Menaces chimiques sur la reproduction masculine

Transcription

Mini-revue
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (1) : 64-77
Menaces chimiques
sur la reproduction masculine
Chemical risks for male reproduction
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Louis Bujan
CHU de Toulouse,
hôpital Paule-de-Viguier,
UPS, Groupe de recherche en fertilité
humaine (EA 3694, Human Fertility
Research Group) et CECOS,
Groupe d’activité médecine de la
reproduction,
université de Toulouse,
330, avenue de Grande-Bretagne,
31059 Toulouse cedex 09, France
<[email protected]>
Résumé. Plusieurs études ont fait état d’une baisse séculaire de la production de spermatozoïdes chez l’homme. Cette atteinte de la fonction de reproduction n’est pas universelle,
l’ensemble des travaux montrant des variations régionales des caractéristiques du sperme et
de leur évolution temporelle. De très nombreux facteurs environnementaux ou liés au mode
de vie peuvent représenter un risque pour la fonction de reproduction. Parmi ceux-ci, les
risques en relation avec l’exposition à des substances chimiques doivent être considérés. Des
exemples historiques d’exposition de l’homme à des substances issues de la chimie illustrent
bien les conséquences possibles sur la fonction de reproduction. Pour certaines expositions,
les effets sont reconnus, pour d’autres, les risques sont suspectés. L’exposition de l’homme
à l’environnement est multifactorielle complexifiant considérablement la recherche dans ce
domaine, d’autant plus qu’à l’exception de certaines expositions accidentelles ou professionnelles, l’exposition à de faibles doses est la règle. Dans certaines régions du monde,
la production moyenne du sperme semble relativement basse et il paraît indispensable d’en
rechercher les causes à la lumière de la multi-exposition et de la toxicologie des faibles doses.
Quelques travaux font suspecter des effets transgénérationnels. Dans ce contexte, pour certains auteurs, les mesures de prévention, voire le principe de précaution, devraient être mis
en place.
Mots clés : reproduction masculine, environnement, sperme, facteurs de risques, risque chimique
Abstract. Several studies have reported a secular decrease in sperm production in man. This
impairment of reproductive function is not universal, as overall these works reveal regional
variations in sperm characteristics and in their change over time. A very large number of
environmental or lifestyle-related factors may represent a risk to reproductive function. Among
these factors, risks related to exposure to chemical substances must be considered. Historical
examples of human exposure to chemical substances are a good illustration of the possible
impact on reproductive function. The effects of certain exposures are recognized, while those
of others are suspected. Human exposure to the environment is multifactorial, which adds
considerably to the complexity of research in this field, especially as with the exception of
some accidental or occupational exposures, low-dose exposure is the rule. In some areas of
the world mean, sperm production seems to be relatively low and it appears indispensable
to search for the causes in the light of multiple exposures and the toxic effect of low doses.
Some works raise the suspicion that the effects may be transgenerational. In such a context,
some authors consider that preventive measures should be taken or even that the precautionary
principle should be applied.
Key words: male reproduction, environment, sperm, risk factors, chemical risk
L’
médecine thérapeutique
Tirés à part : L. Bujan
64
l’interdiction du dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), et surtout, à la
prise de conscience du public sur les
problèmes de l’environnement et la
santé et à la naissance de l’écologie.
Dans son ouvrage, étaient évoqués
des troubles de la reproduction chez
les oiseaux. Cinquante ans après, la
question du risque environnemental,
notamment chimique, pour la reproduction masculine est-elle d’actualité
chez l’homme ? Quelles sont les
études qui permettent d’y répondre ?
Pour citer cet article : Bujan L. Menaces chimiques sur la reproduction masculine. mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2013 ; 15 (1) :
64-77 doi:10.1684/mte.2013.0441
doi:10.1684/mte.2013.0441
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinologie
année 2012 est celle du cinquantième anniversaire de la
publication de l’ouvrage Le Printemps
silencieux de Rachel Carson [1]. Dans
son ouvrage, la biologiste américaine
affirmait que pour la première fois
tous les êtres humains étaient en
contact avec des produits toxiques
de leur conception jusqu’à leur mort
et posait la question de la nocivité
des pesticides pour la santé animale et humaine. Cette publication
a été probablement à l’origine de
Y a-t-il un risque pour la reproduction de l’espèce
humaine ? Le présent article essaiera de répondre à ces
questions et abordera des pistes de réflexion pour l’avenir.
Une atteinte de la production
de spermatozoïdes chez l’homme
La question de la diminution de la production de spermatozoïdes avait été évoquée dans les années 1970 [2]
mais c’est en 1992, qu’une méta-analyse [3] basée sur
l’étude de 61 publications parues entre 1938 et 1990,
montrant une diminution de la production de spermatozoïdes de 1 % environ par an durant la période de l’étude,
a provoqué un débat dans la communauté scientifique et
la société. La reproduction masculine était-elle en train de
se dégrader et, si oui, quelles en étaient les raisons ? Ce
travail regroupant les travaux effectués chez l’homme ne
souffrant pas d’infertilité portait sur 15 000 hommes en
bonne santé féconds ou non. La concentration moyenne
des spermatozoïdes chutait de 133 millions/mL dans les
années 1930 à 66 millions dans les années 1980-1990.
Bien entendu, ces résultats furent grandement discutés
en raison de l’hétérogénéité des populations étudiées
(sélection des sujets) dans les différentes publications,
l’hétérogénéité géographique, les différences dans les
méthodes de mesure employées et dans le traitement des
données. Une seconde méta-analyse, rajoutant 40 publications supplémentaires, prenant en compte l’origine
géographique, vint ensuite conforter l’étude de Carlsen
et al. en montrant une baisse de la production de spermatozoïdes entre les années 1940 et 1990 de 170 millions/mL
à moins de 60 millions/mL en Europe mais également aux
États-Unis quoique de moindre intensité (années 1930 à
1996 : 110 à 60 millions/mL) [4].
L’interprétation des résultats était toujours l’objet de
discussion tant le caractère propre de la méta-analyse limitait la validité en raison des nombreuses questions déjà
évoquées. Par ailleurs, si une tendance était observée, il
était évident qu’il ne pouvait y avoir de conclusion globale
sur un réel déclin [5].
En France, plusieurs études ont été à ce jour menées.
L’étude princeps dans notre pays est celle d’Auger et al.
qui, étant très sceptiques suite à la publication de Carlsen et al., décident d’analyser les données des candidats
au don de sperme depuis l’existence du CECOS Bicêtre
(1973) jusqu’à 1992 [6]. L’avantage de ce travail est de
porter sur une population d’hommes féconds dont les
modalités de recrutement et les méthodes d’analyses n’ont
pas changé durant la période considérée. L’analyse des
caractéristiques spermatiques du premier éjaculat de ces
hommes candidats au don de sperme montre une baisse
significative de la concentration moyenne de spermatozoïdes de 89 millions/mL en 1973 à 60 millions/mL en
1992 soit 2,1 % par an. Non seulement ce travail montrait
une baisse quantitative de la production mais il mettait
en évidence une baisse qualitative : le pourcentage de
spermatozoïdes diminuait de 0,6 % par an, alors que
le pourcentage de spermatozoïdes de morphologie normale baissait de 0,5 % par an. Par ailleurs, ce travail
mettait en évidence un effet cohorte de naissance : plus
les hommes étaient nés récemment, plus faible était la
qualité de la spermatogenèse (un homme âgé de 30 ans
aurait une concentration de 102 millions s’il est né en
1945 contre 51 millions s’il est né en 1962). Une baisse
de la production était constatée allant dans le même sens
que les résultats des deux méta-analyses. L’étude menée
à Toulouse allait montrer que cette tendance n’était pas
universelle et que la question de différences régionales
devait être posée [7]. Réalisée au CECOS de Toulouse,
sur un effectif moins important de sujets, elle avait pour
avantage d’utiliser le même type de population que celle
d’Auger et al. ainsi que la même méthodologie d’analyses.
Durant la période étudiée, 1977-1992, il n’était pas
observé de baisse significative de la concentration de spermatozoïdes. Toutefois, fait surprenant, la concentration
de spermatozoïdes sur l’ensemble de la période d’étude
était plus basse à Toulouse (83 ± 68 × 106 /mL) qu’à Paris
(98 ± 73 × 106 /mL). La notion de différences régionales
était par la suite confortée par l’étude des caractéristiques spermatiques effectuée au sein de huit CECOS
chez, toujours, les hommes candidats au don de sperme
[8]. Cette étude a inclus 4 710 hommes féconds, en
bonne santé, candidats au don de sperme. L’analyse multivariée prenant en compte l’âge de l’homme, le délai
d’abstinence mettait en évidence globalement une baisse
du volume de l’éjaculat, de la production de spermatozoïdes (concentration par millilitre ou numération par
éjaculat), mais surtout des différences régionales sur le territoire français. Comparé aux caractéristiques du sperme
des donneurs de Paris (pris comme centre de référence),
le volume de sperme était significativement plus élevé
en Basse-Normandie (4,3 ± 1,8 mL), et plus bas, en MidiPyrénées (3,2 ± 1,7 mL), alors que la numération totale
de spermatozoïdes dans l’éjaculat était plus haute dans
le Nord (398 ± 376 × 106 ) et plus basse dans le SudOuest (259 ± 183 × 106 ). Plus récemment, deux autres
études ont été menées toujours sur le territoire français. Le
CECOS de Tours a analysé les caractéristiques du sperme
de 1 114 candidats au don de sperme entre 1976 et 2009
[9]. Durant la période de 34 ans de l’étude, une baisse
du nombre de spermatozoïdes de 443 à 300 millions par
éjaculat a été notée (- 25 % sur 34 ans). De plus, des
diminutions qualitatives ont été mises en évidence : le
pourcentage de spermatozoïdes mobiles chutait de 64 à
44 % et le pourcentage de spermatozoïdes vivants de 88 à
80 %. Enfin des modifications de certaines constantes de
la morphologie des spermatozoïdes furent notées mais il
convient d’être prudent dans leur interprétation, tant il est
vrai que la lecture de ces paramètres varie en fonction de
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 15, n◦ 1, janvier-février-mars 2013
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Mini-revue
l’entraînement des opérateurs, de leur formation et de la
mise en place des contrôles de qualité. L’ensemble de ces
études ont intéressé le même type de population, i.e. les
candidats au don de sperme, hommes féconds en bonne
santé. Plus récemment, une étude fut menée dans un autre
type de population : 10 932 hommes consultant pour
infécondité de couple dans un même laboratoire entre
1988 et 2007 [10]. Une baisse séculaire de la concentration de spermatozoïdes de 74,1 × 106 /mL à 57,1 × 106 /mL
(- 1,5 %/an), de la numération de spermatozoïdes par
éjaculat 232 × 106 à 166 × 106 (- 1,6 %/an), de la mobilité des spermatozoïdes (mobilité a + b + c : - 0,4 %/an),
du pourcentage de spermatozoïdes morphologiquement
normaux (- 0,4 %/an) ont été mis en évidence. Comme
les hommes consultaient pour infécondité de couple, de
nombreux biais peuvent être discutés. Cependant, les
auteurs refaisant l’analyse pour le groupe d’hommes dont
la numération de spermatozoïdes par éjaculat était supérieure à 40 millions/mL (numération normale selon l’OMS)
trouvent la même tendance de baisse séculaire.
Depuis la parution de la méta-analyse de Carlsen, de
nombreuses études ont été menées de par le monde pour
étudier l’évolution des caractéristiques du sperme dans
l’espèce humaine. Le lecteur intéressé pourra se référer
à l’article de Bujan et Auger dans un récent numéro du
BEH [11]. Actuellement, sur 33 études publiées, 17 vont
témoigner d’une baisse séculaire de la production de spermatozoïdes [6, 9, 10, 12-26] alors que quatre montrent
une augmentation [26-29] et 12 une stabilité de la production de spermatozoïdes [7, 30-40]. Très récemment,
Jorgensen et al. [26] retrouvent dans une population de
4 867 conscrits (âge 18-19 ans) recrutés entre 1996 et
2010 à Copenhague des paramètres du sperme inférieurs
à ceux retrouvés dans une étude ancienne (19391943) d’hommes consultant pour infécondité ou à ceux
d’hommes partenaires de femmes enceintes. Néanmoins,
ils retrouvent une discrète augmentation significative de
la production de spermatozoïdes et du volume du sperme
durant la période 2006-2010 comparée à celle de 19962000.
Bien entendu, il est difficile de proposer une comparaison de ces études en raison des différences dans le
type de sujets inclus ainsi que leur nombre, dans les
périodes d’études, dans l’analyse statistique et notamment
la prise en compte de paramètres connus pour influencer
la concentration de spermatozoïdes. Quoi qu’il en soit,
elles montrent que la baisse universelle des caractéristiques du sperme n’existe point et qu’il pourrait exister
des différences régionales.
Ces différences régionales sont particulièrement mises
en évidence dans des études spécifiques. Au-delà de
l’étude rétrospective citée ci-dessus montrant des différences régionales en France au sein des CECOS, une étude
prospective menée en Europe [41] illustre particulièrement bien ces différences. Cette étude concernant des
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populations d’hommes recrutés sur le fait qu’ils étaient
partenaires de femmes enceintes, dans des centres utilisant
les mêmes méthodes standardisées d’analyse du sperme,
avec un contrôle de qualité interne à l’étude, a été menée
dans quatre villes européennes : Turku en Finlande, Édimbourg au Royaume-Uni, Paris en France et Copenhague
au Danemark. Prenant en compte les co-variables susceptibles de modifier les paramètres spermatiques, l’étude
a mis en évidence de nettes différences régionales des
paramètres du sperme de l’homme fécond. Le nombre de
spermatozoïdes était le plus faible à Copenhague et le plus
élevé à Turku, la mobilité des spermatozoïdes était la plus
faible à Paris. Une dizaine d’études recherchant des différences régionales ont été publiées à ce jour et ont mis
pour la plupart des différences dans certains paramètres
du sperme [42].
Au total, l’hypothèse d’une diminution séculaire du
sperme, chez l’homme, présente globalement dans le
monde doit être abandonnée. Cependant, l’ensemble des
travaux montre l’existence de variations régionales des
caractéristiques du sperme mais également de leur évolution dans le temps. Ces résultats posent, bien entendu, la
question de l’origine de ces variations régionales et séculaires et la piste environnementale doit être considérée.
Une atteinte
de l’appareil génital de l’homme
Le cancer du testicule est un cancer de l’homme jeune,
en général entre 18 et 45 ans, pour lequel, parmi les étiologies, une cause précoce, voire durant la vie in utero,
a été évoquée, notamment par la mise en évidence de
carcinoma in situ (CIS) [43]. Plusieurs études ont mis en
évidence une augmentation temporelle de la fréquence du
cancer du testicule avec pour certaines un effet cohorte
de naissance [44-50]. Par ailleurs, la fréquence du cancer du testicule présente des variations régionales, tous
les pays ne témoignant pas de la même fréquence ni de
la même évolution de celle-ci dans le temps. En Europe,
la Finlande semble avoir un taux bas de cancer du testicule alors que la Danemark a une fréquence élevée. Pour
M. Joffe, l’augmentation de la fréquence du cancer du testicule a débuté dans certains pays dès le début du XXe siècle
et non pas au milieu du XXe siècle [51]. Si l’existence de
cas de cancer dans la famille peut apparaître comme un
facteur de risque du cancer du testicule [52], et si des
cas familiaux de cancer du testicule ont pu être rapportés,
il semble toutefois probable que l’évolution rapide de la
fréquence soit à mettre en rapport avec l’environnement
plutôt qu’avec des modifications génétiques.
Les fréquences des anomalies du tractus génital
comme l’hypospadias ou la cryptorchidie ont également
été étudiées. Une augmentation de leur fréquence a pu
être rapportée [53] mais l’absence de standardisation du
dépistage de ces affections qui peuvent avoir des expressions cliniques particulières rend difficile l’interprétation
des faits constatés.
Les observations
dans la faune sauvage
sont-elles contributives ?
L’ouvrage de Rachel Carson, dès 1962, attirait
l’attention sur les atteintes de la fonction de reproduction et les éventuels liens avec l’exposition aux pesticides
[1]. Dans les années 1980, Theo Colborn travaillant sur
les grands lacs américains montrait que des produits chimiques persistants incorporaient la chaîne alimentaire
de la faune et avaient pour conséquence des atteintes
de la fonction de reproduction [54]. Le terme endocrine disruption surgit lors de la Wingspread conférence
qu’elle organisa en 1991 dans le Wisconsin, États-Unis.
Depuis 50 ans, de nombreux travaux ont montré que
des substances d’origine humaine pouvaient, de par leur
propriété, perturber les systèmes endocriniens et éventuellement la fonction de reproduction chez plusieurs espèces
animales des invertébrés à l’homme [55].
Quelques exemples sont évocateurs de l’atteinte de la
fonction de reproduction. La contamination d’un lac de
Floride par des pesticides a particulièrement illustré l’effet
de substances chimiques sur la fonction de reproduction
chez l’animal. Comparant les alligators du lac Apopka
contaminé par des pesticides à ceux d’un lac non contaminé, Guillette et al. montrent des altérations importantes
de la fonction de reproduction chez les animaux exposés
[56, 57]. La panthère mâle de Floride présente une fonction de reproduction altérée, avec un taux de cryptorchidie
important, des caractéristiques du sperme diminuées, les
auteurs évoquant une origine environnementale en raison
de la présence de contaminants [58]. Une étude réalisée
chez les cerfs dans l’archipel de Kodiak en Alaska a mis
en évidence une fréquence très élevée de cryptorchidie,
une altération de la spermatogenèse et des cellules faisant évoquer un CIS au sein de testicules cryptorchides
ainsi qu’une anomalie des bois du cerf, les auteurs évoquant principalement une exposition environnementale
des mères à des molécules mimant les estrogènes [59].
Plus récemment dans notre pays, en Guadeloupe, une
étude a mis en évidence une diminution de la testostérone et une diminution du poids des testicules rapporté
au poids de l’animal chez les rats vivant dans une plantation de bananes, exposés aux pesticides, comparés aux
rats non exposés [60]. Cette étude était menée en parallèle
d’une étude chez les hommes exposés dont la comparaison avec des hommes non exposés n’a pas mis en
évidence de différence dans les caractéristiques spermiologiques et hormonales entre les deux groupes. Ces
résultats différents entre l’homme et le rat montraient que
le rat, utilisé comme espèce sentinelle, semblait plus sensible que l’homme bien que la question de la différence
d’intensité de l’exposition entre les deux espèces reste
posée.
Au total, ces exemples d’études de la faune ont montré que les perturbateurs endocriniens pouvaient avoir
des effets chez plusieurs espèces animales. Les futurs
travaux doivent prendre en compte la complexité des
interactions entre environnement et fonction de reproduction en s’intéressant particulièrement aux diverses
expositions, aux périodes vulnérables du développement ainsi qu’au dépistage précis des conséquences et à
l’approfondissement des mécanismes d’action.
Le syndrome de dysgénésie
testiculaire : une explication
physiopathologique séduisante
mais discutée
Prenant en compte la possible association entre les
altérations de la spermatogenèse et les anomalies de la
mise en place de l’appareil génital masculin ainsi que
le cancer du testicule, Skakkebaek et al. [61] émettent
l’hypothèse du syndrome de dysgénésie testiculaire (testicular dysgenesis syndrome [TDS]) ayant comme origine
une modification de la programmation embryonnaire du
développement gonadique. Cette hypothèse se base sur les
travaux sur l’origine fœtale du cancer du testicule [43], sur
l’origine intra-utérine de la cryptorchidie et l’hypospadias,
sur les déterminants fœtaux de la spermatogenèse [62].
Les études épidémiologiques abondaient cette hypothèse
en montrant des relations entre ces différentes pathologies.
Par exemple, en Europe, la Finlande apparaissait comme le
pays ayant la plus forte concentration de spermatozoïdes
mais le plus bas taux de cancer du testicule alors que le
Danemark présentait la plus basse production de spermatozoïdes et une fréquence élevée de cancer du testicule, de
cryptorchidie et d’hypospadias. Par ailleurs, la cryptorchidie est un facteur de risque connu du cancer du testicule
et la fréquence du cancer du testicule est plus élevée chez
les hommes ayant des troubles de la spermatogenèse [63].
L’origine intra-utérine d’atteintes de la fonction de
reproduction était grandement évoquée et, eu égard à la
chronologie du développement fœtal et particulièrement
de la mise en place de la gonade et des voies génitales,
des périodes critiques, durant lesquelles des expositions
à des facteurs environnementaux comme, par exemple,
des perturbateurs endocriniens pourraient avoir des conséquences durant la vie adulte, furent proposées [62]. Cette
hypothèse s’appuyait également sur des travaux expérimentaux chez l’animal.
Le syndrome de dysgénésie testiculaire a été abondamment évoqué dans la littérature pour expliquer tant
chez l’animal que chez l’homme l’atteinte de la fonction
67
Mini-revue
relations ne sont pas suffisamment fortes pour considérer
que ces pathologies appartiennent à un même syndrome
répondant à une cause unique. Par ailleurs, ils soulignent
que considérer une cause unique pour ces pathologies
peut être contreproductif pour la recherche des causes
sinon des facteurs de risques de ces pathologies.
Enfin dans un papier intitulé « Qu’est-il arrivé à la
fertilité humaine ? », M. Joffe propose une hypothèse alternative [51]. L’environnement induit des atteintes, pouvant
être minimes, du génome des cellules germinales qui
s’amplifiant au cours des générations auront des conséquences phénotypiques. De nombreux facteurs peuvent
entraîner des modifications du génome des spermato-
de reproduction. Cependant, les atteintes de la spermatogenèse ne sont pas toutes d’origine fœtale, de nombreux
exemples démontrant une atteinte chez l’adulte, et la question se pose de ne point limiter les effets des perturbateurs
endocriniens à la vie fœtale et aux cellules germinales
[64].
L’exposition peut être permanente chez l’homme ou se
situer à des périodes particulièrement sensibles (figure 1).
Récemment Akre et Richiardi dans une analyse critique remettent en cause le TDS [65]. Leur analyse des
études épidémiologiques à la recherche de liens entre
les composantes du TDS (cancer du testicule, cryptorchidie, hypospadias, spermatogenèse altérée) montre que ces
Environnement :
Exposition à un facteur chimique, un facteur physique, exposition virale, style de vie, alimentation
In utero
Enfance
Adulte
Père
Période in utero
Gamètes
Mère
Embryon
Période post-natale
Enfant
Bébé
C
o
n
c
e
p
t
i
o
n
Adulte
N
a
i
s
s
a
n
c
e
Génération
suivante
Courbe de
testostérone (T)
pic T
néonatal
Différenciation T
Quiescence
Puberté
7 (semaines)
Syndrome de
dysgénésie
testiculaire
24
37 0 (mois)
Sertoli
6
Cellules germinales
Cancer in situ
Leydig
Hypospadias
Spermatozoïdes
cancer des testicules
Cryptorchidie
Génétique
Figure 1. Schéma illustrant les différentes périodes d’exposition et leurs possibles conséquences (schéma basé sur le concept du syndrome de dysgénésie testiculaire développé par Skakkebaek en 2001 [61], qui reste fortement débattu, et sur les périodes sensibles du
développement de la fonction testiculaire adapté de Sharpe [62]). L’exposition de l’homme peut être in utero (exemple du diéthylstilbestrol
[DES]), durant la période néonatale (par exemple, la dioxine) ou durant la puberté et la vie adulte (exemple du dibromochloropropane).
L’exposition peut avoir des conséquences sur la production de spermatozoïdes, mais également sur la qualité de ces derniers avec la
question d’une éventuelle atteinte du conceptus. L’exposition de l’homme doit être envisagée dans sa complexité (facteurs de risques
chimiques, physiques, habitudes et mode de vie, etc.), avec, à l’esprit, la notion de la possible continuité décrite dans ce schéma et la
notion d’expositions multiples à différentes périodes de la vie de la conception jusqu’à la ou les générations suivantes. Savoir comment
intervient le fond génétique dans ce schéma reste une vraie question (exemple : polymorphisme dans le gène MDRG et sensibilité à un
toxique).
68
zoïdes comme, par exemple, le tabac avec la formation
d’adduits [66, 67] transmissibles à l’embryon [68, 69],
l’exposition au styrène [70] ou aux phtalates [71] induisant une fragmentation de l’ADN du spermatozoïde. Nous
avons montré récemment qu’une augmentation modérée
de la température testiculo-épididymaire (compatible avec
certaines expositions à la chaleur) avait un effet drastique
sur la qualité de la chromatine du spermatozoïde [72], une
situation proche étant retrouvée lors d’une hyperthermie
corporelle [73, 74]. Quelles seront les conséquences de
ces modifications du génome/ épigénome du spermatozoïde pour les générations suivantes ?
Risque chimique
et fonction de reproduction :
quelques exemples historiques
Plusieurs exemples historiques permettent d’éclairer
les liens entre environnement, notamment le risque chimique et la reproduction masculine.
L’histoire du dibromochloropropane (DBCP) et non
DCBCP est relativement démonstrative des conséquences
d’une exposition chez l’adulte. Le DBCP est un pesticide
qui a été largement utilisé. Les travailleurs, dans l’usine
de fabrication, remarquant qu’ils avaient des soucis pour
devenir pères furent à l’origine d’études de la spermatogenèse. Les hommes exposés avaient une fréquence
augmentée d’azoospermie et d’oligopsermie avec pour
les azoospermes une élévation de la FSH témoignant de
l’atteinte importante de la spermatogenèse [75, 76] avec
une absence de récupération de spermatozoïdes pour certains [77, 78]. Une étude plus large confirma l’atteinte
importante de la production de sperme et de la fertilité
chez les hommes exposés lors de l’utilisation de ce pesticide [79]. Ces atteintes de la fertilité furent à l’origine de
l’interdiction du DBCP, en 1979, dans les pays développés, ce produit restant utilisé durant encore de nombreuses
années dans certains pays en développement. Par ailleurs,
il est important de noter que sa toxicité pour le testicule
était connue chez l’animal, dès 1961.
La saga du distilbène (diéthylstilbestrol [DES]) est
également riche d’enseignements. Ce médicament fut
largement utilisé pour la prévention des fausse couche
spontanée (FCS) dans les années 50-70 alors qu’une étude
rigoureuse avait démontré son inefficacité dans la prévention des FCS [80]. En 1970, l’apparition de cancers du
vagin sur les petites filles dont la mère a été exposée au DES
[81] attire l’attention et sera à l’origine de l’interdiction
de ce médicament en 1977 pour la France. Une étude
de cohorte montre que les hommes exposés in utero au
DES présentent un risque significativement augmenté de
cryptorchidie (RR 1,9 ; IC 1,1-3,4), de kyste épididymaire
(RR 2,5 ; IC : 1,5-4,3) et d’inflammation/infection des
testicules (RR 2,4 ; IC 1,5-4,4). Le risque est augmenté
d’environ un point si l’exposition a été avant la 11e
semaine de grossesse [82]. Le risque de cancer du testicule est discuté dans l’étude de 1 709 hommes exposés
comparés à 1 904 témoins (RR 3,05 ; IC 0,65-21,96) sans
apporter la preuve d’un risque augmenté [83]. Chez les
hommes exposés in utero un faible risque d’infertilité a été
rapporté [84] alors que l’étude de Wilcox et al. ne l’avait
pas retrouvé [85]. Enfin, plus récemment, une fréquence
augmentée de l’hypospadias (8,2 % vs 0,2 % dans la population générale) a été mise en évidence chez les petits-fils
des femmes exposées au DES durant leur grossesse [86]
témoignant par là d’un effet transgénérationnel du DES.
Tant chez l’animal que chez l’homme, l’exposition au
DES semble un bon modèle d’exposition à un estrogène
environnemental, notamment pour l’étude des effets transgénérationnels [87].
Seveso, en Italie, fut le siège d’une catastrophe
industrielle en 1976 qui eut pour conséquence une dispersion dans l’atmosphère d’une importante quantité de
dioxine (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine [TCDD]).
Vingt-deux ans après, Mocarelli et al. [88] vont étudier la production de sperme d’hommes qui, au moment
de l’explosion, étaient dans l’enfance (1-9 ans), dans la
puberté (10-17 ans) ou dans l’âge adulte (18-26 ans).
Une baisse de la concentration de spermatozoïdes ainsi
que de leur mobilité sera mise en évidence si l’homme
a été exposé à la dioxine durant l’enfance alors qu’une
augmentation de ces paramètres est mise en évidence si
l’homme a été exposé durant l’adolescence. Dans les deux
cas, une baisse de l’estradiol et une augmentation de la
FSH seront retrouvées chez ces hommes comparés à la
population n’ayant pas été exposée. La différence d’effet
entre l’enfance et la période pubertaire peut s’expliquer
par les différences dans la physiologie de la spermatogenèse durant ces périodes. Par ailleurs, pour les auteurs
l’effet de l’exposition à ces âges semble permanent. Plus
récemment, les auteurs ont étudié la spermatogenèse des
hommes qui ont été exposés in utero et ont eu un allaitement maternel ou un allaitement artificiel qui ont été
comparés à des groupes similaires pour l’allaitement mais
non exposés à la dioxine [89]. Une réduction de la production de spermatozoïdes d’environ 50 %, de leur mobilité
d’environ 20 % ainsi qu’une augmentation de la FSH
et une diminution de l’inhibine sont mises en évidence
pour les hommes exposés in utero et ayant eu un allaitement maternel. Chez les hommes exposés et allaités par
leur mère, les altérations du sperme sont mises en évidence à partir d’un niveau d’exposition à la dioxine assez
faible témoignant de l’extrême sensibilité de la période
néonatale (mini-puberté). Même si cette étude a des effectifs limités, les résultats sont particulièrement intéressants.
Les auteurs émettent l’hypothèse que la baisse séculaire
de la production de spermatozoïdes, retrouvée dans plusieurs études, pourrait être en partie due à l’exposition à
la dioxine des mères à une époque où l’exposition à la
69
Mini-revue
dioxine dans les pays développés était maximale, dans les
années 1950-1960. La question doit toujours se poser dans
les pays en développement.
Environnement et reproduction :
l’existence de facteurs
de risque certains
De nombreuses études rapportent des facteurs de
risque pour la fonction de reproduction chez le mâle.
Par facteurs de risque environnementaux, il faut entendre
l’environnement au sens large, c’est-à-dire les facteurs
exogènes à l’individu qui vont moduler la fonction
de reproduction chez ce dernier. Ils peuvent être en
relation avec le mode de vie, l’alimentation, l’activité
professionnelle, l’exposition générale ou dus à certaines
circonstances, la prise de médicaments. Les conditions
génétiques ou les conditions pathologiques ne seront pas
abordées dans ce travail bien qu’elles puissent agir avec
les facteurs exogènes.
La spermatogenèse et la fonction épididymaire sont
des fonctions hormonodépendantes mais également thermodépendantes. Il est bien établi chez l’homme qu’une
augmentation de la température de ces organes, qu’elle
soit intrinsèque ou extrinsèque, peut avoir des conséquences sur la production de spermatozoïdes tant au niveau
quantitatif que qualitatif [90], l’augmentation de la température pouvant également être utilisée comme moyen
contraceptif [91]. L’augmentation modérée de la température testiculo-épididymaire induite expérimentalement
affecte également la chromatine des spermatozoïdes [72].
De nombreuses circonstances dues aux changements
dans les modes de vie (sédentarité, conduite, ordinateurs portables. . .) pourraient altérer le fonctionnement de
la thermorégulation testiculo-épididymaire et avoir pour
conséquence une atteinte de la spermatogenèse [92-94].
Cela doit être considéré parmi les autres facteurs lors des
études épidémiologiques sur la production de spermatozoïdes.
D’autres circonstances en relation avec le mode de vie
peuvent entraîner des modifications des caractéristiques
du sperme. Depuis une dizaine d’années, les relations
entre surcharge pondérale, obésité et caractéristiques du
sperme font l’objet d’études. Une surcharge pondérale
notable (IMC > 25) entraîne une diminution du nombre de
spermatozoïdes [95, 96]. Plusieurs mécanismes peuvent
être évoqués : des perturbations hormonales secondaires à
la surcharge pondérale, une atteinte des régulations intratesticulaires, une altération de la thermorégulation scrotale
due à la présence de tissu gras facilement mis en évidence
au niveau sus-pubien et cuisses. Par ailleurs, il n’est pas
sans intérêt de noter que le rôle des perturbateurs endocriniens a été évoqué comme pouvant participer à l’origine
de la surcharge pondérale. Concernant l’exposition au
70
tabac, une méta-analyse a mis en évidence une diminution du nombre de spermatozoïdes chez le fumeur
[97, 98]. L’action du tabac pourrait être consécutive à une
hypoxie, une modification de l’efficacité de la vascularisation testiculaire ou à l’action de substances toxiques
comme le cadmium. Il est par ailleurs intéressant de noter
que l’exposition au tabac durant la vie intra-utérine a été
mise en relation avec une diminution d’environ 20 %
de la concentration spermatique chez l’homme adulte
[99, 100]. Dans le même sens, une diminution du nombre
de cellules germinales et somatiques du testicule fœtal
(produits d’IVG) a été rapportée lorsque la mère fumait
[101]. La consommation d’alcool modérée ne semble
pas affecter la spermatogenèse alors qu’un effet semble
présent chez l’alcoolique chronique [102]. L’effet de
l’exposition à l’alcool durant la grossesse sur la spermatogenèse de l’homme adulte pourrait exister [103]. D’autres
modes ou habitudes de vie pourraient avoir une influence
sur la spermatogenèse. Le stress ou certaines conditions
de stress important pourrait avoir un impact sur la fonction de reproduction [104-107]. Les études sur le mode
d’alimentation ou le mode vestimentaire sont peu nombreuses et du reste difficiles à mettre en place. Tiemessen
et al. montrent que le port de sous-vêtements serrés peut
avoir un effet délétère sur la production de spermatozoïdes
[108], cela renvoyant à la question de la thermorégulation
testiculo-épididymaire [93]. Des personnes s’alimentant
avec des aliments issus de l’agriculture biologique auraient
un sperme de meilleure qualité que ceux ayant recours à
l’alimentation conventionnelle dans une étude [109] mais
pas dans une autre [110]. Une étude récente a montré
que la consommation importante de viande rouge durant
la grossesse constituait un facteur de risque avec comme
conséquence une spermatogenèse diminuée chez l’adulte
[111]. La responsabilité des traitements hormonaux des
animaux d’élevage peut se poser.
L’exposition à des facteurs de risques d’ordre chimique
peut être le résultat du mode de vie (voir exposition au cadmium en relation au tabac), de l’activité professionnelle
(voir l’exemple du DBCP ci-dessus), de traitements, de
situations accidentelles (exemple Seveso) ou d’expositions
plus générales (polluants).
Plusieurs acteurs ont été évoqués comme responsables d’atteinte de la fonction de reproduction. Au-delà
du DBCP, les études d’autres facteurs de risques professionnels concernent le plomb [112], certains éthers de
glycol [113, 114], le disulfure de carbone [115, 116],
le dibromure d’éthylène [117] ou d’autres expositions
[118]. La question des pesticides a fait l’objet de plusieurs
études avec des résultats contradictoires. La méta-analyse
de Perry en 2008 porte sur 32 publications [119].
Treize études sur 20 montrent une association entre pesticides et altérations des paramètres du sperme, trois sur six
mettent en évidence un lien entre pesticides et l’altération
de l’ADN du gamète mâle et enfin quatre études sur
6 rapportent un effet de l’exposition aux pesticides sur le
pourcentage de gamètes présentant une aneuploïdie ou
une diploïdie. L’auteur conclut donc à une association
entre pesticide et spermatogenèse tout en discutant les
limites des études et propose d’améliorer la méthodologie de la recherche dans ce domaine. Aux États-Unis, les
différences de production de spermatozoïdes constatées
entre quatre régions ont pu être mises en rapport avec
l’utilisation de pesticides : les concentrations urinaires
de l’alachlor, atrazine (herbicides) et le diazinon (insecticide) étaient inversement corrélées avec la production
de spermatozoïdes [120]. L’exposition à la chlordécone,
largement employée dans les Antilles, augmente notablement le risque de cancer de la prostate [121]. Elle ne paraît
pas avoir de conséquence sur les paramètres du sperme
des travailleurs exposés dans les bananeraies alors que les
testicules des rats vivant dans ces bananeraies (donc exposés) sont affectés soulignant par là la difficulté des études
(différences d’espèces, différences d’exposition. . .) [60].
En dehors des expositions professionnelles, l’homme
est exposé à de nombreux composés, issus de la chimie, fort répandus comme le biphénol A, les phtalates,
les retardateurs de flamme polybromés, les composés perfluorés, les parabènes. Ces composés ont récemment fait
l’objet d’une expertise collective Inserm [122] que le lecteur pourra consulter en ligne. Par exemple, les phtalates
sont largement utilisés depuis plus de 50 ans dans de
nombreux produits de consommation courante, notamment dans les plastiques. Chez l’homme, même si toutes
les études ne sont pas concordantes, une altération des
caractéristiques du sperme et de l’ADN des spermatozoïdes a pu être mise en évidence dans la majorité des
études. Le bisphénol A (BPA), molécule à propriété estrogénique, est également largement utilisé. Les études sur
les relations entre caractéristiques du sperme et exposition
au BPA sont peu nombreuses mais doivent faire considérer que l’exposition au BPA pourrait avoir un effet sur la
concentration de spermatozoïdes chez l’homme. Compte
tenu des effets de l’exposition à ces substances sur la fonction de reproduction dans les modèles animaux, d’autres
études sont nécessaires chez l’homme, notamment sur les
conséquences de l’exposition in utero, périnatale ou à la
puberté.
Des points majeurs à considérer :
les faibles doses et la multi-exposition
L’identification des causes de l’altération de la
spermatogenèse peut parfois être aisée (expositions professionnelles ou exposition certaine) ou reposer sur un
faisceau d’arguments basé sur les études réalisées chez
l’animal, sur la compréhension de la physiologie de la
spermatogenèse, ainsi que des mécanismes d’actions des
molécules et sur les études épidémiologiques. Une des
difficultés de ces dernières réside dans l’insuffisance des
mesures d’expositions et au fait que l’homme est exposé
à de nombreuses substances, à faible dose et de façon
continue. Dans ces conditions, la multi-exposition est une
notion à prendre en compte. Chez l’animal, les études ont
montré que des composés utilisés à faible dose (compatibles avec des doses environnementales chez l’homme)
mais en association avaient des effets sur la fonction
de reproduction alors que ces composés pris isolément
n’avaient pas d’action [123, 124].
Dans un calcul théorique, Slama et Siroux [125]
montrent qu’un facteur ayant une influence conséquente
sur la production de spermatozoïdes au niveau individuel
n’entraînera qu’une diminution modérée de la production moyenne de la population. L’exemple est celui d’une
exposition intra-utérine à un produit x responsable d’une
diminution de 20 % de la concentration spermatique avec
40 % des femmes étant exposées en 1970 : si la concentration de spermatozoïdes était de 100 millions/mL avant
l’introduction de ce facteur en 1950, la concentration
moyenne devrait être de 92 millions/mL dans la population en 2000 correspondant ainsi à une baisse de 8 %
en 50 ans. Ce modèle montre qu’un seul facteur pourrait
être insuffisant à expliquer la baisse constatée dans certaines circonstances et qu’il faut donc prendre en compte
la multi-exposition, réalité de la « vraie vie ».
Un autre aspect qui intéresse la toxicologie est l’effetdose. Si le concept d’effet-dose linéaire a longtemps
prévalu, la réalité d’effets-doses non linéaires (nonmonotonic dose-responses curves) est maintenant établie [126].
Ainsi, l’effet de faibles doses ne peut être prédit à partir
des résultats obtenus avec des doses plus fortes (positifs
ou négatifs).
La multi-exposition, l’effet des faibles doses avec des
doses-réponse non linéaires complexifient grandement la
question et en l’absence de réponse actuelle, certains,
comme l’Endocrine Society, plaident pour une diminution
des expositions humaines et la mise en place d’un certain
principe de précaution [127].
Des interrogations très actuelles
La réalité d’une décroissance de la production de
sperme chez l’homme est toujours questionnée. Dans
une étude récente, le groupe de Skakkebaek et al. [26]
apporte une bonne et une mauvaise nouvelle. Dans les
15 dernières années, une légère augmentation de la
valeur médiane de la production de sperme est constatée
(comparaison des années 1996-2000 à 2006-2010) mais
seulement 23 % des hommes présentent des concentrations de sperme optimales. Cette étude estime qu’environ
15 % des hommes auront probablement recours à des
traitements de l’infertilité et qu’environ 23 % vont mettre
plus de temps pour concevoir que la moyenne. La fertilité
71
Mini-revue
seraient atteintes entre 2011 et 2063 et les concentrations
moyennes de 15 millions/mL (norme actuelle de l’OMS)
en 2057, 2095 et 2149 pour respectivement les régions de
Paris, Marseille et Tours.
Pour Sharpe, les caractéristiques du sperme, retrouvées
au Danemark, ne doivent pas être considérées comme
normales et des attitudes de prévention doivent être mises
en place [132]. Par ailleurs, si l’hypothèse d’origine intrautérine peut être envisagée pour certaines altérations, il
faut considérer que toute attitude de prévention portera ses
fruits 20-30 ans plus tard. Il y a donc urgence à identifier
les causes et à mettre en place des actions de prévention.
Les altérations des paramètres du sperme seraientelles en lien avec d’autres pathologies ou simplement
le témoin du mal-être/bien-être de l’organisme ? Cette
notion apparaît actuellement comme spéculative mais une
étude récente évoque une association entre caractéristiques du sperme et morbidité [133]. Le spermatozoïde,
cellule résultant d’un processus sensible débutant durant
la vie intra-utérine et se poursuivant tout au long de la
vie, ne pourrait-il pas être un indicateur de la santé des
hommes ?
optimale est à mettre en rapport avec des concentrations
de spermatozoïdes de 40 millions/mL [128] ou 55 millions/mL [129]. Même s’il est très difficile de connaître
les facteurs biologiques pouvant influencer l’évolution
de la fertilité humaine [130], tant cette dernière est
multifactorielle, il est important de noter que la concentration médiane de spermatozoïdes dans cette étude
est dramatiquement basse. Plusieurs auteurs soulignent
ce fait [131, 132]. Une modélisation de la distribution des concentrations de spermatozoïdes en fonction
de la moyenne dans une population montre que le
nombre de personnes ayant des concentrations de spermatozoïdes inférieures à 40 ou mieux 15 millions/mL
(chiffre compatible avec des difficultés à concevoir) va
croître drastiquement si l’on passe d’une concentration
moyenne de 100 ou 80 millions à des concentrations
moyennes de 60 ou 40 millions/mL [131]. La figure 2
montre une évolution théorique de la concentration de
spermatozoïdes modélisée à partir des données des trois
études françaises témoignant d’une décroissance annuelle
[6, 9, 10] dans l’hypothèse où cette décroissance se maintiendrait. Les concentrations moyennes de 40 millions/mL
120
110
100
90
80
70
Passage à 40 M/mL
Auger et al. :
Geoffroy-Siraudin et al.
Splingart et al.
Année
2011
2030
2063
Passage à 15 M/mL
Auger et al.
Splingart et al.
2057
2095
2149
Passage à 5M/mL
Auger et al.
Splingart et al.
2109
2168
2245
60
50
40
30
20
10
0
70
19
85
19
00
20
15
20
30
20
45
20
Auger et al. NEJM 1995
20
60
20
75
90
20
05
21
20
21
35
21
21
50
Geoffroy-Siraudin et al. Asian J Androl 2012
65
21
80
21
95
21
10
22
25
22
40
22
Splingart et al. IJA 2011
Figure 2. Estimation de l’évolution de la concentration de spermatozoïdes dans le futur selon les tendances rapportées dans trois études :
a) Auger et al. [6] : l’étude observe une baisse annuelle moyenne de 2,1 % qui a permis de simuler l’évolution de la concentration spermatique
après 1992 ; b) Geoffroy-Siraudin et al. [10] : l’étude observe une baisse annuelle moyenne de 1,5 % qui a permis de simuler l’évolution de
la concentration spermatique après 2007 ; c) Splingart et al. [9] : l’étude n’a pas fourni de baisse annuelle moyenne. Nous l’avons estimée
à partir de la valeur de départ et de la valeur finale de la numération totale, soit 1,1 %. Une simulation de l’évolution de la numération totale
a été réalisée. Sachant que le volume de l’éjaculat dans cette étude n’a pas évolué sur les 34 années de l’étude (4 mL en moyenne), nous
avons estimé la concentration spermatique à partir de ce volume moyen.
72
Conclusion
La diminution de la production du sperme chez
l’homme n’est pas universelle. Des différences régionales
existent et de nombreuses hypothèses sont évoquées dans
l’étiologie de ces modifications. De façon plus large, certaines altérations de l’appareil de reproduction masculin
ont été également mises en évidence chez l’homme et
dans la faune sauvage en lien avec des expositions environnementales. Les facteurs environnementaux peuvent
être en rapport avec le mode de vie, les habitus mais également avec l’exposition occasionnelle à des substances
chimiques ou – plus inquiétant – à une exposition permanente. Plusieurs aspects sont de première importance :
– il existe durant la vie des fenêtres d’exposition hautement sensibles ;
– l’homme est exposé à de multiples substances et
son mode de vie est également impliqué ;
– la classique notion d’effet-dose linéaire est remise
en cause ;
– le résultat d’exposition in utero ou durant la période
néonatale ne montrera ses effets sur la production de spermatozoïdes que 20-30 ans plus tard.
Dans ce contexte, il est urgent de conduire des
recherches pluridisciplinaires associant en premier lieu
spécialistes de la reproduction, épidémiologistes, toxicologues, spécialistes de l’environnement, prenant en
compte la multi-exposition et les modes de vie, et faisant
appel aux technologies de pointe les plus adaptées (par
exemple, les approches omiques). Identifier et suivre des
populations normales pouvant témoigner des caractéristiques de la production de spermatozoïdes de l’homme
est probablement une nécessité. Par ailleurs, au-delà de
l’aspect quantitatif de la production de sperme, les aspects
qualitatifs et, notamment, génomiques et épigénomiques,
devraient être considérés tant le spermatozoïde peut être
impliqué dans le futur du conceptus.
Enfin, la question de la prévention doit être envisagée
[132]. Elle a pour but l’éviction, si possible, de tout facteur
identifié comme contributif à l’altération de la fonction de
reproduction masculine ou la non-mise sur le marché de
tout produit pouvant être identifié comme reprotoxique.
Dans ce sens, la directive européenne REACH est un
progrès mais de nombreux efforts doivent encore être
accomplis pour identifier les substances en cause.
Cinquante ans après l’alerte de Rachel Carson [1], la
question de l’environnement et de la reproduction reste
toujours d’actualité, témoignant des efforts à faire dans ce
domaine. Pouvoir comprendre, identifier et agir ne peut se
faire que grâce à une prise de conscience de la société et
des politiques induisant un soutien à la recherche. Dans un
numéro consacré au futur de la reproduction dans l’espèce
humaine, il paraît nécessaire de souligner notre relative
ignorance sur les effets transgénérationnels et l’intérêt de
poursuivre les recherches dans ce domaine. Dans l’attente
des résultats, adopter, face aux causes reconnues, des
conduites de prévention et mettre en place des principes
de précaution pour les causes suspectées semble pertinent
pour le futur de la reproduction humaine.
Remerciements
L’auteur remercie particulièrement Marie Walschaerts, PhD, pour la
modélisation de l’évolution possible de la production de sperme dans
le futur (figure 2) à partir des données des trois études françaises
montrant une décroissance.
Conflits d’intérêts : aucun.
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Menaces chimiques sur la reproduction masculine

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