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Ecole Doctorale ED 419 / Doctoral School ED 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
"Signaling and Integrated Networks in Biology"
PROJET DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2015
THESIS PROJECTS FOR PhD SCHOLARSHIPS
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2015
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle au concours de
l’ED (2ème phase juin 2015) – Concours ED : 02 et 03 juillet 2015
This call is the first mandatory step before applying to participate in the competitive
scholarship examination of our Doctoral School on July 2 and July 3, 2015
Les étudiants intéressés sont priés de prendre contact avec le directeur de thèse potentiel
Students who are interested are invited to contact their potential thesis director
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet
Research unit and team proposing the thesis project
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire / Title and number of the laboratory
Institut des neurosciences Paris-Saclay, UMR 9197
Nom, Intitulé de l’Equipe d’accueil / Hosting team
Transduction et Neuropharmacologie Développementale
Nom et prénom du directeur du Laboratoire / Name and first name of the laboratory director
Dr Philippe Vernier
Etablissement(s) de rattachement / Institution of affiliation
CNRS
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
UPR9197, CNRS, Bat. 32-33, 1 avenue de la Terrasse, 91198, Gif/sur/Yvette
Tél. / phone : 01 69 82 36 41
Fax : 01 69 82 36 51
E-mail : [email protected]
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Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Responsible of the hosting team of the PhD candidate
Intitulé de l'équipe / Title of the team
Transduction et Neuropharmacologie Développementale
Nom et Prénom du chef d'équipe / Name and first name of the team leader
Dr Martial Ruat
Titre et appartenance / Title and affiliation
Directeur de Recherche, INSERM
Nom et Prénom du directeur de thèse (si différent) /
Name and first name of the thesis director (if different)
Titre et appartenance / Title and affiliation :
Adresse postale (complète) du laboratoire / Full address of the laboratory
UPR9197, CNRS, Bat. 32-33, 1 avenue de la Terrasse, 91198, Gif/sur/Yvette
Tél. / phone : 69 82 36 41
Fax : 01 69 82 36 50
E-mail : [email protected]
Nom du co-directeur éventuel (HDR) / Name of the co-director (if applicable)
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) / Name a the co-superviser (if applicable)
Noms et Prénoms des doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2015-2016 /
Name and first name of PhD students supervised by the thesis director in 2015-2016
(hors candidat pressenti)
Noms et Prénoms des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…) de l’équipe durant les deux
dernières années / PhD students of the team with a scholarship during the past two years
Lucile Hoch, Ligue contre le Cancer et FRM, thèse sera soutenue le 21 Septembre 2015
Un candidat est-il déjà pressenti : OUI (Mme Linda Tirou)
Is a candidate already foreseen : YES
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Projet de thèse en français et en anglais / Thesis project in French and English
Titre du projet :
MODULATION GENETIQUE ET PHARMACOLOGIQUE DES CELLULES SOUCHES
DANS LE CERVEAU DE RONGEUR ADULTE
Résumé du projet (15 lignes maximum) :
Problématique : Le récepteur Smoothened (Smo) est la cible d’agonistes stimulant la voie de
signalisation Hedgehog (Hh) qui joue un rôle majeur dans le contrôle des cellules souches neurales
(CSNs) et de leur descendance chez l’adulte. En agissant sur les CSNs présentes dans les niches de
neurogénèse, ces molécules représentent de nouveaux candidats potentiels pour le traitement de
maladies neurodégénératives (Ruat et al, Trends Pharma Sci, 2014 ; Hoch et al, FASEB, 2015 ). Les
CSNs (quiescentes et activées) de la zone sous ventriculaire (SVZ) des ventricules latéraux, l’une
des principales niches de neurogénèse, et leur progénie peuvent être purifiées par cytométrie de flux
(FACS) à l’aide de marqueurs spécifiques (Daynac et al, Stem Cell, 2014), ce qui autorise
maintenant la caractérisation de leurs propriétés biochimiques, moléculaires et pharmacologiques.
Les agonistes de Smo sont peu nombreux et aucun n’a atteint les phases cliniques. Nous venons de
découvrir une nouvelle famille d’agonistes de Smo et de montrer que l’activation génétique de la
voie Hh par inactivation conditionnelle du récepteur Patched dans les CSNs de souris, affecte leurs
états de quiescence et d’activation (Goronjokina et al, Mol Pharm 2013 ; Férent et al, Stem Cell
Report, 2014 ; Daynac et al, soumis). Ces travaux pourraient permettre d’initier le développement
de nouvelles approches thérapeutiques de maladies neurodégénératives et de tumeurs.
Title of the project:
Genetic and Pharmacological modulation of stem and precursor cells in mouse brain
Summary of the project (15 lines maximum):
The Smoothened (Smo) receptor, a G-protein coupled receptor (GPCR), was identified as
a molecular target for the action of agonists aimed at stimulating the Hedgehog (Hh) signalling
pathway, which plays a key role in NSC maintenance and brain repair [Ruat et al, TPS, 2014].
Thus, Smo agonists, by acting either on NSCs or progenitor cells to stimulate the rebuilding of
the damaged tissue may have therapeutic value for brain diseases. Small-molecule agonists
include benzothiophene, SAG and its derivative and the quinolinone GSA-10 that we have
recently identified [Gorojankina et al, Mol Pharmacol, 2013]. Thus, before proposing the
ultimate goal of repair by manipulation of endogenous NSCs in situ, this project aims to develop
and characterize pharmacological tools targeting NSCs and their progeny in the subventricular
zone of the lateral ventricle (V-SVZ), one of the main neurogenic niches of the adult brain.
Based on our unique expertise and acquired data, we propose i) the characterization of novel
high-affinity, positive Smo modulators acting at the level of the seven transmembrane domain,
ii) exploring their mechanisms of action and selectivity for brain Smo, and iii) the development
of a method for regulating the level of quiescence or activation of NSCs, and their regulation in
mature neurons of the adult murine brain using these molecules.
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Connaissances et compétences requises pour la thèse /
Knowledge and skills required for the thesis
Le projet fait appel à des techniques classiques de biologie moléculaire, cellulaire, de biochimie,
d’immunohistochimie avec analyse en microscopie par épifluorescence ou confocale et de
pharmacologie. Différents modèles de souris transgéniques permettant d’étudier les CSNs et leur
progénie, disponibles dans l’équipe, seront utilisés.
Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2010 (en soulignant les noms
des membres de l'équipe)
Attention : il s'agit des publications de l'équipe, pas du laboratoire.
Selection of the five best publications since 2010 (underline the names of team members)
Attention: these are the publications of the team, not of the laboratory
Hoch L, Faure H, Roudaut H, Schoenfelder A, Mann A, Girard N, Bihannic L, Ayrault O,
Petricci E, Taddei M, Rognan D, and Ruat M. (2015) MRT-92 inhibits Hedgehog
signaling by blocking overlapping binding sites in the transmembrane domain of the
Smoothened receptor. Faseb J 29: 5, 1817-1829
Ferent J, Cochard L, Faure H, Taddei M, Hahn H, Ruat M, and Traiffort E. (2014) Genetic
activation of Hedgehog signaling unbalances the rate of neural stem cell renewal by
increasing symmetric divisions. Stem Cell Report 3 2, 312–323
Ruat M, Hoch L, Faure H, and Rognan D. (2014) Targeting of Smoothened for therapeutic
gain. Trends Pharmacol Sci 35: 5, 237-246
Gorojankina T, Hoch L, Faure H, Roudaut H, Traiffort E, Schoenfelder A, Girard N, Mann
A, Manetti F, Solinas A, Petricci E, Taddei M, and Ruat M. (2013) Discovery, Molecular
and Pharmacological Characterization of GSA-10, a Novel Small-Molecule Positive
Modulator of Smoothened. Mol Pharmacol 83: 5, 1020-1029
Solinas A, Faure H, Roudaut H, Traiffort E, Schoenfelder A, Mann A, Manetti F, Taddei M,
and Ruat M. (2012) Acylthiourea, acylurea, and acylguanidine derivatives with potent
hedgehog inhibiting activity. J Med Chem 55: 4, 1559-1571
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