DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT

DEVELOPPEMENT
DU MEDICAMENT
DE LA « PRE CLINIQUE » A LA PREMIERE
ADMINISTRATION A L’ HOMME
Annick Tibi
Responsable Département Essais Cliniques
AGEPS – APHP
Université Paris Descartes
1
LE DEVELOPPEMENT

3 processus parallèles et interactifs
Developpement pharmaceutique (Qualité)
Developpement « non clinique »
Développement clinique
AMM
ETAPE DE PREMIERE
ADMINISTRATION A L’HOMME
Cadre législatif général (CSP)
« Toute recherche doit se fonder sur le dernier état des
connaissances
scientifiques
et
sur
une
expérimentation pré-clinique suffisante »


Pas trop précoce :
 pré-requis toxico-pharmacologiques
expérimentation in vitro; ex vivo et sur l’animal
 bases sécurité – efficacité
Pas pour rien :



la réponse ne doit pas être connue
La méthodologie appliquée doit permettre de répondre
d’une façon fiable
Les résultats obtenus doivent être robustes et
vérifiables
PREMIER ESSAI CLINIQUE  PREMIERE
EVALUATION EXTERNE
Avant de débuter recherche biomédicale :
 avis favorable comité de protection des
personnes - versant éthique
 Autorisation
de
l’essai
autorité
compétente = ANSM : évaluation de
Qualité – Sécurité – Efficacité avant le
premier essai clinique
 Assurance spécifique au bénéfice des
volontaires souscrite par le promoteur.
5
QUALITE
Développement
Pharmaceutique
QUALITE
 preuve des caractéristiques essentielles de la
substance active et du produit fini  garant de
la sécurité et de l’efficacité du médicament
exemple : 3,4 DAP / 4 AP

améliorer la purification (changer de source
d’approvisionnement) plutôt que de caractériser la toxicité des
impuretés !
QUALITE
 Substance active (Approche différente selon
chimique ou biologique/biotechnologique/MTI)
base = maitrise du processus de production
1. impuretés toxiques – mutagènes…
Origine / Traçabilité /Contrôle de tous réactifs
2. Respect des GMP (ex. contamination croisée)
 On ne peut trouver que ce que l’on cherche, et
si on cherche correctement
QUALITE
Produit fini
 fonction de forme pharmaceutique et
d’administration
 produits de dégradation (quali et quanti)
 Exactitude de la dose
voie
 Validation à un niveau adapté : ex assurance de
stérilité !
 Reproductibilité intra / inter-lot
QUALITE
Etudes de stabilité
But : fournir des données sur la façon dont la
qualité d’un principe actif ou d’un produit fini
varie en fonction du temps sous l’effet de
divers facteurs environnementaux, comme
la température, l’humidité et la lumière
 établir conditions de conservation et
durée de validité des produits.
AUTRES RISQUES EN LIEN AVEC LA
QUALITE

Qualification du produit expérimental utilisé :



Représentativité du produit utilisé en pré-clinique : si
différences  risque vis-à-vis des données de tolérance et
d’efficacité ?
Caractérisation analytique appropriée (impuretés non
apparentées et apparentées) avec méthodes validées à un
«niveau adapté » Ex : recherche d’impureté - dosage SA sous
sa forme pharmacologiquement active
Préparation de très faibles doses


Risque associé à la manipulation (précision dilution)
Interaction contenant /contenu (adsorption
protéines…)
des
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Fabrication des ME
Bonnes Pratiques
référentiels européens
Directive 2001/20/CE (art. 13 et 14) :
Principes de fabrication - importation :
- par établissement autorisé (ME)
- sous la responsabilité d’une personne qualifiée (QP)
- selon les BPF
 libération « technique » pour usage dans l’essai à
échelle nationale + libre circulation entre les EM
Directive 2005/28/CE (art. 9 à 15) : Conditions d’obtention de
l’autorisation de fabrication et d’importation
Directive 2003/94/CE : principes des GMP
Annexe 13 des GMP : détails
DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES ET RESPONSABILITES
Inspection,
Autorisation d'ouverture
Production – Contrôles
DME : Données,
pharmaceutiques
non cliniques et
cliniques
Système Qualité
BPF
Procédé,
caractéristiques
des produits
Autorisation
ANSM
+ Avis CPP
+Assurance
+….
QP
Certification
pharmaceutique
Libération
réglementaire
Distribution
SECURITE - EFFICACITE
PRINCIPAUX ENJEUX DU
DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE

Connaître la cible, les effets et le mécanisme
d’action du produit (+/- mécanisme de
résistance) et pouvoir en extrapoler données
à l’être humain

Connaître le devenir du médicament dans
l’organisme (absorption / distribution /
métabolisme / élimination) et pouvoir en
extrapoler données à l’être humain
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PRINCIPAUX ENJEUX DU
DEVELOPPEMENT NON CLINIQUE

Identifier les organes cibles pour lesquels le
produit pourrait être toxique, les liens avec
l’exposition et évaluer la réversibilité de
chacune de ces toxicités - Choisir des
paramètres de sécurité à surveiller sur le plan
clinique

Permettre de déterminer les doses utilisées
pour les premières administration à l’homme
de façon sécurisée ainsi que le schéma
d’escalade de dose envisageable
Facteurs de risque associés au mécanisme
d’action

Absence d’antériorité d’une utilisation chez
l’homme de composés de mécanisme
d’action similaire ou apparenté

Originalité de la structure de la SA

Preuve expérimentale (modèles animaux
adaptés) d’une toxicité potentielle liée à
l’effet pharmacologique
Facteurs de risque associés au
mécanisme d’action

Exemples nécessitant une attention particulière

Cible impliquée dans de multiples voies
pouvant générer des effets physiologiques variés
 exprimée de façon ubiquitaire (syst. immunitaire)


Cascades biologiques et relargage de cytokines
phénomènes pouvant entraîner une amplification
de l’effet qui peut ne pas être suffisamment
contrôlé par les mécanismes régulateurs
RISQUE ASSOCIE A LA NON PERTINENCE
DES MODELES ANIMAUX

Comparer les modèles animaux et l’humain visà-vis :

de la cible : homologie de structure, distribution
des caractéristiques PD

Liaison Protéine – récepteur
 Conséquences fonctionnelles
 Nature de l’effet pharmacologique
Des caractéristiques de PK (métabolisme et autres aspects)



Si pas de modèle relevant : risque additionnel
CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (1)
APPROCHE TOXICOLOGIQUE (USUELLE)
NOAEL sur espèce
animale la plus sensible
HED pour intégrer
 le niveau d’exposition
chez l’homme (PK)
 les différences inter
espèces
facteur de sécurité
minimal de 10
(HED/10 = première
dose maximale
recommandée
CHOIX DE LA PREMIERE DOSE (2)
APPROCHE PHARMACOLOGIQUE (nouvelle) :
Principe : Pourquoi débuter par la dose maximale non toxique ? N’est-il pas
préférable de débuter par la dose la plus faible susceptible d’être active ?
 MABEL (minimal anticipated biological effect
level)

Approche pertinente en particulier dans les situations
suivantes :



Spécificité d’espèce élevée
Cascade d’amplification biologique
Cible du système immunitaire…
CHOIX DE LA DOSE (3)
MABEL
:
Approche
pharmacocinétiques
et
développement préclinique



modélisant
les
paramètres
pharmacodynamiques
du
Effet induit par la liaison produit / récepteurs
 Analyse des premiers points issus des courbes
doses/réponse = activité biologique (modèles in vitro
sur cellules humaines et animales ou plus rarement in
vivo)
Intègre l’anticipation de la durée de l’effet
Ajusté pour anticiper


le niveau d’exposition chez l’homme (PK)
les différences inter espèces en termes d’activité / d’affinité
TGN 1412
(Mars 2006)
First in human administration of a new
monoclonal antibody: CD28 super agonist
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TGN 1412 PRE CLINICAL
DEVLOPMENT
Developed as an immunotherapeutic for balancing the
immune system
- In rodent models, treatment stimulated the release of antiinflammatory cytokines and the expansion of regulatory Tcells  effective treatment of inflammatory autoimmune
disease in rodent models
- Pre-clinical safety testing of TGN1412 in cynomolgus
macaques, at doses of up to 50 mg·kg–1, was well tolerated
with no signs of toxicity or systemic immune stimulation.
Clinical trial description
Role
Name
Location
Sponsor
TeGenero
Germany
Manufacturer
Boehringer Ingelheim
Germany
Contract Research
Organisation
Parexel
Northwick Park
Hospital, UK
Design of trial

Single-centre

Double-blind

Randomized (3 : 1) - Placebo-controlled

Dosing range : 0.1, 0.5, 2.0 and 5.0 mg /kgmg/kg B

4 groups of 8 healthy young male volunteers

Administration : single doses intravenously in 3 to 6
min.
Approval
 27th January 2006 : Authorization
by the Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency (MHRA)
 14th February 2006 : Favorable
opinion by the Brent Medical Ethics
Committee
What happened ?
13th March 2006
Six healthy volunteers received TGN 1412 at Northwick Park Hospital
Step 1 : Cytokine storm
Step 2 : Reactive phase, multiorgan failure
Respiratory distress, Pulmonary infiltrates, Renal failure,
Disseminated intravascular coagulation
Step 3 : Recovery phase
Step 4 : Steady state
Desquamation, peripheral
ischemia
headaches, loss of fingers & toes for 1
patient
…. risk of malignant hematologic
pathologies.
What caused this event ?
- Errors in manufacture, formulation or
administration (dose)?
- Contamination with endotoxin,
pyrogen, microbiologic or other
agents?
- Mechanism of action?
Boehringer Ingelheim
Sorry for the volonteers of trial
 Contract manufacturer
 Comparative studies to support manufacturing
changes between pre-clinical and clinical batches
 Material for investigational use :



Conformed to GMP
Conformed to IMPD
No contamination
 Toxicities not due to quality issues but to the in
vivo activity
Parexel
Sorry for the volonteers of clinical trial
CRO
Inspection by MHRA
 Conformity to Good Clinical Practices,
 Adequate policies and procedures
 Conformity to the approved protocole
Te Genero’s Team
Sorry for trial patients
« Develop innovative treatment to treat
people and
- MHRA agreement for protocole and
IMPD used
- No sign of risk from preclinical test »
TGN 1412 : How was the starting
dose calculated?
NOAEL 3,1
=
50mg/kg Surface
area
allometric
correction
factor
HED =
16
mg/kg
Human Equivalent Dose
10 (safety)
+ Safety margin Starting
MSRD =
dose = 0,1
1,6 mg/kg
mg/kg
Maximum
Recommended
Starting Dose
 This apprach normally ensures maximum patient
safety based on monkey repeated dose toxicity study
Calculated receptor occupancy with
TGN 1412 on human cell lines
Dose
(mg/kg)
Receptor
occupancy
(%)
0,0001
0,6
0,001
5,9
0,01
38,4
0,1
86,2
1
98,4
10
99,8
10 % RO
= 0,0015 mg/kg
BILAN TGN 1412
Première dose administrée
O,1 mg/kg

Approche Toxicologique


NOAEL (singe) : 50 mg/kg
Approche Pharmacologique (MABEL)
Modèle humain (10 % occupation récepteurs) :
0,0015 mg /kg
 Modèle murin Ac analogue : 0,003 mg/kg

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