(TTC) en cosmétologie

L’utilisation du Threshold of Toxicological
Concern (TTC) en cosmétologie
Pierre-Jacques FERRET, PhD.
Département Toxicologie - PFDC
Dermo-Cosmétique
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SFT 2013
SOMMAIRE
– Principe du concept TTC
• Classification de Cramer
• Elaboration des TTC selon les classes
• Domaines d’application
– Application en cosmétique
– Le projet Cosmos
– Conclusions
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SFT 2013
Principe du concept TTC
Concept initialement développé par Cramer et al. en 1978 pour déterminer le risque
toxique des impuretés/contaminants dans le domaine alimentaire. Revu par Munro et al.
en 1996.
Etablir pour toutes les substances chimiques une valeur seuil d’exposition humaine en
dessous de laquelle il n’y aurait pas de risque toxicologique significatif pour l’homme.
A partir d’une base de données de substances connues, classées en 3 groupes selon le
niveau de toxicité, identifier le risque toxique d’une substance X à partir de sa structure
chimique et le niveau d’exposition humaine.
•Cramer, G.M., Ford, R.A. and Hall, R.L. (1978). Estimation of toxic hazard—A decision tree approach. Food Cosmet.Toxicol. 16 (3): 255–
276.
•Munro, I.C., Ford, R.A., Kennepohl, E. and Sprenger, J.G. (1996). Correlation of structural class with no-observed effect levels: a proposal
for establishing a threshold of concern. Food Chem. Toxicol. 34 (9): 829–867.
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SFT 2013
Classification de Cramer
Substances non génotoxiques
Classification complexe: Issu d’un arbre de décision complexe reposant initialement sur 33
questions (40 actuellement).
Software: Toxtree (http://toxtree.sourceforge.net)
Classe I : Substances avec structure simple et pour lesquelles des voies de métabolisation
existe  Toxicité faible
Classe II : Substances ayant une structure moins inoffensive que celles de la classe I, mais
moins à risque que les substances de classe III  Toxicité intermédiaire
Classe III : Substances dont la structure chimique présente un risque toxicologique
(groupements fonctionnel réactifs)  Toxicité importante
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SFT 2013
Classification de Cramer: représentation schématique
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SFT 2013
Classification de Cramer: représentation schématique
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SFT 2013
Elaboration des TTC selon les classes
Substances non génotoxiques (Etude réalisée à partir des NOAELs / NOELs de plusieurs
centaines de substances)
•Etape 1 : pour chacune des classes,
identifier les NOAELs / NOELs des
substances
•Etape 2 : Définir le range de toxicité en
classant les substances par niveau de
toxicité croissant
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SFT 2013
Elaboration des TTC selon les classes
Etape 3 : Déterminer le seuil au 5ème percentile de la NOAEL / NOEL  valeur d’exposition à
laquelle le risque qu’une substance de cette classe présente une toxicité est de 5%.
 TTC = approche probabilistique
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SFT 2013
Elaboration des TTC selon les classes
•
TTC (µg/j) : valeur 5ème percentile de la NOAEL / NOEL (mg/kg/j) x 1000 (µg/mg)/ Facteur
de sécurité 100 x 60 kg
µg/personne par jour
Catégories exclues
µg / kg de poids corporel
par jour
TTC non applicable
Possible carcinogènes: alerte génotoxique
0,15
0,0025
Non carcinogènes
Alerte neurotoxique (organophosphates)
Cramer Classe III
Cramer Classe II
Cramer Classe I
18
90
540
1800
0,3
1,5
9
30
9
SFT 2013
Elaboration des TTC selon les classes
Evolution / Restriction
NB1: à noter que Munro et al. (2008) on recommandé de changer la classe III à 180 µg/jour.
NB2: 2012 , la classe II de Cramer devrait être incluse dans la classe III.
Attention, cela n’est pas applicable pour certaines classes chimiques:
-
Aflatoxin-like, azoxy-, N-nitroso-compounds, benzidines et hydrazynes ( haut potentiel cancérigène),
Métaux et polyhalogénés (bioaccumulation),
Hormones potentielles (comme par ex. les stéroïdes),
Radio-isotopes,
Les molécules de haut poids moléculaires (non couvert pas les bases de données),
Les protéines (potentiel de sensibilisation où activités biologiques),
Les particules insolubles et les nanomatériaux.
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SFT 2013
Evolution du concept
Frawley
propose un
threshold pour
les FCMs
1967
1978
1986/89
Cramer et al.
Classent les
substances en 3
classes en
fonction de leur
propriétés
structurelles et
toxiques
Rulis et al.
Developpent le
ToR concept
pour se
proteger de
tous types de
toxicité,
incluant la
carcinogénécité
1995
Munro et al.
Développent le
concept du TTC
basé sur le
système de
classification de
Cramer
1996
1999
La FDA utilise la
règle du ToR
basée sur les
travaux de Rullis
et al.
Kroes et al.
Proposent une
stratégie du
concept TTC
basée sur le
système de
classification de
Cramer
2004
Cheeseman et
al. Proposent
un nouveau
concept ToR
pour
identification
des hauts
potentiels
carcinogènes
2012
L’EFSA publie
son opinion
scientifique sur
le concept du
TTC
Idem pour le
SCCS
FMC: food contact materials, ToR: Threshold of Regulation
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Domaines d’applications
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Application du TTC en
cosmétique
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SFT 2013
Applications en cosmétique
L’application du concept TTC en cosmétique peut être envisagé tout au long de la chaîne
de fabrication d’un produit cosmétique:
Achat et
qualification
des matières
premières
Conception de
nos propres
actifs
(chimiques
et/où
végétaux)
Interactions
contenu
contenant
Production,
conditionnement,
validation du
nettoyage
Produits de
dégradation
Stabilité
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Applications en cosmétique: les matières premières
Au niveau des matières premières
• Matières achetées
• Matières développées
Spécifications – maitrise du procédé de fabrication
Identification des impuretés (surtout valable pour les MPs développées)
Application du concept TTC (si les impuretés ne sont pas déjà réglementées)
NB: Soit scénario « worst case » en partant par défaut sur un génotoxique, soit
on améliore l’analyse par isolement, purification et/où synthèse de l’impureté
ceci pour réaliser des tests toxicologiques complémentaires (génotoxicité)
éviter les génotoxiques (attention à ne pas générer de nouvelles impuretés).
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des matières premières
Isolation, purification, identification
Impuretés non génotoxiques, classe III Cramer
% d’utilisation, nature produit fini, exposition => seuil acceptable
définition des spécifications de la matière
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des interactions avec le pack
Nécessité de connaitre la nature des
matériaux du pack ainsi que les additifs
éventuels (anti UV, colorants …).
Attention aux vernis !
Nécessité d’obtenir des informations de
migration dans des formules types (sinon
mener ces études).
Solution: envisager de travailler avec des
matériaux déjà agréés pour contact
alimentaire et bénéficiant du certificat
associé.
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Applications en cosmétique
Au niveau des produits de dégradation
Digluconate de chlorhexidine
4-chloroaniline
La majorité des phénomènes de dégradation sont liés à une hydrolyse, une oxydation, une photolyse, une
racémisation et/où une décarboxylation.
Sensible à la chaleur et au pH alcalin.
4-Chloroaniline (C2): Valeurs toxicologiques de référence
TDI = 2 µg/kg bw/day (CICAD)
LOAEL= 2 mg/kg bw/day et LOAEL = 6 mg/kg bw/day (CICAD)
RfD = 4.10-3 mg/kg/j (EPA)
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Cramer Classe III
1,5 µg/kg bw/day
Mais C2
0,0025 µg/kg bw/day
SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des processus de fabrication (actifs, produits) et des processus de nettoyage.
Validation de nettoyage sur les
équipements de fabrication et de
conditionnement.
Cycle de nettoyage: débourbage (eau +/dégraissant), nettoyage alcalin
(détergents alcalins +/- additifs), rinçage
et séchage.
Validation des « traces résiduelles » de
détergents et autres additifs.
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux
2001: CIR* a analysé les informations sur les extraits de Calendula pour une utilisation dans
les cosmétiques et a déclaré:
2004: UNITIS rédige un rapport sur le profil toxicologique des extraits de Calendula, selon une
nouvelle méthodologie basée sur le profil chimique des substances et la collecte de données
toxicologiques associées.
2006: CIR a estimé que ce rapport obtenu sans nouveaux tests était approprié pour analyser de
nouveau le dossier des extraits de Calendula.
2009: CIR a modifié son évaluation de la sécurité des extraits de Calendula dans les
cosmétiques.
*CIR: Cosmetic Ingredient Review
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux
Il y a peu de voies biosynthétique dans le règne végétale; les mêmes familles chimiques
et composants peuvent se retrouver dans différentes plantes, selon différentes formes et
à différentes concentrations.
Biodiversité et origine des biomolécules: deux métabolismes divergents.
Métabolisme primaire: sucres, lipides, protéines, oligo-éléments, minéraux.
Métabolisme secondaire: terpènes, tanins, coumarines, flavonoïdes, alcaloïdes,
quinones, polyphenols, oléorésines, saponosides, stéroïdes etc…
Environ 28 « familles » chimiques
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux: le principe
L’identification de la plante
Le profil chimique peut varier en fonction de l’espèce, de la sous-espèce, de la variété, de l’hybride,
voire du chémotype. L’identification de la plante impose de connaître sa dénomination
internationale. Ces éléments sont de première importance, notamment lorsque des espèces
voisines plus toxiques peuvent être confondues avec la plante en question.
La nature de l’organe
Pour une même plante, la composition des constituants peut varier sur le plan qualitatif et
quantitatif en fonction de l’organe considéré.
La provenance
La localisation géographique, l’état sauvage et les conditions de culture ainsi que les facteurs
environnementaux jouent un rôle non négligeable, à la fois sur les aspects qualitatifs mais aussi
quantitatifs des molécules.
La période de récolte.
Le traitement de la plante et le procédé d’extraction.
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux: le principe
1/ Lister les classes chimiques représentatives, les groupes moléculaires, ou les
composés essentiels présents dans les plantes (extrait concerné),
2/ Analyser la littérature scientifique disponible sur les classes chimiques, groupes
moléculaires, composés et composés de préoccupation critiques,
3/ Sélectionner des méthodes analytiques pour identifier et quantifier ces classes
chimiques, groupes moléculaires et composés critiques (développement spécifique),
4/ A l’aide des données toxicologiques disponibles dans la littérature, établir le profil
toxicologique préliminaire de ces classes chimiques, groupes moléculaires et des
composés essentiels en utilisant l'approche TTC chaque fois que possible,
5/ Si nécessaire, réalisation de tests complémentaires (vitro, silico, …),
6/ Etablir le profil toxicologique final.
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Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux: le principe
Ont été retirés de l’analyse globale:
• l’eau,
• les carbohydrates à haut poids moléculaire (mucilage),
• les esters d’acides gras (CIR, food additives, …),
• les amino acides,
• les résines,
• les composants avec un poids moléculaire > 1000 (pénétration cutanée négligeable),
• les composés inertes (cellulose),
• les composés < 0.5% (exposition systémique < classe III de Cramer même en maximalisant à
100% de pénétration cutanée),
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Applications en cosmétique
•protéines : 9.7 µg/mL
•oses neutres : 15.7 mg/mL
•acides uroniques : non mesurés
•osamines : < 20 µg/mL
•polyphénols totaux : 1300 ppm
•dont tanins : 360 ppm
•mise en évidence des alcaloïdes : négatif
2''-o-alpha-l-arabinopyranoside isovitexin
(flavonoïde)
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SFT 2013
Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux
Kroes et al. Food and Chemical Toxicology. 2007
Flavonoïd
Toxicity class
(Toxtree)
Molecular
Weight
Calculated
log P
Estmated
Jmax
Default %
absorption
Systemic
exposure
(µg/day)*
III
560
- 0.41
< 0,1
10
< 50
* Basée sur une application de 18g de formule par jour, extrait à 0,1%, et en tenant compte de la concentration du
flavonoïde concerné dans l’extrait.
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Applications en cosmétique
Au niveau des extraits végétaux
Re et al. Food and Chemical Toxicology. 2009
Attention: cela reste un mélange !!!
Importance de la tradition d’emploi de l’extrait, de l’expérimentation pharmaco-toxicoclinique et d’une éventuelle pharmacovigilance / toxicolovigilance associée.
Favoriser l’utilisation d’extraits traditionnels (≠ extraits « exotiques »).
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Le projet COSMOS
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Le projet Cosmos
Le projet COSMOS (Integrated In silico Models for the Prediction of Human Repeated Dose
Toxicity of COSMetics to Optimise Safety) fait partie intégrante du projet SEURAT-1.
L'objectif du projet COSMOS est de développer une suite intégrée de workflows
informatiques qui devraient permettre de prédire le risque de la toxicité dose répétée
chez l'homme par l'intégration de modèles basés sur le seuil de préoccupation
toxicologique (TTC), des relations structure-activité (QSAR) et de la modélisation multiéchelle telle que la pharmacocinétique (PBPK).
Les objectifs spécifiques sont les suivants:
a) Rassembler et conserver de nouvelles sources de données toxicologiques,
b) Créer un inventaire des ingrédients cosmétiques connus et leurs structures chimiques associés,
c) Développer l'approche TTC et évaluer son applicabilité aux cosmétiques,
d) Développer la prédiction de la toxicité (QSAR),
e) Développer une approche de modélisation multi-échelle pour prédire les concentrations dans les organes cibles
et d'extrapoler vitro/vivo des scénarios d'exposition,
f) Utiliser la technologie KNIME (intégrer accès aux bases de données et modélisation des workflows informatiques
qui seront rendus publics).
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Le projet Cosmos
http://www.cosmostox.eu
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Le projet Cosmos
Focus sur le TTC
Partenaire du projet COSMOS « ILSI Europe Task Force TTC » a mis en place deux groupes
d'experts dans le but de formuler des avis et des recommandations pour guider COSMOS et
élargir l'approche TTC actuelle (plus large applicabilité et acceptation réglementaire).
Groupe Expert 1: Développement des critères à appliquer dans le prolongement de l'approche actuelle TTC pour les
ingrédients cosmétiques.
Ce groupe d'experts conseille sur la structure et la création de la base de données pour les cosmétiques (critères
d'inclusion des produits chimiques et des études toxicologiques associées, prend en charge l'évaluation de la collecte
des données). Cette nouvelle base de données sera comparée à la base de données Munro existante, et les classes de
Cramer existantes sont évaluées pour savoir si elles sont appropriées ou si des niveaux de TTC supplémentaires et/où
des seuils sont à établir.
Groupe d'experts 2: Evaluation de l'extrapolation orale à dermique.
L'approche actuelle TTC a été développé à partir d'une base de données sur la toxicité orale et des questions ont été
soulevées quant à son applicabilité à l'exposition cutanée. Ce groupe d'experts se concentre sur les questions
techniques liées à l'extrapolation orale à dermique, l'identification des besoins de données et d'évaluer la faisabilité
d'extrapolation. En outre, le groupe étudie des méthodes possibles, en s'appuyant sur le travail de Mme Kroes et al.
(2007), afin d'améliorer l'extrapolation et la pertinence de l'utilisation de données modélisées.
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Conclusions
Désavantages
Seuls les effets systémiques peuvent être « anticipés » (tolérance locale à évaluer
indépendamment).
Non applicable à tous les types de composants (d’autant plus vrai pour la
cosmétique).
Valeur seuil très conservatrice.
Nécessite des méthodes analytiques sensibles (développement).
Avantages
Permet la réalisation de « safety assessment « de molécules peu « accessibles ».
Permet d’éviter l’expérimentation animale.
Permet de se focaliser sur le risque plutôt que le danger.
Encore beaucoup de travail …
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Bibliographie
• Cramer, G.M., Ford, R.A. and Hall, R.L. (1978). Estimation of toxic hazard—A decision tree approach. Food Cosmet.Toxicol. 16 (3): 255–
276.
• Munro, I.C., Ford, R.A., Kennepohl, E. and Sprenger, J.G. (1996). Correlation of structural class with no-observedeffect levels: a
proposal for establishing a threshold of concern. Food Chem. Toxicol. 34 (9): 829–867.
• Barlow, S. (2005). Threshold of Toxicological Concern (TTC). A tool for assessing substances of unknown toxicity present at low levels in
the diet. International Life Sciences Institute.
• Felter, S., Lane, R. W., Latulippe, M. E., Llewellyn, G. C., Olin, S. S., Scimeca, J. A. and Trautman, T. D. (2009). Refining the threshold of
toxicological concern (TTC) for risk prioritization of trace chemicals in food. Food and Chemical Toxicology. 47 (9): 2236-2245.
• Kroes, R., Kleiner, J., and Renwick, A. (2005). The threshold of toxicological concern concept in risk assessment.Toxicological Sciences.
86 (2): 226-230.
• Kroes, R., Renwick, A.G., Feron, V.J., Galli, C., Gibney, M., Griem, H., Guy, R.H., Lhuguenot, J.C., van der Sandt, J. (2007). Application of
the threshold of toxicological concern to the safety evaluation of cosmetic ingredients. Food Chem. Toxicol. 45 (12): 2533–2562.
• Munro, I. C., Renwick, A. G., and Danielewska-Nikiel, B. (2008). The Threshold of Toxicological Concern (TTC) in risk assessment.
Toxicology Letters. 180 (2): 151-156.
• Nohynek, G. J., Antignac, E., Re, T. and Toutain, H. (2010). Safety assessment of personal care products/cosmetics and their
ingredients. Toxicology and Applied Pharmacology. 243 (2): 239-259.
• Re, T. A., Mooney, D., Antignac, E., Dufour, E., Bark, I., Srinivasan, V., and Nohynek, G. (2009). Application of the threshold of
toxicological concern approach for the safety evaluation of calendula flower (Calendula officinalis) petals and extracts used in cosmetic
and personal care products. Food and Chemical Toxicology. 47 (6): 1246-1254.
• SCCS’s Notes for guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation – 8th revision.
• SCCS opinion on the use of TTC approach for human Safety Assessment of Chemical Substances with focus on Cosmetics and
Consumer Products (2012).
• Andraw Worth, Mark Cronin, Steven Enoch, Elena Fioravanzo, Mojca Fuart-Gatnik, Manuela Pavan and Chihae Yang (2012).
Applicability of the Threshol of Toxicological Concern (TTC) approach to cosmetics – preliminary analysis.
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MERCI DE VOTRE ATTENTION …
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