RÉSUMÉ DU PROTOCOLE
Transcription
RÉSUMÉ DU PROTOCOLE
-Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 RÉSUMÉ DU PROTOCOLE Titre de l’étude Étude clinique multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, à double placebo, en deux groupes parallèles, contre contrôle actif, de 52 semaines, comparant une association fixe de dipropionate de béclométasone, de fumarate de formotérol et de bromure de glycopyrronium administrée par aérosol doseur pressurisé (CHF 5993) à l'association indacatérol/glycopyrronium (Ultibro®) administrée par inhalateur de poudre sèche chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive. Promoteur Chiesi Farmaceutici S.p.A. - Via Palermo 26/A 43122 Parma - Italie Nom du produit CHF 5993 (aérosol doseur pressurisé) Centre(s) Étude multicentrique menée dans environ 200 centres. Indication Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) Plan de l'étude Étude multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, à double placebo, en deux groupes parallèles, contre contrôle actif Phase de l'étude IIIb Objectifs Objectif principal Démontrer la supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur Ultibro® en termes de taux d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sur 52 semaines de traitement. Objectifs secondaires Évaluer l'effet du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur les paramètres de la fonction pulmonaire, l'état de santé des patients et les indicateurs de résultats cliniques. Évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance des traitements à l'étude. Durée du traitement Période de run-in en ouvert de 2 semaines sous Ultibro®, puis période de traitement randomisée de 52 semaines. Dosage / voie d'administration / posologie du produit expérimental CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé : association fixe de 100 µg de dipropionate de béclométasone, de 6 µg de fumarate de formotérol et de 12,5 µg de bromure de glycopyrronium par dose mesurée (DPB/FF/BG) administrée par aérosol doseur pressurisé. Posologie : DPB/FF/BG, 100/6/12,5 µg par inhalation, 2 inhalations 2x/j. Administration : aérosol doseur pressurisé. Les patients ayant l'habitude d'utiliser une chambre d'inhalation pour prendre leur traitement de la BPCO continueront d'utiliser ce dispositif (chambre antistatique AeroChamber PlusTM Flow-Vu) pour prendre les Page 1 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 médicaments à l'étude administrés par aérosol doseur pressurisé. Dosage / voie d'administration / posologie du produit de référence Ultibro® Breezhaler® (poudre sèche) : poudre pour inhalation en gélules contenant 85 µg d'indacatérol et 43 µg de glycopyrronium. Posologie : indacatérol/glycopyrronium, 85/43 µg, une gélule 1x/j. Administration : inhalateur Breezhaler (poudre sèche pour inhalation). Nombre de patients Environ 2 192 patients au total devront être sélectionnés pour obtenir 1 534 patients randomisés évaluables (767 dans chaque groupe de traitement). Population de l’étude Patients présentant une limitation sévère ou très sévère du débit expiratoire en raison d’une BPCO, selon les critères du GOLD de 2014. Critères d’inclusion/d’exclusion CRITÈRES D'INCLUSION Les patients doivent remplir l'ensemble des critères d'inclusion suivants pour pouvoir être inclus dans l'étude : 1. Patient adulte de sexe masculin ou féminin, âgé d'au moins 40 ans, ayant signé le formulaire de consentement éclairé avant la réalisation de toute procédure spécifique à l'étude. 2. Diagnostic de BPCO sévère ou très sévère (selon les recommandations du GOLD de 2014) établi au moins 12 mois avant la visite de sélection. 3. Fumeur actif ou patient ayant arrêté de fumer au moins 6 mois avant la visite de sélection, avec un antécédent d'au moins 10 paquetsannées (paquet-année = [nombre de cigarettes par jour x nombre d'années]/20). 4. VEMS post-bronchodilatateur < 50 % de la valeur prédictive normale, et rapport VEMS/CVF post-bronchodilatateur < 0,7 (postbronchodilatateur signifie 10-15 minutes minimum après la prise de 4 bouffées [4 x 100 µg] de salbutamol en aérosol doseur pressurisé). Si le patient ne répond pas à ce critère au moment de la sélection, le test pourra être répété une fois avant la visite de randomisation. 5. Antécédents documentés d'au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédant la visite de sélection. Une exacerbation de la BPCO se définit comme suit : « Aggravation soutenue dans le temps de l'état du patient (dyspnée, toux et/ou production d'expectorations/purulence), par rapport à l'état stable et au-delà des variations quotidiennes normales, le Page 2 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 mode d'installation étant brutal et nécessitant un changement du traitement habituel chez un patient présentant une BPCO sousjacente, incluant la prescription de corticoïdes systémiques et/ou d'antibiotiques ou nécessitant une hospitalisation. » Les consultations documentées aux urgences en raison d'une exacerbation de la BPCO sont également jugées acceptables pour ce critère. 6. Patient sous double traitement depuis au moins 2 mois avant la visite de sélection. On entend par double traitement : - soit des corticoïdes par inhalation orale et un bêta-agoniste à longue durée d'action, - soit des corticoïdes par inhalation orale et un antagoniste muscarinique à longue durée d'action, - soit un bêta-agoniste à longue durée d'action par inhalation orale et un antagoniste muscarinique inhalé à longue durée d'action, soit un patient sous antagoniste muscarinique à longue durée d'action en monothérapie depuis au moins 2 mois avant la sélection. 7. Patient symptomatique à la sélection avec un score CAT ≥ 10. 8. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement les aérosolsdoseurs pressurisés et les inhalateurs Breezhaler®. 9. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement la chambre d'inhalation antistatique AeroChamber PlusTM Flow-Vu. Ce critère concerne uniquement les patients utilisant une chambre d'inhalation pour la prise de leur traitement de la BPCO au moment de la sélection. 10. Attitude coopérative et capacité à utiliser correctement les appareils électroniques contenant les questionnaires sur la BPCO. CRITÈRES D'EXCLUSION La présence de l’un des éléments suivants empêche l’inclusion du patient dans l’étude : 1. Patiente enceinte ou qui allaite, et toute patiente physiologiquement capable de tomber enceinte (c.-à-d. femme en âge de procréer) SAUF si la patiente accepte d'utiliser au moins une des méthodes de contraception fiables suivantes : a. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intrautérin (SIU). Page 3 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 b. Contraception hormonale (implant, patch, administration orale ou injection). c. Méthodes barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec spermicide en mousse, gel, film, crème ou ovule. d. Stérilisation masculine (avec documentation appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Une méthode de contraception fiable doit être utilisée tout au long de l'étude jusqu'à la dernière visite. « L'abstinence totale » n'est acceptable que si cela correspond au choix de style de vie de la patiente. Des tests de grossesse seront pratiqués pendant l'étude chez toutes les femmes en âge de procréer : un test sérique sera réalisé à la sélection et à la fin du traitement, un test urinaire sera réalisé à toutes les visites à l'exception de la dernière. Les femmes ménopausées (ménopause physiologique définie comme « 12 mois d'aménorrhée consécutifs ») et les femmes ayant subi une stérilisation permanente (par ex., ligature des trompes, hystérectomie ou salpingectomie bilatérale) peuvent être incluses dans l'étude. 2. Patient souffrant actuellement d'asthme (diagnostic clinique établi), 3. Patient nécessitant les traitements suivants : a. Corticothérapie systémique d'une durée supérieure à 3 jours à la suite d'une exacerbation de la BPCO dans les 4 semaines précédant la sélection. b. Antibiothérapie systémique d'une durée supérieure à 7 jours à la suite d'une exacerbation de la BPCO dans les 4 semaines précédant la sélection. c. Prise d'inhibiteurs de la PDE4 dans les 4 semaines précédant la sélection. d. Prise d'antibiotiques en raison d'une infection respiratoire basse (par ex. pneumonie) dans les 4 semaines précédant la sélection. 4. Exacerbation de la BPCO nécessitant la prescription d'antibiotiques et/ou de corticoïdes systémiques ou une hospitalisation pendant la période de run-in. 5. Patients traités par bêtabloquants non cardiosélectifs au cours du mois précédant la visite de sélection ou pendant la période de runin. Ces patients peuvent être inclus dans l'étude si l'arrêt des bêtabloquants non cardiosélectifs et/ou la prise de bêtabloquants cardiosélectifs datent d'au moins 10 jours avant la randomisation. 6. Patient recevant des antihistaminiques à longue durée d'action, sauf Page 4 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 en cas de posologie stable pendant au moins 2 mois avant la sélection et si le traitement doit être poursuivi à cette même posologie pendant l'étude, ou en cas de prise ponctuelle au besoin. 7. Patient nécessitant une oxygénothérapie à long terme (au minimum 12 heures par jour) en traitement d'une hypoxémie chronique. 8. Troubles respiratoires connus autres que la BPCO susceptibles d'altérer l'efficacité du médicament à l'étude, selon l'investigateur. Cela inclut les troubles suivants, sans s'y limiter : déficit en α-1 antitrypsine, tuberculose active, cancer bronchique, bronchectasie, sarcoïdose, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire et pneumopathie interstitielle. 9. Patient présentant un trouble cardiovasculaire cliniquement significatif, tel que (sans s'y limiter) : cardiopathie ischémique instable, insuffisance ventriculaire gauche de classe NYHA III/IV, cardiopathie ischémique aiguë au cours de l'année précédant la sélection, antécédents d'arythmies cardiaques soutenues ou d'arythmies cardiaques soutenues et non soutenues diagnostiquées au cours des 6 mois précédents (« soutenue » signifie d'une durée de plus de 30 secondes et/ou disparaissant uniquement grâce à une intervention externe, et/ou entraînant un collapsus hémodynamique ; « non soutenue » signifie > 3 battements < 30 secondes, et/ou disparaissant spontanément, et/ou asymptomatique), trouble de conduction de l'influx (blocs de haut degré), port d'un défibrillateur automatique implantable. 10. Patient présentant une fibrillation auriculaire (FA) : • • • • FA paroxystique. FA persistante : épisode de FA ayant persisté plus de 7 jours ou ayant nécessité une réduction par cardioversion chimique ou électrique, survenu dans les 6 mois précédant la sélection. FA persistante de longue durée : fibrillation auriculaire continue diagnostiquée dans les 6 mois précédents et/ou sans stratégie de contrôle du rythme. FA permanente : épisode d'une durée d'au moins 6 mois avec une fréquence ventriculaire au repos ≥ 100 batt/min contrôlée par une stratégie de contrôle de la fréquence (c.-à-d. bêtabloquant sélectif, antagoniste calcique, pose d'un stimulateur cardiaque, digoxine ou ablation). 11. Trouble médical actif entraînant des résultats anormaux cliniquement significatifs à l'ECG à 12 dérivations, et susceptible de compromettre la sécurité du patient, de l'avis de l'investigateur. Les patients dont l'électrocardiogramme (ECG à 12 dérivations) Page 5 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 réalisé à la visite de sélection montre un QTcF > 450 ms (hommes) et > 470 ms (femmes) ne sont pas éligibles (ne s'applique pas aux patients porteurs d'un stimulateur cardiaque). 12. Diagnostic médical de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie prostatique ou d'obstruction du col de la vessie cliniquement significatives qui, de l'avis de l'investigateur, ne permet pas la prise d'anticholinergiques. 13. Antécédents d'hypersensibilité aux antagonistes des récepteurs M3, aux bêta2 agonistes, aux corticoïdes ou à l'un des excipients contenus dans les formulations utilisées dans le cadre de l'étude, qui pourraient constituer une contre-indication ou altérer l'efficacité du médicament à l'étude, de l'avis de l'investigateur. 14. Paramètres biologiques anormaux et cliniquement significatifs, indiquant une maladie concomitante significative ou instable susceptible d'impacter l'efficacité ou la sécurité d'emploi du médicament à l'étude, de l'avis de l'investigateur. 15. Hypokaliémie (taux de potassium sérique < 3,5 mEq/l [ou 3,5 mmol/l) ou hyperkaliémie non contrôlée, de l'avis de l'investigateur. 16. Maladie concomitante instable, par ex. : hyperthyroïdie non contrôlée, diabète de type 2 ou autre trouble endocrinien non contrôlés, insuffisance hépatique et rénale, maladie gastrointestinale non contrôlée (par ex., ulcère gastro-duodénal), maladie neurologique non contrôlée, maladie hématologique non contrôlée, maladie auto-immune non contrôlée ou autre trouble susceptible de fausser les résultats de l'étude, de l'avis de l'investigateur. 17. Antécédents de cancer susceptible d'entraîner un handicap important ou de nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale significative dans les 6 mois à venir (après V1), ou cancer actuellement traité par radiothérapie ou chimiothérapie. 18. Antécédents d'abus d'alcool, de drogues/substances illicites dans les 12 mois précédant la visite de sélection. 19. Participation à une autre étude clinique avec prise d'un médicament expérimental moins de 8 semaines avant la visite de sélection. Les critères suivants doivent être vérifiés à nouveau à la visite 2 (randomisation) : • Critères d'inclusion n° 8, n° 9 et, pour les patients ne répondant Page 6 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 • Plan de l'étude pas totalement à ce critère, n° 10. Critères d'exclusion n° 4 et n° 5. Au total, 8 visites (de V0 à V7) seront organisées pendant l'étude, comme suit : - La visite de présélection (V0) servira à expliquer l'étude en détail aux participants potentiels, à obtenir leur consentement éclairé et à leur donner les consignes relatives à la visite de sélection (par ex., médicaments non autorisés et nécessité d'être à jeun). - La visite de sélection (V1, pas plus de 7 jours après V0) permettra de confirmer l'éligibilité des patients (et comprendra des analyses hématologiques et biochimiques de routine, l'analyse des antécédents médicaux, un examen clinique, un ECG à 12 dérivations, une spirométrie après la prise de salbutamol, une mesure des constantes vitales et une formation sur l'utilisation des inhalateurs). Cette visite sera suivie d'une période de run-in en ouvert de 2 semaines au cours de laquelle les patients recevront Ultibro®. La visite de randomisation (V2) aura lieu à la fin de la période de run-in. Les patients seront randomisés dans l'un des deux groupes de traitement par un système de technologie de réponse interactive (IRT, un système de réponse vocale et Web combiné également appelé IVRS/IWRS). - - Après la randomisation (V2), les patients seront évalués après 4, 12, 26, 40 et 52 semaines de traitement (de V3 à V7) au centre. Pendant la période de run-in et la période de traitement randomisée, les patients devront répondre au questionnaire EXACT-PRO et noter les prises quotidiennes de médicaments de secours et de médicament à l'étude sur la plate-forme numérique configurée pour l'étude. Les EI/EIG et les exacerbations de la BPCO seront surveillés tout au long de l'étude. Principaux traitements concomitants autorisés 1. Salbutamol en aérosol doseur pressurisé ou terbutaline en poudre sèche pour inhalation, en médicament de secours. Un minimum de 6 heures devra s'écouler entre la prise d'un médicament de secours et les spirométries. 2. Antihistaminiques à longue durée d'action, si leur posologie est stable pendant 2 mois minimum avant la sélection, ou s'ils sont pris ponctuellement en cas de besoin. Pour les patients non traités par des antihistaminiques à longue durée d'action à une dose stable, des courtes cures (≤ 7 jours) sont autorisées pendant l'étude. D'autres antihistaminiques sont autorisés pendant l'étude, en courtes cures (≤ 10 jours) ou en prise ponctuelle en cas de besoin. 3. En cas d'exacerbation de la BPCO, de courtes cures (d'environ Page 7 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 15 jours) des médicaments suivants sont autorisées pendant la période de traitement : a) Corticoïde systémique (par voie orale / IV / IM). b) Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale ou antagonistes muscariniques à courte durée d'action ou association des deux et/ou de corticoïdes. c) Antibiotiques. d) Théophylline. e) Oxygène. f) Ventilation mécanique, à la discrétion de l'investigateur. 4. De courtes cures (≤ 10 jours) de corticoïdes par voie nasale (4 cures maximum) sont autorisées pendant la période de traitement. 5. En cas de maladie concomitante, tous les traitements appropriés n'interférant pas avec l'évaluation des paramètres de l'étude sont autorisés. Conformément au critère d'inclusion n° 6, les patients prenant les traitements suivants avant la sélection sont éligibles : Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à longue durée d'action + prise régulière de bêta2 agonistes à courte durée d'action (au moins 2 bouffées 4 fois par jour) Principaux traitements concomitants interdits Les médicaments suivants ne sont pas autorisés pendant l'étude, à compter de la visite 1 (sélection) : 1. Corticoïdes à effet retard (par ex., triamcinolone). 2. Corticoïdes par voie orale / IV / IM (de courtes cures sont autorisées pendant la période de traitement en cas d'exacerbation de la BPCO). 3. Bêtaβ2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale (autres que le salbutamol et la terbutaline), anticholinergiques et/ou corticoïdes (de courtes cures sont autorisées pendant la période de traitement en cas d'exacerbation de la BPCO). 4. Bêta2 agonistes à longue durée d'action par inhalation orale ou association fixe ou libre de corticoïdes et d'agonistes bêta2 à longue durée d'action ou agonistes bêta2 à longue durée d'action plus antagonistes muscariniques autres que les médicaments de l'étude. 5. Antagonistes muscariniques inhalés à longue durée d'action. 6. Bêtabloquants non cardiosélectifs (les patients peuvent entrer dans l'étude si l'arrêt des bêtabloquants non cardiosélectifs et/ou la prise de bêtabloquants cardiosélectifs datent d'au moins 10 jours avant la randomisation). 7. Antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc sauf si le Page 8 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 traitement a été commencé avant la visite de sélection. 8. Dérivés de la xanthine per os (par ex., théophylline) dans les 7 jours précédant la visite de sélection ou pendant la période de l'étude, à l’exception de courtes cures (d’environ 15 jours) en cas d’exacerbation de la BPCO. 9. Inhibiteurs de la PDE4 (par ex., roflumilast). 10. Antagonistes des récepteurs des leucotriènes. 11. Diurétiques non-épargneurs de potassium (sauf s'ils sont administrés sous forme d'association à dose fixe avec un conservateur du potassium). Avant la spirométrie de sélection, les périodes de wash out indiquées cidessous doivent être respectées pour les médicaments concomitants suivants : • Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale : • Antagonistes muscariniques à courte durée d'action par inhalation orale : • Associations fixes de bêta2 agonistes à courte durée d'action et d'antagonistes muscariniques à courte durée d'action par inhalation orale : • Bêta2 agonistes à longue durée d'action par inhalation orale : • Antagonistes muscariniques à longue durée d'action par inhalation orale : • Bêta2 agonistes à très longue durée d'action par inhalation orale (indacatérol) : • Corticoïdes par inhalation orale : • Associations fixes de corticoïdes inhalés et de bêta2 agonistes à longue durée d'action par inhalation orale : • Antagonistes des récepteurs des leucotriènes : • Dérivés de la xanthine par voie orale : 6 heures 12 heures 12 heure s 12 heure s 72 heure s 72 heure s 12 heure s 12 heure s 72 heure s 7 jours Avant les autres spirométries, les périodes de wash out indiquées cidessous doivent être respectées pour les médicaments concomitants suivants : • Bêta2 agonistes à courte durée d'action par inhalation orale : • Antagonistes muscariniques à courte durée d'action 6 heures 12 heures Page 9 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 par inhalation orale : • Associations fixes de bêta2 agonistes à courte durée d'action et d'antagonistes muscariniques à courte durée d'action par inhalation orale : • Corticoïdes par inhalation orale : 12 heures 12 heures Conformément au critère d'inclusion n° 6, les patients prenant les traitements suivants avant la sélection ne sont pas éligibles : • • • Variables d'efficacité Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à longue durée d'action + prise régulière d'antagonistes muscariniques à courte durée d'action (2 bouffées 4 fois par jour). Corticoïdes inhalés + antagonistes muscariniques à longue durée d'action + prise régulière de bêta2 agonistes à courte durée d'action (2 bouffées 4 fois par jour). Corticoïdes inhalés + bêta2 agonistes à courte durée d'action + antagonistes muscariniques à courte durée d'action (2 bouffées 4 fois par jour). Variable d'efficacité principale • Taux d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sur 52 semaines de traitement. Variables d'efficacité secondaires • Délai jusqu'à la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO. • Taux d'exacerbations sévères de la BPCO sur 52 semaines de traitement. • Délai jusqu'à la première exacerbation sévère de la BPCO. • Taux d'exacerbations modérées de la BPCO sur 52 semaines de traitement. • Variation du VEMS matinal pré-dose, à chaque visite et sur la durée totale du traitement, par rapport à la valeur initiale. • Réponse en termes de VEMS (variation ≥ 100 ml du VEMS matinal pré-dose par rapport à la valeur initiale) aux semaines 26 et 52. • Variation de la CVF matinale pré-dose, à chaque visite et sur la durée totale du traitement, par rapport à la valeur initiale. • Variation du score total au questionnaire SGRQ et des scores obtenus à chaque domaine, à toutes les visites au centre, par rapport aux valeurs initiales. • • Réponse en termes de score au questionnaire SGRQ (variation ≥ 4 du score total par rapport à la valeur initiale) aux semaines 26 et 52. Variation du pourcentage de jours et du pourcentage de nuits Page 10 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 • • • • N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 sans prise de médicament de secours, à chaque période intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux valeurs initiales. Variation de la consommation moyenne de médicaments de secours pendant la journée (nombre de bouffées/jour) et pendant la nuit (nombre de bouffées/nuit), à chaque période intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux valeurs initiales. Variation du score total moyen au questionnaire EXACT-PRO et des scores moyens obtenus à chaque domaine, à chaque période intervisite et sur la durée totale du traitement, par rapport aux valeurs initiales. Symptômes nocturnes (avec un domaine EXACT-PRO spécifique). Variation du score CAT à la fin du traitement, par rapport à la valeur initiale. Variables relatives à l'économie de la santé • • • • • • • • • • • • • Score à l'échelle visuelle analogique EQ-5D-3L et indice EQ-5D-3L à toutes les visites au centre. Nombre d'admissions à l'hôpital dues à la BPCO et à d'autres causes. Nombre de jours d'hospitalisation due à la BPCO et à d'autres causes. Nombre de jours d'hospitalisation en soins intensifs due à la BPCO et à d'autres causes. Nombre de consultations aux urgences dues à la BPCO et à d'autres causes. Nombre de trajets en ambulance dus à la BPCO et à d'autres causes. Nombre de contacts non programmés dus à la BPCO avec : o un généraliste o un spécialiste (en ambulatoire) o un spécialiste hospitalier (en ambulatoire) Nombre de jours nécessitant une assistance professionnelle à domicile en raison de la BPCO. Nombre de jours nécessitant l'assistance d'aidants familiaux en raison de la BPCO. Nombre de jours nécessitant une oxygénothérapie en raison de la BPCO. Tests diagnostiques ou instrumentaux non programmés réalisés en raison de la BPCO. Perte de productivité en raison de la BPCO (arrêts maladie, départ à la retraite anticipé). Mortalité. Page 11 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 Variables de sécurité Calcul de la l'échantillon taille de N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 • Événements indésirables médicamenteux (EIM). • • Pneumonies. • Paramètres d'ECG à 12 dérivations : fréquence cardiaque (FC), QTcF, PR et QRS. • Analyses hématologiques et biochimiques standard. (EI) et effets indésirables Constantes vitales (pouls, tension artérielle systolique et diastolique). La taille de l'échantillon a été calculée de façon à démontrer la supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur Ultibro® en termes de taux d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sur 52 semaines de traitement. Les patients seront randomisés selon un rapport de 1:1 dans le bras CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé ou Ultibro®. Nous considérons que la survenue des abandons suivra une distribution log-normale, et estimons à 13 % le taux d'abandon à la semaine 12, à 16,5 % à la semaine 26 et à 20 % à la semaine 52. Un total de 1 534 patients évaluables (767 dans chaque groupe de traitement) assurera une puissance de 85 % pour détecter un rapport de taux de 0,80 % entre le CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé et Ultibro®, avec un niveau de signification bilatéral de 0,05. Nous estimons également que le taux d'exacerbations suivra un modèle binomial négatif, que le paramètre de surdispersion sera égal à 0,56 et que le taux d'exacerbations dans le groupe Ultibro® sera égal à 0,90. Étant donné que chaque patient suivi sur une durée nulle contribue à l'analyse, tous les patients randomisés seront considérés comme évaluables, qu'ils sortent prématurément de l'étude ou non. En supposant un taux d'échec de sélection de 30 %, environ 2 192 patients seront sélectionnés. Remarque : Environ 20 % de patients présentant une limitation très sévère du débit expiratoire (VEMS post-bronchodilatateur < 30 % de la valeur prédictive normale à la sélection) seront randomisés dans l'étude. Méthodes statistiques Variable d'efficacité principale Le nombre d'exacerbations modérées et sévères de la BPCO sera analysé en utilisant un modèle binomial négatif incluant le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations survenues l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire (VEMS post-bronchodilatateur à la sélection < 30 % ou ≥ 30 % de la valeur prédictive normale) et le statut tabagique comme effets fixes, et un logarithme de la durée de participation comme variable compensatoire. Page 12 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 La supériorité du CHF 5993 en aérosol doseur pressurisé sur Ultibro® sera démontrée si la limite haute de l'intervalle de confiance à 95 % du rapport de taux d'exacerbations ajusté est < 1. Variables d'efficacité secondaires • • • • • Le délai de survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO et le délai de survenue de la première exacerbation sévère de la BPCO seront analysés en utilisant un modèle de régression à risques proportionnels de Cox incluant le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations survenues l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme facteurs. Le modèle utilisé pour la variable d'efficacité principale sera étalement utilisé pour analyser le nombre d'exacerbations sévères et d'exacerbations modérées de la BPCO. La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du VEMS matinal pré-dose à chaque visite et sur la durée totale du traitement, et la variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), de la CVF matinale pré-dose à chaque visite au centre et sur la durée totale du traitement seront analysées en utilisant un modèle mixe linéaire pour les mesures répétées incluant le traitement, le pays, la visite, l'interaction traitement-visite, le nombre d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme effets fixes, et la valeur initiale et l'interaction valeur initiale-visite comme covariables. On partira de l'hypothèse d'une matrice de covariance non structurée. La réponse, en termes de VEMS, aux semaines 26 et 52 sera analysée en utilisant un modèle de régression logistique incluant le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations survenues l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme facteurs, et la valeur initiale du VEMS (visite 2) comme covariable. La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du score total au SGRQ et des scores obtenus pour les domaines à chaque visite et sur la durée totale du traitement sera analysée au moyen d'un modèle mixe linéaire pour les mesures répétées incluant le traitement, le pays, la visite, l'interaction traitement-visite, le nombre d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme effets fixes, et les valeurs initiales et l'interaction valeurs initiales-visite comme covariables. On partira de l'hypothèse d'une matrice de covariance non structurée. Page 13 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 • • • • • N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 La réponse, en termes de score SGRQ, aux semaines 26 et 52 sera analysée en utilisant un modèle de régression logistique incluant le traitement, le pays, le nombre d'exacerbations de la BPCO survenues l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme facteurs, et le score SGRQ initial (visite 2) comme covariable. La variation, par rapport à la valeur initiale (période de run-in), du pourcentage de jours et du pourcentage de nuits sans prise de médicaments de secours ainsi que la consommation moyenne de médicaments de secours le jour et la nuit relevés à chaque période intervisite et sur la durée totale du traitement sera analysée au moyen d'un modèle mixe linéaire pour les mesures répétées incluant le traitement, le pays, la période intervisite, l'interaction traitement-période intervisite, le nombre d'exacerbations de la BPCO survenues au cours de l'année précédente, la sévérité de la limitation du débit expiratoire et le statut tabagique comme effets fixes, et la valeur initiale et l'interaction valeur initiale-période intervisite comme covariables. On partira de l'hypothèse d'une matrice de covariance non structurée et les pondérations proportionnelles à leur durée seront affectées aux périodes intervisite. Le modèle utilisé pour l'analyse de la consommation de médicaments de secours servira également à analyser la variation, par rapport à la valeur initiale (période de run-in), du score total moyen obtenu au questionnaire EXACT-PRO et des scores obtenus à chaque domaine, à chaque période intervisite et sur la durée totale du traitement. Les symptômes nocturnes sont consignés dans le domaine n° 13 du questionnaire EXACT-PRO et seront analysés au moyen du modèle utilisé pour l'analyse de la consommation de médicaments de secours. La variation, par rapport à la valeur initiale (visite 2), du score CAT à la fin du traitement sera synthétisée au moyen de statistiques descriptives. Variables relatives à l'économie de la santé Les variables relatives à l'économie de la santé seront synthétisées par groupe de traitement en utilisant des statistiques descriptives. Variables de sécurité • Le nombre de patients ayant présenté au moins un événement indésirable survenu sous traitement (EIT), un EIT lié au traitement, un EIT grave, un EIT grave lié au traitement, un EIT ayant entraîné la sortie de l'étude, ou un EIT d'issue fatale sera synthétisé par groupe de traitement. Des synthèses seront Page 14 sur 15 -Protocole d'étude cliniqueCode de l'étude : CCD-05993AA1-08 N° EudraCT : 2014-001704-22 • • • • N° de version : Amendement 1 FR Date : 13 Mars 2015 produites globalement ainsi que par classe de système d’organes et terme privilégié du dictionnaire MedDRA. Une analyse similaire à celle réalisée sur les EIT sera présentée pour les pneumonies survenues sous traitement. Par ailleurs, des statistiques descriptives serviront à synthétiser le taux de pneumonies, la méthode diagnostique et les causes potentielles. Les valeurs absolues moyennes et les variations moyennes par rapport aux valeurs initiales (visite 2 pré-dose) des constantes vitales (pouls, TA systolique et TA diastolique) seront calculées avec les IC à 95 % correspondants, par groupe de traitement. Les valeurs absolues moyennes et la variation moyenne par rapport à la sélection des paramètres d'ECG à 12 dérivations (fréquence cardiaque, pouls, QRS et QTcF) et des anomalies de l'intervalle QTc seront synthétisées au moyen de statistiques descriptives. Concernant les paramètres hématologiques et biochimiques, des tableaux indiquant la variation entre la semaine 26 et la sélection et la variation entre la semaine 52 et la sélection et rappelant les valeurs normales seront présentés. Page 15 sur 15