Folia veterinaria

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ANTICOAGULANTS ET HEMOSTATIQUES EN MÉDECINE
VÉTÉRINAIRE
USAGE THÉRAPEUTIQUE DES ANTICOAGULANTS
L’usage de substances chimiques pour empêcher le sang de coaguler in vitro est bien connu.
Pour mémoire, les substances les plus utilisées sont les chélateurs du calcium dont l’oxalate de
sodium, le citrate de sodium et l’EDTA (acide éthylène diaminotétraacétique) qui extraient cet
ion indispensable de la cascade de la coagulation et l’héparine. Ces substances sont
couramment introduites dans certains tubes destinés aux prélèvements de sang. L’héparine,
diluée dans une solution de NaCl 0,9%, peut aussi être utilisée pour rincer les cathéters et
prévenir localement, la formation d’un caillot à ce niveau.
Les anticoagulants sont moins fréquemment utilisés, in vivo, chez l’animal vivant que chez
l’homme. En médecine humaine, les principales indications sont le traitement et la prévention
d’affections multiples dont les principales sont les suivantes: les embolies pulmonaires, les
affections thrombo-emboliques veineuses profondes, l’infarctus du myocarde et les accidents
ischémiques cérébrovasculaires aigus. Des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en
combinaison avec de l’acide acétylsalicylique peuvent être utilisées. L’acide acétylsalicylique
est utilisé dans ce cas pour ses propriétés anti-agrégantes. Les valvulopathies et les prothèses
valvulaires mécaniques nécessitent, quant à elles, une administration à vie d’anticoagulants
oraux tels que la warfarine.
Il est toujours nécessaire de bien évaluer les avantages thérapeutiques de tels traitements en
prenant en considération les risques d’hémorragies qui peuvent être évalués par les tests de
coagulation adéquats.
Les anticoagulants ne sont pas enregistrés en Belgique pour usage vétérinaire et ne figurent
donc pas dans le Répertoire Commenté des Médicaments à usage vétérinaire. Toutefois, la
plupart des ouvrages de pharmacologie vétérinaire abordent ces substances et leur utilisation,
pourtant limitée dans la pratique vétérinaire. A défaut de spécialités à usage vétérinaire, des
préparations à usage humain sont utilisées, notamment celles à base d’héparine et de warfarine
dont il est question dans cette note.
Héparine
L’héparine est un mélange hydrosoluble de mucopolysaccharides sulfatés empêchant la
coagulation par l’inhibition réversible d’une étape importante dans la cascade de la
coagulation. Elle catalyse l’inhibition de la thrombine par l'intermédiaire d'une protéine,
l'antithrombine III et empêche ainsi la transformation du fibrinogène soluble en fibrine
insoluble. L’héparine inhibe également plusieurs facteurs de coagulation qui engendrent la
formation de la thrombine. Cet anticoagulant ralentit donc la formation de la thrombine et
empêche simultanément son action. L’héparine active également la lipoprotéine lipase qui
dégrade les triglycérides dans le plasma. Cette substance naturelle est présente dans des
cellules de nature très variée comme les mastocytes, les basophiles, les cellules endothéliales,
les cellules pulmonaires et les hépatocytes qui sont à l’origine de son nom. Elle est extraite des
abats, principalement l’intestin du porc et le poumon du bovin. La variabilité de l’activité
biologique et du poids moléculaire exige la standardisation de son activité exprimée en unités
internationales (UI).
En médecine humaine, les héparines non fractionnées sont commercialisées sous forme de sels
sodiques ou calciques; la concentration des spécialités disponibles sur le marché belge varie de
100 à 25.000 UI/ml (Calparine®, Heparine Sodique®, Heparine Leo®, Liquemine®). L’effet de
l’héparine fortement acide est neutralisé par le sulfate de protamine alcalin qui peut jouer le
rôle d’antidote. Après une injection intraveineuse lente, en 1 à 3 min, la protamine forme un
complexe avec l’héparine dans les cinq minutes. On estime que 1 mg de protamine neutralise
environ 100 UI d’héparine. L’héparine est inactive per os; elle est surtout administrée par voie
intraveineuse ou sous-cutanée. Lors d’administration intramusculaire, des hématomes ont été
constatés à l’endroit d’injection. L’effet est presque immédiat après une administration
intraveineuse et apparaît après environ une heure lorsque la voie sous-cutanée a été choisie.
L’héparine se lie fortement aux protéines et possède une demi-vie courte de 1 à 2 heures chez
l’homme mais présente une grande variabilité entre les individus et les espèces imposant
d’adapter la posologie au cas par cas en fonction du résultat des tests de biochimie clinique. Il
est à noter que la cinétique de l’héparine n’est pas linéaire. Durant le traitement, les temps de
coagulation, principalement, le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine
(PTT) partiel ainsi que le taux de thrombocytes doivent être contrôlés.
L’héparine est majoritairement métabolisée dans le foie et le système réticulo-endothélial. La
demi-vie des héparines de bas poids moléculaire est plus longue et leur biodisponibilité plus
élevée. Ces dernières sont surtout administrées par voie sous-cutanée. Elles exercent leur
action sur le facteur X et non sur la thrombine. Les risques d’hémorragies sont inférieurs à ceux
associés à l’héparine non fractionnée. Leur usage en médecine vétérinaire n’est néanmoins pas
validé. Contrairement à la warfarine, l’héparine ne traverse pas le placenta et peut donc être
administrée durant la grossesse. Les principaux effets secondaires de l’héparine sont les
hémorragies, la thrombocytopénie, l’hyperkaliémie et les réactions d’hypersensibilité. De
l’ostéoporose est décrite après un usage prolongé. En cas d’insuffisance rénale, le suivi de la
kaliémie est conseillé du fait de l’effet anti-aldostérone possible. Chez le cheval, une
agglutination intravasculaire des globules rouges et, sans doute en conséquence de ceci, de
l’anémie, ont été signalées comme effets secondaires suite à la thérapie avec des héparines non
fractionnées.
L’usage vétérinaire de l’héparine se limite au traitement et à la prévention de maladies
thrombo-emboliques chez le chat, le chien et le cheval, et au traitement de la coagulation
intravasculaire disséminée (CIVD) ou “disseminated intravascular coagulation” (DIC). Chez le
cheval, les coagulopathies et la DIC sont surtout reconnues dans les situations cliniques
accompagnées d’une endotoxémie; les lipopolysaccharides bactériens (LPS) étant connus pour
leurs propriétés activatrices de la cascade de la coagulation sanguine. En médecine humaine, ce
traitement aboutit à de bons résultats, en médecine vétérinaire, on ne dispose toutefois pas
encore de suffisamment d’études contrôlées. Les posologies varient notamment en fonction des
indications, de l’espèce animale, de la voie d’administration et de l’état physiologique et
pathologique du patient. Elles sont à adapter au cas par cas en fonction de la réponse de
l’animal. Des contrôles réguliers des temps de coagulation sont conseillés afin de maintenir les
valeurs des paramètres comme le temps de thromboplastine dans des zones acceptables (1.5
fois la norme). Une surveillance étroite de l’état clinique visant à détecter l’apparition d’une
hémorragie est aussi recommandée. A titre indicatif, une dose de charge de 100 à 200 UI/kg IV
est conseillée pour le traitement des maladies thrombo-emboliques, suivie d’une dose
d’entretien de 50 à 300 UI/kg SC, toutes les 6 à 8 heures. Une infusion lente peut aussi être mise
en place à raison de 10 à 50 UI/kg/h chez le chien et de 5 à 10 UI/kg/h chez le chat. Les doses
préventives sont comprises entre 50 à 75 UI/kg SC toutes les 8 – 12 h chez les petits animaux de
compagnie, et entre 100 à 125 UI/kg par voie sous-cutanée toutes les 12 h chez le cheval. Les
doses pour le traitement de la CIVD sont généralement plus faibles à savoir: une dose
d’attaque de 50 à 200 UI/ kg IV suivie par une dose d’entretien de 50 à 100 UI/kg SC toutes les
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8-12 heures chez le chien et le chat, et de 40 – 80 UI /kg 3 fois par jour chez le cheval. De
l’hypotension, de la bradycardie, de l’hypertension pulmonaire et de la dyspnée peuvent
apparaître lors d’injection intraveineuse trop rapide d’héparine.
Warfarine
La warfarine appartient au groupe des anticoagulants dérivés de la coumarine, antagonistes
compétitifs de la vitamine K. Cette vitamine est nécessaire à la synthèse de plusieurs facteurs
de coagulation (II; VII; IX; X) dans le foie. L’effet des anticoagulants coumariniques se
manifeste par un prolongement du temps de prothrombine (PT).Ce paramètre doit être
contrôlé chaque jour au début du traitement. Les contrôles peuvent être espacés après quelques
jours pour passer successivement à un contrôle tous les deux jours, toutes les semaines et
ensuite tous les mois. Le temps de prothrombine devrait rester inférieur à une valeur de 1.5
fois la norme acceptable. Selon les laboratoires, les résultats peuvent aussi s’exprimer en valeur
normalisée appelé INR ou International Normalized Ratio calculé par le rapport PT du patient/PT
témoin. La warfarine est commercialisée en Belgique pour usage humain sous forme de
comprimés sécables de 5 mg (Marevan®). D’autres anticoagulants sont disponibles mais non
validés en médecine vétérinaire.
Contrairement à l’héparine, la warfarine est active per os, ce qui est un avantage non
négligeable et exclusivement in vivo. Sa liaison plasmatique aux protéines est importante et
atteint jusqu’à 99% chez le chien et le chat. La biotransformation hépatique dans le foie permet
son élimination. La demi-vie plasmatique chez l’humain est de 20 à 60 heures. Elle est de 15h
en moyenne chez le chien. L’administration simultanée de médicaments fortement liés aux
protéines, tels que la phénylbutazone, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des
corticostéroïdes, augmente fortement la concentration plasmatique de warfarine libre et le
risque d’hémorragies.
Contrairement à l’héparine, l’effet anticoagulant et antithrombotique in vivo n’apparaît
qu’après 8 à 12 heures - temps nécessaire pour la dégradation des facteurs de coagulation
circulant dans le sang et pour l’inhibition de la synthèse de nouveaux facteurs. La warfarine est
surtout conseillée lorsqu’un effet anticoagulant prolongé est souhaité.
Pour mémoire, la warfarine est utilisée pour l’extermination de rongeurs (rodenticide) ce qui
peut conduire à des intoxications accidentelles ou volontaires chez le chien et le chat. En
médecine vétérinaire, la warfarine est surtout utilisée de manière préventive chez les chiens et
les chats présentant des antécédents thrombo-emboliques. Les doses sont comprises entre 0,1 et
0,2 mg/kg/j per os pour le chien et entre 0,1 et 0,5 mg/j per os pour le chat. La variabilité de la
relation dose-réponse est bien connue.
En raison de son effet embryotoxique permis par le passage placentaire, la warfarine ne peut,
contrairement à l’héparine, être administrée aux animaux gestants. Les principaux effets
secondaires sont les hémorragies liées aux surdosages, la thrombocytopénie et les hématomes.
La vitamine K1 (la phytoménadione), 1 mg/kg IV, constitue le principal antagoniste de la
warfarine.
Aucun effet explicite de l’héparine ou de la warfarine n’a pu être démontré dans le traitement
de la podotrochléose chez le cheval.
Conclusion
Ces considérations nous montrent que les indications de l’héparine et de la warfarine en
médecine vétérinaire se limitent aux maladies thrombo-emboliques et à la CIVD chez le chien
et le chat. Chez le cheval, l’héparine s’utilise pour éviter les coagulopathies et la CIVD dans les
cas d’endotoxémie, même si les protocoles thérapeutiques restent en partie empiriques et
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partiellement validés sur le plan de l’efficacité et de la sécurité. La responsabilité de leur
utilisation relève du « système de la cascade » (voir Folia Veterinaria 2003 n° 3).
USAGE THERAPEUTIQUE DES ANTIHEMORRAGIQUES
Il n’existe pas d’hémostatique à administrer par voie parentérale ou à usage local en médecine
vétérinaire en Belgique. L’utilisation de médicaments à usage humain et l’importation de
médicaments à usage vétérinaire mis sur le marché dans d’autres pays européens pourraient
être envisagées dans le cadre de la cascade thérapeutique.
Avant toute décision thérapeutique face à une hémorragie, il est indispensable d’en déterminer
l’origine. Les causes principales d’hémorragie sont brièvement décrites ci-dessous.
Une hémorragie peut succéder à un traumatisme ou peut être liée à un trouble de l’hémostase.
Une hémostase efficace nécessite une paroi vasculaire normale, des taux sanguins
physiologiques de facteurs de coagulation et un nombre adéquat de plaquettes fonctionnelles.
En cas de rupture des vaisseaux sanguins ou d’altération de l’endothélium vasculaire, les
plaquettes doivent adhérer à la paroi du vaisseau lésé. Elles s’y agglutinent ensuite pour
former un clou hémostatique qui doit être renforcé par l’incorporation de fibrine synthétisée à
partir du fibrinogène sous l’action de la thrombine. Une réponse vasculaire déficitaire, des
défauts de l’activité plaquettaire ou de la production de fibrine mènent à une hémostase
défectueuse. Les défauts de l’hémostase peuvent être héréditaires ou acquis.
Les antihémorragiques disponibles en médecine humaine dans notre pays regroupent une série
de produits appartenant à différentes classes pharmacologiques possédant, pour certaines, des
indications précises et, pour d’autres, beaucoup plus vagues, voire non établies. Chacune de
ces classes pharmacologiques est brièvement passée en revue afin d’en évaluer l’intérêt
potentiel pour le vétérinaire.
Antihémorragiques
Facteurs de coagulation
Les facteurs de coagulation sont indiqués pour traiter les états hémorragiques liés à leur
carence. On retrouve des produits à base de facteur VII, de facteur VIII, de facteur IX, de
facteur XIII ou de fibrinogène. Un complexe PPSB contient les facteurs II, VII, IX, X. Des cas de
carence en divers facteurs de coagulation ont été décrits en médecine vétérinaire notamment
chez plusieurs races canines et félines. Il s’agit d’affections rares. L’utilisation de l’un de ces
produits sera à mettre en rapport avec la déficience observée. Les posologies sont à rechercher
au cas par cas sous la responsabilité du thérapeute.
Protamine
La protamine est uniquement indiquée en cas d’intoxication ou de surdosage à l’héparine.
L’effet de l’héparine, fortement acide, est neutralisé par le sulfate de protamine alcalin qui peut
jouer le rôle d’antidote. Après une injection intraveineuse lente, en 1 à 3 min, la protamine
forme un complexe avec l’héparine dans les cinq minutes. On estime que 1 mg de protamine
neutralise environ 100 UI d’héparine. Le dosage est difficile puisqu’il dépend de la dose en
héparine et du délai entre son administration et celui en protamine. Certains effets indésirables
de la protamine sont connus en médecine humaine, notamment des réactions allergiques, de
l’hypotension et de la bradycardie.
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Vitamine K
Le traitement à base de vitamine K est indiqué pour le traitement d’une hypovitaminose K, par
ailleurs rare ou dans le cas d’une intoxication aux anticoagulants coumariniques utilisés à des
fins thérapeutiques ou comme raticides. Parmi les causes possibles d'hypovitaminose K, il est
utile de rappeler les traitements prolongés par des antibiotiques. Les anticoagulants
coumariniques sont des antagonistes compétitifs de la vitamine K. Ils perturbent la synthèse
hépatique des facteurs de coagulation dépendant de cette vitamine. La dose en vitamine K
recommandée est de 1 à 5 mg/kg. Il est cependant conseillé d’adapter la dose en fonction de
l’espèce animale. Par exemple, la dose de 1 mg/kg suffit bien souvent chez le cheval et les
grands chiens. La durée du traitement varie en fonction de l’anticoagulant responsable : 1
semaine pour les anticoagulants de première génération (coumafène, chlorophacinone,
diphacinone, coumatétralyl) et 3 - 4 semaines pour les anticoagulants de deuxième génération
(bromadiolone, difénacoum, brodifacoum) dont la demi-vie d’élimination est plus longue. Les
affections hépatocellulaires avec hypoprothrombinémie due à une synthèse insuffisante ne
réagissent généralement pas à l'administration de vitamine K.
Antifibrinolytiques
Les antifibrinolytiques sont des médicaments qui contribuent à maintenir en place le caillot
une fois qu’il est formé en entravant l’activité de la plasmine responsable de la dissolution des
caillots sanguins. Les substances disponibles en médecine humaine en Belgique sont l’acide
tranexamique et l’aprotinine. L’acide aminocaproïque, cité ci-dessous, n’est pas disponible en
Belgique. Les résultats des études visant à démontrer l’efficacité de l’acide tranexamique dans
la réduction du temps de saignement post-opératoire sont contradictoires. Son utilisation est
signalée en cas de prostatectomie, d’amygdalectomie, d’extraction dentaire…Des troubles
gastro-intestinaux sont rapportés. En cas d’hémorragie des voies urinaires, un thrombus peut
se former au niveau de l’uretère ou de la vessie L’efficacité de l’aprotinine et de l’acide
aminocaproïque semblerait établie en chirurgie cardiaque humaine où une réduction du temps
de saignement post-opératoire est, en effet, observée. L’aprotinine est aussi utilisée comme
hémostatique en cas de choc hémorragique. Un choc anaphylactique est possible lors d’une
seconde administration. En cas de risque thrombogène élevé, l’usage de ces produits est à
proscrire.
L’acide aminocaproïque inhibe la fibrinolyse et est utilisé en cas d’hyperfibrinolyse. Il est
connu en médecine vétérinaire pour une toute autre utilisation : la myélopathie dégénérative.
L’irritation gastrique est le seul effet secondaire reconnu chez le chien.
L’usage clinique et plus encore la sécurité d’utilisation de ces substances ne sont pas connues
en médecine vétérinaire, sans compter les aspects de santé publique (LMR) qui doivent aussi
être pris en compte chez les espèces productrices de denrées alimentaires destinées aux êtres
humains.
Hémostatiques non spécifiques
Les hémostatiques non spécifiques sont administrés, sans beaucoup d’arguments, dans des
hémorragies auxquelles aucune origine précise ne peut être attribuée. L’étamsylate est un
principe actif disponible sous forme de médicament à usage humain en Belgique et à usage
vétérinaire en France. Son mode d’action précis n’est pas connu, mais il semblerait qu’il
stimule l’adhésivité et le pouvoir d’agrégation plaquettaire. Une réduction du temps de
saignement aurait été observée chez les humains sains et ceux présentant une dysfonction
plaquettaire par inhibition de la synthèse et l’activité des prostaglandines. Chez le porc, une
réduction de la perte de sang a été démontrée en cas d’hémorragie. L'étamsylate préviendrait
l’hémorragie intraventriculaire cérébrale induite expérimentalement chez les chiots nouveau-
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nés. En médecine vétérinaire, la pharmacovigilance ne signale pas d’effet secondaire. En
médecine humaine, des maux de tête, des nausées et des éruptions cutanées ont été signalés.
Quoiqu’il en soit, aucun élément probant basé sur des éléments scientifiques incontestables et
suffisants n’est disponible dans la littérature actuelle pour pouvoir recommander l’usage
efficace de cette substance.
Desmopressine
Outre son analogie à la vasopressine et donc son utilisation dans le traitement du diabète
insipide, la desmopressine possède la faculté d’augmenter de façon transitoire la concentration
sérique en facteur de von Willebrand. C’est ainsi que, son utilisation est parfois recommandée
chez les chiens souffrant de la maladie de von Willebrand, notamment comme mesure
préventive des hémorragies lors de chirurgie. De rares cas d’hypersensibilité ont été rapportés
en médecine vétérinaire. En médecine humaine, on note une possible hyponatriémie en cas de
surdosage.
En médecine humaine, il est parfois cité comme antihémorragique en
dysfonctionnement plaquettaire, souvent en association avec un antifibrinolytique.
cas
de
Les agents vasoconstricteurs
Les agents vasoconstricteurs sont parfois cités en tant qu’agents hémostatiques.
L’adrénaline et la noradrénaline
L’adrénaline et la noradrénaline sont hémostatiques de par leurs effets vasoconstricteurs. Elles
peuvent être comprises dans les médications topiques dans le but de diminuer le flux sanguin
vers les tissus.
La sérotonine et l’ergométrine
L’association de sérotonine et d’ergométrine est indiquée dans le traitement préventif
d’hémorragie capillaire liée au part.
Le carbazochrome
Le carbazochrome dérive de l’adrénaline et peut induire un effet vasoconstricteur et
antihémorragique. Il augmente la résistance capillaire et diminue leur perméabilité. Les
arguments disponibles dans la littérature au sujet des agents vasoconstricteurs et de leur
intérêt comme substances hémostatiques en médecine vétérinaire restent peu convaincants.
Les préparations à usage local
Les préparations à usage local sont des préparations destinées à favoriser l’hémostase et la
cicatrisation. Ce sont des concentrés lyophilisés d’un ou plusieurs facteurs de la coagulation.
La plupart agissent en fournissant un facteur artificiel ou une matrice structurelle facilitant la
coagulation. Une hémostase normale est toutefois nécessaire. Ces produits sont indiqués dans
le cas de suintement capillaire des petits vaisseaux superficiels. En général, ces produits
concentrés sont à base de la thromboplastine, de la thrombine et de la fibrine. Les matrices
artificielles se composent d’éponges de gélatine absorbable, de cellulose oxygénée et de
collagène microcristallin.
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Pour en savoir plus :
Committee
for
veterinary
medicinal
products.
Ethamsylate.
Summary
report,
September
1998.
http://www.emea.eu.int/pdfs/vet/mrls/050098en.pdf
Chen JY. Ethamsylate in the prevention of periventricular-intraventricular hemorrhage in premature infants. J Formos Med
Assoc. 1993 Oct;92(10):889-93.
Dawn Merton Boothe; .Small animal clinical pharmacology and therapeutics. W.B. Saunders Company. ISBN: 0-7216-4364-7.
Mair, Divers, Ducharme; Manual of Euine Gastroenterology, 2002, W.B. Saunders Company pp 226 -227
Ment LR, Stewart WB, Duncan CC. Beagle puppy model of intraventricular hemorrhage: ethamsylate studies. Prostaglandins.
1984 Feb;27(2):245-56.
Wells PS. Safety and efficacy of methods for reducing perioperative allogeneic transfusion: a critical review of the literature.
Am J Ther. 2002 Sep-Oct;9(5):377-88.
Reed, Bayly, Sellon; Equine Internal Medicine Second Edition W.B. Saunders Company Part II, p 840
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