b)
Chez la souris, la prise orale de 4 à 6mg/kg quotidiennement améliore significativement la
diminution du nombre de leucocytes, lymphocyte et activité oxydative des monocytes même après
une dose cumulative de paclitaxel. On obtient également une meilleure réponse immunitaire face
aux agents infectieux (E. coli) chez les souris traitées. (H. Lin et al. 2010)
In vitro, G. frondosa favorise la multiplication du tissu myéloïde, une diminution de la toxicité
à la doxorubicine, à une augmentation des phénomènes d’apoptose et une inhibition de la croissance
tumorale. Le maitaké stimule l’activité des macrophages, des NK et des lymphocytes T avec une
immunité Th-1 dépendante chez les souris. (Wynn & Fougère 2007b) Les propriétés anticancéreuses
propres du champignon reposent sur l’induction de l’apoptose, avec un arrêt du cycle en phase
G2/M, via une augmentation de l’activité de Bax et de la caspase 3 et une diminution de celle de Bcl2. (Patel & Goyal 2012)
(4)
Le shiitake (Lentinus edodes)
Botanique
Lentinus edodes, aussi nommé shiitaké ou shii-také, est également un champignon
comestible de la famille de Polyporacea (Basidiomycètes) originaire d’Asie. Très nutritif, il est
essentiellement utilisé au Japon en tant que traitement adjuvent lors de chimiothérapie anticancéreuses. (Wynn & Fougère 2007b)
96
Composition chimique et mode d’action
Le principal composant actif du shiitaké est un polysaccharide 1-3-β-D-glucane, le lentinane.
Mais L. edodes est avant tout un aliment très nutritif qui contient de nombreuses vitamines (D, B2,
B12), des acides aminés essentiels (lysine, arginine, méthionine, phénylalanine), des acides gras
insaturés (acide linoléique), des minéraux et des oligo-éléments (potassium, calcium, magnésium,
fer, cuivre, zinc, sélénium) (Cassileth et al. 2010)
Données cliniques
L. edodes montre une activité anticancéreuse chez les modèles murins. Il permet en effet de
diviser par deux l’apparition de tumeurs chimio-induite chez la souris en comparaison avec un lot
témoin. Chez l’homme, l’apport de 2mg de lentinane par semaine, chez des patients atteints de
cancer colorectal ou de l’estomac, permet de multiplier respectivement par 2 et par 1,5 la médiane
de survie par rapport à un groupe contrôle. Les patients complémentés montrent également une
restauration de leur statut immunitaire et une amélioration de leur qualité de vie. (Wynn & Fougère
2007b) Une dose quotidienne de 1800mg de L. edodes/kg en complément de la chimiothérapie
diminue les effets secondaires du traitement et augmente la production d’IFN-γ lors de cancers
gastro-intestinaux. (Okuno & Uno 2011) L. edodes est actuellement couramment utilisé au Japon et
en Chine à des doses de 0,5 à 1mg de lentinanes/jour par voie intraveineuse en complément des
thérapies anticancéreuses. (Wynn & Fougère 2007b)
In vitro, L. edodes inhibe la prolifération cellules tumorales mais ne montre aucun effet sur
les cellules normales. Il induit l’arrêt du cycle en G1, et diminue la production de NO et TFN-α. (Patel
& Goyal 2012) (X Xu et al. 2012)
(5)
Le cordyceps (Cordyceps sinensis)
Botanique
Cordyceps spp est un champignon particulier qui appartient à la famille des Claviceptacées
(Ascomycètes). Il se développe au sein d’une larve d’insecte. Lorsque celle-ci meurt, le champignon
prolifère dans le prolongement de son corps et peut atteindre jusqu’à 11 cm. Il existe plus de 350
espèces de Cordyceps selon les caractéristiques du champignon et de son hôte, mais l’espèce
traditionnellement utilisée pour ses propriétés médicinales est le Cordyceps sinensis (inclus dans la
pharmacopée chinoise en 1964). Il est connu pour ses propriétés antifatigues et néphroprotectrices.
(Wynn & Fougère 2007b) (B. Lin & S. Li 2011)
C. sinensis pousse dans les montagnes chinoises et tibétaines à plus de 3000 m d’altitude.
C’est un champignon très rare, actuellement en voie de disparition. Le recours à des conditions de
culture particulières a permis d’obtenir des formes cultivées mais imparfaites du champignon. Cellesci portent une autre dénomination (Cephalosporium sinensis, Paecilomyces sinensis…) afin de les
différencier de leur forme naturelle. Les formes commercialisées sont donc le plus souvent obtenues
à partir des souches cultivées ou de souches substitut comme C. militaris, C. gunnii… (Wynn &
Fougère 2007b) (B. Lin & S. Li 2011)
97
Composition chimique et mode d’action
Les principaux composés actifs contenus dans Cordyceps spp. sont : (Cassileth et al. 2010) (B.
Lin & S. Li 2011)
Des nucléosides dont la cordycepine, contenu de C. militaris uniquement, possédant des
propriétés anticancéreuses, immunomodulatrices et antioxydantes.
Des polysaccharides dont le cordlane, qui induit la maturation des cellules dendritique,
l’augmentation de l’expression du CMH 1 et 2, et la phosphorylation de diverses kinases.
(Patel & Goyal 2012)
Des stérols dont l’ergostérol.
Des acides gras essentiels, acides aminés ou encore vitamines (B1, B2, B12, E et K) …
Données cliniques
Cordyceps spp. montre une activité anti-tumorale, anti-angiogénique et anti-métastatique. Il
prévient en effet les métastases lorsqu’il est utilisé en complément de la chimiothérapie. C. militaris
montre une activité cytotoxique directe contre de nombreuses cellules tumorales par activation de
Bax, des caspases 3, 8 et 9, et inhibition de COX-2, NF-κB et Bcl-2. (B. Lin & S. Li 2011)
Ce champignon diminue l’effet immunosuppresseur du taxol chez la souris. Chez l’homme, il
restaure l’immunité chez des patients atteint de cancers avancés : 85% des patients complémentés
ont des paramètres hématologiques dans les valeurs usuelles contre seulement 59% chez les patients
ne recevant que leur thérapie conventionnelle. (Wynn & Fougère 2007a) Son effet est bidirectionnel
puisqu’il potentialise et inhibe à la fois le système immunitaire. Il régule l’immunité adaptative par
augmentation de la phagocytose et de la réponse oxydative des macrophages, et promeut
l’immunité spécifique, cellulaire et humorale par augmentation du nombre et du ratio CD4/CD8, ainsi
que de la réponse Th1. (B. Lin & S. Li 2011)
Cordyceps spp. possède également des propriétés adaptogènes : il améliore des
performances physiques et mentales chez l’homme et chez l’animal, sain, âgé ou débilité après une
maladie. (Wynn & Fougère 2007b) Ses capacités antioxydantes diminuent la fatigue musculaire.
Enfin, les individus complémentés sont moins susceptibles aux infections et notamment celles à
point de départ intestinal en améliorant l’immunité locale. (B. Lin & S. Li 2011)
Chez la souris, Cordyceps spp. montre des propriétés inhibitrices sur de nombreux cancers
(carcinome pulmonaire ou hépatique, fibrosarcome, lymphome, mélanome,…). (B. Lin & S. Li 2011) Il
induit une augmentation d’IL-2 et une inhibition de NO, iNOS, TNF-α, IL-12, IFN-γ et de PGE2 lors
stimulation par le LPS. Sur des individus âgés, il améliore l’activité cérébrale, hépatique et des
globules rouges, probablement par diminution du stress oxydatif. (Wynn & Fougère 2007b) Les
propriétés antioxydantes des polysaccharides semblent être le principal support de l’effet
anticancéreux, anti-inflammatoire, anti-arthérosclérose et immunomodulateur du champignon. (B.
Lin & S. Li 2011)
98
Cordyceps spp. est également un excellent protecteur des organes émonctoires.
Néphroprotecteur, il diminue la néphrotoxicité des antibiotiques chez l’homme et chez l’animal et
améliore la fonction rénale lors d’insuffisance rénale chronique. (Wynn & Fougère 2007b) (B. Lin & S.
Li 2011) Ses effets hépatoprotecteurs ont été constatés chez l’homme et chez la souris : C. sinensis
inhibe la fibrose hépatique secondaire à une lésion de l’organe, retarde la cirrhose et améliore
notablement la fonction hépatique. (Wynn & Fougère 2007b)
Bilan : Les immunostimulants en cancérologie
« Peu importe les chimiothérapies, radiothérapies, ou chirurgies que l’animal cancéreux peut
recevoir, si son système immunitaire ne fonctionne pas correctement, il mourra. L’utilisation de
compléments en association à un régime adapté est indispensable dans le but d’obtenir un
fonctionnement correct du système immunitaire. » (Messonier 2006)
Immunostimulants
Echinacée
Lutte contre l'aplasie
Astragale
Réglisse
Ginseng asiatique
Stimulation de
l'organisme
Ginseng américain
Champignons chinois
Figure 19: Les immunostimulants en cancérologie.
C.
Favoriser la détoxification et protéger les organes émonctoires
1.
Définition et importance
Nous avons vu dans une première partie que les différentes molécules utilisées au cours des
traitements anticancéreux possèdent une voie d’élimination hépatique et/ou rénale. Il est donc
99
important de soutenir ces deux fonctions afin d’éviter l’apparition d’une toxicité secondaire à
l’accumulation de divers métabolites.
La détoxification hépatique recours à des systèmes enzymatiques spécialisés comme :
Les enzymes de phase I qui assurent la « fonctionnalisation chimique » : elles modifient
les molécules exogènes (ou xénobiotiques) permettant ainsi la solubilisation de molécules
souvent lipophiles. Le cytochrome P450 est l’une des plus importantes et notamment le
CYP3A4 est particulièrement impliqué dans le métabolisme des anticancéreux. Elle est
surtout présente dans le foie mais également dans l’intestin.
Les enzymes de phase II qui sont responsables de la « conjugaison ». Cette étape consiste
en la greffe de radicaux favorisant l’élimination. Les systèmes antioxydants comme la
glutathion S-transférase, la glutathion péroxydase et la quinone réductase interviennent
dans ce processus.
Les enzymes de phase III qui correspondent aux enzymes de transport.
De nombreux inducteurs des enzymes de phase II sont présents dans les plantes médicinales
ou alimentaires (glucosinolates des crucifères, kaemphérol, silymarine du chardon marie, l’acide
ellagique des fruits rouges et noirs, l’entérolactone du lin…) (Morel 2008)
Il est également important de noter, comme nous l’avons détaillé précédemment, la forte
sollicitation du foie chez l’animal cancéreux dans le détournement du métabolisme énergétique par
la tumeur elle-même. Ainsi, l’implication de cet organe dans les transformations métaboliques d’une
part et son rôle central de la détoxification des métabolites issus des anticancéreux d’autre part font
du soutien de la fonction hépatique l’un des principaux objectifs des traitements complémentaires
chez l’animal cancéreux. (Morel 2008) (Wynn & Fougère 2007a)
2.
Les plantes du foie
a)
Le chardon Marie (Silybum marianum*)
Botanique
Silybum marianum, connu sous le nom de Chardon Marie est une plante herbacée originaire
d’Europe. La partie utilisée en médecine traditionnelle est son fruit, plus précisément les graines
contenue dans le fruit. Le chardon marie est utilisé depuis l’antiquité pour traiter les troubles hépatobiliaires. (Wynn & Fougère 2007b) En Allemagne, son utilisation est approuvée par la Commission E
dans le traitement de la dyspepsie, de la cirrhose hépatique ou les inflammations hépatiques
chroniques. (Werneke et al. 2004) (Greenlee et al. 2007)
100
Composition chimique et mode d’action
S. marianum est composé essentiellement de flavono-lignanes dont la plus importante est la
silymarine. Il s’agit en réalité d’un complexe de sept flavono-lignanes (dont la silydianine, la
silychristine et la silybinine) et d’un flavonoïde, la taxifoline. La silybine, la plus active de toutes,
représente 50 à 70% de la composition de la silymarine. Ce sont les principes actifs du Chardon
Marie. (Wynn & Fougère 2007b) (Loguercio & Festi 2011)
Données cliniques
Chez l’homme, différentes études portant sur des affections hépatiques de nature diverses
ont essentiellement mis en évidence une diminution de l’activité aminotransférase suite à la prise de
chardon marie. (Wynn & Fougère 2007b).
En cancérologie, une étude menée en double aveugle sur des enfants atteints d’une
leucémie lymphoblastique et présentant une hépatopathie secondaire à la chimiothérapie permet de
montrer une diminution significative des ASAT (p=0.05) et modérément significative des ALAT
(p=0.07) au 56ème jour d’administration. (EJ Ladas et al. 2010) (Greenlee et al. 2007)
Dans les années 80, des études ont également démontré l’effet bénéfique de S. marianum
après administration de composés hépatotoxiques chez le chien. Les résultats histopathologiques
rapportent la présence d’une nécrose hépatique sévère parmi les chiens du groupe témoins mais
aucune anomalie histologique n’a été mise en évidence sur les foies des chiens ayant été
complémentés. (Wynn & Fougère 2007b)
Les modèles animaux et in vitro ont également montré que le Chardon Marie possède des
effets stimulant des enzymes de la phase II de la détoxification, anti-inflammatoires, anti-fibrotiques
(Loguercio & Festi 2011), néphroprotecteurs lors de traitements à base de cisplatine ou de
gentamicine (Varzi et al. 2007) et cardioprotecteur lors de cardiotoxicité induite par la doxorubicine
et radioprotecteur. (Greenlee et al. 2007)
b)
Le desmodium (Desmodium adscendens)
Botanique
Desmodium adscendens est une plante herbacée de milieu humide originaire des régions
tropicales où elle se développe sur les troncs d’arbre. Le genre Desmodium ne compte pas moins de
350 espèces dont les parties aériennes sont traditionnellement utilisées en décoction contre
l’asthme, la fièvre typhoïde, diverses inflammations, les dysentéries... (X. Ma et al. 2011)
Composition chimique et mode d’action
Ces principaux constituants sont des alcaloïdes (gramine, β-phényléthilamine, tyramine), des
saponosides triterpénoïdes (soyasaponines I et III, déhydrosoyasapogénine I), des flavonoïdes
(isoflavone) et des anthocyanes. (X. Ma et al. 2011)
101
Données cliniques
Chez le rat, D. adscendens protège les cellules hépatiques des xénobiotiques hépatotoxiques.
Les soyasaponines I et III et la déhydrosoyasapogénine normalisent le taux de transaminases
hépatiques. D. adscendent montre une efficacité lors d’ictère et sur les concentrations plasmatiques
de transaminases et de bilirubine lors hépatite virale. Il induit également une modulation du
métabolisme de l’acide arachidonique.
L’extrait de D. abscendens montre également des propriétés antipyrétiques, antianaphylactique, antioxydantes remarquables et relaxant des fibres musculaires lisses (par activation
des pompes à calcium). (X. Ma et al. 2011)
c)
Le curcuma (Curcuma longa*)
Botanique
Le curcuma (Curcuma longa) est une herbe pérenne de la famille des Zingiberacées
rencontrée en Inde et en Chine. Son rhizome est utilisé en médecine traditionnelle dans le traitement
des troubles digestifs, des dyspepsies et de l’anorexie. (Bruneton 2009) (M. Russo et al. 2010)
Composition chimique et mode d’action
C. longa est riche en pigments jaunes, les curcuminoïdes (polyphénols) dont la curcumine
(curcumine I) et ses dérivés (curcumine II et III) sont les plus connus et étudiés. Ces molécules ont un
pouvoir antioxydant puissant : elles limitent la formation de composés radicalaires et la
péroxydation lipide. La curcumine possède également des propriétés anti-inflammatoires,
anticancéreuses, antimicrobiennes, hépatoprotectrices et antiarthrosiques. (S. Gupta et al. 2012) (M.
Russo et al. 2010) (Cassileth et al. 2010) La présence de polysaccharides hydosolubles dans le
rhizome favorisent in vivo l’absorption digestive des curcuminoïdes.
Donnés cliniques
Le pouvoir antioxydant et anti-inflammatoire de la curcumine semble être à l’origine de ses
effets protecteurs du foie, des reins, des neurones et du système cardiovasculaire observés sur les
modèles animaux et lors d’études précliniques chez l’homme. C. longa favorise la détoxification par
induction des enzymes de la phase II telles que la superoxyde dismutase et la glutathion transferase,
et par augmentation des sécrétions biliaires. (S. Gupta et al. 2012) (Cassileth et al. 2010) (Bruneton
2009)
102
d)
Le radis noir (Raphanus sativus L. var Niger*)
Botanique
Le radis noir, ou Raphanus sativus L. var niger, est connu sous sa forme de légume racine.
C’est effectivement la racine pivot à la surface noire et à la chair blanche de cette plante qui est
utilisée pour ses propriétés médicinales. Elle est originaire du bassin méditerranéen et de l’Asie
occidentale.
Composition chimique et mode d’action
Les principaux composants du radis noir sont des glucosinolates. Dans une moindre mesure, il
contient également des flavonoïdes, de la vitamine B et C et des oligo-éléments. (Baek et al. 2008)
(Chaturvedi 2008)
Données cliniques
Chez la souris, des extraits de radis noir ou de sulphoraphane induit une diminution des
lésions de nécrose hépatique suite à l’administration d’une substance hépatotoxique. Le caractère
hépatoprotecteur du radis noir repose davantage sur l’activation des enzymes de la phase II (qui
limite la propagation du stress oxydatif par péroxydation lipidique) que sur ses propriétés
antioxydantes propres. (Baek et al. 2008) (Chaturvedi 2008). Bien que traditionnellement utilisé pour
cette indication chez l’homme, cette plante ne fait pas l’objet d’études fiables. (Bruneton 2009)
e)
L’artichaut (Cynara scolymus*)
Botanique
L’artichaut, ou Cynara scolymus L., est une plante herbacée vivace, réputée pour les
propriétés gustatives de ces bractées. Les feuilles en rosette de la première année sont la partie de la
plante utilisée en médecine. (Bruneton 2009)
Composition chimique et mode d’action
L’artichaut contient essentiellement des acides phénoliques (acide chlorogénique, cynarine)
et alcooliques (acide malique, succinique, lactique, fumarique et citrique). Les lactones
sesquiterpéniques comme la cynaropicine sont responsables de l’amertume de la plante et de la
stimulation hépatique. Enfin, des flavonoïdes sont également présents en quantité non négligeable
dont un particulièrement important est le flavonol de lutéoline. (Wynn & Fougère 2007b) (Morel
2008)
Remarque : D’autres plantes sont également riches en glucosinolates comme le brocoli ou les choux.
103
Données cliniques
L’action cholagogue (i.e. augmentation de l’élimination des acides biliaires), cholérétique (i.e.
augmentation des sécrétions biliaires) et cholécystocinétique a été montré chez le rat. (Wynn &
Fougère 2007b) L’artichaut a plus précisément une action amphocholérétique, c’est-à-dire qu’il
normalise la cholérèse. Cet effet serait imputable au flavonol de lutéoline. (Gebhardt 2001)
(Bruneton 2009)
Chez l’homme, l’artichaut permet de diminuer la dyspepsie : réduction significative de plus
de 15% des symptômes et amélioration de la qualité de vie après 6 semaines de traitement, par
comparaison avec un placebo (p<0,001). (Holtmann et al. 2003)
Chez la souris, l’artichaut permet de prévenir les lésions hépatiques induites par la
production de RL et d’activer les enzymes de la phase II telles que la glutathion peroxydase,
notamment via l’action de la cynarine. (Wynn & Fougère 2007b) (Mehmetçik et al. 2008)
3.
Les plantes du drainage
a)
Le pissenlit (Taraxacum officinale*)
Botanique
Le pissenlit (« pisse-en-lit »), nom commun de Taraxacum officinale illustre bien ses
remarquables propriétés diurétiques. Cette plante vivace sauvage se trouve un peu partout dans le
monde, dans les prairies et jardins humides. Ses feuilles disposées en rosette à sa base sont
découpées, dentelées et pointues, ce qui lui vaut également le nom de « dent de lion ». Cependant,
c’est sa forte racine pivotante qui est traditionnellement utilisée en médecine comme diurétique,
cholérétique, anti-fibrotique et antidiabétique. (González-Castejón et al. 2012)
Composition chimique et mode d’action
T. officinale contient de nombreuses lactones sesquiterpéniques : eudesmanolide,
germacranolide, taraxacoside, tétrahydroridentine B et taraxacolide-β-D-glucopyranoside. Elle
contient de plus des triterpènes (taraxastérol, pseudotaraxastérol), des stérols, des acides
phénoliques, des vitamines et minéraux. T. officinale est surtout riche en potassium (jusqu’à
85mg/kg). (Wynn & Fougère 2007b) (González-Castejón et al. 2012)
Données cliniques
L’effet diurétique d’extraits de feuilles de pissenlit a été montré chez le rat et la souris ainsi
qu’au cours une étude pilote en médecine humaine. L’efficacité de T. officinale est comparable à
celle du furosémide. (Wynn & Fougère 2007b) (Clare et al. 2009) (González-Castejón et al. 2012) Il
semblerait que, malgré la richesse en potassium du pissenlit, la concentration contenue dans une
104
dose ne soit pas suffisante pour prévenir l’hypokaliémie, souvent secondaire aux traitements
diurétiques. Certains chercheurs penseraient que cet apport en potassium soit lui-même à l’origine
des effets diurétiques de la plante. (Wynn & Fougère 2007a) (Cassileth et al. 2010) (GonzálezCastejón et al. 2012)
Les propriétés hépatiques de T. officinale ont été observées chez le chien, le rat et la souris.
Le pissenlit permet une augmentation de la sécrétion et de l’élimination biliaire. C’est également un
excellent stimulant de l’appétit et un léger laxatif grâce à l’inuline qu’il contient et sa richesse en
potassium (amélioration de 96% de la constipation et de la gêne intestinale lors de colite chronique)
(González-Castejón et al. 2012) (Cassileth et al. 2010)
Chez la souris, l’apport de T. officinale augmente les enzymes antioxydantes et les
antioxydants circulants, diminue la péroxydation lipidique et protège le foie des RL produits par les
rayonnements ionisants. Le pissenlit possède également des propriétés anti-inflammatoires et
analgésiques par inhibition de production de cytokines, de TNF-α et de COX-2 in vitro. Enfin il inhibe
la croissance tumorale et l’angiogenèse. (González-Castejón et al. 2012)
b)
L’orthosiphon (Orthosiphon stamineus*)
Botanique
L’orthosiphon, ou Orthosiphon stamineus Benth., est une plante vivace, originaire des zones
tropicales qui pousse en bord de cours d’eau ou dans les marais. Les feuilles traditionnellement
utilisées, en Malaisie notamment, pour traiter les affections rénales, vésicales et hépato-biliaires. (Y.
Adam et al. 2009) (Alshawsh et al. 2011)
Composition chimique et mode d’action
Elle contient essentiellement des saponines triterpéniques et des diterpènes dérivés du
pimarane (orthosiphols A à Z), des flavonoïdes et des dérives de l’acide caféique. (Bruneton 2009) (Y.
Adam et al. 2009)
Données cliniques
O. stamineus augmente la diurèse et l’excrétion des ions potassium et chlorure chez le rat
mais limite la perte en ion sodium. Il favorise l’élimination de l’acide urique, et par conséquent
l’élimination des calculs rénaux. Ces effets semblent être en lien avec les flavonoïdes et les dérivés de
l’acide caféique présents dans la plante. (Y. Adam et al. 2009) Néanmoins, les données cliniques
concernant l’effet diurétique de cette plante sont très limitées. (Bruneton 2009)
L’orthosiphon semble posséder également des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes
et hépatoprotectrices. Il permet la diminution des marqueurs sanguins hépatiques et du stress
oxydatif lors d’hépatotoxicité et favorise la régénération hépatocytaire. (Alshawsh et al. 2011)
105
Bilan : Détoxifier et drainer l’organisme sous traitement
anticancéreux
Prise de xénobiotiques
Artichaut
Détoxification
Chardon Marie
Curcuma
Artichaut
Favoriser l'élimination biliaire
Pissenlit
Pissenlit
Fumeterre
Orthosiphon
Favoriser la diurèse
Piloselle
Ortie (parties aériennes),
Prêle, Reines des prés
Figure 20: Détoxifier et drainer l'organisme par les plantes
D.
Diminuer les symptômes du cancer et des traitements
Dans la prise en charge du patient cancéreux, il est important de prendre en compte les
symptômes de la maladie. Les anticancéreux ont pour objectif de détruire le cellules cancéreuses
mais ils s’accompagnent eux-mêmes d’effets secondaires. L’objectif est donc ici de soulager l’animal
et d’améliorer sa qualité de vie, plus que de combattre le cancer lui-même.
1.
Combattre le dérèglement métabolique
a)
Limiter la perte de poids : Les oméga-3
Chez l’homme comme chez l’animal, la supplémentation en EPA ou en huile de poisson riche
en ω-3 induit une diminution de la perte de poids et de la dégradation des protéines ainsi qu’une
meilleure récupération post-opératoire et/ou une augmentation des taux de survie. (Giacosa &
106
Rondanelli 2008) (Heller et al. 2004) (Kenler et al. 1996) Cet effet anti-cachectique s’accompagne
d’une amélioration des fonctions hépatiques (diminution des concentrations plasmatiques en
enzymes hépatiques, augmentation de la concentration en aldéhyde déshydrogénase hépatique) et
des fonctions rénales (diminution de la créatininémie). (Heller et al. 2004) (Conklin 2002) (Kenler et
al. 1996)
Il semblerait que les effets des ω-3 soient lié à une inhibition des cytokines telles que IL-1, IL6, TNF-α ainsi que du facteur PIF. (Giacosa & Rondanelli 2008)
b)
Stabiliser le métabolisme
Ogilvie et son équipe observent que, dans un groupe de chiens supplémentés avec huile de
poisson, le taux de survie lors de lymphomes de stade III est plus élevé, et que la concentration
plasmatique en acide lactique, marqueur du dérèglement métabolique, est significativement
diminuée. Cela s’accompagne également d’une diminution de la production d’IL-6 et de protéines de
la phase aigüe de l’inflammation (α 1-glycoprotéine acide) sans effet sur la production de TNF-α. Il
semblerait qu’une augmentation de 1mmol/l de la concentration sérique en C22:6 (DHA) chez le
chien induise une diminution de 3.7% des risques de mort imputable au cancer. (Ogilvie et al. 2000)
2.
Combattre la douleur et l’inflammation chronique
La douleur n’est pas une composante systématique et varie grandement d’un animal à
l’autre. La douleur peut être en lien avec la localisation de la tumeur (cavité orale, globe oculaire,
nerfs, os…), la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie voire des affections concurrentes telles
que l’arthrose, par exemple. Il semblerait qu’environ 30% des animaux soient douloureux au
moment du diagnostic. (Duncan et al. 2013) Or, l’utilisation sur le long terme de molécules
analgésiques et anti-inflammatoires telles que les corticoïdes ou les AINS n’est pas sans conséquence
(Syndrome de Cushing, toxicité gastro-intestinale et rénale…).
Les plantes citées dans le tableau XIV sont connues pour leurs propriétés analgésiques et/ou
anti-inflammatoires.
Les acides gras polyinsaturés oméga-3 et le magnésium ont également un potentiel antiinflammatoire intéressant et agissent en synergie avec les drogues analgésiques usuelles (AINS,
morphiniques, anesthésiques locaux…). (J. Wirth et al. 2005)
107
Tableau XIV : Quelques exemples de plantes analgésiques et/ou anti-inflammatoires.
D'après (Bruneton 2009) (J. Wirth et al. 2005) (Vlachojannis et al. 2009) (Fiebich et al. 2012) (Rai et al. 2003)(M. Russo et al.
2010)(Aly et al. 2005)(Garbacki et al. 2004)
Plantes
Saule blanc
(Salix alba)
Propriétés
Affinité
Salicylates :
Analgésique
Anti-inflammatoire
Antirhumatismale
Antipyrétique
Système myo-arthrosquelettique
Système myo-arthrosquelettique et
inflammation
chronique
Harpagophyton
(Harpagophytum
procumbens)
Analgésique
Anti-inflammatoire
Scrofulaire
(Scrofularia
nodosa)
Anti-inflammatoire
Tonique digestive, spasmolytique
Anti-érythémateuse
Système myo-arthrosquelettique
Reine des prés
(Filipendula
ulmaria)
Anti-inflammatoire
Antirhumatismale
Décongestionnant
Diurétique
Système myo-arthrosquelettique et tissus
mous
Cassis
(Ribes nigrum)
Anti-inflammatoire (bourgeons
supérieur à la feuilles)
Angio-protecteur
Stimule la production de cortisol
Système myo-arthrosquelettique
Curcuma
(Curcuma longa)
Ginkgo
(Ginkgo biloba)
Principes actifs
Anti-inflammatoire
Hépatoprotecteur
Néphroprotecteur
Cholagogue
Antiulcéreux, cytoprotecteur (mais
ulcérogène forte dose)
Chimioprotecteur vis-à-vis des
chimiothérapies
Anti-inflammatoire
(synergie AINS)
Analgésique
Spasmolytique vasculaire
Adaptogène
Systèmes myo-arthrosquelettique et
viscéral
Mêmes effets que le saule
Proanthocyanides :
RL
TNF-α via VEGF
NO
Curcumine :
métabolisme du cortisol
COX-2
RL
NF-κB
apoptose
angiogenèse
Ginkgolides :
Systèmes vasculaire
et nerveux
Réglisse
(Glycyrrhiza
glabra)
Anti-inflammatoire
Immunomodulatrice
Systèmes digestif et
respiratoire
Ortie
(Urtica dioica,
partie aérienne)
Minéralo-modulatrice
Anti-arthrosique de fond
Système myo-arthrosquelettique
Peau
108
COX-2
PGE2
effets sur TXA2 limités
Harpagosides
COX-2
PGE2
TNF-α
Harpagosides
COX-2
PGE2
TNF-α
Hétérosides : salicylate de
méthyle
effets du PAF
phospholipases et PGE2
dégranulation PNN
cortisol du au stress
Acide glycyrrhétique :
COX-2 et lipoOX
PGE2
TNF-α, IFN-γ, IL-1 à IL-6
NF-κB
Acide caféique :
COX-1 et 2 (cascade de l’a.
arachidonique)
PAF
3.
Diminuer les effets secondaires des thérapies conventionnelles
a)
Diminuer le stress oxydatif
(1)
Les antioxydants :
Il a été montré que les antioxydants présents dans de nombreuses plantes comme le thé vert, les
ginseng (ginsénosides), la menthe, le radis noir, et bien d’autres, peuvent agir : (Serafini et al. 2011)
(Helms 2004) (Baliga & Rao 2012)(Chaturvedi 2008)
De manière directe : en captant les radicaux libres produits au sein de la cellule, en
diminuant la péroxydation lipidiques, et/ou en chélatant le fer.
De manière indirecte : en régulant les défenses antioxydantes endogènes par activation
des enzymes de la phase II de la détoxification (comme la glutathion peroxydase ou
superoxyde dismutase) ou en agissant comme facteur de transcription pour les enzymes
antioxydantes.
En synergie avec d’autres antioxydants comme la vitamine E (α-tocophérol) ou le βcarotène.
De nombreuses études sur des modèles animaux ont montré une diminution de la taille de la
tumeur et une augmentation du taux de survie lors d’une association chimiothérapie/antioxydants.
Chez l’homme, lors de cancer (poumon et prostate notamment), diverses études ont montré
que l’association chimiothérapie/radiothérapie/antioxydants augmente le temps de survie et
diminue les effets néfastes de la chimiothérapie. (Mosby et al. 2012) (Lamson & Brignall 1999) Ainsi
la supplémentation du patient cancéreux en vitamine A, vitamine C, vitamine E et sélénium semble
particulièrement intéressante en parallèle des traitements anticancéreux. De plus, la
coadministration de plusieurs vitamines et/ou β-carotène induirait une meilleure régression
tumorale que l’utilisation indépendante des antioxydants. Cet effet synergique a notamment été
montré au cours d’une étude portant sur le cancer du poumon chez l’homme : l’utilisation de 15.000
IU de vitamine A, 10.000 IU de β -carotène, 300 de vitamine C et 800 mg sélénium est corrélée à un
meilleur taux de survie sans effets secondaires de la part des micronutriments. (Lamson & Brignall
1999)
Todorova et Dinev (2010) ont montré, lors d’une étude réalisée sur des adénocarcinomes
mammaires canins, que la supplémentation en vitamine C (50mg/kg, en sous-cutanée) et vitamine E
(30000 UI/kg, en intramusculaire), parallèlement à un traitement à base d’épirubicine et de
cyclophosphamide, et après exérèse chirurgicale, induit une diminution de la péroxydation lipidique,
une augmentation des enzymes antioxydantes intra-érythrocytaires, et une augmentation des
échanges entre les pools tissulaire et sanguin en systèmes antioxydants. Une étude supplémentaire
serait nécessaire pour apprécier l’évolution du taux de survie avec ce genre de complémentation.
(Todorova & Dinev 2010)
109
Figure 21 : Sites d’action de quelques antioxydants. (Grandjean 2005)
Figure 22 : Effets antioxydants et radioprotecteurs de M. piperita. (Baliga and Rao 2012)
110
(2)
L’intérêt des oméga-3
Les acides gras polyinsaturés ω-3 ont des propriétés pro-oxydantes responsables de la
stimulation des systèmes antioxydants et notamment des enzymes antioxydantes. Ils préparent ainsi
l’organisme à la production de RL par le traitement anticancéreux. (Conklin 2002) D’où l’importance
des apports en antioxydants (précurseurs) en association avec les ω-3 pour une meilleure réponse au
traitement anti-cancéreux. (Biondo et al. 2008)
b)
Prévenir les toxicités
(1)
Toxicité digestive
En médecine humaine, la toxicité digestive est très fréquente. Ainsi beaucoup d’études
portent sur la réduction des symptômes digestifs liés à la chimiothérapie, car cela contribue, en effet,
grandement à une amélioration de la qualité de vie du patient.
Tableau XV : Exemples de quelques plantes permettant la réduction des troubles gastro-intestinaux
D’après [1] (Cho 2010), [2] (Holtmann et al. 2003), [3] (Haniadka et al. 2012), [4] (Cassileth et al. 2010), [5] (C. Wang et al.
2012), [6] (Baliga & Rao 2012), [7] (Wynn & Fougère 2007b), [8] (Heller et al. 2004), [9] (Kenler et al. 1996), [10] (S. Gupta et
al. 2012), [11] (Aly et al. 2005)
Plante
Astragale
(Astragalus membranaceus)
Artichaut
(Cynara scolymus)
Curcuma
(Curcuma longa)
Gingembre
(Zingiber officinale)
Effets observés
Modèle
Diminution de la fréquence des vomissements et des nausées
Homme [1]
Diminution de la dyspepsie et augmentation de la qualité de vie
Homme [2]
Diminution de l’inflammation digestive chronique et des diarrhées
Antiémétique, diminution des nausées chimio-induites
Mais les résultats sont inconstants
Rat [10]
Rat [3]
Homme [4]
Ginseng asiatique (Panax
ginseng)
Diminution des nausées induites par la cisplatine
Furet
[3] [5]
Menthe
(Mentha x piperita)
Antispasmodique (relaxation des muscles lisses)
Stimulation de la sécrétion biliaire.
Diminution de la dyspepsie et des flatulences.
Antibactérienne et antiseptique
Souris
[3] [6]
Diminution des nausées et des vomissements induits par la
cisplatine et améliore appétit
Rat [3]
Antiulcéreux et anti-inflammatoire à tropisme digestif
Rat [11]
Diminution du pica induit par la cisplatine
Rat [3]
Diminution significative des complications gastro-intestinales
(diarrhées, nausées et vomissements)
Homme
[8] [9]
Reishi
(Ganoderma lucidum)
Réglisse
(Glycyrrhiza glabra)
Vigne rouge
(Vitis vinifera)
EPA
111
La chimiothérapie et la radiothérapie ont également un impact sur la flore digestive ainsi que
sur les cellules intestinales à fort taux de renouvellement. Chez la souris, il a été montré le bénéfice
de l’utilisation de probiotiques (du genre Lactobacillus) dans le but de limiter cet effet. Chez
l’homme, la complémentation en probiotiques lors de chimio- et/ou radiothérapie diminue les
diarrhées et la malnutrition secondaire aux traitements. (M. Sanders et al. 2013)
(2)
Limiter les effets adverses des thérapies utilisée en
cancérologie vétérinaire
Un certain nombre de plantes se trouve être particulièrement intéressantes dans le cadre de
la prévention de ces toxicités induites par les molécules anticancéreuses. Nous avons déjà évoqué
l’intérêt des plantes détoxifiantes et antioxydantes dans la prévention des hépatotoxicités et
néphrotoxicités. Par exemple, le chardon marie, le curcuma, le cordyceps, le radis noir ou encore le
sélénium sont d’excellents hépato- et néphroprotecteurs. (Loguercio & Festi 2011) (B. Lin & S. Li
2011) (S. Gupta et al. 2012) (Baek et al. 2008) (Varzi et al. 2007) (Fritz et al. 2011)
Mais il existe des toxicités plus spécifiques de certaines molécules et le tableau XVI résume
quelques compléments d’intérêt lors d’une chimiothérapie.
Tableau XVI : Diminution des effets secondaires de la chimiothérapie au travers de quelques exemples.
D’après [1] (Wynn & Fougère 2007b), [2] (S. Gupta et al. 2012), [3] (Cassileth et al. 2010), [4] (Beaux et al. 1999), [5]
(Messonier 2006), [6] (Conklin 2002), [7] (Biondo et al. 2008), [8] (Ghoreishi et al. 2012)
Effets et mécanismes
Chardon Marie
Curcuma
Ginkgo biloba
Pissenlit
Piloselle
Coenzyme Q10
EPA
Réduit la neurotoxiticité induite par la cisplatine
Modèles
Souris [1]
Souris et
Homme [2]
Effets neuroprotecteurs
Neuroprotection par les ginkgolides A, B, la quercétine et le bilolabolide,
protection contre les radicaux libres.
Action chronotrope (+) et inotrope (+) modérée, action protectrice lors
d’ischémie coronaire.
Augmente la diurèse ce qui pourrait permettre une réduction de la
toxicité du cyclophosphamide
Diminue la cardiotoxicité de la doxorubicine à 1mg/kg
Diminue les effets secondaires du cyclophosphamide en augmentant
l’aldéhyde déshydrogénase (détoxification hépatique de l’acroléine)
Diminue la toxicité intestinale de la cytosine arabinoside, de l’irinotecan
et du 5-FU
Diminue les neuropathies périphériques induites par le paclitaxel
112
Souris [3]
Rats [4]
Souris
[3] [5]
Souris /
Rats
[6] [7]
Homme [8]
Les données sur la diminution des effets secondaires de la radiothérapie par le biais de la
phytothérapie et de la micronutrition sont beaucoup plus limitées. Le tableau XVII donne quelques
exemples aux propriétés intéressantes.
Tableau XVII : Diminution des effets secondaires de la radiothérapie par la phytothérapie et la
micronutrition. D’après [1] (Messonier 2006), [2] (Cassileth et al. 2010), [3] (Molassiotis et al. 2009), [4] (Baliga & Rao
2012), [5] (Conklin 2002), [6] (Fritz et al. 2011)
Aloe Vera
Calendula
officinalis
Ginkgo
biloba
Menthe
(Mentha x
piperita)
EPA
Sélénium
Effets et mécanismes
Accélère la guérison des brûlures radio-induites en application locale
Accélère la guérison des brûlures radio-induites en application locale
Diminue l’œdème secondaire à a radiothérapie lors de cancer du sein
Diminue la fibrose
Diminution de l’aplasie médullaire via l’augmentation du nombre absolu des
cellules hématopoïétiques et de la concentration en érythropoïétine sérique.
Moindre altération de la muqueuse intestinale.
Nette diminution des dommages causés sur les lignées spermatiques visibles
histologiquement.
Diminue les effets secondaires cutanés des radiations (érythème, desquamation,
nécrose…) lors de supplémentation 4 semaines avant et 16 semaines après
l’exposition mais lors de supplémentation préexposition uniquement.
Diminue l’œdème et la diarrhée radio-induite
Augmente les taux de survie
113
Modèles
Souris [1]
Homme [2]
Homme [3]
Souris [4]
Porcs [5]
Homme [6]
Bilan : Améliorer la qualité de vie du patient sous traitements
anticancéreux
Cassis
Harpagophytum
Douleur
Saule blanc
Scrofulaire
Artichaut
Reine des prés
Curcuma
Chimiothérapie / Radiothérapie
Chardon Marie
Toxicité
hépatique
Desmodium
Radis noir
Desmodium
Antioxydants :
Orthosiphon
vit E / sélénium...
Pilosselle
Toxicité rénale et/ou urinaire
Antioxydants :
Curcuma
vit E / sélénium
Oméga-3
Menthe
Deséquilibre
digestif
Réglisse
Oméga-3
Probiotiques
Curcuma
Toxicité nerveuse
Toxicité
cardiaque
Ginkgo
Oméga-3
Ginkgo
Co-enzyme Q10
Toxicité cutanée
Local : Calendula,
Aloe vera
Ginkgo
Réglisse
Oméga-3
Figure 23: Améliorer la qualité de vie du patient cancéreux
114
E.
Lutter contre le cancer
1.
Aider à l’efficacité des anticancéreux
Le recours à la phytothérapie et la micronutrition en association avec les traitements
conventionnels a deux objectifs : (M. Russo et al. 2010)
Profiter d’une synergie entre les principes actifs afin d’améliorer l’efficacité des thérapies
et diminuer leur effets secondaires.
Retarder voire empêcher l’apparition de résistances.
a)
Phytothérapie : les constatations
Au cours des diverses études in vitro ou sur modèles animaux, il a été constaté l’existence
d’effets synergiques lors d’association de certaines plantes avec les thérapies conventionnelles, dont
quelques exemples sont cités dans le tableau XIX.
De même, Multhoff et Radons (2012) ont travaillé sur les phénomènes de radiorésistance et
listent l’ensemble de composés (synthétiques ou phyto-chimiques) présentant des propriétés radiosensibilisantes intéressantes dans la lutte contre l’apparition de radiorésistance. Nous avons repris,
dans le tableau XVII, la liste des composés d’origine végétale.
Tableau XVIII : Les phyto-composants radiosensibilisants. D’après (Multhoff & Radons 2012)
Plantes
Nom commun
Aloe Vera
Chardon marie
Curcuma
Epine-Vinette
Grande camomille
Laurier rose
Poivre noir
Rhubarbe
Thé vert
Vigne rouge
Nom latin
Aloe vera
Silybium marianum
Curcuma longa
Berberis spp.
Tanacetum parthenium
Nerium oleander
Piper nigrum
Rheum rhabarbarum
Camelia sinensis
Vitis spp.
Principes actifs
radio-sensibilisants
Emodin
Silymarine
Curcumine
Berbérine
Parthenolide
Oleandrine
Piperine
Emodin
EGCG
Resveratrol
Piceatannol
115
Mécanismes d’action
HIF-1
NF-κB
Protéine kinase B, NF-κB
NF-κB
NF-κB, p53
Caspase -3
CYP 450
HIF-1
NF-κB
NF-κB
NF-κB, STAT-3
Tableau XIX : Exemples de synergies plantes / molécules anticancéreuses.
D’après [1] (Lissoni et al. 2009), [2] (Cho 2010), [3] (Molassiotis et al. 2009), [4](Greenlee et al. 2007), [5] (Ladas et al. 2010 ),
[6] (Russo et al. 2010), [7] (Wang, Calway, and Yuan 2012), [8] (Suganuma et al. 2011), [9] (Patel & Goyal 2012), [10]
(Ulbricht et al. 2010), [11] (S. Gupta et al. 2012)
Plante
Anticancéreux
Modèle
Mécanisme supposé
Aloe vera
Sels de platine
Etoposide
5-FU
Gemcitabine
Homme : cancers pulmonaire,
colorectal, gastrique et
pancréatique
Potentialise l’effet
antitumoral et
antimétastasique
[1]
In vitro : cancer du poumon
/
[2]
Homme : cancer du poumon
Potentialise l’effet
antitumoral
[3]
Vincristine
In vitro : cellules leucémiques
/
[4]
[5]
Doxorubicine
Cisplatine
In vitro et in vivo (souris)
Diminue les mécanismes de
résistance des cellules MDR
[4]
Gemcitabine
Souris : cancer du pancreas
Augmente la chimiosensibilité
Bortezomib
Souris
Homme : cancer colorectal
Augmente l’activité
5-FU
irinotecan
In vitro : cancer colorectal
Favorise l’action antitumoral
par arrêt du cycle en G1
(composé K)
[7]
5-FU
Doxorubicine
Gefitinib
Tamoxifen
Anti-COX2
In vitro : Carcinomes « tête et
cou », mammaire, pulmonaire
et hépatocellulaire.
Potentialise l’effet
antitumoral
Augmente la sensibilité des
cellules MDR
[6]
[8]
5-FU
Cisplatine
In vitro et in vivo (souris)
Potentialise l’effet
antitumoral
[9]
[10]
Cisplatine
Gemcitabine
Taxanes
In vitro : cancer ovarien
Augmente la sensibilité de
cellules résistantes
[6]
Souris : cancer de la prostate
Potentialise l’effet
antitumoral et
antimétastatique
[6]
Astragale
(Astragalus
membranaceus)
Chardon Marie
(Sylibum marianum)
Sels de platine
Curcuma longa
Ginseng asiatique
(Panax ginseng)
Thé vert
(Camelia sinensis)
β-glucanes
(champignons
chinois)
Phyto-oestrogènes :
génistéine,
phénoxodiol
Taxanes
116
[6]
[11]
b)
Micronutrition : l’intérêt des compléments nutritionnels
(1)
Les antioxydants
Selon de nombreuses études in vivo et in vitro, les antioxydants augmentent l'efficacité des
traitements conventionnels dans la suppression des cellules cancéreuses, augmentent les taux de
survie et diminuent les effets secondaires des thérapies conventionnelles. (Messonier 2006)
Toutefois, le débat est encore ouvert quant à l’utilisation des antioxydants en parallèle des
traitements conventionnels en cancérologie puisque l’action de la chimiothérapie et de la
radiothérapie sur les cellules cancéreuses passe par l'augmentation de radicaux libres et des
phénomènes d'oxydation néfastes pour ces cellules. Néanmoins, de nombreuses études cliniques
tendent à montrer que l'efficacité des thérapies conventionnelles n’est pas affectée en présence
d'antioxydants et concluent à une diminution des effets secondaires. (Conklin 2002) (Block & Evans
2001) (Moshe Frenkel & A. Gupta 2010) Selon une théorie probable, ce phénomène s’expliquerait par
une diminution des capacités des cellules cancéreuses à utiliser les antioxydants et l’inhibition de la
prolifération cellulaire par les RL. Ainsi la chimiothérapie est optimisée par le maintien de la
prolifération cellulaire au sein de la tumeur sans affecter les cellules normales avoisinantes. De plus il
semblerait que certains antioxydants comme les flavonoïdes permettraient une meilleure
concentration des drogues au sein de cellules MDR. (Block & Evans 2001) (Lamson & Brignall 1999)
(Messonier 2006)
Ainsi chez l’homme, le sélénium induirait une meilleure efficacité du cisplatine et la
radiothérapie serait potentialisée par la vitamine A, le β-carotène et la vitamine C. Cette dernière
serait également responsable, chez la souris, d’une meilleure efficacité de la L-asparginase, du
cisplatine, du cyclophosphamide, de la doxorubicine et du 5-FU. (Lamson & Brignall 1999)
(2)
Les acides gras oméga-3
Données cliniques
Chez l’homme, l’apport en acides gras ω-3 améliore la réponse à la chimiothérapie et à la
radiothérapie au cours de plusieurs études dont une étude portant sur des cas de cancer du poumon
à des stades avancés traité avec de la cisplatine. (Murphy et al. 2011) (Conklin 2002)
Chez le chien, des stades III à IV de lymphomes, sans distinction des sous-types, montrent
une meilleure réponse à la doxorubicine avec une supplémentation en huile de poisson, en vitamine
E et en arginine. (Ogilvie et al. 2000)
Chez la souris, la complémentation en huile de poisson s’accompagne d’une meilleure
activité des agents anticancéreux (comme la doxorubicine, la cisplatine, le 5-FU, l’arabinoside C,
l’irinotecan ou encore le méthotrexate), d’une diminution de la taille de la tumeur, d’une réduction
des effets secondaires sans impact sur le stress oxydatif et d’une augmentation des taux de survie.
(Conklin 2002) (Biondo et al. 2008)
117
Mode d’action
Nous avons déjà évoqué l’effet pro-oxydant des acides gras polyinsaturés qui favorise la
péroxydation lipidique. Mais les ω-3 semblent également affecter le cycle cellulaire et diminuer ainsi
le taux de prolifération. Ils inhibent la transition G0 /G1, prolongent G1, diminuent la progression de
la phase S par inhibition de l’ADN polymérase. L’arrêt du cycle permet d’augmenter les fenêtres
d’action des drogues anti-cancéreuses, les ω-3 agiraient donc comme des agents de recrutements.
(Conklin 2002)
In vitro, les ω-3 sont cytostatiques à faible dose, cytotoxiques à forte dose et induisent la
nécrose cellulaire à très forte dose. Mais l’effet cytotoxique des ω-3 obtenu par augmentation du
stress oxydatif requiert des doses de 30µM, ce qui correspond à des doses bien plus élevées que les
concentrations plasmatiques obtenues lors de supplémentation orale. De plus, l’albumine et les
lipoprotéines fixent les acides gras polyinsaturés diminuant ainsi la fraction plasmatique libre.
(Conklin 2002) (Ogilvie et al. 2000)
Le deuxième mode d’action de ω-3 n’est pas lié aux phénomènes oxydants et repose sur :
le détournement du métabolisme des éicosanoïdes, avec diminution des éicosanoïdes
pro-inflammatoires dérivés de l’acide arachidonique et des protéines de la phase aigüe de
l’inflammation,
l’intégration des ω-3 aux membranes cellulaires modifiant les voies de signalisation
transmembranaire et d’adhésion entre les cellules cancéreuses (Biondo et al. 2008)
une augmentation des capacités immunitaires (observée chez la souris notamment).
Les études in vitro montrent qu’un enrichissement du milieu avec de l’EPA ou DHA
s’accompagne d’un enrichissement des membranes cellulaires induisant une meilleure sensibilité des
cellules résistantes aux anticancéreux (tels que la doxorubicine, le cisplatine, les vincaloïdes ou
encore le 5-FU). Cela s’expliquerait par une augmentation de la fluidité membranaire et donc un
meilleur passage des molécules au travers de celle-ci. La sensibilité à la doxorubicine est
proportionnelle au degré d’insertion des ω-3 au sein des membranes. Par ailleurs, la perte de la
fluidité membranaire semble être un des mécanismes responsable de la moindre chimiosensibilité
des cellules malignes. (Conklin 2002) (Ogilvie et al. 2000) Ce mécanisme corrobore avec les résultats
obtenus par l’équipe de Boubnoux qui a montré une meilleure réponse au traitement contre le
cancer du sein chez les patients présentant un taux élevé d’acides gras ω-3 au sein de leur tissu
adipeux. Mais de récentes études ont également montré que les capacités d’incorporation de DHA
parmi des individus atteints de cancer sont variables, suggérant l’existence de facteurs individuels
et/ou d’une modification du métabolisme des acides gras oméga-3. (Biondo et al. 2008)
(3)
La vitamine D
Les modèles animaux et les études in vitro sur des lignés de cellules cancéreuses ont montré
que la vitamine D potentialise les effets antitumoraux des sels de platine et des taxanes. (Ramnath et
118
al. 2011) Quelques essais cliniques menés chez l’homme montrent également une diminution des
effets secondaires lors de traitements anticancéreux. (Moshe Frenkel & A. Gupta 2010)
2.
Nouvelles approches thérapeutiques
a)
Les thérapies ciblées et chimioprévention
Les recherches actuelles en cancérologie tendent à développer de nouvelles thérapies qui
auraient pour cible, non plus les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais les voies de la
cancérogenèse et de résistance aux traitements, comme l’illustre la Figure 24.
L’idéal serait encore de pouvoir agir en amont : avant la formation de la tumeur, avant son
invasion tissulaire, avant sa dissémination… On parle alors de « chimioprévention », terme défini par
Sporen en 1976 comme l’ « utilisation d’agents naturels ou synthétiques, biologiques ou chimiques
qui permettent de prévenir, inhiber, retarder ou inverser les processus de la carcinogenèse ». (Wynn
& Fougère 2007a) (Kanwar et al. 2012)
Figure 24 : Les nouvelles cibles de la thérapie anticancéreuse. (Modiano & Henry 2013)
119
De nombreuses études épidémiologiques ont également mis en lumière l’impact de la
consommation de certaines plantes sur l’incidence de certains cancers. Ainsi l’ail, le curcuma, le
ginseng asiatique, le thé vert, les isothiocyanates contenus dans les choux et brocolis, ou encore les
ω-3 semblent réduire le risque de nombreux cancers, notamment les cancers colorectaux, les
cancers du poumon, les cancers induits par les UV et les cancers hormono-dépendants. (M. Russo et
al. 2010) (Helms 2004) (Qi et al. 2011) (Gong et al. 2010) (Masko et al. 2012) (Norrish et al. 1999)
(Kanwar et al. 2012) Les antioxydants comme le sélénium diminuent le risque de cancer du poumon.
(Fritz et al. 2011)
Le thé vert, étant la boisson la plus consommée à travers le monde après l’eau, a fait l’objet
de nombreuses études épidémiologiques. Il semblerait que sa consommation soit corrélée avec une
diminution des cancers de l’estomac et de l’œsophage (réduction de 81% et 39% respectivement
chez des personnes alcooliques, et de 16% et 31% respectivement chez les fumeurs). Des
constatations similaires sont faites lors de cancer du sein, du pancréas, du colon, de la peau, des
ovaires et du poumon. Les résultats sont cependant inconstants en ce qui concerne la prévention du
cancer de la prostate. (Serafini et al. 2011) (Kanwar et al. 2012) (Butt & Sultan 2009)
Ces observations suggèrent que de nombreux composés anticancéreux sont présents dans
les plantes et/ou dans notre alimentation. L’existence de composés phytochimiques aux propriétés
chimiopréventives intéresse aujourd’hui les chercheurs en oncologie. (M. Russo et al. 2010)
(Suganuma et al. 2011)
b)
Quelques agents phytochimiques intéressants
Les composés phytochimiques qui inhibent COX-2 et NF-κB sont particulièrement
intéressants en cancérologie pour leur potentielle activité anticancéreuse, anti-inflammatoire et
chimiopréventive (cf. leur implication dans la carcinogenèse). Par exemple, le resveratrol du vin
rouge (Vitis spp) et les ω-3 s’opposent à l’action de COX-2 tandis que la curcumine de Curcuma longa
et l’épigallocatéchine-3-gallate du thé vert (Camellia sinensis) agissent également sur NF-κB.
(Multhoff et al. 2012)
(1)
Le thé vert
Les polyphénols isolés depuis les feuilles de thé vert (Camellia sinensis) possèdent un certain
nombre d’effets bénéfiques sur la santé notamment une activité anticarcinogénique qui a été
démontrée dans de nombreux modèles de cancers. (Kanwar et al. 2012)
C. sinensis est principalement composé de catéchines dont 5 dérivés principaux : épicatéchine
(EC), épigallocatéchine (EGC), épicatéchine-3-gallate (ECG) et épigallocatéchine-3-gallate (EGCG).
L’essentiel des effets du thé vert sont imputés à la présence d’EGCG. Selon la littérature, EGCG fait
l’objet d’une mauvaise biodisponibilité chez l’homme (0.1% à 39.5% selon les études). Les
polyphénols sont métabolisé par les bactéries de l’intestin, sont faiblement absorbés, subissent des
120
phénomènes de conjugaison, et sont de plus instables au pH sanguin (milieu neutre à alcalin).
(Serafini et al. 2011) (Kanwar et al. 2012)
Le thé vert et le thé noir sont tous deux des présentations C. sinensis, mais les polyphénols du
thé noir sont oxydés en flavines durant le processus de conservation, alors que les feuilles de thé vert
sont traités par la chaleur ce qui inactive leur activité polyphénol-oxydase, laissant intactes les
catéchines « natives ». Un sachet de thé vert contient 80 à 100mg de polyphénols dont 25 à 30 µg de
EGCG. (Kanwar et al. 2012)
Le thé vert semble avoir une activité anticancéreuse propre in vitro par un effet
antiprolifératif sur diverses cellules tumorales. Il induit l’apoptose des cellules chez qui il induit l’arrêt
en phase G1, via p53, p21, Bax, Bcl-2 et les caspases 3 et 9. Il inhibe l’angiogenèse, l’activité des
MMP-2, MMP-9 et VEGF, et montre une régulation négative des récepteurs aux androgènes
impliqués dans les cancers hormono-dépendants comme le cancer de la prostate. EGCG semble
également permettre l’inhibition des télomérases. (Serafini et al. 2011) (Kanwar et al. 2012)
Les catéchines du thé vert possèdent des propriétés anti-inflammatoires. Elles diminuent la
production de cytokines, inhibent l’activité des enzymes inflammatoires (COX-2, LOX, NO synthétase)
et module l’expression de NF-κB. L’activité de l’EGCG semble augmentée en présence de toutes les
autres catéchines contenues dans le thé et notamment l’EC, même si cette dernière ne présente pas
d’activité particulière lorsqu’elle est utilisée seule. (Serafini et al. 2011) (Von Löw et al. 2007)
L’intérêt des composés phytochimiques COX-2 inhibiteurs est qu’ils permettraient de réduire
la dose d’anti-COX2 synthétiques utilisés dans les traitements anticancéreux, et ainsi de limiter leur
toxicité. De nombreuses études in vitro et in vivo (modèle murins) ont mis en évidence l’effet
synergique de l’EGCG de C. sinensis avec les AINS (célécoxib, sulindac) mais également avec d’autres
anticancéreux comme la doxorubicine, le 5-FU, le taxol ou le gefitinib. (Multhoff et al. 2012)
(Suganuma et al. 2011)
(2)
Curcuma
Le curcuma montre une action chimiopréventive contre de nombreux cancers sur les
modèles murins. La curcumine diminue l’apparition des cancers de la bouche, de l’œsophage, de
l’estomac, de l’intestin, du pancréas, du foie, du poumon, des reins, de la vessie, de la prostate, du
sein et du sang. (S. Gupta et al. 2012) Les propriétés anticancéreuses du curcuma reposent sur
l’action de la curcumine sur les facteurs de croissance et leurs récepteurs, les signaux cellulaires, la
régulation des gènes, la régulation de la prolifération cellulaire et de l’apoptose via l’inhibition de NFκB et des protéines kinases, la régulation des molécules d’adhérence et de l’angiogenèse. La
curcumine inhibe COX-2, EGF-R, VEGF, MMP-2 et -9, IL-6, IL-8, NF-κB, Bcl-2 in vitro et in vivo chez la
souris. (S. Gupta et al. 2012) (M. Russo et al. 2010) (Von Löw et al. 2007)
L’association EC / curcumine montre des actions synergiques dans l’inhibition de la
croissance tumorale, en augmentant de manière sigmoïde la courbe « dose-effet » in vitro. Les
composés contenus dans le thé vert (dont EGCG et EC) sembleraient augmenter les taux de
curcumine intracellulaire (environ 1,3 fois plus). (Suganuma et al. 2011)
121
(3)
Les antioxydants
L’intérêt de l’utilisation de la plante entière réside dans le fait que la préparation obtenue ne
contient pas seulement la molécule d’intérêt principale mais aussi un ensemble d’autres composés
aux propriétés intéressantes comme les antioxydants et les oligo-éléments.
Nous avons précédemment détaillé le rôle ambigu des radicaux libres à la fois responsables
de l’apparition de dommages moléculaires et cellulaires conduisant au développement et à la
croissance des tumeurs, mais également indispensables aux processus immunitaires ou encore à
l’efficacité des anticancéreux. Il apparaît donc intéressant de soutenir les systèmes antioxydants afin
d’éviter leur saturation lors d’un excès de radicaux libres d’origine endogènes et/ou exogènes. Les
antioxydants sont donc le support principal de la chimioprévention. Ils permettent de prévenir la
réplication de l'ADN (très élevée au sein des cellules cancéreuses), d'améliorer la communication
intercellulaire, de réprimer les gènes mis en cause lors des processus tumoraux, d’inhiber certaines
hormones, d’agir comme un chélateur, d’améliorer la détoxification, d’induire la mort de cellules
cancéreuses par apoptose, de réduire la formation de prostaglandines, ainsi que des enzymes
responsables de la croissance tumorale et des processus angiogénique et métastasique. (Block &
Evans 2001) (M. Russo et al. 2010) (Messonier 2006)
Chez l’homme, de nombreuses études épidémiologiques soutiennent le fait qu’une
alimentation riche en antioxydants tels que la vitamine E, la vitamine A, la vitamine C, les βcarotènes, le sélénium est corrélée à une diminution de l’incidence des cancers de la bouche, de
l’œsophage, du pharynx, du larynx, des poumons, du foie, de la prostate et du cancer colorectal.
(Mosby et al. 2012). Une seule exception néanmoins : le β-carotène semble favoriser le cancer du
poumon chez les fumeurs.
Chez le chien, la supplémentation en sélénium pendant 7 mois permet la réduction des
dommages génétiques qui apparaissent avec les vieillissements au sein des cellules prostatiques.
(Waters et al. 2003).
(4)
La vitamine D
Le rôle de la vitamine D dans la prévention et le traitement des cancers a fait l’objet de
nombreuses études. Les études épidémiologiques montrent que la concentration plasmatique en
vitamine D, l’incidence des cancers et les taux de mortalité sont inversement corrélés. Ainsi la
vitamine D semble diminuer les risques d’apparition de 16 types de cancers dont le cancer du sein,
de la vessie, des ovaires, de la prostate, des poumons, du pancréas, de l’œsophage, du côlon ou
encore certains types de lymphomes. (Grant 2010) Des observations similaires ont été faites chez le
chien dans les cas de mastocytomes. (Wakshlag et al. 2011)
Cette vitamine jouerait un rôle bénéfique au niveau des phénomènes de prolifération
cellulaire, d’angiogenèse ou encore de métastase. (Grant 2010) En effet, elle semble intervenir dans
le maintien du cycle cellulaire en phase G1 et dans l’orientation des cellules dans les voies caspasedépendantes de l’apoptose. (Ramnath et al. 2011)
122
(5)
Les phyto-oestrogènes
Les phyto-œstrogènes sont majoritairement des isoflavones et des lignanes, les plus connues
étant la génisteïne, contenue dans les légumineuses comme le soja et la quertecine, présente dans
certains fruits et légumes comme l’oignon, le brocoli ou la pomme. Ces molécules sont des
inhibiteurs compétitifs de l’œstradiol au niveau des récepteurs à œstrogènes (ER ou Estrogen
Receptor), grâce à une analogie structurale. L’affinité de la génistéïne pour les récepteurs ERβ,
localisés préférentiellement au sein des tissus ovariens, est plus grande que pour les récepteurs ERα,
exprimés au niveau de l’utérus et du foie. (Von Löw et al. 2007) (Roberts 2010) Il semblerait que les
récepteurs ERβ aient une action inhibitrice de croissance cellulaire tandis que les récepteurs ERα
auraient une action promotrice de la multiplication cellulaire. Il en découle que la génistéïne
possède, comme l’ont montré diverses études in vitro, une action inhibitrice sur les tumeurs
hormono-dépendantes. Néanmoins, à des concentrations croissantes (ordre de 100nM), cette
molécule se fixe également sur les répéteurs α, ce qui conduit à l’effet inverse de celui recherché.
(Von Löw et al. 2007)
Toutefois, in vitro, la génistéine montre d’autres modes d’action : elle inhibe le métabolisme
des stéroïdes via la 5-α-aromatase, elle favorise l’apoptose par l’arrêt du cycle cellulaire en G1 et
l’inhibition de NF-κB. Elle est également antiangiogénique, via l’inhibition de MMP-9 et, à fortes
concentrations (ordre de 10µM), son action antitumorale repose sur l’inhibition des protéines
tyrosine kinase. Ainsi, in vitro, la génistéïne inhibe les tumeurs de la prostate, androgénodépendantes ou indépendantes. (Von Löw et al. 2007) (M. Russo et al. 2010)
Les études sur modèle murins confirment effectivement les propriétés anticancéreuses
suggérées par les observations épidémiologiques et les études in vitro. (Von Löw et al. 2007) De
nombreux essais cliniques sont par ailleurs en cours chez des patients atteints de cancers hormonodépendants (prostate, seins), cancer des reins, du pancréas ou encore leucémie. Les études
préliminaires chez l’homme ont montré l’innocuité de la génistéine issue du soja à des
concentrations compatibles avec les effets in vitro observés. (M. Russo et al. 2010)
3.
Les « remèdes » anticancéreux et les plantes « anti-cancer »
Cette rubrique réunit quelques plantes ayant montré au cours d’essais cliniques des
propriétés anticancéreuses propres. Leur utilisation serait donc davantage à rationaliser comme
thérapies adjuvantes aux anticancéreux classiques plutôt qu’un traitement complémentaire dans le
but de soutenir un organisme affaibli.
a)
Le gui (Viscum Album*)
Botanique
Le gui, ou Viscum album, est un petit arbre hémiparasite. Le choix de l’arbre hôte semble
conférer un tropisme au gui et les observations cliniques semblent divergées selon la variété utilisée.
(Pryme et al. 2002)
123
Viscum album est commercialisé sous le nom déposé Iscador®. Il s’agit d’un extrait aqueux
fermenté, particulièrement utilisé en thérapie anticancéreuse, notamment dans les pays
germaniques. La dénomination du produit permet de savoir quelle variété de gui il contient, comme
détaillé dans le tableau ci-dessous. En cancérologie, IscadorP® est principalement utilisé. Il existe
d’autre forme commerciale, comme Helixor® qui correspondent à des extraits aqueux de gui non
fermenté. (Messonier 2006) (Morel 2008) (Wynn & Fougère 2007a)
Tableau XX : Différentes spécialités à base de Viscum album
Dénomination
IscadorP ®
Arbre hôte de V. album
Pin
IscadorM ®
IscardorQ ®
Pommier
Chêne
IscadorU ®
Orme
Composition et mode d’action
Les composants majoritaires de V. album sont les lectines, au nombre de trois (ML-1, ML-2,
ML-3). Ce sont des glycoprotéines constituées de deux chaînes : A et B. D’autres composants
importants sont les viscotoxines (polypeptides basiques d’environ 46 acides aminés), des
polysaccharides tels que l’arabinogalactane, des flavonoïdes, des lignanes ou encore des amines
biogènes. (Messonier 2006) (Morel 2008) (Wynn & Fougère 2007a)
Les études in vitro ou sur modèles murins montrent une stimulation du système par V. album
s’accompagnant d’une activation de l’immunité spécifique et non spécifique. (Christen-Clottu et al.
2010) (Morel 2008) (Pryme et al. 2002) (GS Kienle & Kiene 2010) L’activité antinéoplasique de
V.album repose sur le mode d’action des lectines. La chaîne polypeptidique B se fixe aux récepteurs
membranaires permettant ainsi le passage de la chaîne A au sein de la cellule où celle-ci agit comme
inhibiteur de la synthèse protéique par interaction avec les ribosomes. (Morel 2008) (GS Kienle &
Kiene 2010) (Pryme et al. 2002) Cela a pour conséquence la mise en place des mécanismes
d’apoptose, faisant intervenir notamment la voie mitochondriale caspases-dépendante. (Seifert et al.
2008) Les viscotoxines sont quant à elle incriminées dans l’apparition de lésions membranaires
induisant une cytolyse avec intervention des NK. (Morel 2008)
Les lectines de V. album montrent également cet effet cytotoxique sur des lignées MDR ainsi
qu’en synergie avec les molécules anticancéreuses. (GS Kienle & Kiene 2010)
Données cliniques
Une revue d’essais cliniques réalisée par Kienle et son équipe (2010) montre que l’utilisation
de Viscum album en thérapie adjuvante lors de cancers s’accompagne d’une augmentation de la
qualité de vie et d’une diminution des effets secondaires de la chimiothérapie. Il a été noté une
amélioration psychique des patients, de la fatigue, de la qualité du sommeil, des nausées et
vomissements, de la perte d’appétit, des états dépressifs et anxieux ainsi que de la douleur. En effet,
124
le gui induit une augmentation de production de β-endorphines à l’origine de l’amélioration de la
qualité de vie ressentie par les patients traités. (Morel 2008) (GS Kienle & Kiene 2010) Quant au taux
de survie et aux effets sur les tumeurs elles-mêmes, les résultats sont inconstants et les études
souvent de qualité insuffisante. Cependant, des injections intra-tumorales (fibrosarcome
essentiellement) d’extraits de gui chez des modèles animaux s’accompagnent d’une inhibition de la
croissance tumorale intéressante. (Gs Kienle et al. 2009) (GS Kienle & Kiene 2010)
En Allemagne, l’utilisation d’Iscador est relativement courante en cancérologie dans le but de
diminuer la toxicité chimio- et radio-induite. Son usage est particulièrement indiqué pour la
prévention des récidives. Il est néanmoins limité lors de traitements fortement leucopéniants, et
contre-indiqué lors d’infections aigües, d’hyperthermie, de grossesse ou lors de risque
d’hypertension intracrânienne (tumeur cérébrale). En France par contre, le recours à Iscador® est
interdit. (Morel 2008)
En cancérologie vétérinaire, une équipe suisse menée par Christen-Clottu a étudié l’efficacité
de IscadorP® sur les sarcoïdes équins. Un protocole sur 15 semaines est mis en place selon le modèle
utilisé en médecine humaine et repose sur l’utilisation de doses croissantes afin de limiter les effets
secondaires du gui. Ainsi sur les 53 chevaux qui reçoivent soit 1mL de IscadorP ® (de 0.1 à 20mg/mL)
soit 1mL de solution saline à 0.9%, par voie sous-cutanée en région pectorale, 3 fois par semaine, les
auteurs montrent une augmentation des taux de rémission totale ou partielle avec V. album (48%
des chevaux traités contre 14%, p<0.05). Ils notent également l’absence de récidives à 12 mois après
la résection chirurgicale chez 75% des chevaux traités, ainsi que une diminution statistiquement
significative du nombre et du volume des sarcoïdes, avec un effet nettement plus marqué sur les
formes verruqueuses. Parmi les chevaux ayant pu être suivi sur le très long terme, les auteurs
signalent l’absence de récidive après 3 ans. (Christen-Clottu et al. 2010)
Bien que l’ensemble de ces résultats observés par les auteurs soit majoritairement inférieur
aux résultats obtenus avec les traitements conventionnels (chirurgie, cryothérapie, laser…) des
sarcoïdes équins, V. album permet quant à lui le traitement de l’ensemble de l’animal et non pas
d’une seule lésion, sur le long terme avec la prévention des récidives. (Christen-Clottu et al. 2010) En
effet, les études portant sur le traitement des sarcoïdes équine avec des anticancéreux tels que le
cisplatine font l’objet d’une sélection attentive des cas inclus dans l’étude (très peu de cas de
sarcoïdes multiples).
b)
PC-SPES
PC-SPES est une spécialité développée pour le traitement du cancer de la prostate (PC est un
acronyme de « prostate cancer » et spes signifie espoir en latin). Il s’agit d’une combinaison d’extraits
de 8 plantes différentes dont le ginseng chinois (Panax pseudoginseng ou notoginseng), la réglisse
(Glycyrrhiza glabra), la scutellaire (Scutellaria baicalensis), le reishi (Ganorderma lucidum), Isatis
indigotica, Rabdosia rubescens, Dendranthema morifolium, and Serenoa repens. Plusieurs essais
cliniques ont démontré son efficacité pour la régression des tumeurs prostatiques. (Olaku & White
2011) (Pirani 2001) In vitro, cette préparation agit sur les cellules tumorales androgènesdépendantes mais également sur les cellules non androgèno-dépendantes. (Cassileth et al. 2010)
125
PC-SPES fut vendu aux USA comme supplément diététique par Botanic Lab de 1996 à 2002.
Mais plusieurs études ont conduit avant l’identification de warfarine, d’indomethacine et de
diethylstibestrol dans de nombreux lots de PC-PSES, ce qui a poussé la suspension de ce produit du
marché. Mais cette formulation connaît un regain d’intérêt aujourd’hui par le biais de récentes
études sur les herbes qui le composent et un meilleur contrôle de l’absence de composés
indésirables. (Olaku & White 2011) (Shabbir et al. 2008)
Bilan : Agir sur le terrain cancéreux
Figure 25: Exemples de plantes, composés phytochimiques et d'oligo-éléments anticancéreux
Propriétés anticancéreuses démontrées in vitro ou sur modèles murins, d’après (Feng et al. 2010), (Kanwar et al. 2012),
(L. Li et al. 2012), (Z. Lin 2005), (B. Lin & S. Li 2011), (M. Russo et al. 2010) (Patel & Goyal 2012), (Block & Evans 2001),
(Grant 2010), (Jeong et al. 2011), (Blaylock 1999), (C. Wang et al. 2012).
De nombreuses plantes, notamment de la pharmacopée chinoise, ont fait et font encore
l’objet de recherches dans le but de trouver la molécule anticancéreuse de demain. Nous soulignons
ici encore l’étroite relation entre phytothérapie, chimiothérapie et recherche médicale.
126
II.
Les limites de ces thérapies en cancérologie
A.
Limites intrinsèques
1.
De la phytothérapie
a)
Des variations liés à la plante
La phytothérapie fait appel à des organismes vivants qui sont soumis à des variations
environnementales au cours de leur croissance. Ainsi la composition de la plante utilisée peut varier
au cours de son évolution, en fonction de la saison, de la localisation géographique, des variations
climatiques et autres facteurs éco-environnementaux. (González-Castejón et al. 2012) (Helms 2004)
(Ulbricht et al. 2010) (Butt & Sultan 2009)
Par ailleurs, Ma et al. (2011) illustrent parfaitement, au travers l’exemple du desmodium,
l’importance de la variété de la plante utilisée, déjà évoquée précédemment avec le ginseng,
l’échinacée ou encore le gui. En effet, dans leur travail bibliographique, ils recensent 28 espèces de
desmodium dont l’utilisation traditionnelle varie d’une espèce à l’autre (traitement des troubles
digestifs aux troubles respiratoires ou encore des traumatismes). Ils détaillent de plus les principaux
composés phytochimiques qui varient d’une espèce à l’autre. Et il en est de même selon la partie de
la plante utilisée. (X. Ma et al. 2011) (Cundell et al. 2003) Ainsi, les effets de la plante peuvent être
différents, comme dans le cas de l’ortie dont la racine a une action anti-androgénique tandis que les
parties aériennes sont minéralomodulatrices.
b)
Des variations liés à la forme galénique
Les produits de phytothérapie peuvent souffrir des variations dans leur composition à cause
du processus d’extraction lui-même selon s’il s’agit d’une extraction par : (Cassileth et al. 2010)
L’eau : infusion, décoction, distillation (huile essentielle), macération.
L’alcool : distillation, macération (teinture mère, macérât…)
Le froid et l’alcool selon le procédé SIPF® (Suspension Intégrale de Plantes Fraîches4)
Le froid et divers solvants de concentration alcoolique croissante selon le procédé
Phytostandard® (obtention d’EPS ou Extraits fluides de Plantes fraîches Standardisés5)
4
Suspencion Intégrale de Plantes Fraîches (SIPF) : procédé breveté développé en 1981 par le laboratoire
Synergia. Les SIPF sont obtenus par cryobroyage à -25°C puis à -196°C (dans les 24 à 48h qui ont suivi la
cueillette), ajout d’un mélange d’eau et d’alcool à 30%, macération, centrifugation, ultrapression moéculaire
(40 bars) et stabilisation du produit (par adjonction d’alcool). Le laboratoire propose ainsi 16 références de
SIPF, qui contiennent l’intégralité biochimique de la plante utilisé dans un excipient à base d’alcool.
www.synergiashop.com/content/51-les-sipf
5
Extraits fluides de Plantes fraîches Standardisés (EPS) : produits obtenus grâce à une procédé breveté unique
développé au début des années 2000 par le groupe Pileje. Le procédé Phytostandard® repose globalement
également sur une sélection rigoureuse des plantes, une congélation et un cryobroyage pour bloquer les
127
Le manque de standardisation dans la composition des produits et dans la posologie indiquée
par les fabricants est l’une des principales limites de la phytothérapie. (Davydov & Krikorian 2000)
Par exemple, une méta-analyse portant sur 59 produits à bases d’E. purpurea montre que 48% ne
contient pas la bonne espèce et 10% en contient à des concentrations très faibles. (Cassileth et al.
2010) La commercialisation de « compléments alimentaires à base de plantes » ne fait pas l’objet
d’une réglementation aussi stricte que celle des médicaments et de nombreux produits sont ainsi
disponibles en vente libre sans véritable support scientifique. De plus, le manque de contrôle qualité
représente également un risque important pour la santé du patient. (Olaku & White 2011)
Depuis une trentaine d’années, les laboratoires en phytothérapie travaillent au
développement de procédés standardisés brevetés. Avant d’utiliser un médicament
phytothérapeutique, il est donc important de s’informer et de connaitre sa qualité et le processus
d’extraction utilisé.
Figure 26 : Variation de composition des produits phytochimiques fonction du procédé d'extraction :
exemple de l’aubépine. (Laboratoire Wamine)
c)
Une médecine individuelle
La phytothérapie repose sur le principe même de « médecine individuelle ». Chaque plante
est choisie en fonction de son action principale et des symptômes à corriger mais le choix entre deux
plantes ayant une même action, adaptogène par exemple, s’effectue en fonction de sa composition
globale de la plante (donc de ses actions secondaires) et de l’animal dans sa globalité (son terrain).
Par conséquent, la mise en place de protocoles uniformes pour un grand nombre de personnes dans
le cadre d’une étude clinique s’écarte donc de la philosophie et du mode d’utilisation des médecines
dégradations enzymatiques. L’originalité de celui-ci repose sur l’étape de lixiviation qui consiste en une
extration à l’aide de solvants dont le degré alcoolique augmente progressivement de 20% à 70%, puis d’une
évaporation sous vide. Après adjonction de glycérine pour la stabilisation, le produit obtenus contient tous les
constituants phytochimique de la plante, sans alcool ni sucres. Le laboratoire Wamine propose ainsi une
cinquentaine de plantes sous forme d’EPS. (Laboratoire Wamine)
128
traditionnelles et l’« Evidence Base Medicine » apparait difficilement applicable en phytothérapie.
(Morel 2008) (Molassiotis et al. 2009) A titre d’exemple, le tableau de l’Annexe 1 répertorie les
propriétés principales et secondaires des plantes étudiées au cours de ce travail.
Enfin, certaines études soulignent le fait que les améliorations cliniques peuvent parfois être
lentes. C’est en effet ce qu’a constaté l’équipe de Christen-Clottu : seulement 6% des chevaux traités
avec V. album montrent des effets positifs au niveau de leur sarcoïde au cours de 15 semaines de
traitement, 37% montrent des effets notables dans le courant de l’année qui suit, mais la
stabilisation des lésions, sans récidive, est fortement significative. Mais cela a pour conséquence une
moindre compliance de la part des propriétaires des chevaux qui attendent des résultats plus
rapides. (Christen-Clottu et al. 2010)
d)
Limites environnementales
Nous pouvons légitimement nous questionner quant à l’impact environnemental de
l’utilisation de la phytothérapie à grande échelle : culture « intensive », variété en voie de disparition.
Il s’agit d’un problème majeur notamment dans le cas d’Harpagophytum spp. (Helms 2004)
(Messonier 2006)
2.
De la micronutrition
Les oligo-éléments présents dans les compléments alimentaires peuvent se présenter sous
de nombreuses formes. Par exemple, le sélénium existe sous forme de : sélénite de sodium (sel),
sélénométhionine (amino-acide) ou méthyl-sélénocystéine (formes méthylées). Ces composés sont
ensuite métabolisés différemment et le pool de sélénium n’est donc pas disponible de façon
équivalente. (Fritz et al. 2011)
En micronutrition, nous sommes aussi confrontés au fait que, le dosage des oligo-éléments
n’est pas si simple : les résultats peuvent varier selon l’échantillon utilisé (sang total, sérum,
plasma…), et les valeurs usuelles sont en grande majorité inconnues chez nos animaux domestiques.
(Fritz et al. 2011)
B.
Limites de données scientifiques
L’une des principales limites à toutes les données que nous avons énoncées précédemment
réside dans le fait que les études cliniques sont réalisées chez l’homme ou sur modèle murins. La
recherche en phytothérapie dans le domaine vétérinaire est très limitée. Dans quelle mesure
pouvons-nous extrapoler ces résultats aux autres animaux et en particulier aux carnivores
domestiques ? Cette question est légitime en ce qui concerne l’efficacité, mais elle devient cruciale
en termes de toxicité. En effet, ce qui n’est pas toxique pour l’homme peut l’être chez nos animaux
domestiques et vice et versa. Par exemple, nous savons que les huiles essentielles sont pour la quasi129
totalité d’entre elle mortelle chez le chat, que l’ail et l’oignon sont fortement toxiques chez les
carnivores domestiques par production de méthémoglobine, ou encore que la pulpe d’avocat peut
tuer un oiseau en moins de 48h.
De plus, la plupart des essais cliniques sont de qualité faible à médiocre. Les résultats sont
parfois inconstants, et les cohortes ou protocoles utilisés souvent très différents : échantillons peu
représentatifs, peu d’individus, mode de vie et alimentation différents, posologies et durées des
traitements non standardisées d’une étude à l’autre… Par exemple, l’étude Okuno (2011) sur
Lentinus edodes ne compte que 8 personnes. Ou encore, l’étude menée par l’équipe de Biggs (2010)
contredit l’effet chimioprotecteur du ginkgo que rapportent plusieurs autres études, or les patients
reçoivent 120mg d’extrait de G. biloba deux fois par jour pendant 6 ans en moyenne, ce qui
représente une dose particulièrement élevée sur une très longue durée. (Biggs et al. 2010) A fortes
doses, les antioxydants peuvent devenir pro-oxydants. Les traitements à long terme en
phytothérapie requièrent toujours une période de « pause ». Le type d’extrait utilisé n’est également
pas précisé mais un extrait alcoolique pourrait être à l’origine d’effets adverses sur une telle durée.
La mise en place d’un protocole de recherche en phytothérapie est limité par : la disponibilité
des plantes, le développement des produits, le développement de placebo (couleur, arôme,…),
l’estimation d’un seul composant ou des interactions entre les nombreux composants présent au
sein de la plante. Le type de patients étudié correspond souvent à des enfants ou des jeunes adultes
en bonne santé. Il est donc difficile de conclure de façon certaine quant à l’efficacité des thérapies
complémentaires en situation pathologique, mais pouvons-nous réellement conclure à leur
inefficacité ? (Serafini et al. 2011) (Cundell et al. 2003) Il est également difficile d’objectiver la qualité
de vie des patients car il s’agit de notation subjective. Par ailleurs, les études citées peuvent aussi
faire l’objet d’un biais de publication car le plus souvent publié dans des journaux spécialisés en
phytothérapie…
D’autre part, la majorité des essais cliniques portent sur les propriétés pharmacologiques des
plantes, très peu d’études s’intéressent à la pharmacocinétique. Or, dans le cas du ginseng, du thé
vert, du chardon marie ou encore de la curcumine, les études pharmacocinétiques ont montré une
faible biodisponibilité par voie orale (faible solubilité des composés déglycosylés, polyphénols peu
absorbés, métabolisation et élimination rapide des composants actifs) (Kanwar et al. 2012) (Qi et al.
2011) (M. Russo et al. 2010) Dans la plupart des cas, des études complémentaires sont donc
nécessaires. (O’Neill et al. 2002) Encore une fois, cela dépend énormément de la forme galénique
utilisée.
Concernant les études in vitro, la majorité d’entre elles concluent à une activité
anticancéreuse propre des agents phytochimiques mais il est important de noter que les
concentrations utilisées in vitro sont de l’ordre de la micromole et diffèrent énormément de celles
retrouvées in vivo (bien en dessous d’1µM). (M. Russo et al. 2010)
Enfin, en médecine chinoise, l’approche thérapeutique est différente de l’approche
allopathique. Les traitements intègrent plusieurs plantes et même plusieurs modalités (association
avec l’acupuncture, par exemple). Il est donc difficile d’évaluer l’impact de chaque composant sur le
130
cancer. Les médecines traditionnelles se veulent davantage individuelles et adaptées à l’individu dans
son ensemble. (Molassiotis et al. 2009)
C.
Toxicité et effets secondaires
1.
Toxicité générale
Les patients qui ont recours à la phytothérapie confondent bien trop souvent ce qui est
« naturel » et ce qui est « bon pour la santé ». Pourtant, la nature ne manque pas d’exemples pour
illustrer sa potentielle toxicité. C’est pourquoi il faut être vigilant lors de l’utilisation de ces thérapies
complémentaires. Une étude suédoise rapporte même 11 cas de mort déclarés à l’agence suédoise
du médicament suite à l’utilisation de phytothérapie entre 1987 et 2006. (Jacobsson & Jönsson 2009)
Jacobson and Jönsson (2009) observe que la majorité des cas d’effets adverses
correspondent à des phénomènes d’hypersensibilité : urticaire, exanthème, dermatite de contact,
angioedème, prurit, eczéma… Comme tout composé actif, et d’autant plus du fait que les extraits
utilisés en phytothérapie contiennent un grand nombre de molécules de diverses familles chimiques,
il est important de considérer les sensibilités individuelles et être vigilant avec le risque de choc
anaphylactique. Parmi les plantes les plus allergènes, on compte l’échinacée (E. purpurea),
l’éleuthérocoque (E. senticosus), le ginseng (P. ginseng), le ginkgo (G. biloba) et le gui. (Jacobsson &
Jönsson 2009) (Olaku & White 2011) Parmi les champignons adaptogènes, plusieurs case-reports
décrivent des cas isolés de dermatites allergiques lors de consommation de shiitaké. (Adler & Larsen
2012) Cependant, ici aussi il faut être vigilant quant à la qualité des informations que nous donnent
les auteurs. En effet, il n’est mentionné ici ni type de produit utilisé par les « victimes », ni sa
composition réelle, ni sa qualité, ni le mode d’utilisation (dose, fréquence, durée…).
De plus, la toxicité de la plante n’est pas la seule à prendre en compte. Le solvant utilisé lors
du processus d’extraction n’est pas dénué de risque. En médecine vétérinaire, nous préférerons
éviter les extraits alcoolisés, pour des raisons d’appétence d’une part mais surtout pour le caractère
hépatotoxique de l’éthanol, particulièrement chez l’animal cancéreux déjà affaibli par la maladie.
En phytothérapie, beaucoup de plantes ne sont pas prescrite chez le jeune et la femelle
gestante par mesure de précaution. (Messonier 2006)
2.
Toxicité spécifique
Un certain nombre de case-reports dénonce l’existence de toxicité ou d’effets secondaire lors
de l’utilisation de certaines plantes, chez des patients atteints de cancer notamment comme
recensés dans l’étude de Werneke et al. (2004)
131
Il nous semble particulièrement important ici de développer les contre-indications à utiliser
certaines plantes immunostimulantes lors de maladie immunitaire. Il ne faut pas confondre « plante
immunostimulante » et « plante immunomodulatrice », « fatigue de l’animal cancéreux » et
« immunodépression ». Il est fortement déconseillé d’utiliser l’Echinacea purpurea, qui stimule la
production lymphocytaire, lors de lymphome.
L’une des préoccupations principales du corps médical face à l’utilisation massive de produits
de phytothérapie par leurs patients réside dans la présence de coumarines et dérivés
d’anticoagulants au sein de nombreuses plantes. De nombreux auteurs conseillent d’arrêter
l’utilisation de ces plantes quelques jours avant une opération chirurgicale. (Abebe 2002) Néanmoins,
l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens peut présenter le même risque lors de prise
régulière.
Le ginkgo et l’ail qui possède des composés inhibant la fixation du PAF (facteur
d’agrégation plaquettaire) sur les récepteurs des membranes plaquettaires (ginkgolides B,
allicine)
Le gingembre, le ginseng et l’ail qui inhibe la thromboxane synthétase.
Le curcuma qui contient de la curcumine avec des propriétés anti-inflammatoires et
antiplaquettaires via l’inhibition de la synthèse des prostaglandines et thromboxane.
Le saule dont les dérivés salicyliques sont apparentés à l’aspirine et possèdent donc les
mêmes effets adverses que cet AINS.
Le pissenlit et les anthocyanes qui inhibent l’agrégation plaquettaire
Les huiles de poissons…
Mais tous ces effets sont limités lors d’utilisation « classique » des plantes, ces mécanismes sont
majoritairement la base même de l’intérêt thérapeutique de ces plantes.
Les autres toxicités rapportées dans la littérature sont résumées dans le tableau ci-après. Nous
nous sommes limités à lister les effets secondaires à l’utilisation des plantes évoqués au cours de
notre développement uniquement. Il est possible qu’un patient traité pour un cancer recours à la
phytothérapie pour une affection concommitante (hypercholestérolémie, arthrose, pathologie
nerveuse…). Il est de la responsabilité du praticien de connaitre les toxicités potentielles des plantes
qu’il utilise.
132
Tableau XXI : Effets secondaires rapportés et contre-indications liés à l’utilisation de la phytothérapie et/ou
de compléments nutritionnels en cancérologie humaine
D’après [1] (Messonier 2006), [2](Greenlee et al. 2007), [3] (Abebe 2002), [4] (X. Ma et al. 2011), [5] (Werneke et al. 2004),
[6] (J. Wirth et al. 2005), [7] (Medon et al. 1987), [8] (Olaku and White 2011), [9] (Morel 2008), [10] (Pirani 2001), [11]
(Ulbricht et al. 2010)
Plante
Effets secondaires
Aloe vera
/
Artichaut
(C. scolymus)
Astragale
(A. membranaceus)
Chardon Marie
(S. marianum)
Contre-indications
Troubles digestifs inflammatoires
Insuffisance hépatique et rénale
/
Obstruction des voies biliaires
Attention à ne pas confondre avec les
espèces toxiques
Nausée, vomissement, dyspepsie
Maux de tête
Curcuma longa
/
Desmodium
abscendens
Dépression du système nerveux central à
forte dose
Réactions allergiques
Troubles gastro-intestinaux et urinaires
(augmentation de la miction)
Alkaloides hépatotoxique par déplétion de
la glutathione
Echinacée
(E. purpurea)
Gingembre
(G. officinale)
Ginkgo
(G. biloba)
« Ginsengs »
(P. ginseng,
E. senticosus)
Gui
(V. album)
Harpagophytum
procumbens
Pissenlit
(T. officinale)
PC-SPES
Radis noir
(R. sativus)
Réglisse
(G. glabra)
Reine des prés
(S. ulmaria)
Reishi
(G. lucidum)
Saule blanc
(S. alba)
[1]
/
Tumeur hépatique (favorise la
prolifération hépatocytaire)
Obstruction des voies biliaires
Troubles de la coagulation
Obstruction des voies biliaires
/
Maladies auto-immunes
Lymphome (stimulation des
lymphocytes B et/ou T, production de
cytokines par les macrophages)
Insuffisance hépatique et rénale
[1]
[2]
[1]
[3]
[4]
[1]
[3]
[5]
[6]
Troubles de la coagulation
[3]
[6]
Irritation digestive
Hypertension
Troubles de la coagulation
[6]
Hypertension, tachycardie
Insomnie, psychose
Maux de tête
Hypertension, cardiomyopathie
Affections rénales
Hypoglycémie
/
Hypersensibilité retardée
Fièvre et état grippal auto-résolutifs
/
Hypoglycémie
Troubles de la coagulation
Affections vésicales
Obstruction des voies biliaires
Diarrhée
Réactions allergies
Embolie pulmonaire, CIVD
Gynécomastie, bouffées de chaleurs
/
/
[1]
[5]
[6]
[7]
[1]
[8]
[9]
[6]
[1]
[10]
Obstruction des voies biliaires
[5]
Hypertension, rétention d’eau
Hypokaliémie, hypernatrémie
Corticothérapie
Insuffisance rénale
[1]
Allergie aux salicylés
Insuffisance rénale
[5]
Troubles de la coagulation
[11]
Troubles de la coagulation
[6]
Cas d’hépatotoxicité : faible marge de
sécurité
Insomnie
Nausée, vomissement, diarrhée
Allergie aux salicylés
Toxicité hépatorénale sur le long terme
133
Tableau XXI : Effets secondaires rapportés et contre-indications liés à l’utilisation de la phytothérapie et/ou de
compléments nutritionnels en cancérologie humaine
(SUITE) - D’après [1] (Messonier 2006), [5] (Werneke et al. 2004), [6] (J. Wirth et al. 2005), [8] (Olaku and White 2011),[12]
(Adler & Larsen 2012), [13](Serafini et al. 2011), [14] (Kanwar et al. 2012), [15] (Fritz et al. 2011), [16] (M. Russo et al. 2010), [17]
(Von Löw et al. 2007), [19] (Mosby et al. 2012), [20] (Roberts 2010), [21] (Cassileth et al. 2010), [22] (Grant 2010)
Plante
Scrofulaire
(S. nodosa)
Shiitaké
(L. edodes)
Effets secondaires
Contre-indications
Ulcères gastro-intestinaux
Insuffisance cardiaque
Dermatite allergique
/
Lié à la toxicité de la caféine : insomnie,
irritation gastro-intestinale
EGCG pro-oxydant à forte dose
Chélation du fer et autres médicaments
Thé vert
(C. sinensis)
/
β-carotène
Coenzyme Q10
Cancer du poumon (fumeur)
Troubles de la coagulation
Troubles de la coagulation
Epilepsie
Effet anti-vitamine K
Oméga-3
Phyto-oestrogènes
Sélénium
Vitamine A
/
Cancer du côlon (favorise la croissance
tumorale)
Troubles de la coagulation
Bouffées de chaleurs
Cancer du sein chez l’homme
Prurit, changement de couleur des poils
Fatigue musculaire, neuropathie
Hypervitaminose A (migraine, insomnie,
anémie, hépatotoxicité)
Diabète
/
Maladies casséuses
Lymphomes
Vitamine D
Hypercalcémie
Vitamine E
Trouble de la coagulation
Fatigue, faiblesse, maux de tête
/
[1]
[12]
[5]
[13]
[14]
[16]
[17]
[19]
[1]
[5]
[6]
[8]
[16]
[17]
[20]
[15]
[21]
[21]
[21]
[22]
[21]
Lors de surdosage, les agents utilisés peuvent montrer des effets totalement inverses : les
antioxydants deviennent pro-oxydants, les β-glucanes deviennent immunosuppresseurs, les oligoéléments provoque des dysfonctionnements cellulaires. (Serafini et al. 2011) (Helms 2004)
(Messonier 2006). De même, il a été démontré chez l’homme que les β-carotènes peuvent induire
des cancers du poumon chez le fumeur. (Werneke et al. 2004)
D.
Interactions médicamenteuses adverses
Il existe des interactions entre certains composés phytoactifs présents dans les plantes et les
molécules utilisées lors des thérapies conventionnelles. On distingue 2 types d’interactions :
Interaction pharmacodynamique : lorsque la plante possède les mêmes cibles que le
médicament. On peut donc avoir un effet agoniste (cf. tableau XIX) ou antagoniste (thé
vert et bortezomib, Ginkgo biloba et anticonvulsivants). (C. Wang et al. 2012) (M. Russo et
al. 2010) (J. Wirth et al. 2005)
134
Interaction pharmacocinétique : lorsque la plante interagit avec les voies d’élimination,
principal problème avec les molécules anticancéreuses. (C. Wang et al. 2012)
Les drogues anticancéreuses sont métabolisées au niveau du foie par le cytochrome P450
(particulièrement le CYP3A4). Ainsi tout interaction avec le cytochrome provoque une modification
de la pharmacocinétique des anticancéreux. Or ces drogues ont une fenêtre thérapeutique étroite.
On note donc deux types d’interactions :
Une inhibition du cytochrome : responsable d’une concentration plasmatique maximale
de la molécule anticancéreuse augmentée et rallongée, à l’origine d’une augmentation de
sa toxicité. Cette inhibition peut être le résultat d’une affinité des composés
phytochimiques pour les protéines de transport, d’une métabolisation par le cytochrome
P450 diminuant le nombre d’enzymes disponible ou par une inhibition de la synthèse de
l’enzyme. Parmi les inhibiteurs de CYP450, nous connaissons Echinacea purpurea,
Ganoderma lucidum, Curcuma longa ou encore le jus de raisin. Le chardon marie et le
curcuma diminuent ainsi le métabolisme de la doxorubicine et son efficacité. (Cassileth et
al. 2010) (Meijerman et al. 2006) (Werneke et al. 2004) (Moshe Frenkel & A. Gupta 2010)
Une augmentation de la production de cytochrome P450 : les composés de la plantes
agissent ici comme des facteurs de transcription. Il en résulte une élimination plus rapide
de la molécule, une diminution de son effet et parfois même une augmentation de sa
toxicité lorsque celle-ci est liée aux métabolites produits (cyclophosphamide,
doxorubicine…). C’est le cas de l’ail, de l’indole-3-carbinol des Brassicacées (choux et
brocolis), les glucosinolates du radis noir, des β-carotènes, de la quertecine, et de la
vitamine E (uniquement observée avec les α-, β- et δ-tocotrienols, aucune effet des α-, βet δ-tocophérols). Mais l’exemple le plus connu et le plus documenté est le millepertuis
(Hypericum perforatum). (Cassileth et al. 2010) (Meijerman et al. 2006) (Werneke et al.
2004)
Figure 27 : Exemple d'interaction médicamenteuse avec le millepertuis. (Meijerman et al. 2006)
PXR : pregnane X receptor, RXR : 9-cis retinoic acid receptor, SN-38 métabolite actif de l’irinotecan
135
Diverses études sur des modèles animaux ou in vitro ont montré que les effets de la
doxorubicine pouvaient être affectés par Curcuma longa, Cimicifuga racemosa ou la vitamine C, les
effets du cyclophosphamide sont diminués par Curcuma longa, et le 5-FU est moins efficace en
présence de β-carotènes ou de bromelaïne (contenue dans l’ananas). La vitamine C diminue
également in vitro les effets de la vincristine, du méthotrexate, du cisplatine et de l’imatinib. Le
sélénium quant à lui diminue l’absorption intestinale de la vitamine C.
Néanmoins, les observations sur les interactions avec le cytochrome P450 sont inconstantes
comme dans le cas du Ginkgo biloba et Panax ginseng sur le cytochrome P450 et ne permettent pas
de statuer de façon certaine sur les effets négatifs de la supplémentation en ces plantes au cours
d’une chimiothérapie. (Cassileth et al. 2010) Il semblerait notamment que ces phénomènes soient
réversibles si la phytothérapie est utilisée de façon discontinue. (Meijerman et al. 2006)
D’autre part, nous avons déjà évoqué l’interaction potentielle des antioxydants avec les
anticancéreux et la radiothérapie qui reposent sur l’augmentation du stress oxydatif qui reste encore
un sujet à controverse bien que les premières observations cliniques soient plutôt en faveur d’un
effet bénéfique des antioxydants.
Enfin il existe bien d’autres interactions avec d’autres classes de molécules, qu’il serait bien
fastidieux de lister ici, comme le Panax ginseng avec les opioïdes. (Werneke et al. 2004). Comme lors
de la mise en place de tout traitement, qu’il soit allopathique ou phytothérapeutique, il est de la
responsabilité du vétérinaire de s’assurer que celui-ci n’interagira pas avec les traitements
concomitants. Le livre de Dr. Cassileth, Herb-Drug Interactions in Oncology, est un exemple support
qui liste ces interactions bien au-delà du domaine de la cancérologie.
136
Bilan : Vers une application pratique
Mettre en place un protocole de soutien
Comme nous l’avons déjà énoncé précédemment, il est difficile de mettre en place un protocole
universel dans la prise en charge du patient cancéreux en phytothérapie et micronutrition puisque
ces médecines se veulent individuelles, adaptées et adaptables en fonction de l’individu, de ses
symptômes, de sa sensibilité et de sa réponse aux traitements. Nous pouvons néanmoins dégager les
grandes lignes conductrices de la prise en charge de l’animal en cancérologie.
AVANT LES TRAITEMENTS
Objectifs : Préparer l’organisme, notamment l’intestin, le foie et les reins, optimiser les
réserves antioxydantes afin d’anticiper l’augmentation du stress oxydant néfaste pour
les tissus sains au cours de la chimio- / radiothérapie.
Application : Desmodium, antioxydants (type vitamine E, sélénium), acides gras ω-3,
probiotiques…
Par précaution, les anti-oxydants seront arrêté 24 à 48h avant les traitements et
reprise 5 à 7 jours après. (Wynn & Fougère 2007a)
AUTOUR DE LA CHIRURGIE
o
Avant la chirurgie
Objectifs : Anticiper l’immunosuppression, favoriser la récupération et protéger le
système cardiovasculaire
Application : Plantes adaptogènes (ginseng), champignons asiatiques, Ginkgo biloba…
Précaution : Arrêter les plantes anticoagulantes 3 jours avant la chirurgie, notamment
Ginkgo biloba. (Abebe 2002)
o
Après la chirurgie
Objectifs : Améliorer la cicatrisation, favoriser la récupération, limiter la fibrose, lutter
contre la douleur post-opératoire et soutenir les circulations veineuses et
lymphatiques.
Application : Application locale de Calendula, plantes immunostimulantes,
champignons asiatiques, Scrofulaire, Reine des prés, Ginkgo, vigne rouge,
antioxydants…
137
AUTOUR DES TRAITEMENTS
o
Chimiothérapie :
Objectifs : Eviter la surcharge, stimuler l’élimination et la détoxification hépatique,
potentialiser les anticancéreux, limiter les effets secondaires
Application : Desmodium, Chardon marie, Curcuma, Radis noir, Artichaut, Pissenlit,
Pilosselle, planteset champignons immunostimulantes, Thé vert, acides gras ω-3,
vitamine D…
o
Radiothérapie :
Objectif : Diminuer l’intolérance cutanée, protéger les tissus sains des radiations
Application : Ginkgo, Curcuma, Thé vert, acides gras ω-3, vitamine D…
Précaution : Arrêter les plantes anticoagulantes 3 jours avant la chirurgie, Après :
ENTRE DEUX SEANCES DE TRAITEMENT
Objectifs : soutenir l’état général, diminuer les effets secondaires, l’incidence des
syndromes paranéoplasiques et le risque de métastases.
Application : Plantes adaptogènes, acides gras ω-3, antioxydants, probiotiques,
vitamine D…
PHASE
PREPARATOIRE:
DETOXIFICATION
ET DRAINAGE :
Jusqu'à J-2
J+2 à J+12
PLANTES ADAPTOGENES ET
COMPLEMENTS
NUTRITIONNELS :
CHIMIOTHERAPIE
RADIOTHERAPIE
à partir de J+7
Traitement symptômatiques des
effets secondaires
Figure 28: Chronologie type des traitements complémentaires
Remarque : en phytothérapie et micronutrition, les traitements se font par cure, ils ne sont jamais pris de façon continue.
Par exemple : 5 jours /7, 10 ou 20 jours / mois…, selon les produits et les formes galéniques utilisées.
138
Conclusion
La cancérologie est un domaine de la médecine vétérinaire aujourd’hui en plein développement.
Bien que de plus en plus ciblés et adpatés, les traitements anticancéreux utilisés recourent à des
molécules dont le mode d’action n’est pas dénué d’effets délétères sur les tissus sains. Ainsi
combattre le cancer ne se limite pas à la seule suppression de la tumeur. Cela nécessite la prise
en compte de symptômes liés au développement tumoral et à l’affaiblissement de l’organisme
par le détournement de son métabolisme par le cancer, ainsi que des effets secondaires des
traitements anticancéreux. C’est pourquoi, en cancérologie tout particulièrement, le patient
requiert une prise en charge globalisée.
La phytothérapie et la micronutrition, toutes deux issues de la médecine traditionnelle,
connaissent un regain d’intérêt car présentent l’avantage d’avoir des effets multi-organiques avec
des marges thérapeutiques élevées grâce à la présence de plusieurs principes phytochimiques
actifs agissant à la fois en synergie tout en limitant les effets adverses. Utilisées en complément
des thérapies traditionnelles, elles présentent plusieurs intérêts : protéger l’organisme des effets
délétères des anticancéreux, soutenir l’organisme affaibli et potentialiser les effets des
traitements au sein des tissus tumoraux. Ce dernier point explique pourquoi un certain nombre
de plantes font aujourd’hui l’objet de recherche en cancérologie pour le développement des
thérapies ciblées.
Néanmoins, le recours à la phytothérapie et à la micronutrition doit faire l’objet d’une
surveillance médicale, d’autant plus importante en cancérologie que l’état général du patient est
déjà fragilisé. Une mauvaise utilisation des plantes peut en effet avoir des conséquences néfastes.
Or, ces médecines sucitent encore peu d’intérêt auprès des vétérinaires, et les propriétaires
d’animaux atteints de cancers abusent de plus en plus de l’auto-médication.
139
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152
Annexes
Annexe 1 : Index des plantes étudiées
Plantes
Aloe vera
Propriétés principales
Propriétés
secondaires
Systèmes
Contre-indications
(gel : local)
(suc : PO)
Aloe vera
Anti-inflammatoire (gel)
Laxatif (suc)
Cicatrisant (gel)
Immunostimulant (gel)
Cutané
Digestif
Astragale
Astragalus
membranaceus
Adapogène
Immonustimulant
Atin-inflammatoire
Anti-diabétique
Protecteur vasculaire
Métabolisme
Circulatoire
Cynara
scolymus
Amphocholérétique
Détoxifiant hépatique
Anti-inflammatoire
Anti-oedème
Cicatrisant
Hépatoprotecteur
Hépatodigestfif
Obstruction de
voies biliaires
Anti-fibrotique
Antimicrobien
Cutané
[utilisation locale]
(racine)
Artichaut
(feuilles)
Calendula
(capitules
floraux)
Calendula
officinalis
Ribes nigrum
Anti-inflammatoire
Chondroprotecteur
Silybum
marianum
Hépatoprotecteur
Régénération hépatique
Cordyceps
Cordyceps
sinensis
Adaptogène
Immunomodulateur
Coriolus
versicolor
Coriolus
versicolor
Antitumoral
Synergie chimiothérapie
Anti-inflammatoire
Antioxydant
Cassis
(feuilles)
Chardon marie
(fruit)
Curcuma
(rhizome)
Desmodium
(parties
aériennes)
Curcuma longa
Desmodium
adscendens
Régénération hépatique
Hépatoprotecteur
Echinacea
purpurea
Immunomodulante
Dépuratif
Modulateur corticosurrénale
Détoxifiant
Normalisant
glucidique
Antioxydant
Vasorelaxant
antitumoral
Locomoteur
Inflammation
Hépatodigestfif
Immunomodulateur
Cancer
Amphocholérétique
Hépatoprotecteur
Locomoteur
Digestif
Hépatodigestfif
Respiratoire
Infection
Immunité
Osbtruction des
voies bilaires
Nerveux
Circulatoire
Hémophilie
Chirurgie
Antispasmodique
Anti-asthmatique
Zingiber
officinale
Protecteur vasculaire
Vasodilatateur
Anti-ischémique
Tonique digestif
Anti-inflammatoire
Panax ginseng
Adaptogène
Anti-asthénique
Métabolisme
Viscum album
Antitumoral
Immunomodulateur
Cancer
(racine)
Harpagophytum
procumbens
Analgésique
Anti-inflammatoire
Maïtaké
Grifola frondosa
Adaptogène
Immunomodulateur
Hypotenseur
(racine)
Ginkgo
(feuilles)
Gingembre
(rhizome)
Ginseng
(racine)
Gui
(plante entière)
Harpagophyton
Ginkgo biloba
153
Tumeur hépatique
Osbtruction bilaire
Immunité
Circulatoire
Cancer
Anti-bactérienne
Anti-inflammatoire
Antioxydant
Anti-inflammatoire
Neuroprotecteur
Anti-infectieux
Normalisant lipidique
Echinacée
Inflammation
digestive (suc)
Maladie autoimmune
Digestif
Locomoteur
Inflammation
Métabolisme
circulatoire
Hypertension
artérielle
Plantes
Menthe
poivrée
Propriétés principales
Propriétés
secondaires
Systèmes
Mentha x
piperita
Antispasmodique
Antalgique
Anesthésiant
Antioxydant
Digectif
Respiratoire
Orthosiphon
stamineus
Benth
Diurétique
Protecteur de la fonction
rénale
Activation du cycle
entéro-hépatique
Urinaire
Digestif
(parties
aériennes)
Urtica dioica
Diurétique
minéralomodulante
Anti-inflammatoire
Anti-arthrosique de
fond
Reminéralisante
Rénal
Locomoteur
Cutané
Piloselle
Hieracium
pilosella
Diurétique
Anti-infectieuse
Taraxacum
officinale
Diurétique
Choérétique
Cholagogue
Raphanus
sativus L niger
Détoxifiant hépatique
Mucolytique
Anti-inflammatoire des
muqueuses ORL et
digestives
Anti-inflammatoire
Antalgique
Décongestionnant
Immonumodulateur
Adapatogène
Anti-inflammatoire
analgésique
Antitumoral
Synergie chimiothérapie
Immunomodulateur
Cancer
Scrophularia
nodosa
Anti-inflammatoire
Antalgique
Locomoteur
Camellia
sinensis
Antioxydant
Stimulant
Métabolisme
Vitis vinifera
Protecteur vasculaire
Antioxydante
Circulatoire
(feuilles)
Orthosiphon
(feuilles)
Ortie
(plante entière)
Pissenlit
(racine)
Radis noir
(racine)
Réglisse
(racine)
Glycyrrhiza
glabra
Reine des prés
(sommités
fleuries)
Reishi
Saule
(écorce)
Shiitaké
Scrofulaire
(parties
aériennes)
Thé vert
(feuilles)
Vigne rouge
(feuilles)
Spirea ulmaria
Ganoderma
lucidum
Salix alba
Lentinus edodes
154
Contre-indications
Génitourinaire
Digestif
Hépatodigestif
Rénal
Hépatodigestif
Respiratoire
Osbtruction des
voies bilaires
Anti-adhésive
bactérienne
Immunomodulante
Digestif
respiratoire
Corticothérapie
Insuffisance rénale
Diurétique
Locomoteur
Métabolisme
Allergie à l’aspirine
Analgésique
Hypotenseur
Antipyrétique
Immunité
Métabolisme
Locomoteur
Inflammation
Osbtruction des
voies bilaires
Allergie à l’aspirine
Ulcères gastroduodénaux
Chirurgie
Annexe 2 : Action des cytokines dans la progression tumorale et perspectives
d’immunothérapie
Source : (Multhoff and Radons 2012) (Argyle & Khanna 2013)
Cytokines
IL-1
IL-2
IL-3
IL-6
IL-8
Effets cellulaires
Physiopathologie
Croissance cellulaire
Croissance tumorale
Stimule les lymphocytes (T, B et NK)
Immuno-stimulation
Favorise la production et la différentiation des Immuno-stimulation
monocytes / macrophages
Croissance cellulaire
Progression tumorale
Angiogenèse
Active les neutrophiles
Progression tumorale
Active la MMP2
Métastase
Croissance cellulaire
Inhibition de la production des cytokines
Stimule la production d’IFN-γ et TNF-α
Activation CD8+ et NK
Facteur de croissance pour les lymphocytes T
Supporte les CD8+ mémoires
Stimule l’activité cytotoxique des NK
Sécrétion de cytokines
Activation MMP-9
Inhibition CD8
Angiogenèse
Croissance tumorale
Anti-inflammatoire, immuno-inhibitrice
Suppression tumorale
Induit l’angiogenèse
Inhibition des lymphocytes et macrophage
Induit l’angiogenèse
Induit l’apoptose
Inhibition des lymphocytes T et macrophages
Progression tumorale, métastase
Immuno-inhibitrice
Progression tumorale, métastase
Immuno-inhibitrice
IFN-α
IFN-β
Induisent l’apoptose
Stimulent les lymphocytes T et les NK
Inhibe l’angiogenèse
Suppression tumorale
IFN-γ
Active les macrophages
Stimule la différentiation des CD4+ en Th1
Augmente l’expression du CMH
Suppression tumorale
IL-10
IL-12
IL-15
IL-23
TGF-β
TNF-α
155
Suppression tumorale
Progression tumorale
Annexe 3 : Principaux agents utilisés en chimiothérapie et leur toxicité
Sources : (Gustafson & Page 2013) (London 2009)
Molécule
Indication
Toxicité
Agent alkylants
Cyclophosphamide Lymphome
Carcinome
Sarcome
Chlorambucil
Lymphome
Leucémie
Myélome
Substitution du cyclophosphamide
Lomustine
Lymphome
Mastocytome
Tumeur cérébrale
Dacarbazine
Lymphome
Myélosuppression
Cystite hémorragique
Myélosuppression modérée
Vomissement
Myélosuppresion
Hépatotoxicité
Myélosuppression
Vomissement, nausée, anorexie
Irritation périvasculaire
Cystite hémorragique
Myélosuppression modérée
Myélosuppresion
Thrombopénie
Ifosfamide
Lymphome
Melphalan
Myélome multiple
Adénocarcinome des sacs anaux
Antibiotiques
Lymphome
Nausée, vomissement, diarrhée
Myélosuppression modérée
Irritation périvasculaire
Lymphome
Myélosuppression
Carcinome
Hypersensibilité digestive
Sarcome
Irritation périvasculaire
Cardiotoxicité cumulative
Néphrotoxicité (chez le chat)
Lymphome
Myélosuppression
Carcinome transitionnel
Vomissement, diarrhée
Irritation périvasculaire
Antimétabolites
Lymphome
Diarrhée, vomissement, anorexie
Myélosuppression modérée
Néphrotoxique à dose élevée
Troubles digestif modérés
Myélosuppression
Neurotoxicité en surdosage (FATAL chez le
chat)
Lymphome (myéloprolifératif)
Mylélosuppression (modérée)
Hypersensibilité digestive
Actinomycine-D
Doxorubicine
Mitoxantrone
Méthotrexate
5-Fluorouracil
Cytosine
arabinoside
156
Antimitotiques
Paclitaxel
Recherche
Vinblastine
Vincristine
Mastocytome
Lymphome
Mastocytome
Tumeurs vénériennes
Thrombocytopénie à médiation
immune
Cancer du poumon (primaire)
Anti-COX2
Vinorelbine
Myélosuppression
Hypersensibilité
Neuropathie périphérique
Irritation périvasculaire
Irritation périvasculaire
Neuropathie périphérique
Constipation chez le chat
Irritation périvasculaire
Corticostéroïdes
Prednisolone
Carboplatine
Cisplatine
L-asparginase
Procarbazine
Mastinib
Imatinib
Lymphome
Polyurie / polydipsie
Mastocytome
Polyphagie
Myélome
Fonte musculaire
Léucemie
Changements comportementaux
Tumeurs cérébrales
Ulcères gastro-intestinaux
Insulinome
Stimulation de l’appétit
Les sels de platines
Ostéosarcome
Myélosuppression
Carcinome
Digestif sévère chez les petites races
Sarcome
Ostéosarcome
Néphrotoxicité
Carcinome
Emétique
Sarcome
Œdème pulmonaire FATAL CHEZ LE
CHAT !
Les autres familles
Lymphome
Hypersensibilité
Lymphome
Troubles digestifs
Myélosuppression
Inhibiteur des tyrosines kinases
Mastocytomes
Anorexie, vomissement, diarrhée
Mastocytomes
Hépatotoxicité idiopathique
157
158
159
SEINGER - LEME Maud
ROLES DE LA PHYTOTHERAPIE ET DE LA MICRONUTRITION
DANS LE SOUTIEN DE L’ANIMAL CANCEREUX.
Thèse d’Etat de Doctorat Vétérinaire : Lyon, le 14 Novembre 2013
RESUME :
La phytothérapie, considérée comme l’ancêtre de la médecine moderne, connait depuis
quelques années un regain d’intérêt. Avec elle, la micronutrition prend également une place grandissante dans la
prise en charge médicale avec la reconnaissance récente de l’importance de certains micronutriments essentiels
pour l’organisme. En cancérologie, les traitements utilisés sont souvent longs et accompagnés d’effets
secondaires pour un pronostic toujours très réservé. Ainsi la phytothérapie et la micronutrition semblent prendre
une place de plus en plus importante, outils thérapeutiques supplémentaires pour tenter d’améliorer le confort et
les chances de survie du patient atteint de cancer. C’est pourquoi notre travail synthétise dans un premier temps
les grands principes de la cancérologie vétérinaire afin de mieux appréhender les enjeux de la prise en charge de
l’animal cancéreux avant de dégager, dans un second temps, la place donnée à la phytothérapie et la
micronutrition en cancérologie tant chez l’homme que chez l’animal. Enfin, un certain nombre de plantes et de
compléments alimentaires ayant des effets thérapeutiques démontrés et dont les applications en cancérologie
semblent intéressantes sont étudiés. En effet, ces deux médecines complémentaires offrent de nouvelles
perspectives dans les traitements du cancer avec une augmentation de la qualité de vie du patient, agissant en
synergie avec les traitements anticancéreux, à condition qu’elles soient prescrites et conseillées par un
professionnel qui en maîtrise les effets et leurs limites. La phytothérapie et la micronutrition devraient être
considérées comme des outils thérapeutiques supplémentaires par les vétérinaires.
MOTS CLES :
- Cancer
- Chimiothérapie
- Radiothérapie
- Phytothérapie
- Compléments alimentaires
JURY :
Président :
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Membre invité :
Monsieur le Professeur Claude GHARIB
Madame le Professeur Frédérique PONCE
Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE
Monsieur le Docteur Pierre MAY
DATE DE SOUTENANCE : 14 Novembre 2013
ADRESSE DE L’AUTEUR :
20b rue fontaine melon
71380 Saint Marcel
160

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