La douleur et le cancer

Douleur et cancer
Dr Sophie LAURENT
Médecin assistant
Centre de Traitement et d’Evaluation de la Douleur de l’adulte et de l’enfant
Institut Gustave Roussy
94 800 villejuif
1. Données épidémiologiques et limites actuelles de la prise
en charge de la douleur du cancer
La douleur a un impact certain sur la qualité de vie des patients, et est un enjeu essentiel à l’heure où
l’on prolonge la vie des patients atteints de cancer.
Ainsi 30 à 50% des patients cancéreux auront des douleurs modérées à sévères au cours de leur
maladie.
75 à 95% des patients en phase avancée ou métastatique de leur cancer ressentiront des douleurs
qui interagiront sévèrement avec leur qualité de vie. (Portenoy & Lesage 19991, Portenoy et al 19992).
Il est donc essentiel de comprendre mieux ces douleurs afin de mieux les traiter.
Le traitement de la douleur du cancer peut reposer sur des traitements visant à réduire la taille de la
tumeur : chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie.
Il s’appuie également sur des drogues dites analgésiques anti-inflammatoires et opioïdes entre autres,
l’arsenal thérapeutique étant actuellement en constante évolution.
En cas de douleurs rebelles on peut être amené à utiliser des tehcniques plus complexes, issues de
l’anesthésie ou de la neurochirurgie.
L’usage de l’ensemble de ces traitements est cependant limité par leurs effets secondaires, ce qui fait
que la douleur du cancer n’est pas toujours efficacement traitée, même si le patient est adressé dans
des consultations spécialisées.
Outre ces effets secondaires il existe de nombreuses barrières au soulagement efficace de la
douleur :
♦ méconnaissances de l’évaluation et du traitement de la douleur par les cliniciens,
♦ peur des effets secondaires et de l’addiction aux opioïdes de la part des patients,
♦ caractère secondaire du contrôle des symptômes par rapport au traitement de la maladie
cancéreuse, sous-estimation de la douleur par les patients, et faible adhérence au
traitement,
♦ limitation de prescription des opioïdes dans le système de santé
1
3
(Portenoy & Lesage 1999 Meuser et al 2001 ).
Egalement la douleur cancéreuse reste insuffisamment connue et étudiée. En particulier la plupart des
études cliniques se basent sur des évaluations numériques de la douleur qui reflètent très peu le
caractère multidimensionnel de la douleur chronique en général et cancéreuse en particulier.
Un autre problème essentiel pour le développement de traitements efficaces était la difficulté d’obtenir
des modèles de douleur cancéreuse. De récentes avancées ont permis cependant d’obtenir un
modèle de douleur osseuse cancéreuse chez la souris, ce qui a permis de mettre à jour les possibles
mécanismes de développement et d’installation de la douleur cancéreuse.
2. Définition et modèles de douleur :
« La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable, en relation avec une
lésion réelle ou potentielle ou décrite en termes d’une telle lésion. » IASP – International
Association for the Study of Pain Il s’agit donc d’un sens, et au-delà de cette expérience sensorielle, d’une émotion car la douleur est la
seule sensation que l’on va définir par son résultat : la douleur ou souffrance du patient.
Cette sensation provoque une « urgence » comportementale, psychique, et physique qui, lorsqu’elle
émerge, tend à vouloir précéder ou dominer toute autre sensation émotion ou cognition.
De ce fait comprendre la douleur c’est aussi accepter la complexité de ce phénomène et de ses
composantes, qui ne peut être réduit à une perception sensorielle.
Plusieurs modèles ont été élaborés pour schématiser la douleur et son impact, voici les modèles les
plus fréquemment utilisés :
♦ Modèle multidimensionnel de la douleur :
Il permet de comprendre les différents niveaux de modulation d’un stimulus nociceptif jusqu’à son
intégration et expression par l’individu qui souffre.
On peut le décrire ainsi :
A partir d’une pathologie, plusieurs mécanismes générateurs de douleur peuvent exister (nociceptifs,
neuropathiques, psychogènes, mixtes), qui aboutissent à une expérience subjective de la douleur,
où la sensation est modulée par le contexte émotionnel et cognitif de l’individu qui la ressent.
Cette expérience subjective se traduit par des comportements observables, qu’ils soient moteurs,
verbaux ou neurophysiologiques. A la fois l’expérience subjective de la douleur et les comportements
observés sont modifiés par des facteurs environnementaux, sociaux, familiaux, culturels et
personnels qu’il va falloir identifier, pour pouvoir au mieux analyser cette douleur.
On peut également mieux comprendre la douleur en parlant de ses composantes (Melzack & Casey
(19684) :
• Sensori-discriminative : il s’agit de l’analyse de la stimulation sensorielle douloureuse et de
la nociception qui en résulte, que l’on peut définir par une topographie, une qualité ou type de
douleur, une intensité, un profil évolutif
• Affective-émotionnelle : la composante affective et émotionnelle est le ressenti du patient : il
va falloir évaluer la capacité de gestion ou non émotionnelle de cette douleur, le niveau de
détresse psychologique, d’anxiété, de dépression voir de tolérance à la douleur
• Cognitivo-comportementale : il s’agit là de prendre en compte la signification et
l’interprétation par le patient de cette douleur, cette composante pouvant être centrale lorsque
l’on parle de douleur cancéreuse. Il faut évaluer l’impact de cette douleur sur le quotidien du
patient, ce qu’elle induit comme modification de comportement, ce qui est souvent difficile à
appréhender en cas de douleurs chroniques, ou une manifestation peut être un repli sur soi
qui rend la communication et donc l’évaluation de la douleur plus difficile.
De nombreux autres modèles ont été exposés qui permettent de mieux comprendre et évaluer
l’individu douloureux.
Ces concepts et approches prennent en particulier tout leur sens lorsqu’il s’agit de prendre en compte
des douleurs dont l’étiologie est peu claire ou dont l’expression, dans sa durée nature ou intensité, ne
parait pas correspondre aux données de l’examen clinique et des examens complémentaires.
Ces concepts permettent aussi de comprendre que l’évaluation de la douleur lorsqu’elle est chronique
peut difficilement reposer uniquement sur une évaluation unidimensionnelle comme le fait l’EVA,
meme si c’est un excellent outil de suivi de traitement.
Afin de rendre cette évaluation multidimensionnelle possible, une grille d’entretien semi-structurée a
été proposée par l’ANAES, qui a également validé les échelles utilisables pour évaluer la douleur
5
chronique (ANAES ).
3. Physiopathologie de la douleur
3.1. Les neurones afférents primaires:
Ils sont le moyen de transmettre l’information de la périphérie vers les centres.
Ces neurones innervent la peau et tous les organes internes du corps, y compris les os, la moelle et le
périoste.
Les corps cellulaires de ces neurones sont situés pour la tête au niveau du ganglion trigéminal, pour
le corps au niveau du ganglion dorsal de la moelle.
Ces neurones sont de deux types :
Les fibres A myélinisées de gros calibre et les fibres C non myélinisées.
Les fibres A conduisent pour presque toutes les influx non nociceptifs produits au niveau de la peau,
des muscles et des articulations, et donc ces neurones ne conduisent pas les influx nociceptifs.
Au contraire les fibres amyéliniques C et les fibres peu myélinisées Ac sont des neurones connus
comme étant des nocicepteurs, qui ont pour rôle principal de détecter des stimuli considérés comme
nocifs et de les convertir en signaux transmis au système nerveux central.
Ces neurones sensoriels sont très différents des autres neurones des sens, en général très
spécialisés (neurones de la vue, de l’olfaction) et habilités à détecter un type de stimulation. Les
nocicepteurs sont eux aptes à reconnaitre différents types de stimuli, thermiques, physiques et
chimiques.
Pour que cela soit possible, les nocicepteurs expriment un grand répertoire de molécules.
La stimulation sera « codée » en périphérie, par le type et nombre de neurones activés, et en fonction
6
des molécules libérées. (Julius & Basbaum 2001 ).
Ces dernières années il y a eu de remarquables progrès pour comprendre les récepteurs mis en jeu
en fonction des stimuli : les récepteurs vanilloides détectent la chaleur mais également les protons et
les métabolites lipidiques.
Les stimuli mécaniques seront détectés par des récepteurs liés entre eux qui seront activés en
cascade par leur mise en tension ou étirement, alors que d’autres récepteurs (purinergiques) seront
sensibles à la production d’ATP ou d’adénosine, produits par les cellules en cas de stimulations
mécaniques excessives.
Les stimuli chimiques sont également détectés par des récepteurs, capables de se lier aux protons,
endothélines, prostaglandines, bradykinine ou encore NGF (nerve growth factor).
Ces avancées vont permettre de développer de nouvelles molécules actives en périphérie, mais
également de mieux comprendre les mécanismes générateurs de douleur cancéreuse.
3.2. Activation directe des nocicepteurs par les tumeurs :
Les cellules tumorales et les cellules qui les entourent (macrophages, neutrophiles, et
lymphocytes T) secrètent une grande variété de facteurs qui sensibilisent directement ou
indirectement les neurones afférents primaires qui expriment à leur surface des récepteurs
pour ces facteurs, qu’il s’agisse de prostaglandines, endothélines, interleukines 1 et 6, entre autres.
Ces facteurs sont également des cibles potentielles de traitements antalgiques, en particulier pour les
prostaglandines, dont la production est inhibée en bloquant la cyclooxygénase ou COX, 1 et 2 ; ou
pour les endothélines, pour laquelle des antagonistes sont à l’étude.
Ces mêmes cellules tumorales produisent des ions H+ ett deviennent ischémiques et meurent
lorsque leur nombre devient trop important par rapport à la vascularisation de la tumeur. Une acidose
locale apparait alors, qui est un marqueur de lésion tissulaire. Or on sait aujourd’hui que les
neurones sont également directement excitables par les protons et également un PH acide (par
le biais de ASIC – Acid Sensing Ion Channel -, mais également des récepteurs TRPV1).
Une autre source d’acidose peut être également la libération de protons par la soupe inflammatoire au
contact de la tumeur.
Une autre source d’activation directe des nocicepteurs par les cellules cancéreuses ou les
tissus lésés est la libération par ces cellules de facteurs de croissance qui induisent et
maintiennent des et le GDNF – Glial Derived Neurotrophic factor - On en sait relativement peu pour
d’autres tumeurs.
(Mundy 20027) cela peut également expliquer entre autres raisons la non concordance entre taille
type et localisation d’une tumeur et symptomes. (Mantyh et al 20028).
Il s’agit la encore d’une voie de recherche pour le controle de la douleur cancéreuse, en identifiant de
manière plus précise les mécanismes algogènes des différentes types de tissus affectés par les
tumeurs.
(Ripamonti & Dickerson 20019).
3.4. Sensibilisation centrale dans la douleur cancéreuse
De la périphérie à la moelle :
Là encore c’est le modèle de douleur cancéreuse chez la souris qui nous donne des ébauches de
réponse à cette question : on a ainsi pu démontrer l’existence de modifications importantes
neurochimiques de la section de moelle qui reçoit les afférences en provenance de la tumeur
osseuse.
Ces changements incluent l’hypertrophie des astrocytes et l’augmentation de la dynorphine.
Ces modifications font que les neurones nociceptifs de la corne dorsale de la moelle sont activés par
des stimuli qui ne seraient pas habituellement nociceptifs.
Au contraire ces modifications centrales sont inhibées en bloquant la destruction tissulaire par la
tumeur et la douleur.
Ces changements neurophysiologiques pourraient expliquer que la douleur est non seulement induite
mais également partiellement entretenue par cet état de sensibilisation centrale, dans lequel une
transmission augmentée de stimulations nociceptives permettrait à des stimulations habituellement
10
non douloureuses d’être amplifiées et ressenties comme douloureuses. (Honore et al 2000c )
De la moelle au système nerveux central :
Une fois les informations transmises au niveau de la moelle par les neurones afférents primaires, elles
peuvent être transportées par de multiples voies ascendantes: classiquement on parle essentiellement
de la voie spinothalamique.
Cependant des données récentes ont amené à revoir cette position et à accorder plus d’importances
à d’autres voies neuronales.
Ainsi la voie spino-thalamique serait responsable du transport de la composante sensoridiscriminative de la douleur, la voie spino-réticulaire du transport de la composante
comportementale et émotionnelle, et le faisceau spino-parabrachial de la composante végétative ou
11
aversive de la douleur (Guilbaud et Besson 1997 )
Dans le cas de la douleur cancéreuse en particulier, cette information douloureuse est modulée au
niveau central par la fréquente coexistence d’anxiété et de dépression.
Des voies descendantes inhibitrices ou excitatrices sont également décrites.
L’humeur générale du patient et sa vigilance peuvent donc être des facteurs significatifs qui vont
déterminer l’intensité de la douleur et le degré de déplaisir rencontré.
3.5. En conclusion : progression de la maladie et progression de la douleur:
On sait que la douleur est particulièrement fréquente et rebelle dans les phases avancées de la
maladie, et qu’elle peut également être le premier signe clinique à apparaitre avant même que les
explorations mettent en évidence une tumeur.
De ce que nous avons dit précédemment, il est par conséquent clair que la douleur n’est pas
uniquement mécanique et liée à la pression tumorale.
Dans un premier temps il y a production par la cellule tumorale de facteurs tels que les
prostaglandines qui activent les nocicepteurs situés à proximité, avant même que la tumeur puisse
être détectée.
Ces premières douleurs seront donc sensibles à des antalgiques classiques qui vont bloquer la soupe
inflammatoire et l’activation des nocicepteurs.
Dans un deuxième temps, avec la progression de la masse tumorale, il y a destruction des
terminaisons nerveuses et apparition d’une douleur également neuropathique, qui peut être soulagée
par des traitements spécifiques (antidépresseurs et antiépileptiques).
D’autres thérapeutiques plus spécifiques pourront répondre aux douleurs induites par la multiplication
des ostéoclastes et leur hyperactivité.
Outre ces mécanismes locaux pouvant provoquer et entretenir la douleur, la douleur cancéreuse et le
vécu de la maladie entrainent des modifications progressives de l’activation des nocicepteurs, et
modifient également le fonctionnement des zones du système nerveux central impliquées dans la
régulation de la douleur :
Ainsi un certain nombre de mécanismes physiopathologiques sous-tendent la notion de souffrance
globale décrite chez les patients en phase avancée de leur maladie.
4. Les tableaux cliniques de douleur cancéreuse :
4.1. Les tableaux de douleur aigue :
Très souvent la douleur aigue est due à des interventions à visée diagnostique ou thérapeutique, et
est donc en général de diagnostic aisé. Cette douleur étant prévisible, des moyens efficaces doivent
être mis en place pour la traiter.
Parmi ces complications aigues on peut citer :
Douleurs liées à des gestes diagnostiques : céphalées post ponction lombaire, douleurs en lien
avec les biopsies, d’intensité extrêmement variables selon la localisation, l’individu, et la nature de la
tumeur, douleurs provoquées par la mammographie
Douleurs liées à des gestes thérapeutiques: douleurs postopératoires, encadrées par des
recommandations régulièrement réactualisées, et dont l’aggravation doit faire rechercher une
complication, douleurs liées à des gestes d’embolisation, de ponction, douleurs liées à des traitements
par infiltrations, ou des injections intramusculaires ou sous-cutanées, y compris d’opioïdes
Douleurs topiques liées aux traitements anticancéreux : douleurs après injections intraveineuses
de chimiothérapie (par spasme veineux, phlébites, extravasation, inflammation), douleur par
perfusions intra hépatiques, par chimiothérapies intra péritonéales, par traitement intra vésical
Douleurs liées à la toxicité de la chimiothérapie : mucites, douleurs liées aux stéroïdes (inconfort
périnéal, pseudo rhumatismes, douleurs musculaires à l’arrêt brutal), neuropathies périphériques par
administration de vinca alcaloïdes, sels de platine, paclitaxel, syndrome méningé par injection
intrathécale de méthotrexate, douleurs osseuses diffuses dans le traitement de certaines leucémies,
arthralgies et myalgies sous taxol (paclitaxel), douleurs angineuses sous 5-FU, syndrome palmoplantaire ou « érythro-dysesthésies » sous 5FU, doxorubicine, et taxol, gynécomasties douloureuses,
syndromes de Raynaud post bléomycine, vinblastine et cis platine, douleurs aigues après thérapies
hormonales par LHRH, accès douloureux après traitement de cancer de la prostate ou du sein,
douleurs aigues après interféron, douleurs aigues osseuses après biphosphonates, douleurs aigues
osseuses musculaires et céphalées associées aux facteurs de croissance (CSF), douleurs au site
d’injection apres administration d’EPO
Douleurs associées à la radiothérapie : douleurs liées à la position ou au transport, douleurs par
radio épithéliite, mucite radio induite, entérite, colite ou rectite post-radique, plexopathies aigues postradiques, myélopathies radiques subaigües, accès douloureux transitoires apres injection d’agents
radioactifs
Outre ces douleurs induites par des actes diagnostiques ou thérapeutiques, une douleur aigue peut
être liée à une infection (herpétique par exemple), ou à un accident vasculaire associé.
Egalement certaines tumeurs peuvent se révéler sur un mode aigu (fracture osseuse, lombalgie
rebelle, syndrome occlusif,…).
Le traitement de ces tableaux aigus est souvent le traitement de la cause.
(Caraceni
&
Portenoy
1999
12
).
Références
1.
Portenoy R K, Lesage P 1999 Management of cancer pain. Lancet 353(9165):1695-1700
2.
Portenoy R K D, Payne D, Jacobsen P 1999 Breakthrough pain: characteristics and impact in
patients with cancer pain. Pain 81(1-2):129-134
3.
Meuser T, Pietruck C, Radbruch L et al 2001 Symptoms during cancer pain treatment
following WHO guidelines: a longitudinal follow-up study of symptom prevalence, severity and etiology.
Pain 93(3):247-257
4.
Melzack R, Casey K L 1968 Sensory, motivational, and central control determinants of pain: a
new conceptual model. In: Kenshalo D (ed) The skin senses. Thomas, Springfield, p 423-443
5.
Evaluation et suivi de la douleur chronique chez l’adulte en médecine ambulatoire – ANAES –
Service des Recommandations et Références Professionnelles – février 1999
6.
Julius D, Basbaum A I 2001 Molecular mechanisms of nociception. Nature 413(6852):203-210
7.
Mundy G R 2002 Metastases to bone: causes, consequences, and therapeutic opportunities.
Nature Reviews. Cancer 2:584-593
8.
Mantyh P W, Clohisy D R, Koltzenburg M et al 2002 Molecular mechanisms of cancer pain.
Nature Reviews. Cancer 2(3):201-209
9.
Ripamonti C, Dickerson E D 2001 Strategies for the treatment of cancer pain in the new
millennium. Drugs 61(7):955-977
10.
Honore P, Rogers S D, Schwei M J et al 2000c Murine models of inflammatory, neuropathic
and cancer pain each generates a unique set of neurochemical changes in the spinal cord and
sensory neurons. Neuroscience 98(3):585-598
11.
Guilbaud G., Besson J.M. 1997 Physiologie du circuit de la douleur In Brasseur L., Chauvin
M., Guilbaud G. (Ed) Douleurs. ed Maloine, p 7-22
12.
Caraceni A, Portenoy R K 1999 An international survey of cancer pain characteristics and
syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain. Pain
82(3):263-274