modification RCP/Baraclude, INN-Entecavir

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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Baraclude 0,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 0,5 mg d’entecavir (sous forme de monohydrate).
Excipients: chaque comprimé contient 120,5 mg de lactose.
Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé de couleur Blanc à blanc cassé et de forme triangulaire avec "BMS" gravé sur une face et
"1611" sur l’autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Baraclude est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une infection chronique par le
virus de l'hépatite B (VHB) présentant une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence
d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase
(ALAT), une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. Cette
indication est basée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients AgHBe positifs et
des patients AgHBe négatifs pour l'infection par le VHB, des patients n'ayant jamais reçu de traitement
par un analogue nucléosidique et des patients ayant un VHB résistant à la lamivudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1)
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite
chronique B.
Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour.
Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée
est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.
Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur
traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]): la posologie
recommandée est de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant
ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).
Durée du traitement: la durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement
peut être envisagée comme suit:
Chez les patients AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la
séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe
sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la
séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4).
2
Chez les patients AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la
séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé
pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la
poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.
Enfants et adolescents: Baraclude ne doit pas être administré à des enfants ou à des adolescents de
moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de tolérance.
Personnes âgées: la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra
tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d’ajustement posologique dans
l’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).
Sexe, origine ethnique: aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est
nécessaire.
Insuffisance rénale: la clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique 5.2).
Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine
< 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire
continue (DPAC), comme suit:
Baraclude dosage*
Clairance de la Créatinine
(ml/min)
Patients naïfs de nucléosides
(0,5 mg 1 fois par jour)
Patients résistants à la
lamivudine
(1 mg 1 fois par jour)
30 - 49
0,25 mg 1 fois par jour
10 - 29
< 10
Hémodialyse ou DPAC**
* pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est disponible.
** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.
Insuffisance hépatique: aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants
hépatiques.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Insuffisance rénale: un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une
insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Exacerbations de l'hépatite: des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativement
fréquentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des taux sériques d'ALAT. Après
l'initiation du traitement antiviral, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients
au fur et à mesure que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi les
patients traités par l’entecavir, des exacerbations sous traitement apparaissent en moyenne 4 à
5 semaines après le début du traitement. Chez les patients ayant une maladie hépatique compensée, les
augmentations des taux sériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation
de la bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints d'une cirrhose peuvent
avoir un risque plus élevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ils doivent
donc être étroitement surveillés pendant le traitement.
3
Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez les patients ayant arrêté leur
traitement anti-hépatite B. Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associées à
une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guérit spontanément.
Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ont entraîné un décès, ont été rapportés.
Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les cas d'exacerbation de l'hépatite
apparaissent en moyenne 23 - 24 semaines après l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés
chez des patients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doit être effectuée à
intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique et biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt
du traitement de l'hépatite B. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra être
envisagée.
Patients ayant une cirrhose décompensée: chez les patients avec une cirrhose décompensée, un
nombre plus élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé par rapport aux patients
avec une fonction hépatique compensée. Cette observation est basée sur une expérience limitée à
45 patients avec un score de Child-Pugh ≥ 7 au début du traitement par l'entecavir. Ces patients
doivent être régulièrement suivis du point de vue des paramètres cliniques, virologiques et
sérologiques associés à l’hépatite B, des fonctions hépatique et rénale, de la réponse antivirale pendant
le traitement, ainsi que pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les patients présentant des
signes d’insuffisance hépatique pendant ou après le traitement doivent être surveillés plus
fréquemment.
Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose: des cas d'acidose lactique (en l'absence
d'hypoxémie), parfois fatals, généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatose
hépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analogues nucléosidiques. L'entecavir étant un
analogue nucléosidique, ce risque ne peut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques
doit être arrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégalie progressive ou d'acidose
métabolique/lactique d'étiologie inconnue. Des symptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des
vomissements ou des douleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidose
lactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés à une pancréatite, une insuffisance
hépatique/stéatose hépatique, une insuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique.
Il conviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques à des patients (en
particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risques
connus de maladie hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés.
Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec la réponse au traitement et les
élévations potentiellement liées à une acidose lactique, les médecins devront s'assurer que les
modifications des taux d'ALAT sériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs
biologiques de l'hépatite chronique B.
Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à la lamivudine: des mutations de la
polymérase du VHB, correspondant à des mutations de résistance à la lamivudine, peuvent conduire à
l’apparition de substitutions secondaires, associées à la résistance à l’entecavir (ETVr). La réponse
virologique doit en général être étroitement surveillée dans la population résistante à la lamivudine, et
un test de résistance approprié doit être effectué. Chez un faible pourcentage de patients préalablement
traités par la lamivudine, des mutations de résistance à l’entecavir au niveau des codons T184, S202 et
M250 étaient présentes à la baseline, ou sont apparues pendant le traitement par l’entecavir jusqu'à
96 semaines. La signification clinique à long terme de ces variants n'a pas encore été complètement
établie (voir rubrique 5.1).
Transplantation hépatique: les données sur l'efficacité et la tolérance de l'entecavir chez les patients
ayant eu une transplantation hépatique sont limitées. La fonction rénale doit être évaluée avec soin
avant et pendant un traitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantation hépatique
et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voir rubrique 5.2).
Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D: aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de
l'entecavir chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou D.
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Co-infection par le VIH: aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’entecavir chez les
patients AgHBe négatifs co-infectés par le VIH. Les données sont limitées chez les patients co-infectés
par le VIH ayant un faible taux de CD4 (< 200 cellules/mm3) (voir rubrique 5.1).
D'une façon générale, les patients doivent être informés que le traitement par l'entecavir ne réduit pas
le risque de transmission du virus de l'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions
nécessaires devront par conséquent continuer à être prises.
Lactose: ce médicament contient 120,5 mg de lactose pour 0,5 mg de posologie journalière.
Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au lactose, un déficit en
Lapp-lactase ou un syndrôme de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce
médicament. Baraclude solution buvable, sans lactose, est disponible pour ces patients.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique 5.2), une coadministration avec
des médicaments qui altèrent la fonction rénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la
sécrétion tubulaire active, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaque médicament.
Les effets de la coadministration de l'entecavir avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui
altèrent la fonction rénale, en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovir
disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est
administré avec de tels médicaments.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecavir et la lamivudine, l'adéfovir ou
le ténofovir.
L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450
(CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 ne
sont pas attendues.
4.6
Grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la
femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses
sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Baraclude ne
doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
Les femmes en âge de procréer devront utiliser une méthode de contraception efficace, les risques
potentiels pour le développement du fœtus humain n'étant pas connus.
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il
conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission
néonatale du VHB.
L'excrétion de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas connue. Des études chez l'animal ont
montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant le
traitement par Baraclude.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En
raison du profil pharmacodynamique, on ne s'attend à aucun effet de l'entecavir sur une telle aptitude.
Une sensation vertigineuse, une fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents qui
peuvent altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
5
4.8
Effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables est basée sur quatre études cliniques au cours desquelles
1 720 patients atteints d'hépatite chronique B ont reçu un traitement en double aveugle par 0,5 mg
d'entecavir par jour (n = 679), par 1 mg d'entecavir par jour (n = 183), ou par de la lamivudine
(n = 858) pendant 107 semaines. Les profils de tolérance de l'entecavir et de la lamivudine, y compris
pour les anomalies biologiques, ont été comparables pendant ces études.
Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur sévérité, avec au moins une relation
causale à l'entecavir, sont les céphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et les
nausées (3%).
Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement par l'entecavir sont
énumérés ci-dessous par classe-organes. La fréquence est définie comme: très fréquent (≥ 1/10);
fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Données chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique (AgHBe
positifs et AgHBe négatifs):
Le profil de tolérance est basé sur un traitement par l'entecavir 0,5 mg une fois par jour pendant une
durée moyenne de 53 semaines.
Affections psychiatriques:
fréquent: insomnie
Affections du système nerveux:
fréquent: céphalée, sensation vertigineuse, somnolence
Affections gastro-intestinales:
fréquent: vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration:
fréquent: fatigue
Anomalies biologiques: 2% des patients ont présenté à la fois une élévation des ALAT > 10 fois la
limite supérieure à la normale (LSN) et > 2 fois la baseline, 5% ont présenté une élévation des ALAT
> 3 fois la valeur à la baseline, et < 1% des patients ont présenté une élévation des ALAT > 2 fois la
valeur à la baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois la baseline. 1% des patients ont
présenté une albuminémie < 2,5 g/dl, 2% ont présenté une amylasémie > 3 fois la baseline, 11% une
lipasémie > 3 fois la valeur à la baseline et < 1% des patients ont présenté un taux de plaquettes
< 50 000/mm3.
Traitement au-delà de 48 semaines: un traitement continu par l'entecavir pendant une durée moyenne
de 96 semaines n'a pas mis en évidence de modifications du profil de tolérance de l'entecavir.
Données chez les patients résistants à la lamivudine:
Le profil de tolérance est basé sur un traitement par l'entecavir 1 mg une fois par jour pendant une
fréquent: insomnie
très fréquent: céphalée
fréquent: sensation vertigineuse, somnolence
d'administration:
fréquent: fatigue
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limite supérieure à la normale (LSN) et > 2 fois la valeur à la baseline, 4% des patients ont présenté
une élévation des ALAT > 3 fois la valeur à la baseline, et < 1% des patients une élévation des ALAT
> 2 fois la valeur à la baseline avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois la valeur à la
baseline. 2% des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois la valeur à la baseline, 18% une
< 50 000/mm3.
Exacerbations pendant le traitement: dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de
traitement par un analogue nucléosidique, une augmentation des ALAT sous traitement > 10 fois LSN
et > 2 fois la valeur à la baseline a été observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 4%
des patients traités par la lamivudine. Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une
élévation des ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois la valeur initiale a été observée chez 2%
des patients traités par l'entecavir versus 11% des patients traités par la lamivudine. Parmi les patients
traités par l'entecavir, une élévation des ALAT sous traitement a été observée au bout d'un temps
moyen de 4 - 5 semaines et a généralement cédé avec la poursuite du traitement, et dans la majorité
des cas, cette élévation a été associée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml, précédant ou
simultanément à l'augmentation des ALAT. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est
recommandé pendant le traitement.
Exacerbations après l'arrêt du traitement: des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez
les patients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris le traitement par l'entecavir (voir
rubrique 4.4). Dans des études chez des patients naïfs de nucléosides, 6% des patients traités par
l'entecavir et 10% des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévation des ALAT
(> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimale entre la valeur initiale et la valeur des
dernières analyses biologiques]) pendant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de
nucléosides traités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à 24 semaines
après l'arrêt du traitement, et 86% (24/28) de ces élévations des ALAT sont apparues chez des patients
AgHBe négatifs. Dans des études chez des patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité
de patients suivis, 11% des patients traités par l'entecavir et aucun des patients traités par la
lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendant le suivi après traitement.
Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêté chez les patients atteignant une
réponse prédéfinie. En cas d'arrêt du traitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la
fréquence des augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.
Données chez les patients co-infectés par le VIH: le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre
limité de patients co-infectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (Traitement Antirétroviral
Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique au profil de tolérance des patients monoinfectés par le VHB (voir rubrique 4.4).
Age/sexe: il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entecavir selon le sexe (≈ 25% de
femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5% des patients avaient un âge > 65 ans).
Cirrhose décompensée: un nombre élevé d'événements indésirables hépatiques graves a été observé
chez des patients présentant une cirrhose décompensée en comparaison aux patients présentant une
fonction hépatique compensée. Cette observation est basée sur une expérience limitée chez 45 patients
avec un score de Child-Pugh ≥ 7 au début du traitement par l'entecavir.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des
sujets sains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir pendant une durée allant jusqu'à 14 jours, ou des
doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas de surdosage, il faudra surveiller l'apparition de
7
manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si
nécessaire.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse
Code ATC: J05AF10
Mécanisme d'action: l'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la
polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demie-vie
intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des
polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager prégénomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir tri-phosphate pour
l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 µM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des
ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 µM. De plus, des expositions
élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ
ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 µM).
Activité antivirale: l'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50
(Concentration Efficace 50) de 0,004 µM dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par
le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de
VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 µM (0,010 - 0,059 µM). A
l'inverse, aucune activité cliniquement significative n'a été notée contre le VIH de type I (valeur de la
CE50 > 10 µM) dans des cultures de cellules en croissance. Des virus recombinants portant des
mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir.
Dans des essais de combinaison in vitro, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le
ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir
sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement
du VIH, l'entecavir n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH in vitro de ces six INTIs à des
concentrations > 4 fois la Cmax d'entecavir.
Résistance in vitro: par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine
possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à
l'entecavir. L'insertion d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 et M250 a entraîné une
diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Ces
changements supplémentaires n'ont pas été observés en l'absence de mutations de résistance à la
lamivudine, et ont seulement eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir dans les tests
phénotypiques.
Expérience clinique: la démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques,
biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez
1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B et avec la mise en évidence d'une réplication virale.
Dans toutes les études, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du
score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à la baseline sans aggravation du score
de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont
obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant
une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à la baseline
(> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par
un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d’ALAT ≥ 2 × LSN et un ADN du VHB
≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux
8
d’ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamais reçu de traitement
par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des
patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.
Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une
maladie hépatique compensée:
Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à
la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont
présentés dans le tableau suivant:
n
Amélioration histologiqueb
Diminution du score de fibrose d'Ishak
Augmentation du score de fibrose
d'Ishak
n
Réduction de la charge virale
(log10 copies/ml)c
ADN du VHB indétectable
(< 300 copies/ml en PCR)c
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois
LSN)
Séroconversion HBe
AgHBe Positifs
AgHBe Négatifs
(étude 022)
(étude 027)
ETV
LVD
ETV
LVD
0,5 mg 1
100 mg 1
0,5 mg 1
100 mg 1
fois/jour
fois/jour
fois/jour
fois/jour
314a
314a
296a
287a
72%*
62%
70%*
61%
39%
35%
36%
38%
8%
10%
12%
15%
354
-6,86*
355
-5,39
325
-5,04*
313
-4,53
67%*
36%
90%*
72%
68%*
60%
78%*
71%
21%
18%
*p value versus lamivudine < 0,05
a
patients avec une histologie évaluable à la baseline (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2 à la baseline)
b
critère primaire
c
Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)
9
Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la
lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion),
les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois
par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils
poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à
48 semaines sont présentés dans le tableau suivant:
n
Augmentation du score de fibrose d'Ishak
n
(log10 copies/ml)c
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN)
Patients résistants à la lamivudine
AgHBe positifs (étude 026)
ETV 1,0 mg 1 fois/j
LVD 100 mg 1 fois/j
124a
116a
55%*
28%
34%*
16%
11%
26%
141
145
-5,11*
-0,48
Séroconversion HBe
19%*
1%
61%*
15%
8%
3%
a
b
critère primaire.
c
Résultats après 48 semaines de traitement:
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines
soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique
du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les
patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les
patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients
présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques
ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un
traitement alternatif.
Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique:
Patients AgHBe positifs (étude 022): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a
entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87%
pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion
HBs (5% pour la perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient
de 39% pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26%
pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l’AgHBs). Lors
des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de
52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des
164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis
qu’une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités
par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
Patients AgHBe négatifs (étude 027): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a
entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la
normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la
normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).
10
Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les
dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des
28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des
dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence
chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine.
Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été
maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111)
versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients
répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude
027. A la 48ème semaine de suivi après traitement, la réponse n’a pas été maintenue chez un nombre
important de patients AgHBe négatifs.
Patients résistants à la lamivudine :
montré des taux de réponse cumulée de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85%
pour la normalisation des ALAT et 17% pour la séroconversion HBe.
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de
96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une
normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.
Âge/sexe:
Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes
dans les études cliniques) ou l’âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).
Populations spéciales
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient
AgHBe négatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée
(ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le
traitement antirétroviral HAART. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient
préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et
présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm3 (seuls 5 patients avaient un taux de CD4
< 200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté
soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les
patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de la charge virale
du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir (-3,65 versus une augmentation de
0,11 log10 copies/ml,). Pour les patients recevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux
d'ADN du VHB à 48 semaines a été de -4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte
chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion
HBe.
Patients ayant une maladie hépatique décompensée: une étude randomisée, en ouvert (étude 048),
comparant l'entecavir 1 mg une fois/jour avec l'adéfovir 10 mg une fois/jour chez des patients
présentant une décompensation hépatique est en cours.
Résistance clinique: des analyses génotypiques de l'ADN sérique du VHB des patients n'ayant jamais
reçu de traitement par un analogue nucléosidique (n = 549), traités jusqu'à 48 semaines, n'ont pas mis
en évidence de mutations du gène de l'ADN polymérase du VHB, associés à une résistance
phénotypique à l'entecavir. Aucune émergence de résistance n’a été observée à 96 semaines chez les
patients traités par l'entecavir n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique et non
porteurs de mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion.
Des analyses génotypiques et phénotypiques des isolats cliniques des patients résistants à la
lamivudine traités pendant 48 semaines ont identifié chez 6% (12/189) des patients l'émergence de
mutations de résistance à l'entecavir sur les codons primaires T184, S202 et/ou M250 et sur les codons
secondaires I169 lorsque des mutations de résistance à la lamivudine (M204V/I ± L180M) étaient
présentes. Sur les 12 patients présentant une résistance génotypique, 2 ont présenté un rebond
11
virologique à la semaine 48 (élévation ≥ 1 log du nadir de l'ADN du VHB), et la majorité de ces
12 patients a présenté un rebond virologique au-delà de la semaine 48. La fréquence totale des rebonds
virologiques dûs aux mutations de résistance à l'entecavir était de 9% (14/154) entre les semaines 48 et
96. Les mutations de résistance à l'entecavir ont été observées à la baseline chez 23/372 (6,2%) des
patients résistants à la lamivudine, indiquant qu'un traitement par la lamivudine peut sélectionner ces
mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par
l'entecavir.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption: l'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteints entre 0,5 et
1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du
produit sous forme inchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe une
augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite à des doses multiples comprises
entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteint entre 6 et 10 jours après une administration journalière
avec double accumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de 4,2 et 0,3 ng/ml
pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et 0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg. Le comprimé
et la solution buvable sont bioéquivalents chez les sujets sains; c’est pourquoi les deux formes peuvent
être utilisées indifféremment.
L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses (945 Kcals, 54,6 g de graisse)
ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g de graisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et
1,5 heure avec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 - 46% et une
diminution de l'ASC de 18 - 20%. Chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue
nucléosidique, la diminution des valeurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un
repas n'est pas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourrait altérer l'efficacité
chez des patients résistants à la lamivudine (voir rubrique 4.2).
Distribution: le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantité totale d'eau de
l'organisme. La liaison de l'entecavir aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 13%.
Métabolisme: l'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur du système enzymatique
CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucun métabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé,
et des quantités mineures de métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont été
observés.
Élimination: l'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sous forme inchangée
dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de la dose. La clairance rénale n'est pas dosedépendante et varie entre 360 et 471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un
mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche. Après avoir atteint
un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ont diminué de façon bi-exponentielle avec une
demi-vie d'élimination comprise entre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indice
d'accumulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vie d'accumulation effective d'environ
24 heures.
Insuffisance hépatique: les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'une insuffisance
hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux des patients ayant une fonction hépatique
normale.
12
Insuffisance rénale: la clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de la
créatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de la dose et 0,3% a été éliminé
par dialyse péritonéale ambulatoire continue. La pharmacocinétique de l'entecavir après administration
d'une dose unique de 1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans le tableau
ci-après:
Clairance de la Créatinine à J0 (ml/min)
(n = 6)
15,3
(33,8)
Sévère
Prise en
charge par
hémodialyse
(n = 6)
15,4
(56,4)
Sévère
Prise en
charge par
DPAC
(n = 4)
16,6
(29,7)
69,5
145,7
233,9
221,8
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
383,2
197,9
135,6
40,3
NA
NA
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
Sans
atteinte
> 80
Léger
> 50; ≤ 80
Modéré
30-50
Sévère
20-< 30
(n = 6)
8,1
(30,7)
(n = 6)
10,4
(37,2)
(n = 6)
10,5
(22,7)
ASC(0-T)
(ng·h /ml)
(CV)
27,9
51,5
(25,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
CLT/F
(ml/min)
(SD)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
Greffe de foie: l'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHB et recevant une
dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), était deux fois supérieure à l'exposition chez
des sujets sains à fonction rénale normale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de la
sensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Sexe: l'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin par rapport aux sujets de sexe
masculin, en raison des différences de fonction rénale et de poids corporel. Après ajustement des
différences de clairance de la créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différence d'exposition
entre les sujets masculins et féminins.
Sujet Âgé: l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évalué en comparant des sujets
âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe féminin: 69 ans, moyenne d'âge des sujets de
sexe masculin : 74 ans) avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexe
féminin: 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin: 25 ans). L'ASC était plus élevée de 29%
chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, principalement en raison des différences de fonction
rénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine et de poids
corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes. Une étude
pharmacocinétique de population sur des patients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un
facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.
Origine ethnique: une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origine ethnique
comme un facteur ayant une influence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.
Cependant, ces conclusions ne concernent que les groupes caucasiens et asiatiques, les autres
catégories ayant été trop peu représentées.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pour lesquelles les doses sans effet
correspondaient à des expositions 19 et 10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à
13
0,5 et 1 mg respectivement), une inflammation périvasculaire réversible a été observée dans le système
nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans des études à doses répétées sur d'autres espèces,
dont les singes, qui ont été exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entecavir
≥ 100 fois celles administrées chez l'homme.
Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animaux ont reçu de l'entecavir
jusqu’à 4 semaines, aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et
femelles à des expositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence des tubes
séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicité à dose répétée chez les rongeurs et
les chiens à des expositions supérieures ou égales à 26 fois celles administrées chez l’homme. Aucune
modification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 an chez des singes.
Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir, aucune embryotoxicité et toxicité
maternelle n'a été observée à des expositions 21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez
l'homme. Une toxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une
diminution du poids des foetus, des malformations de la queue et des vertèbres, une ossification
réduite (des vertèbres, des sternèbres et des phalanges) des vertèbres lombaires et côtes
supplémentaires ont été observées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, une toxicité
foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite (os hyoïde) et une incidence
accrue d'une 13ème côte ont été observées à des expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale
chez la rate, aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étude séparée où
l'entecavir a été administré aux rates gravides ou allaitantes à 10 mg/kg, l'exposition foetale à
l'entecavir et le passage de l'entecavir dans le lait ont tous les deux été démontrés.
Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans le test de mutation génique sur
des cellules de mammifère et dans le test de transformation avec des cellules embryonnaires de
hamster syrien. Une étude de micronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient
négatives également. L'entecavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humains à des
concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique.
Études de carcinogénèse à deux ans: chez la souris mâle, des augmentations de la fréquence des
tumeurs du poumon ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de
0,5 mg et 1 mg chez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédé d'une
prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observée ni chez le rat, ni chez le chien
ou le singe, indiquant que cet évènement clé dans le développement de tumeurs pulmonaires observé
chez la souris est probablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autres tumeurs, dont
des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomes hépatiques chez la souris mâle, des
tumeurs vasculaires bénignes chez la souris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la
rate, a été observée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sans effet n'ont
pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats à l'homme n'est pas connue.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
noyau du comprimé:
crospovidone
lactose monohydraté
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
pelliculage:
dioxyde de titane
hypromellose
macrogol 400
Polysorbate 80 (E433)
14
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Blisters:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine.
Flacons:
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque boîte contient 30 comprimés pelliculés, avec 3 blisters Alu/Alu de 10 comprimés pelliculés
découpés en blisters unidoses.
Flacons en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène
contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient un flacon.
Toutes les présentations et tous les types de conditionnement peuvent ne pas être commercialisés.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Blisters: EU/1/00/000/000
Flacons: EU/1/00/000/000
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
15
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.eu.int/
16
1.
Baraclude 1 mg comprimés pelliculés
2.
Chaque comprimé contient 1 mg d’entecavir (sous forme de monohydrate).
Excipients: chaque comprimé contient 241 mg de lactose.
3.
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimé de couleur Rose et de forme triangulaire avec "BMS" gravé sur une face et "1612" sur
l’autre face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
4.2
chronique B.
Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour.
17
tenir compte de la fonction rénale du patient (voir les recommandations d’ajustement posologique dans
l’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).
nécessaire.
Baraclude dosage*
(ml/min)
lamivudine
30 - 49
10 - 29
< 10
* pour des doses < 0,5 mg, Baraclude solution buvable est disponible.
hépatiques.
4.3
Contre-indications
4.4
18
envisagée.
fréquemment.
19
Lactose: ce médicament contient 241 mg de lactose pour 1 mg de posologie journalière.
Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au lactose, un déficit en
Lapp-lactase ou un syndrôme de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce
médicament. Baraclude solution buvable, sans lactose, est disponible pour ces patients.
4.5
disoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est
le ténofovir.
sont pas attendues.
4.6
néonatale du VHB.
4.7
20
4.8
nausées (3%).
fréquent: insomnie
d'administration:
fréquent: fatigue
< 50 000/mm3.
fréquent: insomnie
d'administration:
fréquent: fatigue
21
< 50 000/mm3.
4.9
Surdosage
22
nécessaire.
5.
5.1
Code ATC: J05AF10
phénotypiques.
de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont
23
n
d'Ishak
n
(log10 copies/ml)c
LSN)
Séroconversion HBe
AgHBe Positifs
AgHBe Négatifs
(étude 022)
(étude 027)
ETV
LVD
ETV
LVD
0,5 mg 1
100 mg 1
0,5 mg 1
100 mg 1
fois/jour
fois/jour
fois/jour
fois/jour
314a
314a
296a
287a
72%*
62%
70%*
61%
39%
35%
36%
38%
8%
10%
12%
15%
354
-6,86*
355
-5,39
325
-5,04*
313
-4,53
67%*
36%
90%*
72%
68%*
60%
78%*
71%
21%
18%
a
b
critère primaire
c
24
n
n
(log10 copies/ml)c
ETV 1,0 mg 1 fois/j
LVD 100 mg 1 fois/j
124a
116a
55%*
28%
34%*
16%
11%
26%
141
145
-5,11*
-0,48
Séroconversion HBe
19%*
1%
61%*
15%
8%
3%
a
b
critère primaire.
c
25
Âge/sexe:
Populations spéciales
HBe.
26
l'entecavir.
5.2
observés.
24 heures.
normale.
27
ci-après:
(n = 6)
15,3
(33,8)
Sévère
Prise en
charge par
hémodialyse
(n = 6)
15,4
(56,4)
Sévère
Prise en
charge par
DPAC
(n = 4)
16,6
(29,7)
69,5
145,7
233,9
221,8
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
383,2
197,9
135,6
40,3
NA
NA
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
Sans
atteinte
> 80
Léger
> 50; ≤ 80
Modéré
30-50
Sévère
20-< 30
(n = 6)
8,1
(30,7)
(n = 6)
10,4
(37,2)
(n = 6)
10,5
(22,7)
ASC(0-T)
(ng·h /ml)
(CV)
27,9
51,5
(25,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
CLT/F
(ml/min)
(SD)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
5.3
28
6.
6.1
noyau du comprimé:
crospovidone
lactose monohydraté
stéarate de magnésium
cellulose microcristalline
pelliculage:
dioxyde de titane
hypromellose
macrogol 400
Oxyde ferrique rouge
29
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
6.4
Blisters:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur
d'origine.
Flacons:
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé.
6.5
Chaque boîte contient 30 comprimés pelliculés, avec 3 blisters Alu/Alu de 10 comprimés pelliculés
découpés en blisters unidoses.
Flacons en polyéthylène de haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène
contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient un flacon.
Toutes les présentations et tous les types de conditionnement peuvent ne pas être commercialisés.
6.6
7.
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
8.
Blisters: EU/1/00/000/000
Flacons: EU/1/00/000/000
9.
L'AUTORISATION
30
10.
31
1.
Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable
2.
Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d'entecavir (sous forme de monohydrate).
Excipients: 650 mg maltitol liquide/ml
2 mg méthylhydroxybenzoate/ml
0,28 mg propylhydroxybenzoate/ml
3.
Solution buvable.
Solution claire, incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
4.2
chronique B.
Baraclude doit être pris par voie orale, une fois par jour. Il est recommandé de rincer la cuillère mesure
avec de l'eau après chaque dose journalière.
32
tenir compte de la fonction rénale du patient, et non en fonction de l'âge (voir les recommandations
d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et la rubrique 5.2).
nécessaire.
Baraclude dosage
(ml/min)
lamivudine
30 - 49
10 - 29
< 10
hépatiques.
4.3
Contre-indications
4.4
33
envisagée.
fréquemment.
34
Maltitol: Baraclude solution buvable contient du maltitol (13 g de maltitol liquide par dose de 20 ml).
Baraclude peut avoir un effet laxatif modéré. Valeur calorique 2,3 kcal/g de maltitol. Les patients
atteints de maladies héréditaires rares ou d'une intolérance au fructose ne devront pas prendre ce
médicament. Baraclude sous forme de comprimés ne contient pas de maltitol et peut-être pris par les
patients ayant une intolérance au fructose.
Parahydroxybenzoates: Baraclude solution buvable contient des conservateurs tels que le
méthylhydroxybenzoate et le propylhydroxybenzoate, qui peuvent causer des réactions allergiques
(qui peuvent être retardées).
4.5
disoproxil n'ont pas été évalués, . Les patients devront être étroitement surveillés lorsque l'entecavir est
le ténofovir.
sont pas attendues.
4.6
néonatale du VHB.
35
4.7
4.8
nausées (3%).
fréquent: insomnie
d'administration:
fréquent: fatigue
< 50 000/mm3.
fréquent: insomnie
36
d'administration:
fréquent: fatigue
< 50 000/mm3.
37
4.9
Surdosage
nécessaire.
5.
5.1
Code ATC: J05AF10
phénotypiques.
de fibrose de Knodell. Les patients avec un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont
38
n
d'Ishak
n
(log10 copies/ml)c
LSN)
Séroconversion HBe
AgHBe Positifs
AgHBe Négatifs
(étude 022)
(étude 027)
ETV
LVD
ETV
LVD
0,5 mg 1
100 mg 1
0,5 mg 1
100 mg 1
fois/jour
fois/jour
fois/jour
fois/jour
a
a
a
314
314
296
287a
72%*
62%
70%*
61%
39%
35%
36%
38%
8%
10%
12%
15%
354
-6,86*
355
-5,39
325
-5,04*
313
-4,53
67%*
36%
90%*
72%
68%*
60%
78%*
71%
21%
18%
a
b
critère primaire
c
39
n
n
(log10 copies/ml)c
ETV 1,0 mg 1 fois/j
LVD 100 mg 1 fois/j
124a
116a
55%*
28%
34%*
16%
11%
26%
141
145
-5,11*
-0,48
Séroconversion HBe
19%*
1%
61%*
15%
8%
3%
a
b
critère primaire.
c
40
Âge/sexe:
Populations spéciales:
HBe.
41
l'entecavir.
5.2
observés.
24 heures.
normale.
42
ci-après:
(n = 6)
15,3
(33,8)
Sévère
Prise en
charge par
hémodialyse
(n = 6)
15,4
(56,4)
Sévère
Prise en
charge par
DPAC
(n = 4)
16,6
(29,7)
69,5
145,7
233,9
221,8
(22,8)
(22,7)
(31,5)
(28,4)
(11,6)
383,2
197,9
135,6
40,3
NA
NA
(101,8)
(78,1)
(31,6)
(10,1)
588,1
309,2
226,3
100,6
50,6
35,7
(153,7)
(62,6)
(60,1)
(29,1)
(16,5)
(19,6)
Sans
atteinte
> 80
Léger
> 50; ≤ 80
Modéré
30-50
Sévère
20-< 30
(n = 6)
8,1
(30,7)
(n = 6)
10,4
(37,2)
(n = 6)
10,5
(22,7)
ASC(0-T)
(ng·h /ml)
(CV)
27,9
51,5
(25,6)
CLR
(ml/min)
(SD)
CLT/F
(ml/min)
(SD)
Cmax (ng/ml)
(CV%)
5.3
43
6.
6.1
Maltitol liquide (E965)
Citrate de sodium
Acide citrique anhydre
Méthylhydroxybenzoate (E218)
Propylhydroxybenzoate (E216)
Arôme d'orange (acacia et arômes naturels)
Hydroxyde de sodium pour ajuster le pH approximativement à 6
Acide chlorhydrique pour ajuster le pH approximativement à 6
Eau purifiée
44
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'eau, d'autres solvants ou d'autres médicaments.
6.3
2 ans
Après ouverture, la solution peut être utilisée jusqu'à la date d'expiration inscrite sur le flacon.
6.4
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur,
à l'abri de la lumière.
6.5
Flacons en polyéthylène haute densité (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène
contenant 210 ml de solution buvable. Chaque boîte contient une cuillère mesure en polypropylène
avec des graduations en millilitres de 1 à 10 ml.
6.6
7.
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
8.
EU/1/00/000/000
9.
L'AUTORISATION
10.
45
ANNEXE II
A.
TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
46
A
TITULAIRES DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLES DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Bristol-Myers Squibb, Rue du Docteur André Gilles, Epernon F-28230, France
Bristol-Myers Squibb, La Goualle B.P.6, 19250 Meymac, France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B
CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
IMPOSEES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Sans objet.
AUTRES CONDITIONS
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché assure que le système de pharmacovigilance est
mise place et en état de fonctionnement avant la mise sur le marché du produit.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'engage à mettre en oeuvre les études et les
activités supplémentaires de pharmacovigilance dont les détails se trouvent dans le Plan de
Pharmacovigilance.
47
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
48
A. ÉTIQUETAGE
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR DES FLACONS ET DES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
1.
entecavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 0,5 mg d'entecavir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autre composant: lactose monohydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement plaquette thermoformée: 30 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement flacon: 30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conditionnement plaquette thermoformée:
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
50
A conserver dans la boîte d'origine.
Conditionnement flacon:
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILSES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
12.
Conditionnement plaquette thermoformée: EU/1/00/000/000
Conditionnement flacon:: EU/1/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
L'emballage extérieur: Baraclude 0,5 mg
51
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
Baraclude 0,5 mg comprimés
entecavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRES
52
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR DES FLACONS ET DES PLAQUETTES
THERMOFORMEES
1.
entecavir
2.
Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d'entecavir.
3.
Autre composant: lactose monohydraté.
4.
Conditionnement plaquette thermoformée: 30 x 1 comprimés pelliculés
Conditionnement flacon: 30 comprimés pelliculés
5.
Voie orale
6.
7.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
Conditionnement plaquette thermoformée:
53
A conserver dans la boîte d'origine.
Conditionnement flacon:
Conserver le flacon soigneusement fermé.
10.
11.
MARCHE
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
12.
Conditionnement plaquette thermoformée: EU/1/00/000/000
Conditionnement flacon:: EU/1/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
15.
16.
L'emballage extérieur: Baraclude 1 mg
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
Baraclude 1 mg comprimés
entecavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
4.
NUMERO DE LOT
Lot:
5.
AUTRES
55
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
entecavir
2.
Chaque ml contient 0,05 mg entecavir.
3.
Autres composants: maltitol, conservateurs E216, E218.
4.
210 ml solution buvable avec une cuillère-mesure.
5.
Voie orale
6.
7.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP:
9.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
56
10.
11.
MARCHE
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
12.
EU/1/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT
Lot:
14.
15.
16.
Emballage extérieur: Baraclude 0,05 mg/ml
57
B. NOTICE
58
NOTICE: INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Entecavir
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Si l’un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien.
Dans cette notice:
1.
Qu’est-ce que Baraclude et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Baraclude
3.
Comment prendre Baraclude
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Baraclude
6.
Informations supplémentaires
1.
QU’EST-CE QUE BARACLUDE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Baraclude en comprimés est un médicament antiviral pour traiter l’infection chronique par le
virus de l’hépatite B (VHB) chez l’adulte.
L’infection par le virus de l’hépatite B peut aboutir à une altération du foie. Baraclude diminue la
quantité de virus dans votre corps, et améliore l’état du foie.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
BARACLUDE
Ne prenez jamais Baraclude
si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l’un des autres composants
contenus dans Baraclude.
Faites attention avec Baraclude
si vous avez déjà eu une maladie du rein, prévenez votre médecin. Ceci est important car
Baraclude est éliminé de l’organisme par voie rénale et vous pouvez être amené à recevoir une
dose réduite.
n’arrêtez pas la prise de Baraclude sans l’avis de votre médecin, car il existe un risque
d’aggravation de votre hépatite à l’arrêt du traitement. Votre médecin continuera à vous
surveiller et vous prescrira des analyses de sang pendant plusieurs mois en cas d’arrêt du
si vous avez une cirrhose du foie, parlez-en à votre médecin pour envisager les effets
possibles sur votre traitement par Baraclude.
la prise de Baraclude ne vous empêche pas de transmettre le virus de l’hépatite B (VHB) à
d’autres personnes par voie sexuelle ou par des liquides biologiques (comme le sang). Il est
donc important de prendre des précautions appropriées pour ne pas contaminer d’autres
59
personnes par le VHB. Un vaccin est disponible pour protéger les personnes à risque d’une
infection par le VHB.
Baraclude appartient à une classe de médicaments qui peut causer une acidose lactique
(excès d’acide lactique dans votre sang) et une augmentation de la taille du foie. Des symptômes
tels que nausée, vomissement, douleur du ventre peuvent indiquer le développement d’une
acidose lactique. Cet effet indésirable, rare mais sérieux, peut occasionnellement être fatal.
L’acidose lactique apparaît plus souvent chez la femme, en particulier lorsqu’elle est en
surpoids. Votre médecin doit vous suivre régulièrement lorsque vous prenez Baraclude.
Prise d'autres médicaments
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous êtes enceinte ou si vous désirez le devenir, vous devez en informer votre médecin. La sécurité
d’emploi de Baraclude au cours de la grossesse n’a pas été démontrée. Baraclude ne doit pas être
utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’instructions spécifiques de votre médecin. Les femmes en
âge de procréer recevant un traitement par Baraclude doivent utiliser une méthode de contraception
efficace afin d’éviter toute grossesse.
Ne pas allaiter durant le traitement par Baraclude. Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. Le
passage de l’entecavir, la substance active contenue dans Baraclude, dans le lait maternel n’est pas
connu.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Baraclude ne semble pas affecter la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des
sensations vertigineuses, de la fatigue et une somnolence sont des effets indésirables fréquents et
peuvent altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de doute,
consultez votre médecin.
Informations importantes concernant certains composants de Baraclude comprimés pelliculés
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à
certains sucres, veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
COMMENT PRENDRE BARACLUDE
Tous les patients n’ont pas besoin de prendre la même dose de Baraclude.
Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d’incertitude, consultez votre
médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est de 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour par voie
orale.
Votre dose peut varier:
si vous avez déjà été traité pour une infection par le VHB, et selon le médicament que vous avez
reçu.
si vous avez des problèmes rénaux. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus faible.
Votre médecin vous indiquera la dose appropriée. Prenez toujours la dose recommandée par votre
médecin afin d’assurer l’efficacité complète du médicament et de réduire le développement d’une
résistance au traitement. Prenez Baraclude aussi longtemps que votre médecin vous l’a demandé.
Votre médecin vous indiquera si vous devez et quand vous devez arrêter votre traitement.
Aliments et boissons
Dans la plupart des cas, vous pouvez prendre Baraclude avec ou sans aliments. Toutefois, si vous avez
reçu un traitement préalable par un médicament contenant de la lamivudine comme principe actif,
vous devrez prendre ce qui suit en considération. Si vous recevez Baraclude parce que le traitement
60
par la lamivudine n’a pas été efficace, vous devez prendre Baraclude à jeun une fois par jour. A jeun
signifie au moins 2 heures après un repas ou au moins 2 heures avant votre prochain repas.
Si vous avez pris plus de Baraclude que vous n’auriez dû
Consulter immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Baraclude
Il est important que vous n’oubliez aucune prise. Si vous oubliez une dose de Baraclude, prenez-la dès
que possible, puis prenez la dose suivante au moment prévu initialement. S’il est presque l’heure de la
dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante au moment prévu
initialement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Ne pas arrêter le traitement par Baraclude sans l’avis de votre médecin
Certaines personnes ont des symptômes hépatiques graves lorsqu’elles arrêtent de prendre Baraclude.
Si vous remarquez des symptômes nouveaux ou inhabituels après l’arrêt du traitement, prévenez
immédiatement votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre pharmacien.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Baraclude est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous
n’y soient pas sujets.
Les patients traités par Baraclude ont présenté les effets indésirables suivants:
très fréquent (au moins 1 patient sur 10): maux de tête
fréquents (au moins 1 patient sur 100): insomnie (impossibilité de dormir), fatigue (lassitude extrême),
sensation vertigineuse, somnolence (tendance à s’endormir), vomissement, diarrhée, nausée, dyspepsie
(problèmes de digestion se traduisant par une gêne gastrointestinale après les repas).
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un
des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER BARACLUDE
Ne pas laisser à la portée des enfants.
Ne pas utiliser Baraclude après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette, la boite ou le flacon
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Blisters: à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l’emballage d’origine.
Flacons: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez
à votre pharmacien que faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger
l’environnement.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient Baraclude
La substance active est l’entecavir. Chaque comprimé contient 0,5 mg d’entecavir.
Les autres composants sont:
61
Comprimé: crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose
microcristalline et povidone.
Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171) et polysorbate 80 (E433).
A quoi ressemble Baraclude et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (comprimés) sont de couleur blanc à blanc cassé et de forme triangulaire. Ils
sont gravés “BMS” sur une face et “1611” sur l’autre face. Baraclude 0,5 mg, comprimé pelliculé, est
présenté sous forme de boîtes de 30 comprimés pelliculés en blisters unidoses, et de flacons de
30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché:
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
Fabricant:
Bristol-Myers Squibb
Rue du Docteur André Gilles
Epernon F-28230
France
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
Belgique/België/Belgien
BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SPRL/BVBA
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Česká republika
BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: +420 221 016 111
Danmark
BRISTOL-MYERS SQUIBB
Tlf: +45 45 93 05 06
Magyarország
GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT
Tel.: +36 1 301 9700
Malta
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.
Tel: +39 06 50 39 61
Deutschland
BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAA
Tel: +49 89 121 42-0
Nederland
BRISTOL-MYERS SQUIBB BV
Tel: +31 34 857 42 22
Eesti
BRISTOL-MYERS SQUIBB EESTI AS
Tel: +372 640 1301
Norge
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
BRISTOL-MYERS SQUIBB Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH
Tel: +43 1 60 14 30
62
España
BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L.
Tel: +34 91 456 53 00
Polska
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O.
Tel. +48 22 5796666
France
BRISTOL-MYERS SQUIBB SARL
Tél: + 33 (0)810 410 500
Portugal
BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA
PORTUGUESA, LDA
Tel: +351 21 440 70 00
Ireland
Slovenija
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD BRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.
Tel: +386 1 236 47 00
Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Tel: + 421 2 59298411
Italia
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Κύπρος
ΑΚΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ & ΥΙΟΣ Ε.Π.Ε.
Τηλ: +357 22 677038
Latvija
BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP.Z.O.O.
PĀRSTĀVNIECĪBA LR
Tel: +371 7103131
Sverige
BRISTOL-MYERS SQUIBB AB
Tel: +46 8 704 71 00
United Kingdom
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD
Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
ATSTOVYBĖ
Tel. +370 5 2790 762
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
63
Entecavir
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Baraclude en comprimés est un médicament antiviral pour traiter l’infection chronique par le
2.
BARACLUDE
contenus dans Baraclude.
dose réduite.
d’aggravation de votre hépatite à l’arrêt du traitement. Votre médecin continuera à vous
64
connu.
Informations importantes concernant certains composants de Baraclude comprimés pelliculés
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à
certains sucres, veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est de 0,5 mg ou 1 mg une fois par jour par voie
orale.
reçu.
65
4.
très fréquent (au moins 1 patient sur 10): maux de tête
5.
Ne pas utiliser Baraclude après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette, la boite ou le flacon
après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Blisters: à conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l’emballage d’origine.
Flacons: à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
l’environnement.
6.
La substance active est l’entecavir. Chaque comprimé contient 1 mg d’entecavir.
Les autres composants sont:
66
Comprimé: crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline
et povidone.
Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171) et oxyde ferrique rouge.
Les comprimés pelliculés (comprimés) sont de couleur rose et de forme triangulaire. Ils sont gravés
“BMS” sur une face et “1612” sur l’autre face. Baraclude 1 mg, comprimé pelliculé, est présenté sous
forme de boîtes de 30 comprimés pelliculés en blisters unidoses, et de flacons de 30 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché:
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
Fabricant:
Epernon F-28230
France
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
France
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Česká republika
Tel: +420 221 016 111
Danmark
Tlf: +45 45 93 05 06
Magyarország
Tel.: +36 1 301 9700
Malta
Tel: +39 06 50 39 61
Deutschland
Tel: +49 89 121 42-0
Nederland
Tel: +31 34 857 42 22
Eesti
Tel: +372 640 1301
Norge
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
Tel: +43 1 60 14 30
67
España
Tel: +34 91 456 53 00
Polska
Tel. +48 22 5796666
France
Tél: + 33 (0)810 410 500
Portugal
PORTUGUESA, LDA
Tel: +351 21 440 70 00
Ireland
Slovenija
Tel: +386 1 236 47 00
Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Tel: +354 535 7000
Tel: + 421 2 59298411
Italia
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Κύπρος
Τηλ: +357 22 677038
Latvija
Tel: +371 7103131
Sverige
Tel: +46 8 704 71 00
United Kingdom
Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
ATSTOVYBĖ
Tel. +370 5 2790 762
68
Entecavir
Dans cette notice:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Baraclude solution buvable est un médicament antiviral pour traiter l’infection chronique par le
2.
BARACLUDE
contenus dans Baraclude
dose réduite.
d’aggravation de votre hépatite après l’arrêt du traitement. Votre médecin continuera à vous
69
connu.
Enfants et adolescents
Les enfants et les adolescents ne doivent pas prendre Baraclude.
Informations importantes concernant certains composants de Baraclude solution buvable
Ce médicament contient du maltitol, qui peut avoir un effet laxatif modéré (13 g de maltitol liquide par
dose de 20 ml). Valeur calorique 2,3 kcal/g de maltitol. Si votre médecin vous a mis en garde au sujet
d’une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
Ce produit contient du méthylhydroxybenzoate (E218) et du propylhydroxybenzoate (E216) qui
peuvent causer des réactions allergiques (parfois retardées).
3.
médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est de 0,5 mg (10 ml) ou 1 mg (20 ml) une fois par
jour par voie orale.
reçu.
70
La solution buvable d’entecavir est un produit prêt à l’emploi. Ne diluez pas ou ne mélangez pas cette
solution avec de l’eau ou toute autre chose.
Baraclude, solution buvable est fourni avec une cuillère mesure graduée de 1 à 10 ml. Utiliser la
cuillère comme suit:
1.
Tenir la cuillère en position verticale (droite) et la remplir
graduellement jusqu’à la marque correspondant à la dose
prescrite. Tenez la cuillère avec les graduations face à
vous et vérifiez qu’elle a été remplie jusqu’à la marque
appropriée.
2.
Versez directement le contenu de la cuillère dans votre
bouche.
3.
Après chaque utillisation, laver la cuillère avec de l’eau
puis la laisser sécher à l’air libre.
4.
71
Très fréquent (au moins 1 patient sur 10): maux de tête
5.
Ne pas utiliser Baraclude après la date de péremption mentionnée sur le flacon ou la boite après EXP.
La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur
afin de le protéger de la lumière.
l’environnement.
6.
La substance active est l’entecavir. Chaque ml de solution buvable contient 0,05 mg d’entecavir.
Les autres composants sont: acide citrique anhydre, maltitol liquide (E695),
méthylhydroxybenzoate (E218), propylhydroxybenzoate (E216), arôme orange (acacia et
arômes naturels), citrate de sodium, hydroxyde de sodium, acide hydrochlorique, eau purifiée.
La solution buvable est transparente à jaune pâle. Baraclude 0,05 mg/ml solution buvable est présenté
sous forme de flacon de 210 ml de solution.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Royaume Uni
Fabricant
Epernon F-28230
France
La Goualle B.P.6
19250 Meymac
France
72
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Tél/Tel: +32 2 352 74 60
Česká republika
Tel: +420 221 016 111
Danmark
Tlf: +45 45 93 05 06
Magyarország
Tel.: +36 1 301 9700
Malta
Tel: +39 06 50 39 61
Deutschland
Tel: +49 89 121 42-0
Nederland
Tel: +31 34 857 42 22
Eesti
Tel: +372 640 1301
Norge
Tlf: +47 67 55 53 50
Ελλάδα
Τηλ: +30 2 10 62 49 300
Österreich
Tel: +43 1 60 14 30
España
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Polska
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France
Tél: + 33 (0)810 410 500
Portugal
PORTUGUESA, LDA
Tel: +351 21 440 70 00
Ireland
Slovenija
Tel: +386 1 236 47 00
Tel: +353 (1 800) 749 749
Ísland
VISTOR HF
Tel: +354 535 7000
Tel: + 421 2 59298411
Italia
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
Puh/Tel: +358 9 251 21 230
Κύπρος
Τηλ: +357 22 677038
Latvija
Tel: +371 7103131
Sverige
Tel: +46 8 704 71 00
United Kingdom
Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
ATSTOVYBĖ
Tel. +370 5 2790 762
73
La cuillère mesure est fabriquée par: Comar Plastics Division, One Comar Place, Buena, NJ 08310,
USA.
Représentant autorisé dans l’EEA pour Comar Plastics: MDSS, Burckhardstrasse 1, 30163 Hannover,
Germany
74

modification RCP/Baraclude, INN-Entecavir

Transcription

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