dédicace - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès

Transcription

Dédicaces
Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…
Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour,
Le respect, la reconnaissance…
Aussi, c’est tout simplement que
Je dédie cette
Thèse…?
Dédicaces
A MA TRÈS CHÈRE MÈRE :
Lamhamdi Aicha
Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré
d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi.
Tu m’as comblé avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours.
Tu n’as cessé de me soutenir et de m’encourager durant toutes les années de mes
études, tu as toujours été présente à mes cotés pour me consoler quand il fallait.
En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma
vive reconnaissance et mon profond estime.
Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te
combler à mon tour.
Dédicaces
A MON TRÈS CHER PÈRE :
ELMEKKAOUI Mohammed
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soit-elles ne sauraient exprimer ma
gratitude et ma reconnaissance.
Tu as su m’inculquer le sens de la responsabilité, de l’optimisme
et de la confiance en soi face aux difficultés de la vie.
Tes conseils ont toujours guidé mes pas vers la réussite.
Ta patience sans fin, ta compréhension et ton encouragement
sont pour moi le soutien indispensable que tu as toujours su m’apporter.
Je te dois ce que je suis aujourd’hui et ce que je serai demain
et je ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté
et ne jamais te décevoir.
que Dieu le tout puissant te préserve, t’accorde santé, bonheur,
quiétude de l’esprit et te protège de tout mal.
Dédicaces
A
Mon cher grand père maternel
Ma chère grand-mère paternelle
Que ce modeste travail, , soit l’expression des vœux que vous n’avez cessé
de formuler dans vos prières.
Que Dieu vous préserve santé et longue vie.
A
la mémoire de mon grand père paternel,
la mémoire de ma grand-mère maternelle
Qui ont été toujours dans mon esprit et dans mon cœur,
je vous dédie aujourd’hui ma réussite.
Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille dans son éternel paradis.
Dédicaces
A MA TRÈS CHÈRE EPOUSE ZINEB
Ton encouragement et ton soutien étaient la bouffée d’oxygène
qui me ressourçait dans les moments pénibles, de solitude et de
souffrance.
Merci d’être toujours à mes côtés, par ta présence, par ton amour
dévoué et ta tendresse, pour donner du goût et du sens à notre vie de
famille
En témoignage de mon amour, de mon admiration et de ma grande
affection , je te prie de trouver dans ce travail l’expression de mon
estime et mon sincère attachement.
Je prie dieu le tout puissant pour qu’il te donne bonheur et
prospérité.
Dédicaces
A ma très chère sœur Rachida
En souvenir d’une enfance dont nous avons partagé les meilleurs
et les plus agréables moments.
Pour toute la complicité et l’entente qui nous unissent,
ce travail est un témoignage de mon attachement et de mon amour.
A mon cher petit frère Anas
Pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré, pour toute la spontanéité et ton élan
chaleureux, Je te dédie ce travail .
Puisse Dieu le tout puissant exhausser tous tes vœux.
A ma grande famille :
je cite en particulier Mustapha Hajjami,
mes tantes, mes oncles ainsi que mes cousins et cousines.
Dédicaces
A mes beaux-parents :
Lhaj Ahmed Benbrahim et Lhajja Zahra Oudghiri
Je ne pourrais jamais exprimer le respect que j’ai pour vous.
Vos prières, vos encouragements et votre soutien m’ont toujours été d’un grand
secours.
Puisse Dieu, le tout puissant vous préserver du mal, vous combler de santé, de
bonheur et vous procurer une longue vie.
A mes beaux-frères et soeurs: Aziz, Bouchra, Khadija , Hayate et
Mohammed et leurs enfants
Aux familles :
Berrada, Lahlou, Benbrahim, Oudghiri.
Merci de m’avoir accueillir parmi vous.
Puisse ce travail témoigner de ma profonde affection et de ma sincère
estime.
Dédicaces
A ma famille adoptive,
A laquelle j’y crois beaucoup
celle des médecins internes
c’est une grande fierté pour moi d’être parmi vous.
Et je vous remercie pour la confiance dont vous m’avez fait part.
A la promotion d’internat 2004 et la première promotion de faculté
de médecine et de pharmacie de Fès
A tout les médecins et médecins résidents du CHU Hassan II de Fès
Dédicaces
A MONSIEUR LE DOYEN
MR LE PROFESSEUR M.H.FARIH
MESSIEURS LES VIS-DOYENS
MR LE PROFESSEUR M.N.EL ALAMI
MR LE PROFESSEUR F.BELAHSEN
MONSIEUR LE DIRECTEUR DU CHU DE FES
MONSIEUR LE PROFESSEUR K .AIT TALEB
TOUT LE PERSONNEL DE LA FACULTE DE MEDECINE
ET DE PHARMACIE DE FES
Il vous revient le mérite de nous avoir prodigué
un enseignement profitable et une formation complète.
Veuillez accepter mes remerciements les plus sincères.
Dédicaces
A Messieurs mes maîtres
Monsieur le professeur S.A. Ibrahimi.
Monsieur le professeur M. El Abkari.
Monsieur le professeur D.Benajeh
Monsieur le professeur N.Akoudad
Monsieur le docteur A Squalli.
En témoignage de mon respect et de ma grande affection.
Au personnel du service de Gastrologie du CHU Hassan II Fès:
Mlles : souad, salwa, Kawtar ; Mesdames Imane, Latefa, Rahma,
Fatema, Siham, Assia, Aziza, Khadija et Messieurs Najmi et Najji.
Mes chers amis : Dr A.Hamoudane, Dr A.Touyar, Dr M.Azouaoui,
S.Elbekkaoui
Mes consoeurs : Dr B.Oudghiri, Dr I.Mallouki, Dr M. Elyousfi, Dr
R.Zamharir, Dr N.Lahmidani, Dr M.Lahbabi, Dr M.Sekkat, Dr
N.Ouazzani, Dr B.Loukili, Dr. Naoual Lazaâr, Dr H.Abid et Dr
N.TAZI.
Merci pour votre amitié
Dédicaces
A mes très chers amis Ali Chouaib et Hicham Ras.
A mes chers amis : Issam, Noufel, B.Taoufik M.Drissi(s), Y.Lamrrani,
S. Naïm,M Lahlou, I Lahlou, A.zouagi, S.Labib, S.Mallas, A.Derkaoui,
A.Ibrahimi, Y.Satarra, A.Alaoui, A.Doaudi, B.Chbani, Y,Ahallal,
F.Ammar,Younes, Abdelhalim, Kamal,Zakaria, Abdelrrazak, Akram….
A mes amies : S. Elalaoui Rachidi, F. Lamrabet, M.Elmachkour, S.
Chahbouni, H. Benjelloun, N.Bousfiha, J.Lamrrani, Ghizlane, Zineb,
Leila, Amal, Fatima Zahra, Kaoutar, Houda, Fatema, Ikram, Imane,
Meriem, Ouafae, Najoua….
A tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur.
A toute l’équipe du service d’épidémiologie : Pr Najjari, Dr AlGhazi, Dr
Berrahou, Dr Zineb…………..
A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l’élaboration de ce
travail.
Dédicaces
Remerciements
Dédicaces
A NOTRE MAITRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE
MONSIEUR LE PROFESSEUR S.A. Ibrahimi
Professeur et chef du service de Gastro-entérologie
Au CHU Hassan II de Fès
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous avez fait en
acceptant la présidence de notre jury de thèse.
Vos qualités scientifiques, pédagogiques et surtout humaines
seront pour nous un exemple à suivre dans l’exercice de notre
profession.
Nous vous reconnaissons d’avoir guidé nos premiers pas dans le
chemin de l’ Hépato-Gastro-Entérologie.
Et nous tenons à vous remercier pour le meilleur accueil que vous
nous avez réservé.
Veuillez croire à l’expression de notre grande admiration et notre
profond respect.
Dédicaces
A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE
MONSIEUR LE PROFESSEUR D.BENAJEH
Professeur Assistant de gastro-entérologie
Nous vous reconnaissons la gentillesse et la spontanéité
lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.
avec
Vous vous y êtes grandement impliqués par vos directives, vos
remarques et suggestions, mais aussi par vos encouragements dans les
moments clés de son élaboration.
Nous tenons à vous remercier aussi pour cette liberté que vous
avez permise, votre manière de penser et de procéder, votre manière
d’être, bref toute votre personnalité.
Dédicaces
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE
MONSIEUR LE PROFESSEUR C.NAJJARI
Professeur d’Epidémiologie
Nous vous sommes très reconnaissants de l’honneur que vous
nous faites en acceptant de juger ce travail.
Vous avez eu l’amabilité de discuter avec nous certains points clés
de notre analyse, vos remarques pertinentes contribueront sans doute
au perfectionnement du présent travail.
Nous avons toujours admiré vos qualités humaines et
professionnelles ainsi que votre compétence et votre disponibilité
chaque fois que vous étiez sollicités
Veuillez accepter, cher Maître, l’assurance de notre estime et
profond respect.
Dédicaces
MONSIEUR LE PROFESSEUR N.KANJAA
Professeur d’Anesthésie-Réanimation
Nous vous sommes très reconnaissants de l’honneur que vous
nous faites en acceptant de juger ce travail.
Vos qualités humaines et professionnelles jointes à votre
compétence et votre disponibilité seront pour nous un exemple à suivre
dans l’exercice de notre profession.
Veuillez accepter, cher Maître, l’assurance de notre estime et
profond respect.
Dédicaces
MONSIEUR LE PROFESSEUR K.MAZAZ
Professeur de chirurgie viscérale
C’est pour nous un grand honneur que vous accepter de siéger
parmi cet honorable jury.
Nous avons toujours admiré vos qualités humaines
professionnelles ainsi votre modestie qui restent exemplaires.
et
Qu’il nous soit permis de vous exprimer notre reconnaissance et
notre grand estime.
Dédicaces
A NOTRE MAITRE
MONSIEUR LE PROFESSEUR M .EL ABKARI
Professeur Agrégé de Gastro-entérologie
Votre compétence, votre dynamique, votre rigueur et vos qualités
humaines et professionnelles ont suscité en nous une grande
admiration et un profond respect.
Nous voudrons être digne de la confiance que vous nous avez
accordée et vous prions, chère Maître, de trouver ici le témoignage de
notre sincère reconnaissance et profonde gratitude.
Dédicaces
A Monsieur le Docteur A.SQUALLI
Médecin spécialiste en gastro-entérologie
Mes sincères remerciements pour votre extrême courtoisie, votre
aide, vous êtes bien veillant, aimable, vous m’avez soutenu pendant
tout mon passage au service.
Je vous remercie pour votre gentillesse, votre disponibilité et les
conseils que vous m’avez prodigués.
Vous êtes un grand, je vous respecte énormément..
Abréviations
AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens.
APC : Plasma Argon.
ASA : American society of anaesthesiologists.
ATCD : Antécédents.
CIM : Cimétidine.
COX : Cyclo-oxygénase.
ECL : cellule entérochromafine like.
FC : Fréquence cardiaque.
FOGD : Fibroscopie oeso-gastroduodénale.
H/F : Homme/Femme.
Hb : Hémoglobine.
HDH : Hémorragie digestive haute.
HDU : Hémorragie digestive ulcéreuse.
http : Hyper tension portale.
IPP : Inhibiteur de la pompe à protons.
IV : Intraveineuse.
MGB : Métaplasie gastrique de la muqueuse bulbaire.
mmHg : Millimètre de mercure.
NEJM : New England Journal of Medecine.
NO : monoxyde d’azote.
NS : Non significative.
OME : Oméprazole.
UBH : Ulcère bulbaire hémorragique.
OR : Odd Ratio.
TAS : Tension artérielle systolique/ D : diastolique.
TNF : Tumour necrosis factor.
TP : Taux de prothrombine.
TTT : Traitement.
UGD : Ulcère gastroduodénal.
Plan
Introduction…………………………………………………………………..……… 1
Ulcère bulbaire hémorragique : données de littérature …………………… 3
I. Données épidémiologiques : ………………………………………………… 4
1- Ulcère duodénal non compliqué : …………………………..………… 4
2- ulcère duodénal hémorragique. ……………………………………… 4
§ Données générales. …………………………………………………..…… 4
§ Epidémiologie descriptive et analytique : ……………………….……
6
§ Mortalité : ……………………………………………………………….…… 6
§ Evolution dans le temps du profil épidémiologique des HDU : … 7
§ Changement climatique et hémorragie digestive haute : ………… 9
II. Physiopathologie de l’ulcère bulbaire: ………………………………….… 10
1- Etat normal : équilibre entre facteurs de défense et facteurs
d’agression. ……………………………………………………………… 11
1-1 Facteurs de défense : ……………………………………………… 11
1-2 Facteurs d’agression : ………………………………………….…
13
2- Les différents facteurs étiologiques d’UGD ………………………… 14
2-1 Helicobacter pylori (HP) est le premier facteur étiologique… 14
2-2 la prise d’aspirine et d’AINS : ………………………………..…… 18
2-3 Autres affections en cause : …………………………………….… 22
III. Pathogénie de l’hémorragie ulcéreuse : ……………………………….… 24
1- Aspect histologique : …………………………………………………… 24
2- Facteurs de risque : ……………………………………………………… 25
2-1 AINS : …………………………………………………………………… 25
2-2 Helicobacter Pylori : …………………………………………………. 25
2-3 AINS + HP : …………………………………………………………… 26
2-4 Autres : ………………………………………………………………… 26
IV. Présentation clinique : ………………………………………………………
27
V. Endoscopie : …………………………………………………………………… 28
VI. Facteurs prédictifs de gravité et de récidive : …………………………… 30
VII. Prise en charge : ……………………………………………………………
38
1- Prise en charge initiale. ………………………………………………… 38
2- Traitement spécifique des épisodes aigus hémorragiques. …… 39
2-1 Traitement pharmacologique : …………………………………… 42
a- Moyens : ………………………………………………..……………… 42
§ Les anti-sécrétoires : ……………………………………..………… 42
o Les anti-H2………………………………………………………… 42
o Les IPP……………………………………………………………..… 43
§ Drogues vaso-actives : somatostatine et dérivés : …………… 44
b- Pharmacologie des anti-sécrétoires : …………………………… 44
b-1 La sécrétion gastrique acide. ……………………………..…… 45
b-2 Les Inhibiteurs de la Pompe à Protons : IPP (Oméprazole). 47
b-3 Les antihistaminiques H2 : Anti-H2 (cimétidine). ………… 50
c- Rôle des anti-H2 dans la prise en charge des UBH. ……..…… 52
d- Rôle des IPP dans la prise en charge des UBH. ………………… 55
§ IPP par voie orale. ………………………………………………..…… 55
§ IPP par voie injectable : ……………………………………………… 58
e- IPP versus anti-H2. …………………………………………………… 61
2-2 Traitement endoscopique : ………………………………………… 67
§ Traitement par injection : ……………………………………..… 67
§ Dispositifs thermiques : ………………………………………… 69
§ Dispositifs mécaniques. ………………………………………… 69
§ La thérapie combinée ou double thérapie. ……………..…… 71
§ Méthodes endoscopiques : synthèse ………………………… 71
§ L’intérêt du doppler. ……………………………………………… 73
§ Que faire en cas de caillot adhérent ? ……………………..… 73
§ Endoscopie de « second look ». ……………………………..… 74
§ Que faire devant une récidive hémorragique après
hémostase initiale ? ………………………………………..…… 75
2-3 Traitement chirurgical et embolisation artérielle. …………..… 75
Notre étude. …………………………………………………………………..…… 79
I-
Introduction. ……………………………………………………………..…… 80
II- Objectifs de l’étude. ………………………………………………………… 81
III- Matériels et méthodes. ……………………………………………..……… 82
IV- Résultats. ……………………………………………………………………… 93
V- Discussion. …………………………………………………………………… 110
VI- Conclusion. …………………………………………………………………… 130
Résumé……………………………………………………………………………… 134
Références…………………………………………………………………………… 138
Oméprazole oral versus cimétidine injectable dans la prise en charge des ulcères bulbaires hémorragiques à risque de récidive
Juin 2008
Introduction.
L
’hémorragie digestive haute (HDH) reste une complication assez
fréquente de la pathologie ulcéreuse gastro-duodénale, et l’une des
principales urgences digestives, elle demeure une cause importante de
morbidité et de mortalité.
L’hémorragie digestive est une urgence dont les causes les plus fréquentes
sont l’hypertension portale et l’ulcère peptique hémorragique. Ce dernier présente
environ 40% des HDH.
Un arrêt spontané de l’hémorragie se voit dans 80% des cas avec un taux de
récidive entre 12 et 30%.
La stratégie diagnostique et thérapeutique a beaucoup évolué ces 15 dernières
années, grâce à l’avènement des traitements anti-sécrétoires, de l’endoscopie
interventionnelle et l’amélioration des moyens de réanimation. Malgré ces progrès
la mortalité par hémorragie ulcéreuse reste stable, comprise entre 6 et 14%. Cette
absence apparente d’amélioration est expliquée par l’utilisation croissante des AINS
et le vieillissement (surtout dans les payés occidentaux) de la population et son
corollaire de comorbidité. L’individualisation de critères pronostics, cliniques et
endoscopiques regroupés sous forme de scores, a modifié la prise en charge des
malades.
EL MEKKAOUI Amine. Service d’Hépato-Gastroentérologie. CHU Hassan II. Fès
1
Juin 2008
La prise en charge des HDU comporte un traitement symptomatique (mesure
de réanimation, restauration de la volémie) et un traitement spécifique basé sur les
moyens pharmacologiques (anti-sécrétoires), et si nécessaire, endoscopiques ou
chirurgicales.
Les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) à forte dose par voie parentérale
est actuellement recommandée dans la prise en charge de la phase aiguë des
ulcères hémorragiques, vue leur supériorité par rapport aux anti-H2 et au placebo,
dans la diminution du taux de récidives, des besoins transfusionnels et de passage
à la chirurgie. Les études comparant l’Oméprazole par voie orale avec les anti-H2
ou placebo sont peu fréquentes et ont donné des résultats controversés.
Au Maroc, il est de pratique courante que les patients reçoivent de la
Cimétidine injectable devant la suspicion d’une HDU, surtout avant la réalisation de
la FOGD (les IPP injectables restent inaccessibles ou excessivement chers). D’où
l’intérêt de notre travail de comparer l’efficacité de l’Oméprazole par voie orale à
celle de la Cimétidine par voie injectable dans la prise en charge d’un ulcère
bulbaire hémorragique (UBH) à haut risque endoscopique de récidive, en utilisant
comme critère majeur de jugement : Le taux de récidive hémorragique précoce.
C’est une étude prospective et randomisée en simple insu sur une période
d’une année.
2
Juin 2008
Ulcère bulbaire hémorragique :
données de littérature
I.
Données épidémiologiques :
II.
Physiopathologie de l’ulcère bulbaire:
III. Pathogénie de l’hémorragie ulcéreuse :
IV. Présentation clinique :
V.
Endoscopie :
VI. Facteurs prédictifs de gravité et de récidive :
VII. Prise en charge :
3
I.
Données épidémiologiques :
1-
Ulcère duodénal non compliqué :
Juin 2008
La prévalence de l’ulcère duodénal est estimée dans les pays occidentaux
entre
5% et 10% avec une incidence annuelle de 0,2% chez l’adulte [1], cette
incidence a augmenté depuis 1900 pour atteindre un maximum en 1950. les
études ont également montré que durant les trois dernières décennies l’incidence
de l’ulcère duodénal non compliqué a baissé de 70% notamment chez l’adulte
jeune [1, 2] alors qu’elle augmente chez le sujet âgé [3]. Cette constatation serait
plus compatible avec une plus importante contamination par L’HP chez les
personnes entre 60 et 80 ans mais aussi
et surtout avec une prise plus
importante d’AINS et d’aspirine [4]. Le sexe ratio est en faveur d’une
prédominance masculine, sachant que cette prédominance change d’une région
géographique à une autre (de 1/1 aux Etats-Unis à 18/1 en Inde) et dans le temps
(de 2/1 à 1/1 dans les deux dernières décennies aux Etats-Unis), l’augmentation
de la consommation du tabac chez la femme et sa diminution chez l’homme
peuvent jouer un rôle dans cette évolution.
2-
ulcère duodénal hémorragique.
Au moins 35% des patients présentant des ulcères duodénaux présentent au
cours de leur vie une hémorragie digestive, avec un risque annuel de 2,5% et
d’environ 5% avec la présence d’un antécédent d’hémorragie digestive.
§
Données générales.
Les études épidémiologiques estiment l’incidence annuelle des HDH [5-16]
entre 50 et 120/100000 habitants / an (Tableau N°1) , dont 34 à 60% sont des
HDU dont les deux tiers sont des hommes (sexe-ratio H/F = 2:1) [7, 9, 11, 15, 17,
4
Juin 2008
18]. Six pour cent des HDH surviennent au cours d’une hospitalisation pour une
autre pathologie, cette situation est caractérisée par un taux plus élevé de
mortalité essentiellement chez les sujets âgés [19].
La moyenne d’age varie autour de 45±5 ans dans les pays en voie de
développement [20-23] et autour de 60±5 ans dans les pays développés [24-27].
Des études récentes ont rapporté une augmentation de l’incidence des
hémorragies digestives avec l’âge (dans les pays occidentaux), puisqu’elle est
devenue six fois plus importante chez les sujets âgés de plus de 75 ans que ceux
âgés moins de trente ans [24, 25]
Par ailleurs, la prédominance masculine est rapportée dans toutes les études
épidémiologiques [25-27], mais cette tendance, bien qu’encore existante, tend à
être moins marquée dans les pays développés, ce qui pourrait être expliquée par
l’augmentation de la consommation du tabac chez les femmes dans ces pays.
Tableau 1 : Incidence annuelle des HDH dans les pays industrialisés.
Pays.
Incidence /100000 habitants/an.
USA [5-8]
50 à 150
U.K [10]
103
France [11]
143
Grèce [15]
160
Espagne [9]
108*
* incidence des HDH non liées à L’HTP.
5
§
Juin 2008
Epidémiologie descriptive et analytique :
Les données épidémiologiques sont difficiles à apprécier au Maroc, du fait
de l’absence de registres nationaux d’épidémiologie. Les données disponibles
sont ceux des pays industrialisés tout en signalant que les Anglo-saxons restent
les plus performants dans ce domaine.
Néanmoins, une étude rétrospective menée au service de gastro-entérologie du
CHU Hassan II de Fès [20] a évalué le profil épidémiologique des patients
présentant une hémorragie ulcéreuse. L’étude comportait 290 patients recrutés
sur une période de trois ans. Les principales caractéristiques qui en ressortent
sont (Tableau n°2):
§
Un âge moyen jeune par rapport aux pays développés.
§
Une nette prédominance masculine (similaire aux données de la
littérature : Tableau n°2).
§
Deux cent soixante patients présentaient un ulcère bulbaire.
§
Prise récente d’AINS chez 9,5% des patients seulement.
§
Deux patients seulement avaient une cardiopathie décompensée.
§
Et un taux de récidive et de mortalité estimés respectivement à
14,5% et 3,8%.
§
Mortalité :
La mortalité générale reste voisine de 10% (3,5 à 14%) [28-32]. Elle
augmente avec l’âge, plus de 70% des décès sont âgés plus de 60 ans [13, 14, 16,
18, 33-37]. Ces malades ne décèdent pas habituellement de leur exsanguination,
mais plutôt de la décompensation de leurs tares associées [32, 38].
6
§
Juin 2008
Evolution dans le temps du profil épidémiologique des HDU :
Malgré les progrès du traitement de la pathologie ulcéreuse, la fréquence
des hémorragies digestives ainsi que la mortalité causée par celle-ci restent
stables [28]. Il est donc intéressant d’examiner les évolutions récentes qui ont
affecté le profil épidémiologique de l’hémorragie digestive ulcéreuse (voir tableau
2), afin d’envisager les voies d’une amélioration de son pronostic. Une première
donnée est l’augmentation de la proportion de personnes âgées et porteuses de
comorbidités. Une autre constatation importante réside dans le fait que
désormais, environ 50% des malades admis pour HDU sont des consommateurs
d’aspirine ou d’AINS [27]. Ainsi les études comparant l’évolution des données
épidémiologiques actuelle avec celles d’il y’a 10-15 ans [10, 39] (Tableau n°3), ont
objectivé une superposition de la persistance du taux élevé des HDU avec deux
données : une incidence plus élevée des sujets âgés présentant une HDH avec un
taux élevé de prise d’AINS et une incidence moindre des sujets jeunes grâce aux
progrès thérapeutiques de la maladie ulcéreuse gastroduodénale [24, 40].
7
Juin 2008
Tableau 2 : Caractéristiques des patients ayants une hémorragie digestive ulcéreuse.
Caractéristiques
cliniques et
analytiques des
patients.
Pays
Benajah et
al. [20].
Maroc (Fès)
Sotoudehmanesh et
al [21]
Iran
(n=290)
(n=161)
Age (ans)
46,7 ∓ 17
Sexe masculin (%)
Gisbert et
al. [41].
Espagne
Papatheodoridis et
al.* [42].
Grèce
Andriulli et
Bencheqrou
al. [43].
n et al. [22]
Italie
Maroc (Rabat)
(n=341)
(n=80)
(n=369)
(n=235)
48,3 ∓18
62 ∓ 16
67 ∓ 15
66
48
75,86
72,7
72
66
65
88,9
Prise d’AINS (%)
9,5
45,4
45
100*
62
6,5
Tabagisme (%)
_
19,9
32
23
_
Prise d’alcool (%)
_
1,2
15
21
_
-
Comorbidité (%)
0,7**
-
45
55
25
29,7
13
3
_
-
Prise d’anti-
coagulant (%)
Antécédents de
chirurgie gastrique
1
-
1,4
-
4
_
_
-
hémodynamique
_
-
11
_
11
13
Ulcère duodnale (%)
91
76,4
60
67
79
Transfusion
41,2
-
32
_
_
-
14,5%
-
7,4
_
8,5
-
(%)
Instabilité
(%).
Persistance ou
récidive
hémorragique
* : L’étude est menée sur des patients prenant des AINS ayant présenté une HDU.
** : Deux patients avaient une cardiopathie décompensée.
8
Juin 2008
Tableau 3 : Comparaison des données épidémiologiques entre deux
périodes A : 1989/1990 et B : 1999/2000 [39].
Paramètres.
Période A.
Période B.
P
HDU.
48,7/100000 H.
51,4/100000 H.
NS.
HDU duodénale.
24,9/100000 H.
25,7/100000 H.
NS.
HDU≥ 70 ans.
41%.
56%.
HDU≤70 ans.
59%.
44%.
0,0005.
Prise d’AINS.
27%.
45%.
0,0001.
§
Changement climatique et hémorragie digestive haute :
Il est admis actuellement que les changements climatiques influencent
l’incidence de survenue des hémorragies digestives hautes. Beaucoup d’études ont
prouvé que celle-ci est inversement reliée à la température ambiante et au degré
d’humidité, et a une relation parallèle avec la pression atmosphérique [44]. Ainsi
une augmentation d’incidence d’hémorragie ulcéreuse au cours des saisons
froides (automne et hiver) a été notée dans plusieurs études [45]. Cette influence
semble toucher surtout les HDH secondaires à un ulcère gastrique.
9
II.
Juin 2008
Physiopathologie de l’ulcère duodénal: [1, 18, 46-57]
L’ulcère gastroduodénal (UGD) est une perte de substance reposant sur un
socle scléreux et qui atteint la musculeuse (fig.1)
Il est dû à une autodigestion de la muqueuse gastrique ou duodénale causée
par un déséquilibre entre les facteurs agresseurs (acide chlorhydrique, pepsine) et
les facteurs de défense de la muqueuse gastrique et intestinale (renouvellement
cellulaire, débit sanguin, mucus).
Les lumières apportées par l'ère de Helicobacter pylori (HP) ont révolutionné la
compréhension de la physiopathologie de la maladie ulcéreuse gastroduodénale.
Néanmoins quelques acquis classiques concernant la maladie n’ont pas changé:
- La maladie ulcéreuse demeure plurifactorielle.
- L'acide (pour la localisation duodénale), et des modifications histologiques
préexistantes de la muqueuse gastro-bulbaire sont généralement nécessaires
pour aboutir à un ulcère.
La physiopathologie de l’ulcère duodénal est différente de celle de l’ulcère
gastrique.
•
La genèse de ce dernier passe par la diminution de la résistance de la
muqueuse gastrique due à :
o Une déficience de ses constituants, à savoir la barrière mucobicarbonate et le revêtement épithélial de surface.
o
et à une diminution de la résistance de la muqueuse aux agents
d'agression secondairement a une diminution du flux sanguin.
10
•
Juin 2008
Par ailleurs, La MGB et l’augmentation de la charge acide duodénale
(comme décrit plus tard) sont les éléments essentiels dans la genèse de
l’ulcère duodénal.
Figure 1 : aspect schématique d’un ulcère vrai [1].
1: muqueuse ; 2 : muscularis mucosae ; 3 : sous-muqueuse ; 4 : musculeuse.
1- Etat normal : équilibre entre facteurs de défense et facteurs
d’agression.
1-1 Facteurs de défense :
•
La muqueuse s’oppose à la rétrodiffusion d’ions H+ luminale au moyen de
trois lignes de défense.
- La première ligne de défense est la couche de mucus riche en
bicarbonate, qui sont produits par les cellules à pôle muqueux fermé de
l’épithélium gastroduodénal. (fig.2).
Le mucus est un gel viscoélastique :
q
Composé de glycoprotéines et de phospholipides, ce qui lui confie sa
propriété hydrophobe.
11
q
Juin 2008
Organisé en réseau, ce qui lui permet de ralentir les ions H+ à l’intérieur
du gel et le neutraliser par les ions HCO3-.
q
La prostaglandine de la série E stimule la sécrétion de mucus et de
bicarbonates et augmente les flux sanguins muqueux, ce qui explique en
partie la toxicité des AINS (les AINS inhibent la synthèse de la
prostaglandine).
- La deuxième ligne de défense est l’épithélium qui expulse les ions H+
grâce à une Na+/K+ ATPase située au pôle basal des cellules épithéliales.
- La troisième ligne est la lamina propria. Elle apporte l’oxygène et les
bicarbonates par les capillaires sanguins très fenêtrès.
- La dernière ligne de défense est le processus de renouvellement des
cellules du revêtement épithéliales appelé réépithélialisation ou restitution.
Figure 2 : Représentation schématique de l’épithélium superficiel de la muqueuse
gastrique. Concept de barrière de protection mucus-bicarbonate. [49]
12
Juin 2008
1-2 Facteurs d’agression :
La sécrétion acide gastrique est le principal facteur d’agression :
•
La sécrétion acide gastrique est produite par les cellules pariétales fundiques.
Les ions H+ sont sécrétés par l’ATPase H+/K+ situés au pôle apical de ces
cellules, également dénommée pompe à protons (qui est antagonisée par les IPP).
1.
Les principaux agents stimulants cette sécrétion sont l’histamine, la gastrine
et l’acétylecholine. L’histamine est sécrétée par les cellules ECL (EntéroChromaffin Like ou histaminocyte), agit par voie paracrine sur les récepteurs H2
(antagonisés par les anti-H2) et joue un rôle principal dans la stimulation de la
sécrétion acide. La gastrine est produite par les cellules G de l’antre. Elle agit soit
directement sur la cellule pariétale par voie endocrine, soit indirectement en
stimulant la libération d’histamine. L’acétylecholine, médiateur neurologique du
nerf vague, agit directement sur les cellules pariétales, et indirectement en
stimulant la libération d’histamine.
2.
Le risque d'ulcère est accru si la sécrétion acide est augmentée. Cependant,
si la présence d'acide est nécessaire pour provoquer un ulcère, elle n'est
généralement pas suffisante. La survenue d'un ulcère paraît résulter de la
conjonction de plusieurs éléments physiopathologiques (acide et pepsine,
cytoprotection…).
3.
La rétrodiffusion d'ions H+ dans la muqueuse constitue une phase
essentielle de l'agression. En effet si la pepsine de sa part érode la couche de
mucus superficielle, son action reste limitée en surface, car elle ne peut diffuser à
l'intérieur du gel, lequel est renouvelé en permanence. Une protéolyse en
profondeur n’est possible que si préalablement le revêtement muqueux a été
éliminé par corrosion acide.
13
2-
Les
différents
facteurs
étiologiques
d’UGD
Juin 2008
entraînant
un
déséquilibre entre facteurs de défense et facteurs d’agression :
2-1 Helicobacter pylori (HP) est le premier facteur étiologique :+++
C’est un bacille gram négatif spiralé, microaerophilie, découvert en
§
1983 par Warren et Marshall.
La pathogénie d’HP est liée aux trois facteurs suivants : l'aptitude de la
§
bactérie à :
- Coloniser la muqueuse gastrique.
- Persister dans l'estomac en échappant aux mécanismes de défense de
l'hôte.
-Et enfin, à induire la lésion de la muqueuse (cf infra).
Après ingestion, HP colonise le mucus de type gastrique, ce qui lui
§
permet de s’étendre au niveau :
- de la muqueuse gastrique, au niveau de l’antre, déterminant une
gastrite aiguë puis chronique active de type B avec distribution
hétérogène de la bactérie, ce qui peut entraîner des faux négatifs
lorsqu’on la recherche sur des biopsies.
- de la muqueuse bulbaire, par l’intermédiaire d’une métaplasie
gastrique de la muqueuse bulbaire (MGB), qui permet le développement
de la bactérie à ce niveau.
Helicobacter
§
pylori
favoriserait
l’ulcérogénèse
par
plusieurs
mécanismes :
q
Altération des facteurs de défense muqueuse par :
14
Juin 2008
- Production bactérienne de protéines cytotoxiques vacuolisantes
(vac A), et l’antigène cag-A, dont les expressions sont variables selon les
souches bactériennes (différence de virulence) [58].
- Stimulation de la production gastrique de cytokines proinflammaotoires (notamment de l’interleukine-8).
q
Augmentation des facteurs d’agressions par :
- Hypergastrinémie basale et stimulée, secondaire en premier à
une diminution de la sécrétion de la somatostatine par les cellules D antrales.
Mais aussi à une stimulation directe des cellules G antrales par une protéine
hydrosoluble (WSP) produite par HP et par les interleukines, issues du
processus inflammatoire engendré par HP (voir figure 5).
- Augmentation de la masse cellulaire pariétale fundique avec une
hypersécrétion acide qui serait responsable de l’apparition de zones de
métaplasie gastrique au niveau du bulbe (MGB). Ces zones seront colonisées
par la suite par HP avec possibilité d’apparition d’un ulcère.
- Augmentation de la charge acide duodénale.
- Hyperpepsinogénémie.
- Radicaux libres oxygénés, réputés pour leur rôle d’agression
tissulaire, dont la quantité est augmentée par les phénomènes inflammatoires
provoqués par HP.
- Production excessive du monoxyde d’azote (NO), grâce à la NOsynthétase inductible (iNOS) des cellules inflammatoires. L’activité de la iNOS
dans la muqueuse gastrique est deux fois plus élevée chez les UD HP+ que
chez les sujets normaux HP+.
15
Juin 2008
En résumé, on peut admettre que dès que HP colonise la muqueuse
digestive haute, une cascade de phénomènes inflammatoires se met en jeu
aboutissant progressivement à l'érosion et à l'ulcère. Il est probable que cette
cascade d'événements n'est pas le phénomène initial. Il semble nécessaire que la
muqueuse
duodénale
soit
transformée
en
muqueuse
pylorique :
c’est
la
métaplasie gastrique de la muqueuse bulbaire, cette dernière deviendrait ainsi
l'événement premier de l'ulcérogénèse et paraît en rapport avec une charge acide
duodénale accrue, elle-même liée à une sécrétion acide augmentée et déversée
trop vite dans le bulbe duodénal. L'hypersécrétion gastrique acide, apparaît quant
à elle liée soit à une hypersensibilité des cellules pariétales à des stimulations de
type gastrinique par exemple soit à une augmentation de la masse des cellules
pariétales. Dans ce dernier cas, trois candidats sont possibles : le facteur vagal, les
facteurs génétiques et le facteur gastrinique où le rôle de l'inflammation antrale
induite par HP apparaît fort probable. (fig.6).
16
Juin 2008
Figure 5 : schéma montrant la Place de l’helicobacter pylori dans la physiologie
sécrétoire. [49].
G : récepteur à la gastrine ; RPAF : récepteur au platelet activating factor ; H2 et H3 : récepteur à
l’histamine de type 2 et 3 ; SSTR : récepteur à la somatostatine ; EC-L : entérochromaffine-like.
Diminution de la
somatostatine
Figure 6 : Schéma physiopathologique de l’ulcère duodénal. [46, 49].
17
Juin 2008
2-2 la prise d’aspirine et d’AINS :
•
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens induisent l’apparition d’ulcérations
ou d’ulcère gastro-duodénal. Le plus souvent gastrique que duodénal.
•
La
toxicité
gastroduodénale
des
AINS
non
sélectifs
fait
intervenir
schématiquement deux mécanismes : toxicité locale par contact direct avec
l’épithélium
de
surface,
et
systémique
représentée
principalement
par
l’inhibition de la cyclo-oxygénase dans la muqueuse. [55, 56]
•
Toxicité locale : La toxicité de contact des AINS se traduit dans un premier
temps par une augmentation de la perméabilité muqueuse (rupture de la
barrière muqueuse), les AINS altèrent également les propriétés hydrophobes
des phospholipides qui forment en avant de l’épithélium superficiel une
barrière protectrice contre l’agression acide favorisant ainsi une rétrodiffusion
massive des ions H+, ce qui est l’origine des lésions nécrotico-hémorragiques.
En effet en l’absence d’acide, les lésions restent superficielles et sont
rapidement réparées (Ainsi s’explique l’effet protecteur des traitements
antisécrétoires puissants).
Cette toxicité locale dépend en partie des propriétés physico-chimiques des
molécules et également des mécanismes biochimiques comme le blocage de la
phosphorylation oxydative intramitochondriale dans les cellules de l’épithélium
de surface.
•
Toxicité systémique : Les AINS agissent en inhibant les cyclo-oxygénases
(COX). Ces COX sont des enzymes responsables de la biotransformation de
l’acide
arachidonique
(acide
gras essentiellement
situé
au
niveau des
membranes cellulaires) en prostaglandines et leucotriènes. Il existe deux
18
Juin 2008
isoformes de la COX : COX-1 et COX-2. Ces deux enzymes sont codés par des
gènes différents. La COX-2 est une enzyme inductible, synthétisée uniquement
lors d’un processus inflammatoire (aucune production n’est détectable en
période non inflammatoire). La COX-1 est constitutionnelle et responsable de
la production des prostaglandines qui ont une action protectrice de la
muqueuse gastroduodénale : d’une part en inhibant la sécrétion gastrique et en
stimulant la sécrétion de mucus et de bicarbonates et d’autre part en exerçant
un puissant effet vasodilatateur (fig.7).
•
Ainsi l’inhibition de la cyclooxygénase induite par les AINS provoque une
réduction du flux sanguin muqueux. L’inhibition de la COX-1 provoque
également la production de leucotriènes, ces derniers favorisent l’adhérence
des polynucléaires à la paroi endothéliale ce qui provoque une libération de
radicaux libres et de protéases au niveau de l’endothélium détruisant ainsi les
capillaires. Les lésions endothéliales accentuent la baisse du débit sanguin
muqueux et favorisent le processus inflammatoire dans la muqueuse digestive.
L’inflammation est ensuite amplifiée par l’expression de TNFα induite par les
anti-inflammatoires dans les macrophages (voir figure 8). Au bout de quelques
jours d’administration d’un anti-inflammatoire, ce processus lésionnel est
compensé par une prolifération épithéliale et un accroissement du débit
sanguin muqueux qui dépend, en partie, de l’expression de la cyclooxygénase2 et de la production de monoxyde d’azote. Les inhibiteurs sélectifs de la
cyclooxygénase-2 ont une toxicité digestive réduite, mais non nulle qui
pourrait être partiellement expliquée par la participation de la COX-2 à la
protection des muqueuses digestives en cas d’inflammation ou de réparation
épithéliale.
19
Tube digestif normal
Juin 2008
Site d’inflammation
Acide arachidonique
Cox1
constitutive
(+)
Cytokines
Facteurs de croissance
Endotoxines
Cox2
inductible
Glucocorticoïdes
(-)
(-)
(-)
(-)
(-)
Inhibiteurs sélectifs
de la de cox2
AINS
Prostaglandines
physiologiques
(cytoprotection)
Prostaglandines
pathologiques
(inflammation)
Augmentation du Flux sanguin
Inhibition de la sécrétion acide
Augmentation de la Sécrétion mucus
Figure 7: Fonction et régulation de deux types de cyclooxygénase dans la muqueuse
digestive.
20
Juin 2008
Etape 1.
Etape 2.
Etape 3
Figure 8 : Séquences de la pathogénie des lésions ulcérées induites par les AINS
(étapes1-3).
Les flèches noires indiquent les lésions initiales provoquées par l’inhibition des prostaglandines.
Les flèches bleues indiquent les lésions provoquées par les polynucléaires infiltrant la muqueuse et
le Tumour Necrosis Factor α (TNFα) qu’ils produisent.
21
Juin 2008
Le risque d’ulcère gastroduodénal concerne tous les AINS non sélectifs et
•
également l’aspirine.
Ce risque est majoré en cas : [55, 59-61]
•
_ D’utilisation de plus d’un AINS.
- De co-administration de corticoïdes*.
_ D’âge > 65 ans.
_ De co-administration d’anticoagulants.
- De traitement prolongé ou à des posologies élevées, (sachant que ce
risque est présent même en dose anti-aggrégantes en cas d’aspirine).
_ D’un antécédent d’ulcère simple ou compliqué.
- D’autres facteurs de risques: Maladie systémique sévère, cirrhose.
Antécédent d’intolérance aux AINS, consommation de tabac ou d’alcool.
* NB : cette notion a été mise en doute par des études pharmacologiques
récentes qui suggèrent plutôt un effet protecteur des glucocorticoïdes dans
la genèse des ulcères induit par les AINS et les ulcères de stress [62, 63]
2-3
Autres affections en cause :
•
Le syndrome de Zollinger-Ellison : Causé par un gastrinome, tumeur
essentiellement pancréatique ou duodénale productrice de gastrine. La maladie
ulcéreuse est gastrique et/ou surtout duodénale, résistante au traitement, de
localisation multiple et/ou atypique (D2, voire D3 ou D4).
•
L’hyperparathyroïdie et l’hypercalcémie en augmentant la sécrétion
acide gastrique.
22
•
Juin 2008
Le tabac : il augmente le risque de survenue d’un UGD et favorise la
récidive par une stimulation de la sécrétion acide et une diminution de la sécrétion
de bicarbonate et du flux sanguin.
•
Insuffisance rénale chronique.
•
Pancréatite chronique et cirrhose.
•
Une situation à mettre
à part : les ulcères aigus de stress. Ils
surviennent surtout chez les malades de réanimation, dans un état de choc,
d’insuffisance cardiaque ou respiratoire ou de transplantation d’organe. Le
mécanisme est différent de celui des ulcères chroniques, avec notamment une
diminution du flux sanguin muqueux. L’évolution est souvent compliquée
d’hémorragie ou de perforation. Les localisations sont volontiers multiples et plus
souvent gastriques que duodénales.
23
III.
Juin 2008
Pathogénie de l’hémorragie ulcéreuse :
1- Aspect histologique :
L’hémorragie ulcéreuse est la conséquence d’une rupture artérielle ou
artériolaire au fond du cratère ulcéreux (cas d’ulcère ancien) [13, 64] (fig.9), ou
d’un saignement de la muqueuse dans la zone de l’ulcère (ulcère récent). Dans la
grande majorité des cas l’artère qui saigne est de faible diamètre 0,7 mm en
moyenne (extrémités : 0,1 à 1,8). L’atteinte d’une artère de plus gros calibre est
probablement associée à une morbidité et une mortalité accrues et à un échec
plus fréquent des techniques d’hémostase [65].
Figure 9: Photographie microscopique d'un ulcère avec vaisseau visible. [13]
24
Juin 2008
2- Facteurs de risque :
2-1 AINS :
L’utilisation des AINS est un facteur de risque majeur de saignement
ulcéreux [66-72]. Ils augmentent le risque hémorragique par un facteur de 4,85
[73]. Les complications peuvent survenir rapidement après le début du traitement
AINS et sont plus fréquentes au cours du premier mois de traitement.
Chez les patients sous AINS, un traitement anticoagulant oral, un antécédent
d’ulcère peptique, une corticothérapie, une intoxication tabagique, un âge >60
ans et l’utilisation concomitante d’un autre AINS, sont les facteurs de risque
d’HDU identifiés ces dernières années [74-78]
Une étude cohorte prospective a montré qu’une prise récente d’AINS augmente
aussi le risque de récidive hémorragique précoce indépendamment de l’âge ou de
stigmate endoscopique de saignement [35, 79].
L’aspirine de sa part a vu ses indications s’élargir depuis quelques années du
fait de son action anti-agrégant plaquettaire. Une augmentation du nombre
d’hémorragies digestives a accompagné cette extension de la prescription
d’aspirine. Le risque est dose-dépendant et existe même pour de faibles doses
(75mg) [72, 75, 80-82].
2-2
Helicobacter Pylori :
La prévalence de l’infection par HP est estimée à 90% au cours des ulcères
duodénaux non compliqués [21]. En revanche, chez les patients ayant une HDU, la
prévalence de l’infection est plus faible, comprise entre 57 et 73%. Cependant Le
rôle physiopathologique
d’HP n’est pas discuté dans la survenue
d’une
hémorragie. En effet, son éradication entraîne une diminution de la fréquence des
25
Juin 2008
récidives hémorragiques [42, 73, 83-87]. Par ailleurs l’expression de la cytotoxine
cagA serait associée à une augmentation du risque [42, 85, 87].
2-3
La
AINS + HP :
prise
d’AINS
ou
d’aspirine
chez
un
patient
HP+,
augmente
considérablement le risque d’hémorragie [42, 84, 88, 89]. Ce risque est doublé
dans l’étude de Aalykke et al. [90] et augmenté de 6,13 fois selon la méta-analyse
d’Huang et al [73].
Selon l’étude de Ootani et al [84], Seulement 1,7% des patients présentant des
ulcères hémorragiques sont HP négatifs et non-utilisateurs d’AINS.
2-4
Autres :
• Les corticoïdes seuls n’augmentent pas le risque ulcéreux ni le risque
d’HDH. Cependant l’utilisation concomitante avec des AINS est associée avec un
risque accru d’HDH.
• Les anticoagulants : Les études qui ont étudié l’effet des anticoagulants sur l’augmentation du risque d’hémorragie chez les malades ulcéreux
ont donné des résultats contradictoires. Des essais contrôlés utilisant le warafrine
n’ont pas permis de mettre en évidence une augmentation significative du risque
de
saignement
augmentation
ulcéreux
du
risque
[13],
de
d’autres
plus
l’hémorragie
récentes
chez
les
ont
patients
objectivé
utilisant
une
les
anticoagulants (warafrine, clopidogrel) en cas d’antécédents d’HDH ou d’ulcère
peptique [25, 91-93], de plus ce risque est majoré en cas d’utilisation
concomitante d’AINS [93]. Une étude prospective récente a objectivé que les
patients sous anticoagulant (warafrine) ayant présenté une HDH ont plus de risque
de faire un saignement sévère avec des stigmates de saignement récent à
26
Juin 2008
l’endoscopie sans qu’il y ait pour autant une augmentation significative du taux de
récidives hémorragiques ou de mortalité [94].
• La prise de
paracétamol à des doses supérieure > 2g/j et
l’administration des antidépresseurs tricycliques ou sérotoninergiques pourraient
augmenter le risque d’HDH [95-97] .
• L’utilisation de spironolactone augmenterait le risque d’hémorragie
digestive haute, ce risque est dose dépendant d’après des études cas-témoins
[98].
• L’intoxication alcoolique aiguë [64, 99] et l’utilisation des inhibiteurs
calciques [100] sont décrites dans la littérature comme facteurs de risque des
hémorragies ulcéreuses bien que l’association de ces facteurs à l’hémorragie n’est
pas claire.
IV. Présentation clinique :
L’HDU s’extériorise sous forme d’hématémèse dans environ 30% des cas,
sous forme de méléna dans 20% des cas et les deux dans 50% des cas [101]. Au
moins 5% des malades avec un ulcère hémorragique ont des réctorragies [101,
102]. La survenue de cette dernière signifie un saignement important souvent
supérieure à un litre
L’hémorragie peut également se présenter par un état de choc ou un malaise
inexpliqué. En l’absence d’évidence, la pose d’une sonde gastrique permet de
résoudre le problème dans prés de 80% des cas des HDH, elle permet aussi
d’apprécier l’activité de l’hémorragie.
27
V.
Juin 2008
Endoscopie :
L’endoscopie a révolutionné la prise en charge des HDH. Elle permet de
poser le diagnostic. D’établir une description des lésions et une évaluation de leur
gravité et d’intervenir pour une hémostase endoscopique en cas de besoin.
La qualité de l’endoscopie ne cesse de s’améliorer. L’apport de la vidéoendoscopie et la réalisation de la fibroscopie dans la salle d’endoscopie et avec du
personnel spécialisé ont contribué à cette amélioration. En second lieu la perfusion
de faible dose de l’Erythromycine (3mg/kg ou 250 mg en IV lent) permet de
réaliser, moins de 30 min après l’injection, une endoscopie de bonne qualité. En
effet, à cette dose, l’érythromycine a des propriétés agonistes des récepteurs de la
motiline, ce qui provoque une stimulation de la vidange gastrique, permettant
ainsi la réalisation de l’endoscopie dans un estomac vide et clair avec comme
conséquence, une diminution de la durée de l’examen et du nombre d’endoscopie
de « second look » [103-105]. Par ailleurs une étude récente [106] publiée dans le
NEJM a trouvé que la perfusion d’oméprazole à haute dose, en attendant la
réalisation de l’endoscopie, accélère la résolution des stigmates de saignement et
réduit significativement le besoin d’hémostase endoscopique sans réduire pour
autant le taux de la récidive hémorragique, cependant cette attitude ne fait pas
partie des recommandations.
L’endoscopie ne doit être pratiquée que lorsque l’état hémodynamique est
stable. En cas de troubles de conscience ou ventilatoires, une intubation préalable
peut être nécessaire en raison du risque d’inhalation [35, 103].
La FOGD permet de poser le diagnostic dans plus de 90% des cas. Elle
précisera aussi la taille, l’aspect, et le siège de l’ulcère. La description de la lésion
ulcéreuse fait appel à la classification de Forrest (Tableau n°4). Elle permet aussi
28
Juin 2008
d’éliminer les autres lésions responsables d’hémorragie ou si elles existent,
d’authentifier la lésion responsable de l’hémorragie.
La
fibroscopie
permet
surtout
une
hémostase
thérapeutique
en
cas
d’hémorragie active (voir chapitre « prise en charge »).
TABLEAU 4 : Classification de Forrest : Description et fréquence des différents
aspects et des complications. [13, 107]
Forrest.
Aspect.
Prévalence
Récidive
18
%
%
Chirurgie Mortalité
%
%
55
35
11
17
43
34
11
17
22
10
7
20
10
6
3
42
5
0,5
2
Hémorragie en jet.
Ia
Suintement diffus.
Ib
Vaisseau visible non
IIa
hémorragique.
Caillot adhérent.
IIb
IIc
III
Taches pigmentées
Cratère à fond
propre
29
Juin 2008
VI. Facteurs prédictifs de récidive et de gravité:
•
Une hémorragie ulcéreuse cesse spontanément chez au moins 80% des
patients, cependant une récidive hémorragique survient entre 12% et 30% des cas
pour les ulcères duodénaux. Plus de 90 % des récidives hémorragiques
surviennent dans les 3-4 premiers jours, puis le risque diminue progressivement
pour devenir négligeable après le 7eme jour [108].
•
Le pronostic des HDH est étroitement lié au terrain et à la survenue d’une
récidive hémorragique précoce [33, 100, 109, 110]. Un certain nombre de facteurs
prédictifs de la récidive hémorragique et du décès (voir tableau 8 et 9) ont été
rapportés et regroupés sous formes de scores incluant des critères cliniques et
endoscopiques et stratifiant les patients dans deux catégories : à bas et à haut
risque.
•
Le score de Rockall (tableau n°5) validé par plusieurs études [111-113] est
parmi les scores les plus utilisés. L’étude menée par Sanders et al [112] a montré
que seul le score de Rockall initial (n’incluant pas les données endoscopiques) est
utile dans la prédiction du risque de décès chez les patients ayant une hémorragie
ulcéreuse, alors que le score global est prédictif de récidive hémorragique. Pour
Dulai et al. [114] le score de Rockall peut également participer au choix de
prendre en charge certaine HDU en ambulatoire pour des malades ayant un score
inférieur ou égal à 2. Ce dernier point a donné lieu à des travaux novateurs dont
celui de Cipolletta et al. [115] qui ont comparé, à travers une étude prospective
randomisée, une hospitalisation classique à une prise en charge en ambulatoire
des patients à faible risque de récidive avec un ulcère au maximum stade IIc de
Forrest, une Hb>8 g/dl et sans comorbidité. L’étude a conclu que la prise en
30
Juin 2008
charge chez ces malades peut se faire en ambulatoire sans grand risque pour les
patients avec un coût moindre.
Courtney et al. [116] ont proposé des critères cliniques et biologiques pour
identifier les patients à risques minimes, pouvant être traités en ambulatoire sans
qu’une endoscopie soit faite dans l’immédiat. (tableau n° 6 et 7).
Tableau 5: Score de Rockall. (d’après [114])
Variable
0
1
2
Âge
<60 ans
60-70 ans
>80 ans
Choc
Absent
FC≥ 100,
FC>100,
TAS≥100mHg
TAS<100mmHg
Insuffisance
cardiaque.
Pathologie
Absente
associée
Absente
Mallory-Weis ou
Tous les
absence de
autres
lésion visible
diagnostics
Absent
Absent
Diagnostic
récent
Insuffisance
rénale ou
Cardiopathie
hépatique.
ischémique.
Cancer
Comorbidité grave
disséminé
Signes majeurs
de saignement
3
Lésion maligne
Forrest I a, II a ou
II b
FC : fréquence cardiaque, TAS : tension artérielle systolique.
Score maximum avant le diagnostic = 7, score maximal après le diagnostic = 11.
La mortalité est de respectivement 0,2%, 2,9%, 5,3%, 10,8%, 17,3%, 27% en cas de score de
2, 3, 4, 5, 7, et 8.
31
Juin 2008
Score de Rockal, corrélation avec la récidive et la mortalité.
Score
Récidive %
Mortalité %
0
5
0
1
3
0
2
5
0,2
3
11
3
4
14
5
5
24
11
6
33
17
7
44
27
>8
42
41
Tableau 6 : Conditions
Tableau 7: comorbidités signifiantes
nécessaires pour une prise en
[116].
charge ambulatoire [116].
•
age <60 ans.
•
Pas de méléna.
•
Hématémèse de faible
abondance.
•
•
coronarien, insuffisance cardiaque
congestive, arythmie*.
•
•
TAS > 100 mmHg.
•
Pas de changement
orthostatique de la TAS.
•
Hb > 120g/l.
•
Absence de comorbidités
signifiantes. (voir tableau n°7).
Respiratoire : détresse aiguë,
pneumonie, pneumopathie
Pas d’ATCD de varice ou
d’hépathopathie.
Cardiovasculaire : syndrome
obstructive chronique*.
•
Hépatique : cirrhose, hépatite aiguë.
•
Rénale : hémodialyse.
•
Neurologique : démence, delirium,
accident vasculaire < 6mois.
•
Autres : malignité, sepsis.
* symptomatique et requière un TTT.
32
•
Juin 2008
L’étude de Kohler et al [117] a proposé une nouvelle classification basée sur
la présence d’un flux sanguin sous la base de l’ulcère, en utilisant une sonde à
effet doppler. La récidive hémorragique est rare en l’absence du signal doppler
[13, 117-120]. Cette technique est surtout utile dans le cas du vaisseau visible
non hémorragique. Elle reste cependant très peu utilisée.
•
Le score de Baylor (Tableau n°8) spécifiquement élaboré pour l’hémorragie
ulcéreuse a été validé comme un outil fiable d’évaluation du risque de récidive
hémorragique et de décès et pour définir les patients qui peuvent avoir recours à
une chirurgie d’hémostase [12, 121].
Tableau 8 : Score de Baylor [33, 121].
Score pré-endoscopique
Score
attribué
Age (ans)
Nombre
Gravité des
Site de
Stigmates
d’affections
affections
l’hémorragie.
d’hémorragie.
0
< 30
0
1
30-49
1 ou 2
2
50-59
3
60-69
4
Score endoscopique
Caillot adhérent
Vaisseau visible
3 OU 4
Chronique
Face
postérieure
du bulbe.
5
70
>5
Aiguë
Saignement actif
33
•
Juin 2008
Dans la conférence de consensus canadienne [122], Barkun et al. ont formulé,
à travers les données des études utilisant des analyses multivariées [110, 122127], leur propre schéma de score (tableau n° 9 et 10). Ils ont conclu qu’un âge
avancé, un mauvais état général ou comorbidité, une récidive ou persistance
hémorragique, la présence d’une hématémèse de sang rouge ou de réctorragies et
la survenue de l’hémorragie chez un patient déjà hospitalisé sont des facteurs
prédictifs de gravité. Les facteurs endoscopiques incluant un saignement actif ou
stigmates majeurs de saignement, un ulcère > 2 cm de diamètre [128-130] et une
localisation de l’ulcère à proximité d’une large artère (petite courbure, face
postérieur duodénale) [126, 131] sont aussi identifiés comme facteurs prédictifs
de la récidive hémorragique.
34
Juin 2008
Tableau 9: facteurs prédictifs de récidive et de persistance hémorragique. Selon
Barkun et al. [122].
Odd Ratios
Facteurs de risque
d’augmentation du
risque
Facteurs cliniques
q
q
Âge [125, 132]
Âge>65 ans
1,3
Âge>70 ans
2,3
Etat de choc à l’admission (TAS<10 cm Hg) [109, 110,
123, 125, 126, 129, 133-135]
q
Statut physique : score ASA*
(1 vs >2) [132]
q
Comorbidités [131, 132, 134, 135]
q
Saignement continue [135]
1,2-3,65
1,94-7,63
1,6-7,63
3,21 [1,53-6,74]
Facteurs biologiques
q
L’hémoglobine à l’admission ≤100g/l ou hématocrite ≤
30% [133, 134]
0,8-2,99
Présentation de l’hémorragie
q
Méléna [110]
q
Sang rouge au toucher rectal [136]
q
présence de sang dans la sonde gastrique [110, 130, 133,
136]
q
hématémèse [125, 133]
1,6
3,76 [2,26-6,26]
1,1-11,5
1,2-5,7
Facteurs endoscopiques
q
Saignement actif [110, 125, 126]
q
Présence de stigmate majeure de saignement récent
(stade Ia, Ib, et IIa de Forrest) [110, 123, 128, 136]
q
Présence de caillot sanguin [110, 123]
q
Taille de l’ulcère ≥ 2 cm [109, 126, 129-131]
q
Localisation : Face postérieure [126, 131]
2,5-6,48
1,91-4,81
1,72-1,9
2,29-3,54
9,2
35
Juin 2008
Tableau 10 : Facteurs statistiquement significatifs de prédiction de mortalité. Selon
Barkun et al [122].
Facteurs de risques
ORs d’augmentation de risque
Facteurs cliniques
q
Âge [110, 136-138]
o
60-69
o
≥75 ans
4,5-12,7
o
>80 ans
5,7 [2,9-10,2]
q
Etat de choc ou hypovolémie [136, 138]
q
Score ASA [109, 136]
q
Comorbidités [136, 138]
q
Récidive ou persistance hémorragique [109,
3,5 [1,5-4,7]
1,8-6,4
2,6-9,52
1,1 [9-12,1]
5,2 [9-76,23]
110, 136, 138]
Présentation de l’hémorragie
q
Présence de sang dans la sonde gastrique [110,
0,43-18,9
136, 138, 139]
q
Hématémèse [137]
q
Sang rouge au toucher rectal [136]
q
Issue de l’hémorragie au cour d’une
hospitalisation pour une autre pathologie [136]
2 [1,1-3,5]
2,95 [1,29-6,76]
2,77 [1,64-4,66]
Facteurs biologiques
q
Urée élevée [136]
q
Transaminases élevées [138]
q
Créatinine élevée [138]
q
Sepsis [138]
5,5-18
4,2-20,2
14,8 [2,6-83,5]
5,4 [1,5-19,6]
Facteurs endoscopiques:
Présence de stigmates majeurs de saignement récent:
-
* ASA = American Society of Anesthesiologists.
36
Juin 2008
* : Détail du score ASA (d’après Owens et al. ASA physical status classification: a study of consistence
of ratings. Anesthesiology 1978 ; 49 : 239).
1— Malade sain. Absence d’atteinte organique, physiologique, biochimique ou psychique.
2 — Malade avec atteinte systémique légère. Par exemple : hypertension artérielle légère, anémie,
bronchite chronique peu sévère...
3 — Malade avec atteinte systémique sévère mais pas très invalidante. Par exemple : angine de
poitrine modérée, diabète, hypertension artérielle grave, décompensation cardiaque débutante...
4 — Malade avec atteinte systémique invalidante, représentant une menace constante pour la vie. Par
exemple : angine de poitrine au repos, insuffisance systémique prononcée...
5 — Malade mourant. Une survie de plus de 24 heures est improbable.
•
D’autres
scores
(Blatchford,
critères
de
Longstreth
pour
traitement
ambulatoire, score IGS…) [35, 140] ont été établis et validés comme moyens de
prédiction de la récidive et de gravité. Cette multitude de scores, témoigne
qu’aucun score n’est suffisant
en lui-même et qu’ils doivent toujours être
associés à la prise en compte de l’anamnèse, des facteurs de comorbidités et de
l’examen clinique, tout en tenant compte des données endoscopiques pour
l’évaluation d’un risque individuel.
37
Juin 2008
VII. Prise en charge thérapeutique :
1- Prise en charge initiale.
La prise en charge des HDU nécessite une collaboration multidisciplinaire
entre les urgentistes pré-hospitaliers et hospitaliers, les gastro-entérologues, les
radiologues, les réanimateurs et les chirurgiens.
Il convient de déterminer d’emblée la gravité de l’hémorragie (évaluer
l’abondance de l’hémorragie et le caractère actif de celle-ci et chercher les
pathologies associées) tout en instaurant les premières mesures de réanimation et
effectuer les bilans de première intention.
•
L’abondance de l’hémorragie se détermine sur des paramètres cliniques, les
premières mesures à prendre sont : l’évaluation hémodynamique (pression
artérielle, fréquence cardiaque, recherche d’hypotension orthostatique). S’il n’y a
pas d’état de choc, la pression artérielle et le pouls sont déterminés en décubitus
puis si possible en position assise et debout. La chute de la pression artérielle avec
une pression systolique inférieure à 90 mmHg en position debout correspond à
une perte sanguine de 25 à 50 % [16]. L’intensité des signes cliniques est
étroitement liée à la rapidité de la perte sanguine, elle permet de classer
l’abondance de l’hémorragie ce qui guidera le remplissage vasculaire à
entreprendre.
•
Les bilans biologiques nécessaires doivent être réalisés : la numération
formule sanguine, la détermination du groupe sanguin et du Rhésus, de la
coagulation et de la fonction rénale.
•
La mise en œuvre des mesures de réanimation. Le remplissage vasculaire
dépend de l’abondance de l’hémorragie. Il est assuré par des cristalloïdes dans la
38
Juin 2008
majorité des cas [141]. L’utilisation des colloïdes n’est justifiée qu’en cas de
saignement abondant dans l’attente d’une transfusion. Une oxygénation par voie
nasale doit être entreprise chez les sujets âgés, en cas d’hémorragie sévère ou
chez le coronarien.
•
L’utilisation des scores de gravités sus cités va permettre de repérer des
groupes à risque de récidive précoce et de mortalité à fin de proposer
une
surveillance étroite et une hospitalisation dans une unité de soins intensifs aux
groupes à risque élevé et un retour à domicile précoce aux groupes à risque faible.
Une endoscopie haute doit être pratiquer dans les 12-24 heures [142], les
données de celle ci vont guider le traitement spécifique de l’ulcère hémorragique,
selon la nature des lésions trouvées et de la présence ou non de stigmates de
saignement récent.
2-
Traitement spécifique des épisodes aigus hémorragiques.
Le schéma (fig.10) propose un algorithme de prise en charge endoscopique
et pharmacologique de l’ulcère hémorragique.
L’hémostase par voie endoscopique est le traitement de référence des
hémorragies ulcéreuses, les données actuelles suggèrent que la perfusion
intraveineuse d’antisécrétoire à fortes doses (ou la prise de forte dose d’IPP par
voie orale) potentialise l’effet hémostatique du traitement endoscopique et
diminue ainsi le risque de récidive hémorragique, le besoin transfusionnel et le
recours à la chirurgie, sans affecter pour autant la mortalité globale des patients
présentant une hémorragie ulcéreuse.
Certains auteurs avaient même suggéré
que l’oméprazole par voie intraveineuse était aussi efficace que l’hémostase
endoscopique en cas d’ulcère stade IIa. Il est également admis que le risque de
39
Juin 2008
récidive hémorragique après traitement endoscopique est particulièrement élevé
en cas d’hémorragie initialement active.
En cas d’hémorragie active ou de vaisseau visible non hémorragique, un
traitement endoscopique associé à un traitement pharmacologique à base d’IPP
intraveineux à fortes doses doit être instauré. En revanche, l’intérêt du traitement
endoscopique est plus discuté en cas de caillot adhérent (ce cas sera discuté plus
tard). Les ulcères avec des taches pigmentés ou à fond propre ne nécessitent pas
de traitement endoscopique et peuvent être traités par des IPP par voie orale.
Un délai de trois jours après un traitement spécifique est proposé pour la
surveillance dans un milieu hospitalier, en sachant que plus de 90 % des récidives
hémorragiques surviennent dans ce délai puis le risque diminue progressivement
pour devenir négligeable après le 7e jour.
En cas de récidive hémorragique un nouveau traitement endoscopique doit être
tenté. La chirurgie reste indiquée pour les hémorragies massives ou non
contrôlées par l’endoscopie.
40
Juin 2008
Diagnostic d’hémorragie ulcéreuse.
Hémorragie active
ou vaisseau visible.
IPP à fortes doses en IVD +
Hémostase endoscopique.
Caillot adhérent.
Taches pigmentées ou
fond propre.
IPP à fortes doses en IVD, pas
de traitement endoscopique.
Hémorragie contrôlée.
Traitement médical :
antisécrétoire double dose.
Hémorragie non
contrôlée.
Récidive
Succès.
Nouveau traitement
endoscopique.
Echec.
Chirurgie ou
embolisation artérielle
Surveillance 3 jours
Pas de récidive
Figure 10 : Prise en charge spécifique des ulcères hémorragiques.
41
Juin 2008
2-1 Traitement pharmacologique :
L’acidité gastrique a
un effet délétère sur l’agrégation plaquettaire et la
coagulation [143, 144]. In-vitro : dans un milieu où la valeur de pH est inférieure à
6,8, l’agrégation et la coagulation deviennent anormales, et abolies à un pH 5,4.
Au-dessous d’un pH 4, on assiste à une dissolution d’un caillot pré-formé. Les
études in vivo ont conclu qu’un pH> 6,4 est nécessaire pour l’hémostase [143] (en
favorisant l’agrégation plaquettaire et la coagulation et en inhibant l’activité
peptique qui provoque la lyse du caillot [145, 146]) et que l’activité fibrinolytique
de base est augmentée chez les patients ayant une HDU en particulier en présence
de signes endoscopiques de saignement récent [145, 147], cette activité diminue
lors de la réduction de la sécrétion gastrique acide. Par conséquent, un traitement
anti-sécrétoire s’impose chez ces malades pour la stabilisation du caillot sanguin
et la sécurisation de l’hémostase.
La méta-analyse faite par Selby et al. [148] a démontré qu’un traitement antisécrétoire (IPP ou anti-H2) réduit significativement la récidive hémorragique et le
taux de recours à une chirurgie d’hémostase d’urgence, mais n’a pas montré
d’effet sur la mortalité.
a-
Moyens :
Le traitement pharmacologique repose essentiellement sur les antisécrétoires.
§
o
Les anti-sécrétoires :
Les
anti-H2
(fig.11) :
cimétidine,
Ranitidine,
Famotidine.
Nizatidine. Roxatidine. [149].
42
Juin 2008
Figure 11 [18] : structure chimique et dénomination commune internationale
des différents anti-H2 :
A : Cimétidine ; B : Ranitidine ; C : Famotidine ; D : Nizatidine.
o
Les IPP (fig.12) : inhibiteur de la pompe à protons: Oméprazole,
Pantaprazole, Lanzoprazole, Rabéprazole, Ransoprazole, Esoméprazole.
-
Par voie orale :
Exemple : oméprazole : 40 à 80 mg par jour. Pendant 3 à 5 jours
-
Par voie injectable (perfusion) :
Exemple oméprazole ou pantoprazole :
Bolus de 80 mg puis perfusion de 8 mg/heure pendant 72 heures,
avec relais par voie orale.
43
Juin 2008
Figure 12 : structure chimique et dénomination commune internationale des
différents inhibiteurs de la pompe à proton. [18]
A : Oméprazole ; B : Lanzoprazole ; C : Pantaprazole.
§
Drogues vaso-actives : somatostatine et dérivés :
Théoriquement, la somatostatine et ses analogues (octreotide, lanreotide)
doivent exercer un effet bénéfique sur l’hémorragie ulcéreuse vu leur capacité de
réduire le flux muqueux gastroduodénale, d’inhiber la sécrétion gastrique acide et
la sécrétion de pepsine, et de stimuler la sécrétion du mucus [150]. La
somatostatine a été utilisée dans la prise en charge des hémorragies digestives
par ulcère. Des études préliminaires avaient montré des résultats intéressants
notamment sur les besoins transfusionnels [151, 152]. Ces résultats n’ont pas été
confirmés par des essais plus larges [153-155].
44
b-
Juin 2008
Pharmacologie des anti-sécrétoires [149, 156-162]:
b-1 La sécrétion gastrique acide.
L’ion
H+ est sécrété exclusivement par les cellules pariétales du fundus,
grâce à une pompe située au pôle apical, appelée (H+K+)-ATPase (antagonisée
par les IPP) (fig.13).
Différents récepteurs, situés au pôle baso-latéral de la cellule pariétale,
régulent la sécrétion acide (fig. 14) :
o certains ont une action stimulante :
Ø Récepteurs histaminiques de type H2 (antagonisés par les antiH2).
Ø Récepteurs à gastrine.
Ø Récepteurs à acétylcholine.
o d’autres ont une action inhibitrice :
Ø Récepteurs à somatostatine.
Ø Récepteurs des prostaglandines.
45
Juin 2008
Figure 13 : Fonctionnement de l’ATPase (H+, K+). Ce schéma montre le contretransport H+/K+ et le recyclage K+ à travers un canal couplé lui-même à un canal
transportant du Cl- (d’après Lewin, 1995). [49]
M3 : récepteur muscarinique de type 3 ; SSTR : récepteur de la somatostatine ; G : récepteur de la
gastrine ; H2 : récepteur histaminique de type 2 ; MP : membrane plasmique. [49]
Figure 14 : La sécrétion des cellules pariétales est contrôlée à des sites spécifiques
par des agonistes et des antagonistes. [163]
46
Juin 2008
b-2 Les Inhibiteurs de la Pompe à Protons : IPP (Oméprazole).
Les IPPs sont des benzimidazoles substitués qui sont des puissants antisécrétoires. Ils agissent au niveau de la phase terminale de la sécrétion acide en
bloquant la pompe à proton H+/K+-ATPase assurant ainsi une inhibition de
l’acidité gastrique basale et stimulée. Leur effet est dose-dépendant.
Les IPPs sont des bases faibles sous forme de pro-drogues inactives, qui se
concentrent en milieu acide dans les canalicules sécrétoires des cellules pariétales
où ils sont transformés en dérivés actifs qui vont se fixer de manière covalente sur
les groupes SH des résidus cystéines de la sous-unité alpha de l'ATPase pour
rendre
la
pompe
non
fonctionnelle.
Par
ailleurs,
son
activité
s'exerce
spécifiquement au niveau gastrique, sans affecter notamment l'ATPase rénale.
La cinétique de résorption des IPP dépend de sa présentation galénique, sous
forme de suspension, la résorption est rapide, sous forme de comprimés à
délitement entérique, la résorption est plus lente et très variable d’un jour à
l’autre. Les IPP sont rapidement métabolisés par le foie, et ont une courte demivie (1,4 heures pour l’Oméprazole). Ils sont rapidement épurés des différents
compartiments biologiques, sauf des canalicules acides des cellules pariétales.
L’excrétion des métabolites inactifs est rénale et biliaire.
Le métabolisme hépatique
des IPP
est lié
à une capacité génétique
d’hydroxylation déterminé par une enzyme de la de la famille du cytochrome
P450 : la CYP 2C19 avec un important polymorphisme ; ce qui explique les
variations
interindividuelles
et
interethniques
de
la
clairance
et
de
la
biodisponibilité du médicament ainsi que de son effet antisécrétoire [160, 161].
Leur durée d’action est très prolongée (persiste au-delà de l’épuration
plasmatique) (fig.15 et tableau n°11), ce-ci est expliqué par la nature irréversible
47
Juin 2008
de la liaison qu’ils établissent avec l’ATPase. Le rétablissement de la sécrétion
acide dépend largement du taux de renouvellement des pompes d’acide « Novo
synthétisé ».
Pour une inhibition efficace de l’acidité gastrique durant 24 heures, une
perfusion intraveineuse continue serait nécessaire [149].
En plus de l’effet antisécretoire l’oméprazole entraîne une modification minime
de la sécrétion de pepsine. L’oméprazole per-os a un effet gastroprotecteur contre
la
gastrotoxicité
de
l’aspirine.
Par
ailleurs,
les
IPP
ont
aussi
un
effet
bactériostatique sur l’HP.
Les IPP sont en général bien tolérés et ont peu d’effets indésirables dont on
peut citer :
- Effets rares (2 à 4%) : Nausées ou vomissements, flatulence,
céphalées et vertiges, diarrhée, douleurs abdominales.
- Effets
rapportés
allergiques,
de
syndrome
façon
ponctuelle :
confusionnel,
Réactions
leucopénie,
cutanées
thrombopénie,
anémie hémolytique, agranulocytose, érection douloureuse.
En pratique, il n’est pas nécessaire de réduire les doses en cas d’insuffisance
rénale ou hépatique ou chez le sujet âgé. La grossesse et l’allaitement ne sont pas
des contres indications absolues :
- En
dépit
d'une
utilisation
fréquente,
les
données
cliniques
disponibles n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de
malformation ou de foetotoxicité.
- Du fait d'un passage significatif dans le lait maternel, l'usage de
l'oméprazole est déconseillé pendant l'allaitement.
48
Temps de
pH > 4
Juin 2008
Médiane
du pH
gastrique
24 heures
Médiane
du pH
gastrique
Médiane
du pH
gastrique
Diurne
Nocturne
Figure 15: activité sécrétoire des différents IPP chez des patients sains volontaires
durant 24-Heures.
Temps de pH >4 (h); (b) médiane de pH sur 24-heures; (c) médiane de pH diurne ; (d) médiane de
pH nocturne. MUPS = multiple unit pellet system; * p ≤ 0.03 vs lansoprazole; ** p ≤ 0.03 vs
pantoprazole; *** p ≤ 0.02 vs oméprazole; † p ≤ 0.04 vs oméprazole MUPS; ‡ p ≤ 0.04 vs placebo.
49
Juin 2008
Tableau 11: Effet de l’oméprazole et de la cimétidine sur le pH de 24H intragastrique [143]
Temps
% de pH
% de pH
6,84±0,41
85±11
53±13
7,01±0,45
6,81±0,47
86±14
66±15
35±30 min
7,25±0,80
6,91±0,65
83±15
55±14
38±30 min
5,80±1,3**
5,9 ±1,6**
36±11**
21±10**
100±50* min
5,60±1,3**
5,4 ±1,6**
35±9**
nécessaire pour
pH médian
pH moyen
Ome (8mg/h)
30±26 min
7,00±0,36
Ome (4mg/h)
36±36 min
atteindre pH ≥ 6
Ome
(40mg/12h)
Ome (40mg/j)
Cim
(800mg/12h)
≥6
≥7
16±11**
*P <0,05 comparé à OME (8mg/h), (4mg/h), (40mg/12h) et (40 mg/j).
** p<0,05 comparé à OME (8mg/h), (4mg/h) et (40mg/12h)
b-3 Les antihistaminiques H2 : Anti-H2 (cimétidine).
Les antagonistes H2 possèdent des structures qui les apparentent à celle de
l’histamine (noyau imidazole, furane ou thiazole). Ils réduisent la sécrétion
gastrique en bloquant de façon compétitive et réversible les récepteurs H2 sur la
membrane baso-latéral des cellules pariétales assurant ainsi une diminution de
l’acidité basale notamment nocturne. Cependant, leur action est limitée contre
l’acidité stimulée même à dose élevée. En outre, les anti-H2 sont très peu efficace
pour la suppression de l’activité peptique et de la sécrétion de la pepsine. Le
tableau 12 résume les valeurs de pH obtenues sous différents anti-H2 injectables.
Les anti-H2 sont rapidement métabolisés par le foie, l’élimination urinaire (30 à
60% sous forme inchangée) se fait par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire. Leur demi-vie est de 2 à 3 heures.
50
Juin 2008
Les effets indésirables sont rares (moins de 5%):
-
Céphalée, constipation ou diarrhée, nausée, myalgie.
-
Eruptions cutanées, vertiges, asthénie ou excitation, hypersudation,
bradycardie
sinusale,
élévation
transitoire
des
transaminases,
hépatites.
-
Des troubles neurologiques (syndrome confusionnel..) ont été décrits
avec la cimétidine chez les personnes âgées, chez des insuffisants
rénaux ou hépatiques. Une réduction de la posologie est nécessaire
chez ces malades.
-
Très
exceptionnels :
leucopénie,
thrombopénie,
agranulocytose,
pancytopénie.
-
Effets anti-androgéniques observés avec la cimétidine en rapport avec
une augmentation de la sécrétion de prolactine: gynécomastie,
galactorrhée et troubles érectiles essentiellement.
Les antagonistes des récepteurs H2 sont des inhibiteurs puissants de la
cytochrome 450. L’association avec certains médicaments (anti-vitamine K,
théophylline, phénytoïne…) est susceptible d’avoir des conséquences cliniques.
51
Juin 2008
Tableau 12: Résultats des mesures de pH intragastrique (24h) après traitement
intraveineux des différents antisécrétoires. [164]
Age
Groupes
(Année)
Oméprazole
(40mg IVL/12h)
Famotidine
(40mg IVD/ 12h)
Ranitidine
Cimétidine
Pourcentage du temps
moyen médian
pH < 4
pH < 6
6,42
7,03
11.54
22.51
±10,44
±0,47
±0,22
±9.49
±8.72
48,84
4,31
4,34
48.20
61.96
± 2,06
±23.76
±23.00*
3,13
55.67
64.40
± 3,44
±40.16
±38.12*
3,14
67.43
77.24
± 2,38
±27.04
±24.63*
± 16,17 ± 1,31
3,73
± 22,65 ± 2,48
47,60
(200mg IVD/6h)
pH
46,00
49,00
(50mg IVD/8h)
pH
3,33
± 14,14 ± 1,68
p < 0,05 par rapport au groupe oméprazole
c-
Rôle des anti-H2 dans la prise en charge des UBH.
L’étude menée par Stiel et al [165] en 1984 a trouvé que la cimétidine (800
mg/jour en intraveineux pendant deux jours avec relais par voie orale à dose de
1000 mg/jour pendant 10 jours) est plus efficace que le placebo dans la réduction
de la récidive hémorragique et du recours à la chirurgie d’hémostase chez les
patients ayant un ulcère hémorragique avec stigmates de saignement récent. Cette
efficacité est trouvée seulement chez les patients > 60 ans.
En 1985 une méta-analyse initiale (Collins et Langman [166]) a suggéré que les
anti-H2 pourraient réduire le taux de récidive, de chirurgie et de mortalité par
respectivement 10%, 29% et 30%, comparé au placebo. Cependant la différence
était significative seulement pour la chirurgie et la mortalité, et il est apparu que
ce bénéfice est confiné au patient ayant un ulcère gastrique hémorragique.
52
Juin 2008
Une autre méta-analyse plus récente (2002) [167] a conclu que les
antagonistes des récepteurs H2 ne réduit pas de façon significative la récidive
hémorragique, ni la chirurgie, ni la mortalité dans l’ulcère duodénal hémorragique.
Une légère réduction mais significative a été observée dans l’ulcère gastrique
hémorragique pour la récidive hémorragique, la chirurgie et la mortalité : les taux
de réduction étaient de 7,2%, 6,7% et 3,2% respectivement (fig. 15 et 16).
53
Juin 2008
Récidive hémorragique
Chirurgie
Mortalité
figure 15 : Odd-ratio (intervalle de confiance 95%) pour la récidive hémorragique,
la chirurgie et la mortalité en comparant les anti-H2 au placebo dans l’ulcère
duodénal hémorragique. D’après la méta-analyse [167].
Chirurgie
Mortalité
figure 16 : Odd-ratio, avec intervalle de confiance 95%, pour la récidive
hémorragique, la chirurgie et la mortalité en comparant les anti-H2 au placebo
dans l’ulcère gastrique hémorragique. D’après la méta-analyse de Levine et al.
[167].
54
d§
Juin 2008
Rôle des IPP dans la prise en charge des UBH.
IPP par voie orale.
Dans une étude prospective randomisée en double aveugle, comparant
l’oméprazole (40 mg *2/jour durant 5 jrs) au placebo dans la prise en charge sans
hémostase endoscopique, Khuroo et al [168] ont objectivé une diminution
significative du taux de récidive (10,9% contre 36,4%, P<0,001) de recours à la
chirurgie (7,3% vs 23,6%, p<0,001) et du besoin transfusionnel chez les patients
qui ont des HDU avec stigmates de saignement récent (stade IIa et IIb) (tableau
n°13). La différence du taux de mortalité n’était pas statistiquement significative
(1,8% vs 5,5%). Les données de cette étude sont importantes vu que les patients ne
recevaient
qu’un
traitement
pharmacologique
sans
aucune
intervention
endoscopique.
55
Juin 2008
Tableau 13 : résultats de l’étude [168] selon les stigmates de saignement
récents.
Résultats et
Oméprazole
Placebo
Valeur p
stigmates
(N=110)
(N=110)
Vaisseau visible
2/17 (11,8 %)
10/18 (55,6%)
0,02
Caillot adhérent
0/64
13/61 (21,3%)
<0,001
Vaisseau visible
1/17 (5,9%)
8/18 (44,4%)
0,02
Caillot adhérent
0/64
6/61 (9,8%)
0,02
Vaisseau visible
1/17 (5,9%)
2/18 (11,1%)
-
Caillot adhérent
0/64
1/61 (1,6%)
-
Récidive
Chirurgie.
Mortalité
Deux études randomisées plus récentes [169, 170] ont évalué l’oméprazole
per-os comme traitement adjuvant au traitement endoscopique des ulcères
hémorragiques à haut risque de récidive en le comparant au placebo. Ils ont
conclu à l’efficacité de l’oméprazole à réduire le taux de récidive hémorragique, du
besoin transfusionnel et de durée d’hospitalisation (Tableau n°14).
56
Juin 2008
Tableau 14 : Résultats des patients ayant une HDU selon le traitement reçu.
Résultats\Etudes
Kaviani et al [169]
Oméprazole Placebo
Récidive
Javid et al [170]
p
Oméprazole Placebo
p
17 %
33 %
0,022
7%
21 %
0,02
22,8 heures
75
0,032
4,6 jours
6 jours
<0,001
hémorragique
Durée moyenne
d’hospitalisation
heures
Durée
d’hospitalisation
1
10
0,034
-
-
-
56 %
72 %
0,049
35 %
73 %
<0 ,001
1,13
1,68
0,029
-
-
-
1%
1%
N.S
2%
9%
0,17
0
1%
N.S
1%
2%
0,98
>5 jours
Besoin
transfusionnel
Moyenne de
culot transfusé
Chirurgie
Décès
Le travail de Jung et al [171] publié en 2002 dans le Journal American de
Gastroentérologie (AJG) a trouvé que l’oméprazole par voie orale (40 mg toute les
12 heures) était aussi efficace que le traitement endoscopique par injection de
l’éthanol pour les ulcères IIa et IIb.
En revanche, une équipe taiwanaise a publié en 2007 une étude comparant
l’esoméprazole par voie orale au placebo, dans la prise en charge des ulcères
stade I ou IIa de Forrest après un traitement endoscopique qui a révélé que
57
l’esoméprazole
par
voie
orale
n’avait
aucun
bénéfice
pour
Juin 2008
la
récidive
hémorragique [172].
Les résultats de ces études asiatiques [168-172] ont été pris avec prudence
chez les occidentaux, vu la possibilité de différence de caractère physiologique et
de métabolisme des IPP entre population asiatique et occidentale [143]. La
conférence de consensus canadienne [122] a donné une recommandation grade C
seulement à l’administration des IPP chez les patients en attente pour
l’endoscopie.
Par
contre,
la
méta-analyse
réalisée
par
« The
Cochrane
Collaboration Group » en 2006 [173], recommande l’administration des IPP chez
les patients présentant une HDU, indépendamment de la voie d’administration
(orale ou intraveineuse), à condition qu’elle soit au moins le double de la dose
standard pour la voie orale.
§
IPP par voie injectable :
La première grande étude a été menée par Daneshmend et al sur 1147
patients randomisés en deux groupes recevant soit oméprazole IV soit placebo,
n’a pas montré de différence significative du taux de récidive hémorragique, ni de
mortalité entre les deux groupes [174, 175]. Cette étude a été largement critiquée
vu que la randomisation se faisait avant la réalisation de l’endoscopie, ne tenant
pas compte de l’origine de saignement (rupture de VO, ulcère hémorragique…)
L’étude de Lau et al. incluant des patients ayant une hémorragie active ou un
vaisseau visible non hémorragique, a comparé l’oméprazole (injection de 80 mg
en un bolus intraveineux suivie d’une perfusion continue de 8mg/h pendant 72h)
au placebo chez des patients ayant bénéficié d’un traitement endoscopique. Une
diminution significative du taux de récidive hémorragique à 30 jours a été
observée sous oméprazole (6,7%) par rapport au placebo (22,5%), l’étude a aussi
58
Juin 2008
objectivé une diminution du taux de retraitement et de besoin transfusionnel. Les
taux de chirurgie et de mortalité étaient moindres chez le groupe recevant
l’oméprazole sans que la différence soit négative [176] (tableau n°15).
Tableau 15 : effet de l’oméprazole intraveineux dans la récidive hémorragique
ulcéreuse après traitement endoscopique d’après Lau et al [176]
Groupe oméprazole
Groupe placebo
N=120
N=120
Ø À J3.
5
24
<0,001
Ø À J7
7
26
<0,001
Ø À J30
8
27
<0,001
Durée moyen d’hospitalisation
4 jours
5 jours
0,006
Durée d’hospitalisation < 5 jours
46,7%
31,7 %
0,02
2,7
3,5
0,04
Chirurgie
3
9
0,14
Décès
5
12
0,13
Résultat
P
Nombre de culot transfusé en
moyenne
59
Juin 2008
L’efficacité de l’oméprazole injectable dans la diminution du taux de récidive
hémorragique a été objectivée par trois récentes méta-analyses [34, 177, 178].
Khuroo et al. [177] ont trouvé en plus une diminution significative de la mortalité
« due à l’ulcère » (OR : 0,58 ; intervalle de confiance : 0,35-0,96), alors que le taux
de mortalité globale (par hémorragie ulcéreuse ou par décompensation de tares
sous-jacentes) reste inchangé. L’étude de Bardou et al [34] a montré que
l’administration
intraveineuse
de
doses
élevées
d’IPP
réduisait
de
façon
significative la récidive hémorragique (- 14,6%), la chirurgie (- 5,4%) et la mortalité
(- 2,7%) comparée au placebo. Cette même étude a objectivé que la perfusion
d’IPP à des doses standards diminuait significativement le taux de récidive
hémorragique.
Devant ces données contradictoires « the Cochrane Collaboration Group » [173,
178] a élaboré une revue systémique de la littérature concernant le sujet. Vingt et
un essais randomisés et contrôlés avec 4373 patients ont été identifiés. L’étude
n’a pas trouvé de différence significative du taux de mortalité, cependant une
réduction significative du taux de récidive hémorragique et de chirurgie ont été
observé sous IPP (par voie orale et injectable).
Malgré leur coût élevé, les IPP injectable trouvent leur place dans le traitement
des ulcères hémorragique à haut risque de récidive. Ainsi l’administration des IPP
injectables
a
été
recommandée
dans
la
conférence
de
consensus
canadienne [122]: « Un bolus en intraveineux suivi d’une perfusion continue d’IPP
est efficace dans la diminution du risque de récidive hémorragique chez les
patients
ayant
reçu
un
traitement
endoscopique
réussi »:
grade
de
recommandation : A.
60
e-
Juin 2008
IPP versus anti-H2.
La perfusion de dose élevée d’IPP a une capacité de maintenir une valeur
moyenne de pH > 6 pendant plus de 76h [144] avec une proportion du temps
passé à un pH > 4 qui est similaire entre le premier et le troisième jour (93% et
96%) [146, 179]. Par contre avec les anti-H2 la proportion du temps passé à un pH
> 4, passe de 67% le premier jour à 43% seulement le troisième jour (<0,001)
[146, 179] à cause du phénomène de tolérance qui se voie avec les anti-H2 [180].
Une étude prospective randomisée de Lin et al [181] a comparé l’efficacité de
deux protocoles d’anti-sécrétoires après traitement endoscopique : une perfusion
d’oméprazole (bolus IV de 40mg suivie d’une perfusion continue de 160mg/j
pendant 3 jrs) suivie par un relais d’oméprazole par voie orale versus une
perfusion de cimétidine (bolus IV de 300 mg suivie de 1200 mg/j pendant 3 jrs et
en perfusion continue) avec relais par cimétidine per-os, la durée moyenne d’un
pH intra-gastrique > 6 est plus élevée chez le groupe d’oméprazole (84,4%) que
chez le groupe de la cimétidine (53,5%) p<0,001. La récidive hémorragique à J14 a
été-elle aussi moindre dans le groupe d’oméprazole (4% vs 12%, p=0,004).
Lin revient en 2006 avec une nouvelle étude prospective randomisée [182]
comparant trois protocoles pharmacologiques après injection endoscopique
d’épinéphrine chez des patients ayant un ulcère hémorragique à haut risque :
(fig17 et tableau n°16)
§
Injection de 40 mg d’oméprazole (OMP) chaque 12 h.
§
Injection de 40 mg d’oméprazole chaque 6 h.
§
Injection de 400 mg de cimétidine (CIM) chaque 12 h.
61
Juin 2008
Patients ayant une hémorragie active ou vaisseau visible non hémorragique
(n=214)
Exclusion (n=14)
Randomisation des patients et traitement. (n=200).
OME 40mg/12h
(n=66)
Récidive
(n=14)
Hémostase
(n=52)
OME 40mg/6h
(n=67)
Récidive
(n=6)
Hémostase
(n=61)
CIM 400mg/12h
(n=67)
Récidive
(n=22)
Hémostase
(n=45)
Figure 17 [182]: Randomisation des patients dans l’étude de Lin et al [182] et
résultats selon traitement.
62
Juin 2008
Tableau 16: Résultats selon le traitement pharmacologique reçu chez des patients
ayant reçu un traitement endoscopique. D’après l’étude de Lin et al.[182].
Besoin
OME 40mg/6h
OME 40mg/12h
CIM 400mg/12h
Valeur
(n=67)
(n=66)
(n=67)
p
1 241 (487–1
1 317 (947–1
995)
660)*
6
14
22**
<0,01
6
11
14
0,15
0
0
3
0 ,12
7,64 (6.42–8.85)
7,92 (6.52–9.33)
0,21
1
3
0,17
710 (489–913)
transfusionnel (ml)
Récidive
hémorragique
Traitement par
sonde thermique
Chirurgie
Durée
d’hospitalisation
(jours)
Décès
5,89 (4.69–
7.09)
0
<0.01
*p = 0 ,001 entre le groupe OME 40mg/6h et le groupe OME 40mg/12h ;
p<0,001 entre le groupe OME 40mg/6h et le groupe Cimétidine.
**p < 0,001 entre le groupe OME 40mg/6h et le groupe Cimétidine.
Une étude iranienne [183] a comparé l’oméprazole par voie orale (20 mg/12h
pendant 3 jours relié par 20 mg/j d’oméprazole), à la cimétidine injectable
(200mg/6H pendant 3 jours reliée par cimétidine orale 400 mg/12h) dans la PEC
de l’ulcère duodénal hémorragique. L’oméprazole était plus efficace dans la
prévention de la récidive hémorragique (15% vs 50%, p<0,001) et du diminution
63
Juin 2008
du besoin transfusionnel (1,68 vs 3,58 unités, p<0,003), la différence du taux de
mortalité était non significative (2,5 vs 7,5, p=0,24).
Par ailleurs une récente étude japonaise [184] a tenté d’évaluer l’efficacité de
la famotidine après un traitement endoscopique hémostatique réussi. La perfusion
de 40mg/j de famotidine s’est montré aussi efficace qu’une perfusion de 40mg/j
d’oméprazole dans la prévention de la récidive hémorragique. (tableau n°17).
Tableau17 : Résultats selon traitement pharmacologique instauré selon
l’étude de Kamada et al [184].
Famotidine (n=207)
Durée d’hospitalisation
Oméprazole (n=193) Valeur p
21.5 ± 0.9
18.4 ± 0.7
0.009
395.6 ± 47.2
404.4 ± 46.7
0.89
18 (8.7%)
16 (8.3%)
0.85
Mortalité
3 (1.4%)
1 (0.5%)
0.34
(jours)
Transfusion (mL)
Deux méta-analyses récentes [185, 186] viennent confirmer la supériorité des
IPP par rapport aux anti-H2 dans la prévention de la persistance ou la récidive
hémorragique (fig.18) et dans la diminution du taux d’hémostase chirurgicale
[187] (fig19). En 2004 l’ASGE «the American Society of Gastrointestinal
Endoscopy» a recommandé l’utilisations des IPP pour tout patient ayant une HDH
nécessitant un traitement endoscopique et chez les patients ayant un ulcère
hémorragique associé à une instabilité hémodynamique [188].
64
Anti-H2
Juin 2008
IPP
En faveur d’IPP
Effet commun des 8 études.
Lésions hémorragiques (3 essais)
Lésions non hémorragiques (3 essais)
Bolus d’IPP (5 essais)
IPP oral (2 essais)
Figure 18 : Résultats de la méta-analyse de 8 essais cliniques
randomisées comparants la récidive hémorragique sous IPP versus anti-H2. Les
stigmates d’hémorragies inclus dans les essais originels sont aussi mentionnés.
Selon la méta-analyse d’Andriulli et al [186].
65
Etudes
IPP
Anti-H2
Peto OR
IC fixé à 95%
Poids
%
Juin 2008
Peto OR
IC fixé à 95%
Non estimable
(IC à 95%)
En faveur d’IPP
En faveur d’anti-H2
Figure 19 : effet sur le recours à l’hémostase chirurgicale, comparaison des
inhibiteurs de la pompe à proton versus antagonistes H2. d’après la méta-analyse
de Gisbert et al [185].
En résumé : Les études et les recommandations récentes préconisent
l’utilisation des IPP injectables (plutôt que les anti-H2) comme traitement adjuvant
au traitement endoscopique pour les ulcères hémorragiques à haut risque de
récidive et l’utilisation de l’oméprazole par voie orale pour les ulcères
hémorragique à faible risque.[145]
66
2-2
Juin 2008
Traitement endoscopique :
Depuis les années 80, l’endoscopie est devenue largement acceptée comme
la première ligne thérapeutique des HDU. Nombreux essais cliniques et métaanalyses ont confirmé l’efficacité du traitement endoscopique, en montrant
clairement son rôle dans la diminution de la récidive hémorragique et de la
chirurgie d’hémostase [12, 141, 189, 190].
L’hémorragie peut être arrêtée dans chez 90%
des patients ayant eux une
intervention endoscopique, cependant le taux de récidive hémorragique après une
hémostase initiale varie entre 10% et 30% [191, 192]
§
Traitement par injection :
L’injection d’adrénaline diluée (1 :10000) est largement utilisée vu sa
simplicité. L’épinéphrine agit en causant une vasoconstriction, en modifiant la
fonction plaquettaire et en stimulant la coagulation, mais le principal mécanisme
reste l’effet de tamponnement induit par le volume de la solution injectée, ce qui
explique la supériorité de l’injection de grande quantité (35-45ml) par rapport au
volume standard (15-25ml) [193]. Plusieurs autres produits peuvent être utilisés
comme le polidocanol, le sérum salé la thrombine et même le dextrose.
Cependant l’utilisation de produits sclérosants devrait être évitée à cause du
risque de survenue d’une nécrose tissulaire extensive et incontrôlable.
Le travail de Laine et al.[194] a comparé un traitement par injection de sérum
salé isotonique à l’électrocoagulation bipolaire devant une hémorragie initialement
active et a objectivé un taux significativement plus élevé d’échec thérapeutique
après réalisation d’injections qu’après la pratique d’une électrocoagulation
bipolaire. Il est vraisemblable que le taux élevé d’échec de traitement par injection
observé dans ce travail soit consécutif au choix discutable du sérum salé
67
Juin 2008
isotonique et à l’utilisation d’un traitement médical qui n’a vraisemblablement pas
été optimal. La supériorité des méthodes thermiques sur les injections n’apparaît
donc pas clairement démontrée par ce travail. Par contre onze études
comparatives ont suggéré une efficacité similaire entre les deux procédures
(tableaux n°18).
Tableau 18 : Essais randomisés en faveur de l’équivalence des méthodes
thermiques et des injections.[108]
Auteur, année
(n)
Avgerinos, 1989
49
Laine, 1990
60
Chung, 1991
132
Méthode thermique (n)
Injection (n)
Commentaires
Thermocoagulation (17)
Adrénaline (16)
Groupe témoin (n = 16)
Electrocoagulation
multipolaire (31)
Éthanol (29)
Adrénaline (68)
Efficacité précoce
supérieure de
l’adrénaline.
Electrocoagulation
Waring, 1991
60
Choudari, 1992
120 Thermocoagulation (60)
Panès, 1991
127
Saeed, 1993
multipolaire (29)
Ethanol (31)
Ethanol (60)
Coagulation micro-ondes
Éthanol +
80
Éthanol (41)
Jensen, 1994
71
Alcool (24)
Carter, 1994
44
Nd-Yag (21)
Éthanol (23)
(65)
Pulanic, 1995
315
Nd-Yag (155)
Llach, 1996
104
Thermocoagulation
sonde de 7 F
polidocanol (62)
Polidocanol (160)
Groupe témoin (n = 23)
Nd-Yag supérieur au
polidocanol en cas de
lésion Forrest I
Adrénaline +
polidocanol (51)
68
Juin 2008
Dispositifs thermiques :
§
Les dispositifs thermiques peuvent être divisés en deux types : avec contact
thermique : sonde thermique (Heater-probe) (fig.20) électrocoagulation monopolaire et bipolaire et sans contact : Laser, plasma argon (APC). Alors que l’effet
des sondes avec contact est bien établi, des études récentes
[192, 195] ont
objectivé que l’APC a une efficacité égale avec la sonde thermique. En effet aucune
méthode
endoscopique
de
coagulation
thermique
n’est
supérieure
aux
autres[108].
A
B
C
D
Figure 20. Coagulation par sonde thermique de contact.
Un vaisseau visible est situé à la base de l'ulcère (A). La sonde est positionnée sur le vaisseau (B). Après
positionnement de la sonde, l'énergie est délivrée, coagulant le vaisseau comprimé (C). Quand la sonde est
enlevée, une tache blanche est visible sur l'ancien emplacement de la sonde (D).
§
Dispositifs mécaniques.
Les
moyens
mécaniques
sont
surtout
utilisés
dans
le
traitement
hémostatique des ruptures de varices, rarement dans le traitement de l’ulcère
hémorragique. Cipolleta et al. [196] ont trouvé une diminution significative du
taux de récidive hémorragique après utilisation des clips hémostatiques par
comparaison à la sonde thermique. La méta-analyse de Sung et al [197]
69
Juin 2008
comparant l’Hémoclip au traitement par injection suggère la supériorité du
premier au dernier dans l’obtention d’une hémostase définitive (86,5% vs 75,4%).
Cependant cette efficacité est limitée dans la pratique par la difficulté d’une
application réussie [198-200].
Les différents hémoclips présents dans le marché ont une efficacité similaire [201,
202], avec des différences techniques entres les différents clip (tableau n°19).
Cependant deux études récentes suggèrent la supériorité des Hémoclips aux
Triclips dans l’obtention d’une hémostase initiale [197, 203].
Tableau 19 : Comparaison entre les Hemoclips endoscopiques : Olympus,
Cook Endoscopy et Microvasive selon l’étude de Jensen et al [202]
Caractéristiques
Quick Clip Tri Clip Resolution Clip
(Olympus)
(Cook)
(Microvasive)
Usage unique
+
+
+
Ouverture (mm)
8
8
12
Branches
2
3
2
Réouverture
non
non
Oui
Canal opérateur
2,8
2,8
3,2
Rotation
oui
oui
Oui
2
<1
4
non
non
Non
Durée (semaine)
Interférence avec la cicatrisation de l’ulcère
70
§
Juin 2008
La thérapie combinée ou double thérapie.
La méta-analyse de Calvet et al. [204] a montré que l’addition d’une
deuxième procédure (après injection d’épinéphrine) réduit le taux de récidive
hémorragique, de chirurgie d’urgence et même de mortalité. D’autres métaanalyses plus récentes ont objectivé la supériorité d’une double thérapie (injection
suivi d’autre méthodes) par rapport à une mono-thérapie par injection mais pas
par rapport au mono-thérapie thermique ou mécanique [205]. Actuellement, la
méthode standard la plus utilisée est l’injection d’épinéphrine diluée suivie d’une
électrocoagulation par une sonde thermique 3,2 mm.
En présence de facteurs prédictifs d’échec du traitement endoscopique
(saignement actif, taille de l’ulcère >2 cm de diamètre [206]), le traitement initial
doit être optimal à fin de réduire le risque de récidive hémorragique. En cas de
présence d’un saignement en jet, la supériorité d’effet hémostatique de
l’association injection et méthodes thermiques a été clairement démontrée [207].
Si l’on ne dispose pas d’un tel équipement, l’administration d’oméprazole à forte
dose devrait constituer l’alternative une fois l’hémostase initiale est obtenue.
§
Méthodes endoscopiques : synthèse [108]
On peut conclure que :
- L’hémostase endoscopique, quelle que soit la méthode utilisée, diminue le
risque de récidive hémorragique et le nombre de malades opérés en cas
d’hémorragie active ou de vaisseau visible non hémorragique. l’effet sur la
mortalité, bien que vraisemblable, n’est pas prouvé.
- Il n’y a pas de différence d’efficacité entre les différentes méthodes
d’hémostase endoscopique en fonction du caractère actif ou non actif de
l’hémorragie.
71
Juin 2008
- L’efficacité des différentes méthodes thermiques est équivalente.
- Au moins en termes de réduction du nombre de malades opérés et de
mortalité, les méthodes thermiques ne sont pas supérieures aux injections et
l’injection simultanée de plusieurs produits n’est pas supérieure à l’injection d’un
seul produit.
- L’addition d’une deuxième méthode (après injection d’épinéphrine) semble
réduire le taux de récidive hémorragique, de chirurgie d’urgence et même de
mortalité par rapport à l’injection seule.
- Le tableau 20 résume la conduite à tenir devant un ulcère hémorragique avec
hauts stigmates de saignement récent.
Tableau 20 : Conduite pratique proposé par Gilles Lesur [208].
Inject ions
Hémorragie en jet
En premier
Clips
Ulcère de
petite taille
Méthodes thermiques
Gros ulcère chronique
et accessible
Suintement diffus
+++
Vaisseau visible
Oui, d’abord
non hémorragique
en périphérie
±
Pas nécessa ire
Oui
Eventuellement
72
§
Juin 2008
L’intérêt du doppler.
Une équipe allemande a montré que la réalisation d’un traitement
endoscopique en fonction de la présence ou non d’un signal doppler dans l’ulcère,
était associée à une réduction significativement plus importante du risque de
récidive hémorragique que lorsque le traitement était réalisé selon la classification
de Forrest. L’étude menée par Wong et al. [118] a montré que la persistance d’un
signal Doppler après le traitement endoscopique était associée à un risque de
récidive hémorragique significativement plus élevé que lorsque ce signal
disparaissait (100% vs 11%, p=0,003). Cette technique séduisante et fiable se
heurte au problème de disponibilité de matériel et de l’expérience de l’opérateur
[114].
§
Que faire en cas de caillot adhérent ?
L’intérêt du traitement endoscopique en cas de
caillot adhérent est encore un sujet très discuté. Le souci
est de déclencher l’hémorragie après manipulation
endoscopique du caillot [209]. Dans la plupart des
études, le risque de récidive hémorragique en présence
d’un caillot adhérent est considéré comme faible, de
l’ordre de 20 % [108]. Toutefois, Laine et al ont montré chez 46 patients, qu’après
une irrigation prolongée (5 min), que cet aspect de caillot adhérent pouvait
masquer un autre aspect dans près d’un tiers des cas [108, 210]: Vaisseau visible
(n = 7), hémorragie par suintement diffus (n = 6) ou en jet (n = 1) [108]. Lin et al.
[108, 134] en étudiant l’évolution clinique pendant un mois des patients ayant
présenté un aspect endoscopique initial de caillot adhérent, ont rapporté la
survenue d’une récidive hémorragique chez un malade sur 4. Dans un autre
73
Juin 2008
travail, la présence d’un aspect de caillot adhérent est un facteur de risque
indépendant
de
récidive
hémorragique
[123].
Ces
contradictions
sont
probablement liées à la mauvaise reproductibilité inter-observateurs de l’aspect
endoscopique de caillot adhérent [108].
Une étude asiatique [171] a trouvé que l’oméprazole par voie orale a la même
efficacité qu’un traitement endoscopique par injection d’éthanol pour un ulcère
stade IIa et IIb. En revanche deux études nord-américaines [211, 212] ont
clairement montré la supériorité d’un traitement endoscopique combiné à un
traitement pharmacologique qu’un traitement pharmacologique seul, dans la
prévention de la récidive hémorragique chez les malades ayant un ulcère
hémorragique avec caillot adhérent. Ces même données ont été objectivées par les
méta-analyses de Kahi et al [213] et celle d’Andriulli et al [186]. Cependant, ces
résultats très en faveur du traitement endoscopique peuvent être liés à la grande
expertise d’endoscopie intrventionnelle des équipes à l’origine de ces travaux, de
plus l’utilisation d’un traitement médical non optimal, majore vraisemblablement
les risques de récidive hémorragique chez les malades ayant reçu uniquement un
traitement médical.
§
Endoscopie de « second look ».
Une deuxième endoscopie dite de « seconde look » n’est pas recommandée
dans la routine pour tous les patients [122]. Cependant elle reste indiqué en cas
d’une première endoscopie incomplète (à cause d’un problème technique) et très
souhaitable dans les 12-24h après un traitement endoscopique initial, chez des
patients sélectionnés étant classés à haut risque endoscopique de récidive [214].
74
§
Juin 2008
Que faire devant une récidive hémorragique après hémostase initiale ?
L’étude randomisée de Lau et al [215] a démontré qu’une seconde tentative
de
traitement
endoscopique
chez
les
patients
présentant
une
récidive
hémorragique après une hémostase endoscopique initiale du saignement, réduit le
recours à la chirurgie d’hémostase sans augmenter le risque de mortalité et avec
diminution des complications. Il est généralement recommandé en pratique de
tenter un nouveau traitement endoscopique en cas de récidive hémorragique [192,
216, 217]. Cependant la chirurgie sera préférable en présence de facteurs
prédictifs d’échec du traitement endoscopique (taille de l’ulcère >2cm, présence
d’un état de choc au moment de la récidive, Hb basse < 10 g/dl, présence de sang
frais dans l’estomac, et un saignement actif [206], en plus d’une localisation au
niveau de la face postérieure bulbaire pour Thomopoulos et al [218]). En cas
d’intervention chirurgicale un délai supérieur à 3 jours entre l’hémorragie et l’acte
chirurgical est un facteur de mortalité opératoire.
2-3
Traitement chirurgical et embolisation artérielle.
Le recours à la chirurgie d’hémostase en urgence est devenu peu fréquent
grâce à l’avènement de l’hémostase endoscopique et à l’utilisation optimale des
antisécrétoires [219]. Elle reste indiquée en urgence devant les hémorragies
massives chez un patient instable malgré les mesures de réanimation (remplissage
par plus de 5 culots érythrocytaires) ou en cas d’hémorragie active ne pouvant être
contrôlée par l’endoscopie (en cas d’échec ou d’inaccessibilité des lésions) et elle
peut être proposée comme chirurgie « semi-élective » après une hémostase
endoscopique initiale avec présence de facteurs prédictifs de récidive (voir plus
haut).
75
Juin 2008
Deux techniques d’hémostase sont possible directe et indirecte :
•
Directe, consiste à une suture locale du foyer hémorragique (fig.21),
procédé simple qui a l’inconvénient de laisser l’ulcère en place et expose à une
éventuelle récidive hémorragique L’hémostase est réalisée à l’aide de plusieurs
points de fil non résorbable. Deux points complémentaires sont placés, l’un audessus de l’ulcère, le second en dessous, de façon à contrôler l’artère
gastroduodénale en dehors de la zone ulcéreuse
•
indirecte qui s’adresse aux ulcères érodant l’artère gastro-duodénale, la
suture de l’ulcère sera associée dans ce cas à une ligature de cette artère audessus et en dessous du duodénum (fig22).
En plus de l’hémostase hémorragique l’intervention peut réaliser dans le même
temps le traitement radical de la maladie ulcéreuse, qui associe une vagotomie
(tronculaire,
sélective
ou
supra-sélective)
à
une
opération
de
vidange
(gastroentéroanastomose ou pyloroplastie). Un autre procédé est possible et
consiste à effectuer une antrectomie selon Polya (Finsterer ou Billroth II) associée à
une vagotomie et une fermeture du moignon duodénal [220]. Cependant, la
vagotomie et encore moins l’antrectomie ne semblent plus indispensables à
l’heure des IPP et de l’éradication d’HP qui diminue le risque de récidive ulcéreuse
[221].
76
Juin 2008
Figure 21 : Hémostase directe de l’ulcère duodénal hémorragique. [220]
A : suture directe de l’artère gastroduodénale au fond de l’ulcère. B : suture directe de l’ulcère
complétée par une suture sus- et sous-jacente de l’artère par voie intraluminale du duodénum.
Figure 22 : Hémostase indirecte de l’ulcère duodénal hémorragique. [220]
A : suture directe de l’artère gastroduodénale au fond de l’ulcère, puis ligature et section
éventuelle de l’artère gastroduodénale au bord supérieur du duodénum. B : en cas de persistance
de l’hémorragie, suture de l’artère gastroduodénale au bord inférieur du duodénum.
77
Juin 2008
La morbidité et la mortalité du traitement chirurgical d’urgence reste élevé,
entre 18 et 26 % pour la mortalité [222, 223] et plus de 30% pour la morbidité
[222].
Pour les patients dont l’état général ne s’apprête pas à une intervention
chirurgicale, une embolisation artérielle peut être proposée comme une alternative
au traitement chirurgical dans le cas d’une hémorragie massive ou après échec du
traitement endoscopique [224], cette technique séduisante paraît aussi efficace
que le traitement chirurgical avec moins de complications et de mortalité pour les
patients à risque de mortalité opératoire élevé [225, 226].
78
Juin 2008
Notre étude.
79
I-
Juin 2008
Introduction :
La prise en charge des ulcères hémorragiques repose, en dehors des
mesures
de
réanimation
habituelles,
sur
le
traitement
endoscopique
et
pharmacologique. Ces deux procédés ont comme but essentiel de réduire le taux
de récidive hémorragique, diminuant ainsi le besoin d’hémostase chirurgicale et
le taux globale de décès. Dans les cas où l’hémorragie est jugée à haut risque de
récidive, l’efficacité d’un traitement à base de perfusion de forte dose d’IPP
(oméprazole ou pantoprazole) est prouvé par plusieurs études randomisées, et fait
parti des différentes recommandations de prise en charge des HDU.
En effet le traitement injectable reste le mieux adapté dans le cadre de
l’urgence, et ce pour plusieurs raisons :
•
La supériorité par rapport au traitement par voie orale.
•
Les conditions imposées par le contexte de l’urgence à savoir la présence de
vomissements, d’hématémèse, la présence d’éventuelle sonde gastrique.
•
Le besoin que le patient reste à jeun pour pouvoir agir (endoscopiquement
ou chirurgicalement) devant une éventuelle récidive.
Devant la non accessibilité des IPP injectables, et les conditions sus cités, La
question suivante s’impose : Quel traitement serait-il plus bénéfique dans la prise
en charge d’un ulcère bulbaire hémorragique un IPP par voie orale ou un anti-H2
par voie injectable? Pour y répondre, nous avons réalisé une étude comparative de
deux protocoles, l’un à base d’oméprazole par voie orale et l’autre à base de
cimétidine injectable, dans la réduction du taux de récidive hémorragique.
80
II-
Objectifs de l’étude:
1-
Objectif principal :
Juin 2008
Ce travail a comme objectif principal de comparer entre deux protocoles
pharmacologiques (l’oméprazole par voie orale à la cimétidine par voie injectable)
dans la prise en charge des ulcères bulbaires hémorragiques à risque de récidive.
Le critère de jugement utilisé était le taux de récidive hémorragique
Ø
précoce (c’est à dire dans les 72 heures suivant la réalisation de
l’endoscopie).
Les critères secondaires de jugement utilisés étaient :
Ø
2-
•
Les besoins transfusionnels.
•
La durée d’hospitalisation.
•
Le recours à la chirurgie d’hémostase.
•
Et le taux de mortalité.
Objectifs spécifiques :
Ø
Dresser un Profil épidémiologique et clinique des patients ayant un
ulcère bulbaire hémorragique à risque de récidive.
Ø
Comparaison entre les différents facteurs de risque par rapport aux
données évolutives et pronostiques.
3-
objectifs secondaires :
Ø
S’initier aux travaux scientifiques et à la recherche clinique.
Ø
S’habituer aux essais cliniques prospectifs et randomisés.
Ø
Impliquer les résidents de notre service dans un travail d’équipe…
81
Juin 2008
III- Matériels et méthodes :
1- Type d’étude :
Il s’agit d’une étude prospective randomisée (Essai contrôlé randomisé),
comparant deux traitements antisécrétoires dans la diminution du taux de récidive
hémorragique des ulcères bulbaires à haut risque de récidive. L’étude est menée
au sein de service d’hépato-gastroentérologie du CHU Hassan II de Fès, sur une
période de 13 mois (du début Août 2006 jusqu’au début Septembre 2007) et
ayant inclus 38 patients répartis de façon randomisée en deux groupes.
2- Déroulement de l’étude.
Les patients se présentant avec des signes d’hémorragies digestives hautes
étaient des candidats potentiels à être inclus dans l’étude. Le diagnostic d’une
HDH probable était retenu après que le patient soit interrogé et examiné par le
médecin de garde gastroentérologie.
La fibroscopie oeso-gastro-duodénale (FOGD) était réalisée après stabilisation
de l’état hémodynamique, en général dans les 1ére 12 heures suivant l’admission
du malade.
Une fois le diagnostic d’un ulcère bulbaire hémorragique stade I ou II de Forrest
est posé, les patients étaient soumis aux critères d’inclusion et d’exclusion, préétablis à travers une revue de littérature, à fin de minimiser au maximum les biais
de recrutement, et permettant une meilleure interprétation des résultats.
a- critères d’inclusion :
Tout patient, âgé de plus de 16 ans ayant une hémorragie digestive haute
secondaire à un ulcère bulbaire avec haut risque endoscopique de récidive, sont
inclus dans l’étude. Le haut risque de récidive étant défini comme un ulcère
82
Juin 2008
hémorragique stade I de Forrest (avec sainement actif soit en jet ou en nappe), ou
stade II de Forrest incluant un vaisseau visible non hémorragique, un caillot
adhérent, ou un ulcère avec présence de taches pigmentées.
b- Critères d’exclusion :
Ont été exclus de l’étude :
-
Les patients âgés de moins de 16 ans.
-
Les patients prenants un traitement susceptible de provoquer ou aggraver
une hémorragie digestive haute en dehors des AINS (traitement anticoagulant par exemple).
-
Patients ayant une coagulopathie (TP < à 50%) ou une thrombopénie
profonde (plaquettes <50000/mm3).
-
Les patients présentant à l’admission une défaillance hémodynamique
nécessitant un geste chirurgicale en urgence.
-
Les ulcères bulbaires hémorragiques stades III de Forrest.
-
Un ulcère duodénal avec suspicion de malignité.
-
Une hémorragie digestive haute associée a une autre cause de saignement
(ulcère gastrique, tumeur gastroduodénale, varices oesophagiennes).
c- L’endoscopie :
La FOGD était réalisée par des endoscopistes habitués aux HDH mais non
experts aux techniques d’hémostase endoscopique. Les patients ayant un ulcère
avec hémorragie active ou avec un vaisseau visible non hémorragique ont
bénéficié d’un traitement endoscopique à base d’injection dans la sous muqueuse
des quatre quadrants de l’ulcère, d’adrénaline diluée dans du sérum salé à raison
de 1/10000.
83
Juin 2008
d- La randomisation :
Après la réalisation de l’endoscopie, les patients répondants aux critères
d’inclusion et d’exclusion ont été répartis de façon randomisée en deux groupes
thérapeutiques :
-
Le premier groupe est mis sous protocoles Z : oméprazole par voie
orale 80 mg/ jour réparti en deux prises (40 mg /12 heures), pendant
72 heures.
-
Le second est mis sous protocole Q : cimétidine injectable à raison de
1200 mg/ jour répartie en trois prise (40 mg en IVD/8 heures),
pendant 72 heures.
La randomisation s’est faite de la façon suivante :
Une liste de permutation à six éléments a été obtenue à l’aide d’un programme
informatique (voir figure 23).
541326
615243
246315
523614
156324
126345
126435
653412
425361
213645
523641
425361
641532
351624
621345
625431
245613
156423
324615
421536
132654
145362
513642
154623
531246
243516
135246
521643
235641
143256
241356
142635
426135
316425
514362
134562
132654
154623
623514
………………………………………..
Les chiffres : 1, 2 et 3 correspond au traitement Oméprazole.
Les chiffres : 4, 5 et 6 correspond au traitement Cimétidine.
Figure 23 : liste de permutation à six éléments, qui nous a permis de faire la
randomisation.
84
Juin 2008
Par la suite une deuxième liste est obtenue après remplacement des chiffres
par les traitements correspondants. (Voire figure 24).
Le sens de la lecture
QQZZZQ
QZQZQZ
ZQQZZQ
QZZQZQ
ZQQZZQ
ZZQZQQ
ZZQQZQ
QQZQZZ
QZQZQZ
ZZZQQQ
QZZQQZ
QZQZQZ
QQZQZZ
ZQZQZQ
QZZZQQ
QZQQZZ
ZQQQZZ
ZQQQZZ
ZZQQZQ
QZZQZQ
ZZZQQQ
ZQQZQZ
QZZQQZ
ZQQQZZ
QZZZQQ
ZQZQZQ
ZZQZQQ
QZZQQZ
ZZQQQZ
ZQZZQQ
ZQZZQQ
ZQZQZQ
QZQZZQ
ZZQQZQ
QZQZQZ
ZZQQQZ
ZZZQQQ
ZQQQZZ
QZZQZQ
…………………………………………
Traitement par Oméprazole = Z.
Traitement par Cimétidine = Q.
La lecture se fait de gauche à droite et de haut en bas en commençant par la première ligne.
Figure 24 : Liste de randomisation du choix thérapeutique.
e- Nombre de patients inclus.
Au total quarante-deux patients ont été inclus initialement dans l’étude, six
entre eux ont été exclus pour les raisons suivantes (fig. n°25):
-
Un patient en grève de faim et qui a refusé toute médication par voie
orale.
-
Un patient hospitalisé au service de psychiatrie, chez qui la mise en
place d’une voie veineuse était impossible.
-
Un patient dont le schéma n’était pas respecté : patient hospitalisé
initialement au service de traumatologie de l’hôpital, puis transféré en
service de réanimation, entre ces deux services le patient a reçu des
schémas thérapeutiques différents non conforme à la randomisation.
85
-
Juin 2008
Un patient qui a refusé l’hospitalisation, et qui est sorti contre avis
médical.
-
Un patient dont le bilan a révélé une coagulopathie ayant un TP
< 50%.
-
Un patient qui avait un ulcère en saignement actif (Forrest Ib) et qui
n’a pas eu d’hémostase endoscopique.
Patients ayant un ulcère bulbaire hémorragique inclus initialement dans l’étude
(n=43).
Randomisation des patients et traitement.
Oméprazole per
Cimétidine injectable
os 40mg/12h
(n=21)
400mg/8h
Exclusion (n=6)
(n=23)
Trouble de crase (n=1).
Manque de coopération (n=3).
Inhabilité à obtenir une hémostase
initiale (n=1).
Non respect de la randomisation
(n=1).
Nombre définitif des patients inclus dans l’étude (n=38).
Oméprazole per os 40mg/12h
(n=19)
Cimétidine injectable 400mg/8h
(n=19)
Figure 25 : randomisation des patients ayant répondu aux critères d’inclusion et
d’exclusion.
86
Juin 2008
f- Fiche d’exploitation et collecte d’informations.
Une fiche a été établie au sein de notre formation pour assurer une collecte
des informations de façon prospective des patients inclus dans l’étude (fig. n°25).
Les données étaient dûment recueillies et remplies sous la responsabilité d’un seul
enquêteur pour réduire les biais liés à la multiplication des enquêteurs. Ce même
enquêteur s’assurait du respect du protocole thérapeutique choisi et du suivi des
malades.
La fiche comportait plusieurs cases contenant les renseignements nécessaires
allant des données démographiques à l’évolution de chaque patient.
∙ Identité du patient :
Cette case contient les données personnelles du patient ( nom, prénom, âge,
sexe, adresse..), de son dossier (datte d’entrée, numéro d’entrée, numéro d’ordre,
numéro de fibroscopie..), la provenance du malade (les urgences, la réanimation
ou autres services) ainsi que la durée d’hospitalisation.
∙ Antécédents du malade :
Les différentes comorbidités associées ont été notées dans cette case
qu’elles soient chroniques ou aiguës. Les habitudes toxiques ont été aussi
cherchées (tabagisme, prise d’alcool, prise médicamenteuse notamment des AINS
ou d’acide acétylsalicylique). La notion de tabagisme était considérée comme
présente lorsque le patient fumait au mois cinq cigarettes par jour et pendant au
moins deux ans. Quant au prise d’AINS nous l’avons défini comme étant une prise
récente de moins de 3 mois, les prises ponctuelles dans le mois qui précède la
survenue de l’hémorragie ont aussi été notées.
87
Juin 2008
Les informations concernant un antécédent d’une HDH d’une maladie ulcéreuse
antérieure ou de douleurs épigastriques en plus d’autres informations ( postopératoire, état de stress…) ont été notées sur la fiche.
∙ Présentation de l’hémorragie :
La nature de l’hémorragie était précisée soit comme une hématémèse, une
maelena, une hématémèse plus maelena, des réctorragies ou autres formes
comme une issue de sang rouge dans une sonde gastrique, une instabilité
hémodynamique inexpliquée..
∙ examen physique :
Cette
case
a
précisé
les
différents
paramètres
traduisant
l’état
hémodynamique ainsi que la présence de signes cliniques en rapport avec la
pathologie étudiée (sensibilité épigastrique, syndrome anémique présence de sang
ou de maelena dans le toucher rectal etc..).
∙ Données biologiques :
Notamment les résultats de l’hémogramme à savoir l’hémoglobine et
l’hématocrite et du TP.
∙ La transfusion sanguine.
La transfusion sanguine a été indiquée systématiquement chez tous les
patients instables à l’admission, en cas de syndrome anémique mal toléré et
devant tout chiffre d’Hb inférieur à 7g/dl exception faite d’un terrain particulier
(âge avancé, comorbidité) où l’on transfusait si l’Hb était inférieur à 9g/dl.
88
Juin 2008
∙ résultats de l’endoscopie :
après avoir noté le délai de réalisation de l’endoscopie par rapport au
premier épisode hémorragique, les différentes caractéristiques de l’ulcère ont été
décrites, notamment celles pouvant avoir une influence sur la récidive de
l’hémorragie :
-
Stade de Forrest.
-
Taille de l’ulcère.
-
Siège de l’ulcère.
-
Présence ou non de sang dans l’estomac au moment de l’endoscopie.
-
Présence ou non d’autres lésions associées.
-
Nombre d’ulcères.
-
Traitement endoscopique.
∙ Traitement :
En plus du traitement médical choisi selon la randomisation (protocole Z ou
protocole Q), nous avons aussi précisé le recours ou non à une hémostase
endoscopique.
Le traitement d’éradication de L’HP (en cas de clo-test positif) n’était démarré
qu’après les trois jours des traitements sus-cités,
∙ L’évolution :
Tous les patients ont été hospitalisés pour une durée minimale de 3 jours
durant lesquels nous leur avons établi un suivi clinique et si nécessaire biologique.
La récidive hémorragique précoce était le principal critère de jugement de
l’efficacité d’un tel ou tel traitement.
89
Juin 2008
Après une stabilisation initiale, une récidive hémorragique était définie comme
une:
-
Survenue d’une instabilité hémodynamique (chute de la tension artérielle,
accélération du pouls..).
-
Récidive d’hématémèse.
-
Apparition de réctorragies.
-
Persistance de maelena après trois jours ou une apparition de nouveau
maelena après une coloration normale des selles.
-
Chute du taux d’hémoglobine de plus de 2g/dl dans l’espace de 24 heures.
Les autres critères de jugement notés :
-
La
durée
d’hospitalisation
réelle
(sans
tenir
compte
des
jours
d’hospitalisation dus aux problèmes administratifs).
-
Le besoin transfusionnel exprimé en nombre d’unités (culot globulaire)
transfusées. Seuls les culots transfusés après la randomisation et le
démarrage du traitement antisécrétoires ont été comptés. Les unités
transfusées avant la réalisation de l’endoscopie ont été notées à part.
-
Le recours à une éventuelle hémostase chirurgicale (Un suivi post-opératoire
a été assuré par le médecin enquêteur).
-
La survenue d’un décès, tout en précisant sa cause et ses circonstances.
Par ailleurs tous les malades ont été convoqués après un mois pour marquer
l’évolution clinique et éventuellement biologique à J30. A l’occasion des études
menées en parallèle dans notre formation chez les mêmes patients, ils étaient
revus aussi à J10 pour un éventuel traitement d’éradication de l’HP et après trois
90
Juin 2008
mois pour le contrôle (endoscopique et au test respiratoire) de l’éradication de
l’HP et de la cicatrisation de l’ulcère.
Identité :
Nom/prénom :…………………………….......
NE :……………………NO………………………..
Age :…….ans Sexe : Masculin.
Féminin.
• Date d’entrée :………/………/…………..
• Durée d’hospitalisation :………..jours.
• Adresse :………………………………………..
………………………………………………………..
• Province :………………Ville :…………………
• Tel (fixe) :………………………………………..
• GSM :……………………………………………
• Référé de :
□ Urgence.
□ Service de médecine.
□ Réanimation.
□ Service de chirurgie.
•
•
•
Antécédents :
• Maladies sous jacentes :
□ Cardiaque :
□ Rénale :
□ Pulmonaire :
□ Hépatique :
• □ Tabagisme.
• □ intoxication alcoolique.
• □ AINS.
• Autres prises médicamenteuses :……………
………………………………………………………..
• □ HDH.
• □ ulcère gastro-duodénal connu.
• □ Syndrome ulcéreux / douleurs épigastriques.
• Autres : post-op, poly-traumatisé. état de
choc…………………….
Commentaire :……………………………………..
………………………………………………………..
Nature de l’hémorragie :
□ Hématémèse.
□ Hématémèse + maelena.
□ Maelena.
□ Réctorragies.
□ Autres ( sang dans la sonde gastrique, EHD instable,
Anomalie de la NFS…….),
Commentaire :………………………………….
………………………………………………………
Examen clinique :
□ Syndrome anémique.
□ Syndrome douloureux épigastrique.
□ T.A à l’admission ……….cmhg/…………cmhg.
□ F.C :…………………………………………….
□ Autre :…………………………………………….
Commentaire :…………………………………….
……………………………………………………….
Bilan biologique :
• Hb :……..g/dl
● Hte :………%
• Pqt :……......./mm3
●TP…………%.
□ Transfusion :Nbre de CG……….U.
Endoscopie : N° : ……………
Délai :(depuis le premier épisode)……..Heures.
Résultat :
□ Présence de sang.
□ Ulcère bulbaire :
• Taille :……………mm
• Nombres :…………..
• Siège : □ Face antérieure.
□ Sommet.
□ Face postérieure.
□ Base.
• Stade de Forrest :
□ Stade Ia.
□ Stade Ib.
□ Stade IIa.
□ Stade IIb.
□ Stade IIc
□ Stade III.
□ Autres lésions associées : (ulcère gastrique, Varices
oesophagiennes, lésion tumorale…)
• HP □ positif.
□ negatif. □ inconnu.
Commentaire :………………………………………
…………………………………………………………
Traitement : de l’hémorragie ulcéreuse :
□ Protocole Z : IPP / VO.
□ Protocole Q : Anti-H2 / V.injectable
□ Hémostase endoscopique.
□ Injection.
□ Thermocoagulation.
Commentaire :……………………………………...
…………………………………………………………
Évolution : (jusqu'à J3)
□ Pas de récidive.
□ récidive hémorragique.
□ contrôle endoscopique……………………….
□ Hémostase endoscopique.
□ Hémostase chirurgicale.
□ Transfusion : Nbre de C.G………..U.
□ Décès :…………cause :………………………….
Commentaire :... …………………………………...
…………………………………………………………
□ Traitement d’éradication D’HP.
Evolution : ( contrôle à 1mois,clinique et bio.).
Commentaire :……………………………………….
…………………………………………………….
Figure 25 : Fiche d’exploitation
91
2-
Juin 2008
Analyse statistique :
Les données ont été saisies sur Excel dans un premier temps, puis l’analyse
statistique a été réalisée à l’aide du logiciel Epi Info. Selon la nature des variables,
nous avons utilisé les tests suivants :
§
Pour les variables qualitatives, on a utilisé le test de
X
2 (Chi-carrée). Pour
les variables dont l’une des valeurs théoriques est inférieure à 5, ce test a
été remplacé par le test du Fisher exact.
§
Pour les variables quantitatives le test de Student a été utilisé pour la
comparaison des moyennes des différents paramètres étudiés.
L’interprétation des résultats a été réalisée avec un intervalle de confiance à
95% et une valeur α à 5% ainsi un p ≤ 0,05 a été considérée comme
statistiquement significative.
92
Juin 2008
IV- Résultats :
1-
Etude descriptive :
1-1- Caractéristiques saisonnier et socio-démographiques:
a- Selon la période :
Sur une année, la saison d’automne a vu le recrutement de 41 % des patients
admis, contre 11%, 24 % et 24% pendant successivement les saisons d’hiver,
de printemps et d'été (fig. n°26).
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
41%
24%
24%
ps
hi
ve
r
em
pr
in
t
au
t
om
ne
11%
Figure 26 : Répartition des patients selon les saisons.
b- Selon l’âge :
L’âge moyen de nos patients était de 41 ans ± 18,3 ans, une médiane à 36,5
ans et des extrémités d’âge allant de 17 ans à 100 ans. Quatre patients étaient
âgés de plus de 60 ans (10,5% des malades) (tableau n°21). Les patients du groupe
Q avaient un âge moyen de 40 ans (±21,7 ans) versus 42 ans (±14,6 ans) pour le
groupe Z (p=0,70).
93
Juin 2008
Tableau 21: Répartition des malades selon les tranches d’âges
AGE
Nombre
Fréquence
Fréquence cumulée
< 30 ans
14
36.9%
36,9%
30-60 ans
20
52.6%
89,5%
4
10.5%
100%
38
100.0%
>60 ans
Total
c- Selon le sexe :
Notre population est caractérisée par une nette prédominance masculine. En
effet parmi les 38 malades inclus dans l’étude, 4 étaient des femmes. Le sexe ratio
(femme/homme) était de 1/9 (fig. n°27 et tableau n°21).
Féminin
11%
Féminin
Masculin
Masculin
89%
Figure 27: Répartition des patients selon le sexe.
94
Juin 2008
d- Selon la provenance et l’origine :
Soixante pour cent des patients proviennent de la région de Fès, 21% de
celle de Taounate , 11% de Sefrou et 8% d’autre région (Méknes , Boulmane,
Eljadida,)
Par ailleurs
39% (n=15) sont d’origine rurale contre 61% (n=23) d’origine
urbaine (fig. n°28).
PROVINCE D'ORIGINE
FES
TAOUNATE
8%
11%
SEFROU
AUTRES
39%
21%
URBAIN
61%
RURAL
60%
Figure 28: Répartition des patients selon leurs origines géographiques.
95
Juin 2008
1-2- Caractéristiques selon les signes fonctionnels et antécédents:
a- Comorbidité chronique :
Quatre patients au total avaient une comorbidité chronique: deux avaient
une insuffisance cardiaque, un patient avait une insuffisance rénale terminale et
un autre avait une BPCO avec un cœur pulmonaire chronique.
b- Comorbidité aiguë :
Trois patients avaient une comorbidité aiguë: une patiente avait une
intoxication au paraphénylène-diamine (Takaout), un deuxième était en postopératoire et le troisième patient âgé de 100 ans et qui avait une insuffisance
respiratoire aiguë suite à une infection pulmonaire.
c- Tabagisme et alcoolisme :
La notion de tabagisme chronique a été notée chez 42,2% des patients de
sexe masculin (n=14), aucune femme n’était par ailleurs une fumeuse.
Pour la prise d’alcool, nous avons enregistré deux cas, soit 5,3 % des patients.
d- Prise récente d’AINS.
Une prise récente d’AINS a été notée chez 31.6% (n=12) de l’échantillon,
42.1% (n=8) chez les patients du protocoles Q et 21,1% (n=4) chez ceux du
protocole Z. (tableau n°23)
e- Antécédent de pathologie ulcéreuse :
La présence d’un antécédent de pathologie ulcéreuse gastroduodénale a été
notée chez 26,3% des cas (n=10), 36,8% (n=7) et 15,6% (n=3) dans les groupes Q
et Z respectivement. (Tableau n°23)
96
Juin 2008
Une hémorragie digestive haute dans les antécédents a été trouvée chez 21,1%
(8/38) de l’ensemble de l’échantillon, 26,3% (5/19) dans le groupe Q et 15,8%
(3/19) dans le groupe Z.
f- Formes de présentation de l’hémorragie digestive :
Comme on peut le constater à travers les données du tableau n° 22
l’association d’hématémèse avec maelena est la forme de présentation de
l’hémorragie la plus fréquente avec un pourcentage de 60,5% des cas (n=23);
suivie de maelena isolé dans 31,6% des cas.
Tableau 22: Répartition des patients selon le mode de présentation de
l’hémorragie.
Nature de l’hémorragie
Hématémèse + Melena
Hématémèse isolée
Nombre de
patients (n=38)
23
2
Pourcentage
60.5%
5.3%
Melena isolé
12
31.6%
Réctorragies
1
2.6%
1-3- Caractéristiques cliniques et biologiques à l’admission :
L’examen clinique à l’admission a été marqué par la présence d’un
syndrome anémique chez 68% des patients (n=26, 16 patients dans le groupe Q et
10 patients dans le groupe Z), ainsi que la présence d’une sensibilité épigastrique
chez 73% des patients (29/38) dont 16 patients du groupe Z et 13 du groupe Q.
Par ailleurs le toucher rectal a objectivé la présence de maelena dans 26% des cas
(n=10).
97
Juin 2008
Une instabilité hémodynamique a été retrouvée chez 21,1 % des cas, le reste
des données hémodynamiques est résumé dans le tableau n°23.
Le taux moyen d’hémoglobine était de 8,5 g/dl (8,7 pour le groupe Z et 8,3
pour le groupe Q), avec une Hb < à 7 retrouvée chez 34,2% (n=13) des patients
étudiés, 26,3% (n=5) et 42,1% (n=8) dans les protocoles Z et Q respectivement.
Le taux moyen de plaquette était de 238.000/mm, trois seulement des malades
(9,1%) avaient un taux inférieur à 150.000/mm, par contre ceux ayant un chiffre
de plaquettes inférieur à 50.000 ont été exclus d’emblée de l’étude.
Une transfusion sanguine a été jugée nécessaire avant la réalisation de
l’endoscopie chez 39,5% des patients (n=15), quatre d’entre eux (deux malades
dans chaque groupe) avaient besoin d’au moins quatre culots globulaires.
98
Juin 2008
Tableau 23 : Données cliniques et biologiques.
Totale (n=38)
OMZ (n=19)
CIM (n=19)
P
40,9 (±18,3)
41,9 (±14,6)
39,9 (±21,7)
0.74 NS
Âge > 65 ans
4 (10,5%)
1 (5,3%)
3 (15,8%)
0,30 (NS)
Sexe ratio F/H
1/9
3/16
1/18
0,30
Comorbidités
8
3
5
0,30 (NS)
ATCD d’ulcère
26,3%
15,7 %
36,3%
0,26 (NS)
ATCD HDH
21%
15,7 %
26,3%
0,69 (NS)
AINS
36%
30%
41%
0,29 (NS)
36,8%
42%
31,6%
0,50 (NS)
10,82 (±1,5)
10,69 (±1,4)
10,95 (±1,6)
0,59 (NS)
21% (n=8)
21% (n=4)
21% (n=4)
0,65 (NS)
TAD moyenne (cmhg)
6,66 (± 1,1)
6,95 (±1,2)
6,37 (±0,9)
0,10 (NS)
FC moyenne
85,8 (±12,9)
85,74 (±14,2)
85,8 (±11,8)
0,99 (NS)
FC > 100 bpm
13,2% (n=5)
10,5% (n=2)
15,8% (n=3)
0,50 (NS)
FC > 120 bpm
7,9% (n=3)
10,5% (n=2)
5,3 (n=1)
0,50 (NS)
8,5
8,7
8,3
NS
25,1 (±9,3)
26,3%
24,3%
0,62 (NS)
65,8% (n=25)
57,9% (n=11)
73,7% (n=14)
0,25 (NS)
Âge moyen (ans)
Tabagisme
TAS moyenne (cmhg)
TAS < 10
Hb (g/dl) moyenne
Hématocrite moyenne %
Hb < 10g/dl
±: écart type
99
Juin 2008
NB : les données du tableau 19 montre qu’il n y’a pas de différence significative
entre les deux groupes concernant les antécédents ainsi que les données clinicobiologiques.
1-4- Aspects endoscopiques:
Le délai (calculé à partir du premier épisode hémorragique) a été en
moyenne de 51 heures mais avec un écart type large arrivant à 50 heures,
la
médiane était de 33 heures avec des extrémités allant de 6 heures à 168 heures,
sachant que 50% (n=19) des malades ont bénéficié d’une FOGD dans les 24
heures.
Les patients présentant seulement une maelena avaient une tendance à
consulter plus tardivement que les autres, ce qui explique leur délai moyen
d’endoscopie plus long que les autres : 61 heures contre 46 heures, avec un délai
≥ à 48 heures chez 50 % des patients qui avaient seulement une maelena contre
20% seulement chez ceux qui avaient des hématémèses (p=0,07).
La présence du sang au cours de la première endoscopie a été notée dans 31,6
% des cas (12/38), quatre patients du groupe Z (21,1%) et huit patients du groupe
Q (42,2%), le p est égale à 0,16.
Quatre-vingt-deux pour cent des patients (n=32, 16 dans chaque groupe)
avaient un seul ulcère, le reste des patients avaient entre 2 ulcères (n=4) et 3
ulcères (n=2).
Concernant la taille moyenne de ces ulcères, elle était de 9,7 mm ± 5,5 mm,
quant à la médiane elle était de 9 mm [5mm-25mm]. La répartition des ulcères
selon leurs tailles est résumée dans le tableau 24
100
Juin 2008
TABLEAU 24: Répartition des ulcères selon leurs tailles
Taille en mm
Total (n=38)
OMZ (n=19)
CIM (n=19)
[5-10]
79% (n=30)
74% (n=14)
84% (n=16)
[11-20]
18,4% (n=7)
21% (n=4)
16% (n=3)
2,6% (n=1)
5% (n=1)
0% (n=0)
> 20
P
≃0,5 (NS)
La majorité des patients avaient un ulcère de siège antérieur soit 60,5% (n=23),
le siège postérieur et le sommet viennent en deuxième position avec une
fréquence égale à 15,8% (n=6) chacun. Deux patients (5,3%) avaient par ailleurs un
ulcère de la base et un autre avait un ulcère étendu de la face postérieure vers le
sommet (Tableau n°25).
Tableau 25 : Répartition des ulcères selon le siège.
Siège
Total % (n)
OMZ % (n)
CIM % (n)
P
Antérieur
60,5 (23)
52,6 (10)
68,4 (13)
-
Sommet
15,8 (6)
15,8 (6)
15,8 (3)
-
Postérieur
18,4 (7)
26,3 (5)
10,5 (2)
0,20*
5,3 (2)
5,3 (1)
5,3 (1)
-
Base
* : p comparant les deux protocoles Z et Q concernant la fréquence du siège postérieur par
rapport aux autres sièges.
101
Juin 2008
Sur notre échantillon, on a constaté que 50% des patients (n=19) avaient un
ulcère stade IIb de Forrest, 47,4% (n=9) et 52,6% (n=10) dans le groupe Z et Q
respectivement. Le stade IIc était présent dans 42,1% des cas (n=16, dix cas dans
le groupe Z, et 6 cas dans le groupe Q). Les stades Ib et IIa n’étaient présents que
dans 2 cas (5,3%) et 1 cas (2,6%) respectivement, tous dans le groupe Q. Par
ailleurs aucun ulcère stade Ia n’a été noté dans notre échantillon (tableau n°26).
Tableau 26: Répartition des ulcères selon la stadification de Forrest.
Stade
OMZ
CIM
Total
%
Ia
0
0
0
0
Ib
0
2
2
5%
IIa
0
1
1
2,6%
IIb
9
10
19
50%
IIc
10
6
16
42%
P ≃ 0,25 (NS)
Par ailleurs, le statut HP a été précisé chez 30 patients, parmi eux 86,7% sont
HP positif, 13,3% (n=4) sont HP négatifs dont trois patients n’ayant pas de prise
d’AINS (10%).
Une hémostase endoscopique (par injection d’adrénaline diluée 1/10000) au
cours de la première endoscopie était réalisée chez trois malades, deux d’entre
eux avaient un ulcère stade Ib et le troisième avaient un stade IIa. L’hémostase
primaire a été obtenue chez les trois patients.
102
Juin 2008
1-5- Evolution :
Au bout de trois jours, la récidive hémorragique est survenue chez six
patients (15,8%), trois patients dans chaque groupe.
Un patient a bénéficié d’une hémostase endoscopique réussie après la récidive.
Trois patients parmi ceux qui ont récidivé ont eu recours à une chirurgie
d’hémostase (après une aggravation rapide de leur état hémodynamique, ne
permettant pas une deuxième tentative de traitement endoscopique) représentant
ainsi 7,9% des malades inclus dans notre série (un patient a eu une suture simple
et les deux autres ont eux une bi-vagotomie + pyloroplastie en plus), la suite
opératoire de ces patients était simple sans complications notables et sans aucun
décès. Par ailleurs, un de ces patients a récidivé après deux semaines, sachant que
le malade n’a pas suivi son traitement antisécrétoire après sa sortie de l’hôpital,
heureusement il a bien évolué au cours de sa deuxième hospitalisation et n’a pas
eu besoin d’hémostase endoscopique, le patient a eu un traitement d’éradication
d’Hp (revenue positive à l’examen anatomopathologique) et a été sensibilisé sur
l’importance du traitement, un mois après le patient a été revu avec une bonne
amélioration clinique et biologique.
On déplore le décès de deux patients (5,3% des patients) :
§
Une patiente âgée de 26 ans, hospitalisé au service de
réanimation suite à une intoxication au Takaout, la patiente a été mise sous
protocole Z, le décès est survenu à J2 après une récidive hémorragique avec
installation rapide d’un état de choc hémorragique non contrôlé.
§
Le deuxième patient, âgé de cent ans, a été mis sous protocole
103
Juin 2008
Q, il a gardé des maelena tout au long de son hospitalisation, son hémoglobine a
chuté de plus de 2g/dl en 24 heures, cinq jours après son admission au service il
est décédé. A noter que le malade avait refusé tout contrôle ou intervention
endoscopique, vu son état altéré.
2- Etude analytique.
2-1
§
Comparaison de l’efficacité des deux protocoles.
La récidive hémorragique :
Trois malades sur dix-neuf ont récidivé dans chaque groupe (15,8%)
(p=0,67). (Tableau n°27)
§
le recours à la chirurgie :
Deux patients parmi le groupe Q ont eu recours à la chirurgie (10,5%) versus
un seul patient dans le groupe Z (5,3%), le p = 0,50
§
le taux de mortalité :
On déplore le décès de deux patients dans l’ensemble de notre échantillon,
un patient dans chaque groupe (p=0,75), le taux de mortalité est de 5,3%.
§
les besoins transfusionnels :
Les patients sous protocole Q ont eu besoin d’être transfusé dans 42,1% des
cas (8/19) contre 26,3% des cas chez les malades sous protocole Z (5/19),
(p=0,16). Pour les besoins transfusionnels excédant quatre culots globulaires, ils
sont présentes dans 21,1% (n=4) et 10,5% (n=2) des cas dans les groupes Q et Z
respectivement (p=0,32)
104
§
Juin 2008
la durée d’hospitalisation :
La moyenne des nombres de jours d’hospitalisation est plus longue dans le
groupe Q (6,2 jours, ±4,5) par rapport au groupe Z (4,4 jours, ±3,0), avec une
médiane de 5 jours [3-20] dans le premier groupe et de 3 jours [1-13] dans le
second, (p=0,16).
Une durée d’hospitalisation supérieure à quatre jours a été trouvée dans 57,9%
(11/19) des patients du groupe Q contre 21,1% seulement (4/19) dans le groupe
Z, p=0,01.
105
Juin 2008
Tableau 27 : Comparaison des deux protocoles par rapport aux
différents critères de jugement.
Oméprazole Cimétidine
Total
P
(N=19)
(N=19)
(N=38)
Récidive
15,8% (3)
15,8% (3)
15,8% (6)
0,67
Chirurgie
5,3% (1)
10,5% (2)
7,9% (3)
0,50
Décès
5,3% (1)
5,3% (1)
5,3% (2)
0,75
0 [0-8]
0 [0-4]
0 [0-8]
0,54
Transfusion médiane
•
Médiane [extrémité]
•
Notion de transfusion
26,3% (5)
42,1% (8)
34,2% (13)
0,16
•
Transfusion ≥ 4 CG
10,5% (2)
21,1% (4)
15,8% (6)
0,32
Durée d’hospitalisation
•
Moyenne par jour
4,3 (±3)
6,2 (±4,5)
5,3 (±4)
0,15
•
Médiane par jour [extrémité]
3 [1-13]
5 [3-20]
3,5 [1-20]
-
Durée d’hospitalisation > 4 jrs
21,1% (4)
57,9% (11) 39,5% (15)
0,01
106
Juin 2008
2-2- Facteurs influençant le pronostic :
a- L’âge :
Un patient parmi les quatre (25%) âgés de plus de 60 ans a récidivé contre
14,7% chez les sujets moins de soixante ans (5/32), (p=0,51).
Quant à la chirurgie, elle n’a pas été influencée par l’âge vu qu’aucun sujet de
plus de soixante ans n’en a bénéficié (p=0,70).
b- Comorbidités aiguës et chroniques :
Les patients ayant une comorbidité aiguë ont récidivé dans 67% des cas
(n=2/3) versus 11,4% seulement chez les autres (n=4/35) (p=0,05).
La présence d’une comorbidité aiguë a été corrélée au taux de décès (66,7%
contre 0%) (p=0,004).
Par contre, ni la récidive hémorragique ni les autres critères de jugement n’ont
été corrélés à la présence de comorbidité chronique (p=0,59).
c- Paramètres cliniques et biologiques :
Les patients ayant une importante hypotension artérielle à l’admission
(TAS<10cmgh) ont récidivé dans 37,5% des cas (3/8) versus 10% seulement chez
les autres patients (3/30), avec un p=0,09. Bien que la tachycardie a une relation
étroite avec une TAS<10cmhg (p=0,004), aucune corrélation n’a été trouvé entre
celle ci et les différents critères de jugement.
L’analyse statistique d’un taux d’hémoglobine à l’admission inférieur à 10g/dl
n’a pas objectivé de relation significative avec les différents critères de jugement,
par contre les patients ayant un taux d’hémoglobine inférieur à 7g/dl avaient une
tendance a récidivé plus que les autres (30,8% contre 8% avec un p=0,08), cette
tendance est moins bien établie pour le recours à la chirurgie [15,4% (2/13) contre
107
4% (1/25), p=0,26] et pour le taux de décès [15,4%
Juin 2008
(2/13) contre 0% (0/25),
p=0,11]
d- Facteurs endoscopiques.
§
Taille de l’ulcère
Les ulcères dont la taille est supérieure à 1 cm ont tendance à récidiver plus
que les autres (50% contre 15,6% avec un p=0,08), et influence de façon
significative le taux de mortalité qui y est égale à 25% (2/8) contre 0% chez les
malades ayant un ulcère inférieur à 1cm, avec un p=0,04.
§
Siège postérieur :
Ce siège est corrélé à une récidive hémorragique dans 42,9% des cas (3/7),
contre 9,7% des cas (3/31) dans les autres siéges (p=0,05). Par contre la relation
entre le siège postérieur avec le recours à la chirurgie ou la mortalité est moins
bien établie, puisque le p est égal successivement à 0,46 et 0,33. (Tableau n°28).
Tableau 28 : Caractéristiques des ulcères de la face postérieure par rapport
aux autres ulcères.
Siège
Autres sièges
postérieur
réunis
p
Récidive
42,9% (3/7)
9,7% (3/31)
*0,05
Chirurgie
14,3% (1/7)
6,5% (2/31)
0,46
Mortalité
14,3% (1/7)
3,2% (1/31)
0,33
Durée d’hospitalisation > 4 jours
57,1% (4/7)
35,5% (11/31)
0,26
Transfusion > 4 CG
42,9% (3/7)
9,7% (3/31)
*0,05
•
*: statistiquement significative.
108
§
Juin 2008
Stadification de Forrest.
L’analyse statistique concernant la comparaison respective des stades Ib,
Ib+IIa et IIc (par exemple) avec l’ensemble des autres stades, n’a pas révélé de
différence significative entre ces différents stades, au point de vue relation avec
les critères de jugement, (Tableau n°29).
Tableau 29 : Comparaison des ulcères hémorragiques stade Ib et IIa avec ceux du
stade IIb et IIc.
Stade Ib+IIa
Stade IIb+IIc
p
Récidive
33,3% (1/3)
14,4% (5/35)
0,41
Chirurgie
33,3% (1/3)
5,7% (2/35)
0,22
Mortalité
0%
5,7% (2/35)
0,84
Durée d’hospitalisation > 4 jours
100% (3/3)
34,3% (12/35)
*0,05
Transfusion > 4 CG
33,3% (1/3)
14,4% (5/35)
0,41
* : statistiquement significative.
§
Présence de sang.
La présence de sang à la première endoscopie a été corrélée à une récidive
ultérieure dans 33,3% des cas (4/12) versus 7,7% (2/26) dans les autres cas avec
un p=0,06. Les autres critères de jugement n’ont pas été influencés par cette
notion.
e- Relation entre les décès et la récidive :
Cent pour cent des décès (2/2) sont survenus suite à une récidive
hémorragique, représentant ainsi le un tiers des patients qui ont récidivé (4/6)
avec un p=0,02.
109
Juin 2008
Discussion
110
1-
Juin 2008
Forces et limites de l’étude :
1-1 particularité de notre travail :
Etude originale : Notre étude est le premier essai thérapeutique au Maroc
comparant deux protocoles pharmaceutiques dans la prise en charge des ulcères
hémorragiques.
Etude prospective randomisée : la fiche d’exploitation remplie au fur et à
mesure
du
recrutement
des
malades
et
la
randomisation
des
schémas
thérapeutiques, nous ont permis une évaluation correcte de l’efficacité de chaque
protocole par rapport aux différents critères de jugement.
Etude de terrain : l’étude s’est déroulée dans un service hospitalier dans les
conditions réelles de prise en charge de tout malade.
Aucun conflit d’intérêt : notre travail s’est déroulé indépendamment de tout
financement ou aide extérieure.
Travail de groupe : toutes les ressources humaines techniques et logistiques
ont été mises en disposition pour la bonne démarche des différentes études
menées en parallèle dans notre formation.
1-2 Limites :
Etude monocentrique.
Taille de l’échantillon : qui reste assez petite, mais nous n’avançant que les
résultats préliminaires, notre étude reste ouverte pour pouvoir donner des
résultats plus significatifs.
111
Juin 2008
L’étude est en simple insu : une étude en double insu était difficile a réalisé
vu que les deux protocoles étaient administrés différemment et vu la limite des
moyens financiers.
2-
Etude descriptive :
2-1 Profil épidémiologique :
La population de notre échantillon était relativement jeune avec une
moyenne d’âge de 41(±18) ans, en contraste avec l’âge moyen des patients ayant
une hémorragie digestive ulcéreuse dans les payés occidentaux qui se situe aux
alentours de 60 ans (tableau n°2), ainsi l’étude américaine (Dennis et al)
comparant des IPP (pantoprazole) avec des antiH2 dans les ulcères hémorragiques
la moyenne d’âge était de 57,4 ans (±16) [227], ce chiffre rejoint l’étude japonaise
(Kamada et al) [184] avec une moyenne de 61 ans et l’étude taiwanaise (Lin et al)
[181] (ayant comparé l’oméprazole parentérale à la cimétidine)
avec un âge
moyen de 65 ans. Par contre l’étude iranienne [183] (la seule comparant de la
cimétidine injectable à l’oméprazole par voie orale) a trouvé un âge moyen proche
du notre, estimé à 51,5 ans (±18).
Le jeune âge de notre population explique le taux faible de comorbidité (21%)
contre des taux élevés qui varient de 45% à 73% dans les autres essais comparatifs
des pays développés [181, 184, 227].
La deuxième grande caractéristique de notre échantillon est la nette
prédominance masculine avec un sexe ratio F/H de 1/9. cette prédominance du
sexe masculin rejoint les données de la littérature et confirme le tropisme de la
pathologie ulcéreuse et ses complications envers le sexe masculin [20, 21, 41-43,
181, 183, 184, 227].
112
Juin 2008
Un antécédent de pathologie ulcéreuse a été noté chez 26% des malades, ce
taux est moins important que dans l’étude comparative chinoise
(comparant
l’oméprazole au placebo) où ce taux est égale à 36% [176] et dans l’étude
japonaise [184] avec un taux de 45%.
Concernant le taux d’antécédent d’hémorragie digestive haute qui est estimé a
21% dans notre série, il est plus important que dans les deux études iraniennes
(13% et 16%) [169, 183] mais moins que l’étude chinoise avec un taux de 30%
[176].
La notion de tabagisme a été trouvée chez 38% des cas, un taux similaire a été
retrouvé dans l’étude iranienne sus-citée (36%), dans l’étude chinoise 31% et dans
l’étude indienne (48%) [170].
Par ailleurs, un tiers de nos malades (32%) avait une notion de prise d’AINS. Un
taux similaire a été retrouvé dans la plupart des études comparatives sus cités,
sauf dans l’étude américaine où ce taux augment à 94% [227] et dans l’étude
indienne où ce taux diminue à 9% [170].
2-2
Comparaison des profils des deux groupes Q et Z :
La randomisation de l’étude rend non indispensable la comparaison
statistique des deux groupes concernant le profile descriptif. Ceci dit, la
comparaison entre les deux groupes Z et Q (comme le montre les tableaux 23, 24,
25, et 26) n’a pas trouvé de différence statistiquement significative concernant les
données épidémiologiques, cliniques, biologiques, et endoscopiques.
113
3-
Juin 2008
Etude analytique : profil évolutif Selon le protocole :
3-1 Oméprazole oral :
Ø
La récidive hémorragique précoce:
La récidive hémorragique est estimée dans notre échantillon à 15,8% sous
protocole Z.
L’étude de Javid et al.[170] ayant inclus 166 patients avec hémorragie ulcéreuse
(au moins stade IIb) a trouvé un taux de récidive de 7% (6/82), sous oméprazole
par voie orale (40mg/12h pendant cinq jours). Dans cet essai, l’oméprazole était
donné comme traitement adjuvant au traitement endoscopique.
Dans l’étude de Khuroo et al. [168], le taux de récidive s’est levé à 10% chez
des patients ayant le même profil que ceux de la première étude mais qui n’ont
pas bénéficié de traitement endoscopique. (Tableau n°30)
L’étude de Jung et al [171], ayant comparé l’oméprazole par voie orale au
traitement endoscopique seul dans la prise en charge des ulcères stade IIa et IIb, a
trouvé une efficacité similaire des deux procédures avec un taux de récidive
hémorragique (à expression clinique) sous oméprazole seul de 14,6% (11/48). Ce
taux s’élève à 22,8% si on compte en plus les récidives objectivées au contrôle
endoscopique systématique après 48 heures. Tous les patients qui ont récidivé
dans cette série ont eu une intervention endoscopique.
L’étude randomisée en double aveugle de Kaviani et al (mené dans deux
centres hospitaliers universitaires) [169] a trouvé une différence significative entre
l’oméprazole par voie orale (20mg/6h pendant 5 jours) et le placebo dans la
réduction du taux de récidive hémorragique (après traitement endoscopique chez
les malades ayant un saignement actif ou vaisseau visible). Ce taux était de 17%
sous oméprazole contre 33% sous placebo.
114
Juin 2008
Par ailleurs, deux études européennes, l’une italienne menée chez 73 patients
(Corragio et al) et l’autre française (Michel et al) menée chez 75 patients, ont
comparé respectivement l’oméprazole oral à la ranitidine orale et à la
somatostatine et le lansoprazole oral à la ranitidine orale, chez des patients avec
stigmates de saignement récent (après traitement endoscopique si saignement
actif). Les deux études ont trouvé un taux de récidive sous IPP oral à 21% sans
différence significative avec les groupes contrôles [228].
Une méta-analyse récente [228] évaluant les IPP dans le traitement des ulcères
hémorragiques, a objectivé un taux de récidive de 9,5% chez le sous-groupe de
patients sous IPP par voie orale (5 essais, incluant 658 patients). Ce taux était à
24% dans le groupe contrôle avec un odd-ratio de 0,32 [0,20-0,50] en faveur des
IPP oraux.
Au total :
Les études sus cités ont objectivé l’efficacité de l’oméprazole oral dans la
réduction du taux de récidive par rapport au placebo (notamment les chez les
asiatiques).
Le taux de récidive dans notre étude reste proche des autres études. Ce taux
varie d’un essai à un autre entre 7% et 17% selon l’utilisation ou pas du traitement
endoscopique, les stades de Forrest étudiés, la population étudiée++..). A noter
que la plupart de ces études ont été menées chez des patients asiatiques connus
comme des bons répondeurs au traitement par IPP, vu leur faible masse de cellules
pariétales par rapport aux patients occidentaux [229].
Ø
Hémostase chirurgicale :
Un seul patient (parmi dix-neuf) sous oméprazole par voie orale a eu besoin
d’une hémostase chirurgicale représentant un taux de 5,3%.
115
Juin 2008
Les deux études asiatiques [169, 170] ayant utilisé l’hémostase endoscopique à
la phase initiale avaient un taux de passage à la chirurgie de 1 et 2% chez les
malades sous oméprazole oral. Par contre l’étude de khuroo [168] où l’oméprazole
était utilisé seul ce taux s’est levé à 7,3%.
L’étude de Michel et al ont trouvé un taux de besoin d’hémostase chirurgicale
dans 13% des cas, celle de Corragio et al ont trouvé un taux avoisinant 21% [178,
228], la différence reste non significative avec le groupe contrôle dans ces deux
essais. (Tableau n°30)
La méta-analyse sus cités (Leontiadis et al [228]) a objectivé un taux de
chirurgie moins important chez le groupe IPP que chez les groupes contrôles avec
un odd-ratio de 0,61 [0,48-0,78] à IC de 95%. Le sous groupe des patients sous
IPP oral avait un taux de chirurgie de 6,5% avec un odd-ratio de 0,38 [0,22-0,66].
Une analyse en méta régression a trouvé que cet effet est plus marqué dans les
études asiatiques que les études réalisées autre part [178, 228].
Au total, l’oméprazole par voie orale réduit significativement le besoin
d’hémostase chirurgicale, cependant cet effet est plus marqué dans les pays
asiatiques que les autres pays notamment occidentaux.
Ø
La mortalité :
Une seule patiente dans le groupe Z est décédée suite à une récidive
hémorragique. Le taux de mortalité dans ce groupe est ainsi de 5,3%.
Malgré l’effet prouvé des antisécrétoires dans la réduction du taux de récidive
hémorragique et le besoin d’hémostase chirurgicale, le taux global de mortalité
reste stable et non significativement différent par rapport aux groupes contrôles.
Ce taux est de 0%, 1% et 1,8% dans les études de Kaviani [169], Javid [170] et
116
Juin 2008
Khuroo respectivement [168]. Pour les deux études européennes ce taux était de
5,3% et de 12,5% dans les études de Michel et Corragio respectivement [228].
La méta-analyse de Leontiadis et al [228] a objectivé un taux de mortalité dans
le sous groupe sous oméprazole orale de 2,5% contre 3,6% dans le groupe
contrôle mais la différence restait non significative.
Par ailleurs, la méta-analyse de Khuroo et al [177] n’a pas trouvé de différence
significative de mortalité entre les groupes sous IPP et les groupes sous contrôle.
Par contre, la même méta-analyse a trouvé une différence statistiquement
significative dans la réduction de la mortalité lié à l’ulcère dans le groupe sous IPP
avec un p=0,03 (24/1962 contre 43/1986) et un odd-ratio à 0,57 [0,35-0,96] IC à
95%. Paradoxalement le taux de décès non lié à l’ulcère était significativement en
faveur des groupes contrôles : p=0,03 et un odd-ratio à 1,60 [1,06-2,41].
En résumé, les IPP n’ont pas montré d’effet sur la mortalité globale, bien qu’ils
aient un effet sur la mortalité lié à l’ulcère. Encore une fois cet effet bénéfique et
plus marqué dans la population asiatique.
Ø
La transfusion :
Un besoin transfusionnel était noté chez 56% (contre 72% sous placebo),
35% (contre 73% sous placebo) et 29% (contre 71% sous placebo) dans les études
de kaviani, Javid et Khuroo et al respectivement. Là aussi l’oméprazole par voie
orale s’est montré efficace dans la réduction significative du besoin transfusionnel
par rapport au placebo. Dans notre série, 26% des malades ont été transfusé.
Ø
Durée d’hospitalisation :
Dans les trois études sus cité, le séjour hospitalier était plus cours sous
oméprazole par voie orale avec une moyenne (en jours) de 2,6 (±1,6), 4,6 (±1,1)
117
Juin 2008
et 4,1 (±2,2) contre respectivement 3,1(±2,2), 6 (±0,7) et 7 (±2) dans les groupes
placebo. La durée moyenne dans notre série était de 4,3 (±3). (Tableau n°30)
NB : l’hétérogénéité des différentes études comparatives concernant la
notion de transfusion et la durée d’hospitalisation n’a pas permis la réalisation
d’une méta-analyse adéquate.
118
Juin 2008
Tableau 30: Comparaison des caractéristiques de base et des résultats sous
oméprazole oral dans les différentes études.
Nombre
Dose
Khuroo et al
Javid et al
Kaviani et al
Corragio et
Notre étude
(Inde)
(Inde)
(Iran)
al (Italie)
(Maroc)
110/220
82/166
40mg/12h
40mg/12h
71/149
24/48
19/38
20mg/6h 40mg/12h
40mg/12h
(80mg/jour) (80mg/jour) (80mg/jour) (80mg/jour) (80mg/jour)
Contrôle
Placebo
Placebo
Placebo
Ranitidine
Cimétidine
Age (ans)
58,8 ±8
55 ±9,8
52
58
42±14
UD
88%
90%
77%
*0%
**100%
Ia
11%
16%
8%
4%
0%
Ib
18%
25%
54%
19%
0%
IIa
17%
22%
38%
71%
0%
IIb
64%
37%
-
6%
50%
Non
Tous
Stade I-IIa
Tous
Stade I-IIa
***10,9%
***7%
***12%
21%
15,8%
Chirurgie
***7,3%
2%
1%
21%
5,3%
Mortalité
1,8%
1%
0%
12,5%
5,3%
***2,3±1
4,6%±1,1
2,6v1,1
13±4
4,3±3
***29,1%
35%
56%
-
26,3%
Ulcère
étudié
Traitement
endoscopique
Récidive
Durée
d’hospitalisation
en jours
Transfusion
*= étude menée chez des patients ayant un ulcère gastrique hémorragique.
**= étude menée chez des patients ayant un ulcère duodénal hémorragique.
***= statistiquement significative en faveur de l’oméprazole.
UD = ulcère duodénal.
119
Juin 2008
3-2 La cimétidine injectable :
Ø
La récidive hémorragique précoce:
Une étude espagnole (Uribarrena et al) [230] a comparé la cimétidine
injectable (1200mg/ 24h) à des bolus d’oméprazole (40mg/12h) sur 282 patients
ayant des ulcères hémorragiques (stades Ia-IIb) après traitement endoscopique
(pour les trois premiers stades). Le taux de récidive était de 7,3% et 3,9% dans les
groupes sous antiH2 et sous IPP respectivement (différence non significative).
L’étude publiée en 1998 par Lin et al [181] a comparé la cimétidine injectable
(1200mg/jour) à l’oméprazole parentérale chez des patients ayant reçu un
traitement endoscopique initial pour des ulcères hémorragiques stades I-IIa (
Tableau n°31). Le taux de récidive sous cimétidine était de 24% (12/50) contre 4%
dans le groupe sous oméprazole (p=0,004). (Tableau n°31)
En 2006, l’équipe taiwanaise de Lin et al [182] a publié une deuxième étude
menée chez 200 patients avec des ulcères de stades I-IIb. Cet essai a comparé la
cimétidine injectable (avec une dose moindre que la première : 400mg/12h) avec
deux protocoles différents d’oméprazole parentéral. Le taux de récidive était de
32,8% (22/67) dans le groupe sous cimétidine, significativement plus important
que dans le groupe sous oméprazole parentérale (40mg/6h). A noter que tous les
patients ayant des ulcères stades I-IIa (154/200) ont eux un traitement
endoscopique initial.
Le taux de récidive sous cimétidine injectable (200mg/6h) dans une étude
iranienne comparative (avec l’oméprazole oral) [183] était de 50% (20/40) chez
des patients ayant des ulcères duodénaux hémorragiques.
Par ailleurs, L’étude menée par Stiel et al [165] dans les années quatre-vingts a
trouvé une supériorité de la cimétidine injectable par rapport au placebo dans la
120
Juin 2008
réduction du taux de récidive hémorragique chez les patients ayant un ulcère
duodénal hémorragique avec stigmate de saignement récent 17,2% (5/29) contre
42,3% (11/26) avec un p<0,05. Cet effet n’a été observé que chez les patients
âgés de plus de 60 ans.
D’autres études (dans la même période) ont comparé la cimétidine injectable au
placebo. Les résultats de ces études sont similaires aux résultats de la métaanalyse de Levine et al [167] qui a conclu à un effet minime des anti-H2 dans la
réduction de la récidive hémorragique des ulcères gastriques mais sans aucun
effet sur les ulcères hémorragiques duodénaux.
Le taux de récidive hémorragique de notre étude (15,8%) se trouve inférieur au
taux de récidive hémorragique sous anti-H2 dans la méta-analyse de Levine et al
qui est de 23,9% pour les ulcères duodénaux [167]. Par ailleurs ce taux (retrouvé
dans notre série) est inférieur aussi au taux de récidive hémorragique sous
cimétidine injectable des études récentes [181-183] qui varie entre 24% et 50% et
à leur moyenne qui est de 34,4% (54/157).
Ø
Hémostase chirurgicale :
Les deux études de Lin et al [181, 182] ont trouvé un taux de passage à la
chirurgie de 0% et 4,5% (3/67). Dans l’étude espagnole [230] ce taux est égal à 4%.
Ces taux faibles de besoin d’hémostase chirurgicale pourraient être expliqués par
la grande expertise dans l’endoscopie interventionnelle en cas d’hémorragie ou de
récidive hémorragique dans ces centres. Quant à l’étude iranienne ce taux s’est
levé à 15% [183]. Dans notre série deux malades ont eux besoin d’une hémostase
chirurgicale représentant 10,5% des patients du groupe Q. Ces chiffres restent
près du taux trouvé dans la méta-analyse [167] (étudiant les anti-H2 dans la prise
121
Juin 2008
en charge des ulcères duodénaux hémorragiques) qui est égal à 15,8%, ce taux est
statistiquement non différent au placebo d’après la même analyse.
Ø
La mortalité :
Un seul patient âgé de 100 ans est décédé dans ce groupe (5,3%). Des taux
similaires ont été rapportés par les différentes études. Il est de 4 et 4,5% dans les
deux études de Lin et al [181, 182], de 3% dans l’étude de Uribarrena et al [230] et
de 7,5 dans l’étude iranienne [183].
122
Juin 2008
Tableau 31: Comparaison des caractéristiques de base et des résultats sous
cimétidine injectable dans les différentes études.
Nombre
Uribarrena
Lin 1998
Lin 2006
Khushbaten
Notre étude
Espagne
Taiwan
Taiwan
Iran
Maroc
151/282
Perfusion
Dose
Perfusion
1200mg/jr
Age (ans)
50/100
67/200
400mg/12h
1200mg/jr
40/80
400mg/12h
19/38
400mg/8h
(800mg/jr) (800mg/jour) (1200mg/jr)
-
65
67
54
40
47%
38%
50%
*100%
*100%
24%
7%
7,5%
0%
18%
62%
37,5%
10%
58%
15%
12,5%
5%
Ulcère étudié
UD
Ia
Ib
27%
IIa
IIb
66%
-
16%
30%
50%
IIc
-
-
-
12,5
35%
Stade I-IIa
Stade I-IIa
Stade I-IIa
Stade I-IIa
Stade I-IIa
7,3%
24%
32%
50%
15,8%
Chirurgie
4%
0%
4,5%
15%
10,5%
Mortalité
3%
4%
4,5%
7,5%
5,3%
Traitement
endoscopique
Récidive
*= études menées chez des patients ayant un ulcère duodénal hémorragique.
123
Juin 2008
3-3 Comparaison entre cimétidine injectable et oméprazole oral :
La récidive hémorragique est estimée à 15,8% dans chacun des deux
groupes de notre série (p=0,67).
L’étude de Khoshbaten et al [183] a comparé la cimétidine injectable
(800mg/jour) à l’oméprazole oral (40mg/jour) chez les patients ayant un ulcère
duodénal hémorragique stade I-IIc. Le taux de récidive était 3 fois plus important
dans le groupe cimétidine injectable que dans le groupe oméprazole oral. Ce taux
était respectivement de 50% (20/40) et de 15% (6/40) (p<0,001). il faut noter que
dans cette étude plus de 51% des ulcères avaient de hauts stigmates de
saignement récent (stade I-IIa de Forrest) contre 7,6% seulement dans notre étude.
Dans l’étude iranienne, six cas (15%) dans le groupe cimétidine contre un seul
(2,5%) dans le groupe oméprazole ont eux besoin d’une hémostase chirurgicale.
Dans notre série deux malades (10,5%) dans le premier groupe contre un seul
(5,3%) dans le deuxième, la différence restait non significative dans les deux
études (tableau n°32). Bien que les IPP ont prouvé leur efficacité dans la réduction
du taux de recours à la chirurgie dans les ulcères hémorragiques par rapport au
placebo, par contre la supériorité des IPP par rapport aux anti-H2 reste
statistiquement non significative dans les différentes études et méta-analyses
[173, 185, 228].
Les taux de mortalité sont égaux entre les deux groupes de notre série (5,3%).
La notion de mortalité reste assez indépendante du traitement pharmacologique
dans les différentes études et méta-analyses [168-177, 181-186, 228, 230]
puisque d’autres facteurs (l’âge, comorbidités, chirurgie..) interviennent dans la
survenue du décès, ce dernier n’est pas toujours lié à la récidive hémorragique
[231].
124
Juin 2008
La notion de transfusion et de durée d’hospitalisation font partis des critères
de jugement des différents essais cliniques. Dans notre série et celle de
Khoshbaten et al, ces deux notions étaient plus importantes dans le groupe
cimétidine que dans le groupe oméprazole mais la différence n’était significative
dans notre étude que pour la durée d’hospitalisation qui excède quatre jours avec
un p=0,01.
125
Juin 2008
Tableau 32: Comparaison entre l’oméprazole oral et la cimétidine injectable
dans notre série et celle de Khoshbaten.
Oméprazole Cimétidine
Variables
Total
P
oral
injectable
Notre série (n=38)
15,8
15,8
15,8
0,67
Khoshbaten (n=80)
15,0
50,0
35,0
0,001
Notre série
5,3
10,5
7,9
0,50
Khoshbaten
2,5
15
8,7
NS
Notre série
5,3
5,3
5,3
0,75
Khoshbaten
2,5
7,5
5
0,24
Notre série
4,3 (±3)
6,2 (±4,5)
5,3(±4)
0,15
Khoshbaten
5,6
7,4
6,5
0,07
Récidive (%)
Chirurgie (%)
Décès (%)
Durée
d’hospitalisation
par jours
Notre série
26,3
42,1
34,2
0,16
Khoshbaten
-
-
-
-
Notre série
-
-
-
-
1,68
3,58
6
0,003
Transfusion (%)
Moyenne de
transfusion (CG) Khoshbaten
126
Juin 2008
Au total :
Après treize mois de recrutement des patients présentant des ulcères
hémorragiques avec stigmates de saignement récent, trente-huit patients ont été
inclus. Les résultats présentés sont préliminaires puisque l’étude reste ouverte.
La comparaison entre les deux protocoles étudiés dans ce travail n’a pas
révélé de différence significative concernant les différents critères de jugement,
contrairement à ce qui a été montré dans l’étude iranienne de Khoshbaten et al
qui a objectivé une nette supériorité de l’oméprazole oral par rapport à la
cimétidine injectable, notamment dans la réduction de la récidive hémorragique.
Plusieurs questions se posent devant cette situation :
Ø L’oméprazole
orale
serait-il
moins
efficace
chez
notre
population ?
En effet, des méta-analyses récentes [173, 228], ont objectivé que les études
menées dans des pays asiatiques ont montré une efficacité meilleur des IPP par
rapport aux études menées ailleurs. En effet, deux études menées en Europe [228]
n’ont pas montré de différence significative entre les IPP oraux et la ranitidine
(anti-H2) injectable.
Ø La cimétidine injectable serait t-il plus efficace dans notre
population ?
Le taux de récidive sous cimétidine injectable dans notre étude est parmi les
taux les plus faibles décrites dans les études comparatives (Tableau n°31). Il faut
dire que la dose utilisée dans notre étude est parmi les plus élevées. Mais cette
deuxième théorie reste peu probable, puisque les études (même européenne)
ayants comparé les anti-H2 au placebo ont montré une efficacité limitée dans la
prise en charge des ulcères duodénaux hémorragiques.
127
Juin 2008
Ø Les résultats sus décrits sont-ils influencés par le faible effectif
de notre étude?
A cause du manque de puissance statistique due au faible échantillon de notre
étude. D’où l’intérêt de continuer notre travail à fin d’avoir une force statistique
suffisante pour en sortir avec des conclusions finales plus significatives.
Ø Au terme de ces résultats quel protocole préféré ?
Malgré les résultats similaires obtenus entre les deux protocoles, notre
préférence reste pour l’oméprazole oral pour les raisons suivantes :
•
Les études pharmacologiques ont montré que les IPP et notamment
l’oméprazole (même oral) sont plus efficaces que les anti-H2 pour le maintien
d’un Ph élevé, nécessaire pour l’obtention et la stabilisation du caillot sanguin
indispensable pour l’hémostase.
•
Les études récentes ont objectivé la supériorité de l’oméprazole par rapport
au placebo dans la prise en charge des ulcères duodénaux hémorragiques.
•
La facilité pour le malade d’administrer le médicament par voie orale.
•
Les effets secondaires, décrits dans la littérature pour les deux protocoles,
sont moins marqués pour l’oméprazole que pour la cimétidine.
•
Le coût moins élevé d’un traitement oral par rapport à un traitement par voie
Injectable.
•
L’analyse des résultats préliminaires de notre étude, trouve une tendance à
diminuer les besoins transfusionnels et les durées d’hospitalisation longues. Ce
qui pourrait suggérer que l’oméprazole oral stabilise plus efficacement et plus
rapidement l’hémostase de l’hémorragie ulcéreuse et diminue ainsi le coût de la
prise en charge globale.
128
Juin 2008
Cependant la cimétidine injectable garde une place dans des conditions
particulières de l’urgence : comme la nécessité de rester à jeun pour une
éventuelle intervention endoscopique ou chirurgicale, la présence d’une éventuelle
sonde gastrique, la disponibilité du traitement injectable dans les différents
services d’urgence….
129
Juin 2008
Conclusion
130
Juin 2008
L’hémorragie digestive haute reste une complication assez fréquente de la
pathologie ulcéreuse gastroduodénale, elle demeure une cause importante de
morbidité et de mortalité. Le taux de récidive hémorragique, après un arrêt
spontané, est entre 12 à 30%.
La perfusion d’IPP à forte dose est actuellement recommandée dans la prise en
charge de la phase aiguë des ulcères hémorragiques, or ce traitement reste encore
cher dans notre pays et difficilement accessible, les médicaments les plus utilisés
dans cette indication sont les IPP oraux voire les anti-H2 injectables. Les études
comparant l’Oméprazole oral avec les anti-H2 ou placebo ont donné des résultats
controversés. D’autres études sont nécessaires pour confirmer sa place dans le
traitement des hémorragies digestives ulcéreuses.
A travers cet essai prospectif randomisé, mené sur une période de treize mois
et incluant trente-huit patients, nous avons comparé l’oméprazole oral (protocole
Z: 80mg/jour en deux prises) à la cimétidine injectable (protocole Q:1200mg/jour
en trois prises) dans la prise en charge des ulcères bulbaires hémorragiques avec
stigmates de saignement récent (stade I et II de Forrest).
Les résultats préliminaires ont révélé que :
§
Notre population étudiée se caractérise par une moyenne d’age de 41
ans, avec une nette prédominance masculine.
§
Les deux groupes sont comparables concernant les données cliniques
biologiques et endoscopiques.
§
Il n y’a pas de différence significative entre les deux protocoles
concernant la récidive hémorragique, le recours à la chirurgie et la
mortalité.
Par contre,
les besoins transfusionnels avaient
une
131
Juin 2008
tendance à être plus importante chez les patients sous protocoles Q
(42,1 Vs 26,3% ; p=0,16).
§
La présence d’une comorbidité aiguë, un ulcère de grande taille et la
localisation postérieure, sont des facteurs prédictifs de récidive.
La question concernant l’efficacité des IPP oraux et des anti-H2
injectables reste ouverte et nécessite d’inclure d’avantage de patients.
Perspective :
A la lumière des résultats de cette étude, plusieurs propositions peuvent être
envisagées :
§
Continuer l’étude prospective.
§
Réaliser une étude multicentrique permettant d’avoir plus d’effectif et donc une
plus forte puissance statistique.
§
Réaliser une étude comparative entre l’oméprazole oral et injectable.
§
Ajouter un troisième bras incluant :
o Un IPP injectable.
o Un autre anti-H2.
o Une association IPP-anti-H2.
§
Evaluer de façon comparative deux anti-sécrétoires en mesurant le pH
intragastrique de 24h.
§
Réaliser
une
étude
comparant
deux
doses
différentes
d’un
même
antisécrétoire.
§
Les études de pharmacogénétique ont objectivé des différences interethniques
de la biodisponibilité et de pharmacocinétique des antisécrétoires. Une étude
132
Juin 2008
pareille serait intéressante chez notre population, mais difficile à réaliser dans
notre contexte.
§
Evaluer la place d’une deuxième tentative de traitement endoscopique dans la
prise en charge de la récidive hémorragique.
133
Juin 2008
Résumé
134
L’hémorragie ulcéreuse cesse spontanément chez
Juin 2008
80% des patients,
cependant une récidive hémorragique survient chez 12% à 30% des patients.
L’efficacité des antisécrétoires à hautes doses a été prouvée par plusieurs études.
Le but du travail était de comparer un anti-H2 injectable à un IPP par voie orale,
dans la réduction du taux de récidive, chez les patients ayants un ulcère bulbaire
hémorragique à risque endoscopique de récidive (stade I et II de Forrest).
Notre étude a été réalisée sur une période de 13 mois, nous avons recruté
38 patients randomisés en deux groupes. Le premier (19 patients) a été mis sous
cimétidine injectable 1200mg /24h à raison de 400mg en IV /8h, le deuxième
groupe (19 patients) sous oméprazole par voie orale 80mg/24h à raison de
40mg/12h. Le traitement pharmacologique a été administré seul dans les ulcères
stades IIb et IIc de Forrest. Par contre les ulcères stades I et IIa ont bénéficié d’une
intervention endoscopique associée au traitement médical.
L’âge moyen de nos patients était de 41 ans, avec une nette prédominance
masculine 9H/1F. La prise d’AINS était trouvé dans 31% des cas.
Le taux de récidive était de 15% (6/38), trois patients dans chaque groupe
(p=0,67). Par ailleurs, trois patients ont eu une hémostase chirurgicale (2 sous
cimétidine, et 1 sous oméprazole) (p=0,50). On déplore le décès de deux patients
(5%), un dans chaque groupe (p=0,75). Seul une durée d’hospitalisation excédant
4 jours était plus importante dans le groupe cimétidine (p=0,01).
Les résultats préliminaires n’ont pas révélé de différence dans l’efficacité
thérapeutique des deux protocoles dans la réduction du taux de récidive, de
chirurgie d’hémostase et de mortalité.
135
Juin 2008
Abstract
Bleeding peptic
ulcer stops spontaneously in
80% cases.
However,
rebleeding may occur at 12% to 30% of patients. The effectiveness of high doses of
antisecretory was proved by several studies. The aim of our study was to compare
an intravenous H2-receptor antagonist (H2-RA) to an oral PPI, in the reduction of
rebleeding rate at patients having duodenal ulcer with stigmata of recent bleeding
(Forrest I & II).
Our study was realized in a period of 13 months. Thirty-eight patients were
randomly assigned to two equal groups; one was treated with intravenous
cimetidine (1200mg per day) and the other, with oral omeprazole (80mg per day).
Patients with high risk of stigmata of bleeding (Forrest I and IIa) were treated with
endoscopic injection of diluted epinephrine.
The mean age of our patients was 41 years with clear men predominance
9M/1F. The NSAIDs taking was found in 31% cases.
The rebleeding rate was 15% (6/38), three patients in each group (p=0.67).
Surgical interventions were needed for three patients (two under cimetidine and
one under omeprazole (p=0.50). While two patients died (5%) one in each group
(p=0.75). The only significant difference was noted in the duration of
hospitalization which exceeded four days with 21,4% and 57,9% at patients of
groups omeprazole and cimetidine respectively (p=0,01).
The preliminary report of our study didn’t show a difference in therapy
effectiveness of the two protocols in decreasing the rates of rebleeding, surgery
intervention and mortality.
136
‫‪Juin 2008‬‬
‫‪Oméprazole oral versus cimétidine injectable dans la prise en charge des ulcères bulbaires hémorragiques à risque de récidive‬‬
‫ﻣﻠﺨﺺ‬
‫ﯾﺘﻮﻗﻒ ﻧﺰﯾﻒ اﻟﻘﺮﺣﺔ اﻟﻤﻌﺪﯾﺔ اﻟﻌﻔﺠﯿﺔ ﺗﻠﻘﺎﺋﯿﺎ ﻓﻲ‪ 80 %‬ﻣﻦ اﻟﺤﺎﻻت‪ ,‬ﺑﯿﺪ أن ﺗﻜﺮار ﺣﺪوث اﻟﻨﺰﯾﻒ‬
‫ﯾﺴﺠﻞ ﻋﻨﺪ ‪ 12%‬إﻟﻰ‪ 30 %‬ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪ .‬و ﻗﺪ أﻇﮭﺮت اﻟﻌﺪﯾﺪ ﻣﻦ اﻟﺪراﺳﺎت ﻓﻌﺎﻟﯿﺔ ﻣﻀﺎدات اﻻﻓﺮازات‬
‫ﺑﺠﺮﻋﺎت ﻋﺎﻟﯿﺔ‪.‬‬
‫اﻟﮭﺪف ﻣﻦ ھﺬا اﻟﻌﻤﻞ ھﻮ اﻟﻤﻘﺎرﻧﺔ ﺑﯿﻦ ﻣﻀﺎدات اﻟﮭﯿﺴﺘﺎﻣﯿﻦ‪ 2-‬ﻋﻦ ﻃﺮﯾﻖ اﻟﺤﻘﻦ ﺑﻤﺜﺒﻄﺎت ﻣﻀﺨﺎت‬
‫اﻟﺒﺮوﺗﻮﻧﺎت ﻋﻦ ﻃﺮﯾﻖ اﻟﻔﻢ‪ ,‬ﻓﻲ ﺧﻔﺾ ﻧﺴﺒﺔ ﺣﺪوث ﻧﻜﺴﺔ ﻋﻨﺪ اﻟﻤﺮﺿﻰ ذوي ﻧﺰﯾﻒ ﻗﺮﺣﻲ ﻋﻔﺠﻲ‪,‬‬
‫اﻟﻤﺮﺣﻠﺔ اﻷوﻟﻰ و اﻟﺜﺎﻧﯿﺔ ﻣﻦ ﺗﺼﻨﯿﻒ ''ﻓﻮرﯾﺴﺖ''‪.‬‬
‫وﻟﻘﺪ أﺟﺮﯾﺖ ھﺬه اﻟﺪراﺳﺔ ﻋﻠﻰ ﻣﺪى ‪ 13‬ﺷﮭﺮا‪ ,‬ﻗﻤﻨﺎ ﺧﻼﻟﮭﺎ ﺑﺘﻌﯿﯿﻦ ‪ 13‬ﻣﺮﯾﻀﺎ‪ ,‬ﻣﻮزﻋﯿﻦ ﻋﺸﻮاﺋﯿﺎ‬
‫ﻋﻠﻰ ﻣﺠﻤﻮﻋﺘﺎن‪ .‬وﺿﻌﺖ اﻟﻤﺠﻤﻮﻋﺔ اﻷوﻟﻰ ﺗﺤﺖ ﺣﻘﻦ ''ﺳﯿﻤﯿﺘﯿﺪﯾﻦ'' ‪ 1200‬ﻣﻠﻐﻢ ﯾﻮﻣﯿﺎ‪ ,‬ﺑﯿﻨﻤﺎ أﺧﺬت‬
‫اﻟﻤﺠﻤﻮﻋﺔ اﻟﺜﺎﻧﯿﺔ دواء أﻣﺒﺮازول ﻋﻦ ﻃﺮﯾﻖ اﻟﻔﻢ‪ 40 :‬ﻣﻠﻐﻢ ﻣﺮﺗﯿﻦ ﻓﻲ اﻟﯿﻮم‪ .‬وﺣﺪھﺎ اﻟﻘﺮﺣﺎت اﻟﻨﺰﯾﻔﯿﺔ‬
‫اﻟﻌﻔﺠﯿﺔ ذات ﻣﺮاﺣﻞ ‪ I‬و ‪II‬ب ﻣﻦ ﺗﺼﻨﯿﻒ ''ﻓﻮرﯾﺴﺖ'' اﺳﺘﻔﺎدت ﻣﻦ اﻹرﻗﺎء اﻟﻤﻨﻈﺎري اﻟﺪاﺧﻠﻲ‪.‬‬
‫ﯾﺒﻠﻎ ﻣﺘﻮﺳﻂ اﻟﻌﻤﺮ ﻟﺬا ﻣﺮﺿﺎﻧﺎ ‪ 41‬ﻋﺎﻣﺎ‪ ,‬ﺣﯿﺚ ﯾﻤﺜﻞ اﻟﺮﺟﺎل ‪ 90%‬ﻣﻦ ﻣﺠﻤﻮع اﻟﺤﺎﻻت‪ ,‬و ﻗﺪ‬
‫ﺳﺠﻠﺖ ﺣﺎﻻت ﺗﻨﺎول ﻣﻀﺎدات اﻻﻟﺘﮭﺎﺑﺎت ﻋﻨﺪ ‪ 31%‬ﻣﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ‪.‬‬
‫ﻛﺎن ﻣﻌﺪل اﻟﻨﻜﺴﺔ ‪ ,(38/6) 15%‬ﺛﻼث ﺣﺎﻻت ﻓﻲ ﻛﻞ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ‪ .‬و ﻗﺪ ﺗﻢ اﻟﻠﺠﻮء إﻟﻰ اﻟﺘﺪﺧﻞ‬
‫اﻟﺠﺮاﺣﻲ ﻋﻨﺪ ﺛﻼث ﺣﺎﻻت‪ ,‬اﺛﻨﺎن ﻓﻲ اﻟﻤﺠﻤﻮﻋﺔ اﻷوﻟﻰ و ﻣﺮﯾﺾ واﺣﺪ ﻓﻲ اﻟﻤﺠﻤﻮﻋﺔ اﻟﺜﺎﻧﯿﺔ‪ .‬ﺑﯿﻨﻤﺎ ﻧـﺄﺳﻒ‬
‫إﻟﻰ ﺣﺎﻟﺘﻲ وﻓﺎة )‪ ,(%5‬ﻣﺮﯾﺾ واﺣﺪ ﻓﻲ ﻛﻞ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ‪.‬‬
‫ﻟﻢ ﺗﻜﺸﻒ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻷوﻟﯿﺔ ﻟﺪراﺳﺘﻨﺎ ﻋﻦ ﻓﻮارق ذات دﻻﻻت إﺣﺼﺎﺋﯿﺔ ﺑﯿﻦ اﻟﺒﺮوﺗﻮﻛﻮﻟﯿﻦ ﻓﻲ ﺧﻔﺾ‬
‫ﻣﻌﺪل اﻟﻨﻜﺴﺔ‪ ,‬اﻟﺘﺪﺧﻞ اﻟﺠﺮاﺣﻲ و ﻧﺴﺒﺔ اﻟﻮﻓﯿﺎت‪.‬‬
‫‪137‬‬
‫‪EL MEKKAOUI Amine. Service d’Hépato-Gastroentérologie. CHU Hassan II. Fès‬‬
Juin 2008
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