Pré-greffe pulmonaire dans la mucoviscidose: bilan et préparation

Pré-greffe pulmonaire
dans la mucoviscidose:
bilan et préparation
R. Kanaan
Service de Pneumologie
Hôpital Cochin
DES de Pneumologie le 12.12.14
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Démarche pré-greffe pulmonaire:
Ou quand et comment un patient insuffisant respiratoire
sévère peut devenir un candidat satisfaisant à la greffe.
Buts de la démarche pré-transplantation pulmonaire (TP):
1. Repousser l’inscription sur liste et donc la greffe
2. Améliorer « tout ce qui est améliorable » durant une attente
« active » et non « passive » sur liste
= « conditionnement » pré-greffe
3. Définir les points à surveiller en péri/post-greffe pour un
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patient donné
Objectifs du bilan pré-TP
1. Qui greffer? Dépister les contre-indications relatives
/temporaires voire absolues à la greffe
2. Quand greffer? Indication à une inscription sur liste? Gravité de
la pathologie respiratoire et des co-morbidités
3. Comment préparer à la greffe? Optimiser la prise en charge
polysystémique de la pathologie: préparation.
Moyens:
a. bilan exhaustif
b. moyens thérapeutiques à visée respiratoire et non
respiratoire
c. préparation intellectuelle (information) et psychologique
(Gabbay E. Thorax 1996 51: 1068)
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Qui greffer?
Ou plutôt qui ne pas greffer…
• Recommandations des sociétés savantes (Orens JB
JHLT 2006)
– Les contre-indications absolues à la TP
– Les contre-indications
• relatives (pouvant varier d’un centre de greffe à
un autre)
• ou temporaires , co-morbidités systématiquement
recherchées lors du bilan et pouvant être
améliorées lors de la préparation à la greffe
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Contre-indications relatives ou absolues à la transplantation
pulmonaire, selon l’ISHLT, l’ATS, l’ERS et l’ASTP *.
Contre-indications absolues
Défaillance d’organe autre que le poumon, dont coronaropathie instable ou avec insuffisance cardiaque gauche
Infection VIH ou hépatite chronique B ou C active non traitable
Infection systémique non contrôlée
Néoplasie active ou récente (moins de 2 ans), sauf les tumeurs cutanées basocellulaires ou spinocellulaires
Maladies neuro-musculaires dégénératives
Tabagisme actif ou autre intoxication volontaire dans les 6 derniers mois
Troubles psychiatriques non équilibrés
Contre-indications relatives
Age > 65 ans
Ostéoporose symptômatique
Déformation sévère du thorax
Antécédent de chirurgie thoracique
Dénutrition (<70% du poids idéal) ou obésité (IMC > 30 Kg/m²)
Problèmes psycho-sociaux, dont la non-compliance thérapeutique
Ventilation mécanique invasive
Colonisation à germes résistants (B. cepacia), ainsi qu’à champignons et mycobactéries
Perte d’autonomie sévère
Comorbidités non stabilisées (hypertension, diabète, reflux gastro-oesophagien)
•ISHLT: International Society for Heart and Lung Transplantation, ATS: American Thoracic Society, ERS: European Respiratory
Society, ASTP: American Society of Transplant Physicians.. Adapté de Orens JB et al .
Contre-indications à la greffe
Qui greffer?
Contre-indications absolues = ne pas greffer:
Cela concerne peu la mucoviscidose ++
•Défaillance d’organe autre que le poumon, dont insuffisance
cardiaque gauche, cirrhose décompensée (greffe foie-poumons?)
•Infection VIH ou hépatite chronique B ou C active non traitable
•Cancer actif ou récent (<2ans), sauf certaines tumeurs cutanées
•Infection systémique non contrôlée (hémocultures positives,
fièvre)
•Tabagisme actif ou autre intoxication volontaire dans les 6 derniers
mois
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•Troubles psychiatriques non équilibrables
Contre-indications relatives = « points faibles à
améliorer ou surveiller »
•Age > 65 ans
•Ostéoporose symptomatique
•Atteinte musculo-squelettique sévère du thorax
•Dénutrition ou obésité
•Comorbidités non stabilisées (hypertension, diabète, reflux
gastro-oesophagien)
•Perte d’autonomie sévère
•Problèmes psycho-sociaux, dont la non-compliance
thérapeutique
•Ventilation mécanique invasive
•Colonisation à germes résistants (B. cepacia), ainsi qu’à
champignons et mycobactéries
•Antécédent de chirurgie thoracique
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• Le problème du poids du receveur
Pas de sur-risque de décès post-TP si BMI < 18,5 (définition
OMS de la dénutrition) dans la mucoviscidose.
Ruttens D.Transplant proc 2014.
• Le problème du diabète:
• Données de registre canadien de mucoviscidose: le diabète
est corrélé à un risque 1.8 fois plus élevé de décès.
Stephenson AL ERJ 2014
• Le problème des germes difficiles
• Bactéries panrésistantes: pas de sur-risque de décès postgreffe lié au pyocyanique pan-résistant Hadjiliadis D. JHLT 2003.
• La spécificité des burckolderia cepacia: syndrôme cepacia,
B. cenocepacia (=genomovar III)
Boussaud V. thorax 2008.
• Mycobactéries: pas de sur-risque lié à l’avium, contreindication liée à l’abscessus?
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• Le problème du RGO: liquide gastrique retrouvé
2 fois plus fréquemment en post-TP chez les
patients en rejet chronique.
Blondeau K. ERJ2008.
• Evaluation psycho-sociale
• Dépression, anxiété:
– Etude multicentrique sur 9 pays: 6088 patients
mucoviscidosiques:
– 20% ont des symptômes dépressifs, et 30% des
symptômes anxieux
Quittner AL thorax 2014
• Pas de vraie échelle de mesure de la compliance
en pré-greffe.
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Quand greffer?
« pas trop tôt , mais pas trop tard »
En théorie: adresser en démarche de greffe les patients avec
insuffisance respiratoire sévère, dont la fonction respiratoire
s’aggrave récemment, et ce , malgré un traitement « optimum »
(pas d’autre alternative thérapeutique).
Estenne M. ERJ 2003
Ou: patients à haut risque de décès dans les 2 ans (« International
guidelines » JHLT 2006; 25): plutôt des critères d’inscription.
(sexe , âge, Vems, GDS, BMI, nombre de cures ATB IV,
hospitalisations pour exacerbations +/- HTAP, test de
marche…Scores multiples proposés non validés).
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En pratique:
1. Le moment du bilan est différent de celui de l’inscription: à
prévoir précocement, lorsque le patient a encore un peu de marge
(notamment thérapeutique), car:
-ne pas inscrire un patient sans bilan (notamment si intubé avant
bilan)
-le bilan et plus largement la démarche pré-greffe prennent du
temps: bilan technique, préparation clinique et traitement des
comorbidités, maturation psychologique et information
2. Evaluer secondairement le patient ds le contexte de son centre de
greffe (composition de la liste d’attente, délai d’attente médian en
France, groupe sanguin difficile, présence d’anticorps antiHLA).
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Recommandations internationales appliquées à la mucoviscidose pour la
sélection de candidats à la transplantation pulmonaire, selon l’ISHLT*.
Recommandations 1998
VEMS < 30%
Insuffisance respiratoire d’aggravation rapide malgré un traitement
médical optimum :
-Hospitalisations augmentées
-Déclin rapide du VEMS
-Hémoptysies massives
-Pneumothorax récidivants
-Cachexie en aggravation
PaO2 < 55 mmHg
PaCO2 > 50 mmHg
Femmes jeunes
Consensus 2006
Critères de démarche pré-greffe
VEMS < 30%
VEMS > 30% et déclin rapide du VEMS, surtout chez une jeune
femme
Exacerbation nécessitant un séjour en réanimation
Exacerbations fréquentes avec antibio-réquérance majorée
Pneumothorax récidivants
Hémoptysies non contrôlées par l’embolisation
Critères de transplantation
Insuffisance respiratoire oxygéno-dépendante
Hypercapnie
Hypertension artérielle pulmonaire
ISHLT: International Society for
Heart and Lung Transplantation.
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HTAP
• Etude de registre américain 1987-2013:
influence de la présence d’une HTAP sur la
survie dans la mucoviscidose tous patients
confondus: Risque de décès sans greffe x 2 à
4 si HTAP modérée (PAPm > 25 mmHg) à
sévère (PAPm > 35 mmHg).
Hayes D. Ajrccm 2014
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Comment préparer le candidat à
la greffe pulmonaire?
1. Bilan biologique et morphologique exhaustif ,
mise à plat du dossier: étape-clé
Bilan de base quelque soit l’étiologie de la pathologie
respiratoire.
Mais à adapter aux spécificités de la mucoviscidose.
2. Optimisation thérapeutique respiratoire et
surtout extra-respiratoire
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Investigations after referral for lung transplant
Blood tests
Full blood count, Coagulation studies
Blood group
Urea, electrolytes, creatininen, Blood glucose
Liver function
Calcium and magnesium
Lipid profile
Thyroid function studies
HLA status
Panel reactive antibody status
Radiology studies
Chest computed tomography and/or chest radiograph
Thoracoabdominal CT Scan
Abdominal ultrasound
Ventilation/perfusion scan especially for single lung transplantation
Sinus CT (in cystic fibrosis)
Functional studies
Lung function: Spirometry, lung volumes and diffusion
Maximal inspiratory and expiratory pressures
Arterial blood gases
6-min walk/3-min step test
Cardiac
ECG
Gated heart pool scan
Echocardiogram
Coronary angiography
Bone mineral density
Polysomnogram (for pulmonary hypertension, respiratory failure and
right heart failure)
Infection screen
Sputum microscopy, culture and sensitivity testing, fungi
and mycobacteria
Midstream urine
Swabs for MRSA
Serology for HIV, hepatitis B and C, cytomegalovirus
Serology for Ebstein-Barr virus, Varicella zoster
Serology for Chlamydia pneumoniae
Malignancy screen
Sputum cytology
Papanicolau smear
Prostate specific antigen
Mammography
Faecal occult blood screening
Autoimmune screen
antinuclear antibody, extractable nuclear antibody
DNA antibody, Rheumatoid factor, ANCA
Creatine kinase, Immunoglobulins
Compliance screen
Serum cotinine
Psychology profile
Consultant referrals
Dental
Gastroenterology
Dermatology
Psychiatry
Nutrition
Social work
Physiotherapy
Ear, nose and throat for cystic fibrosis
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D’après Estenne M. ERJ 2003, 22:845
Spécificités du bilan et de la préparation à
la greffe dans la mucoviscidose
1. Pas de contre-indication absolues :Patients jeunes:
Moins de néoplasies (bilan allégé)
Moins de facteurs de risque d’athérome
Moins de risque d’immunisation anti-HLA (grossesse chez la
femme, transfusions)
2. Le bon moment de la greffe ? Le bon moment du bilan?
Théorie:
- adresser en démarche de greffe les patients avec insuffisance
respiratoire sévère, dont la fonction respiratoire s’aggrave
récemment, et ce , malgré un traitement « optimum ». (Estenne
M. ERJ 2003).
- « pas trop tôt, pas trop tard »
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• Sur le terrain: Expérience de l’Hôpital Cochin:
• Données rétrospectives de bilans pré-greffe pulmonaire
réalisés chez 68 patients mucoviscidosiques dans la
période 2002-2006.
• 52 patients (76%) inscrits . (Dont 38 patients greffés) .
• 9 patients (13%) décédés rapidement (dont 7 après
l’inscription sur liste: médiane 2 mois +- 1.5): bilan « trop
tard »?
• 16 patients (23%): jamais inscrits à 21 +- 15 mois postbilan: « trop tôt »?
¾ Résultats révélateurs des difficultés d’évaluation de la
gravité dans la mucoviscidose++
¾ Quid du « traitement optimum »?
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3. Préparation à la greffe dans la mucoviscidose: à la
recherche du traitement optimum…
a. Suivi des colonisations… et des antibiogrammes !
• Bactéries:
Objectifs:
-optimiser le traitement anti-infectieux en pré-greffe
-prévoir antibiothérapie péri-greffe
-prévoir les germes potentiels du post-greffe (taux de
réinfection bactérien: 95%)
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• Champignons:
aspergillus fumigatus : jusqu’à 25-50% des patients en
pré-greffe
Saiman L. Am J Infect Control 2003.
Traitement en pré-greffe? Plutôt oui, mais:
. émergence de résistances?
. Est-ce que cela évite vraiment en post-greffe les
ulcérations des sutures chirurgicales, l’aspergillose
invasive multi-organe ?
scedosporium apiospermium:
Éradication en pré-greffe si possible…
Contre-indication à la greffe dans certains centres?
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• Mycobactéries atypiques: 4 à 15% des patients
Olivier K. AJRCCM 2003.
seraient colonisés en pré-greffe
µ. Avium ou complexe abscessus-chelonae: infection
potentielle en post-greffe. Mais :
pas de pronostic défavorable pour µ. Avium,
quelques cas publiés d’infection sévère à µ. Abscessus.
µ. Abscessus: contre-indication à la greffe pulmonaire?
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b. Lutte contre la dénutrition et le déconditionnement
Objectif nutritionnel: BMI: 18-25
Limiter les pertes:
- Compensation de l’insuffisance pancréatique exocrine
-Stabilisation de l’insuffisance respiratoire et de la
surinfection (OLD, VNI, kinésithérapie, ATB,
réhabilitation respiratoire?)
-Traitement du diabète ( jusqu’à 50% des patients CF âgés
de plus de 30 ans sont diabétiques: Andersen H. Diabetes care 2006):
insulinothérapie.
Augmenter les apports: discuter une NEDC par SNG
(gastrostomie risquée au stade d’IRC hypercapnique
sévère)
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Ostéoporose (liée aux carences vitamine D/Ca , à
l’infection chronique, à la baisse d’activité, au BMI
bas…)
Maurer JR JHLT 1998.
Importance démontrée en post-greffe sur la densité
osseuse de l’optimisation thérapeutique par Ca +
Aris RM AJRCCM 2000.
vitamineD + biphosphonates
Quand débuter les biphosphonates?
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c. Atteinte rénale: sous-estimée et sous-explorée
Liée à: diabète incipiens (à dépister et traiter en pré-greffe)
néphrotoxicité médicamenteuse
épisodes de déshydratation
insuffisance cardiaque droite
infection chronique avec hypercatabolisme
amylose….
néphrocalcinose sur cristaux d’oxalate (> 90% des cas
Katz SM Nejm 1988.
d’autopsie sur une série de 1988.
Dépistage de protéinurie/24H et microalbuminurie
PBR obligatoire si anomalie? Pas de consensus
débit de filtration glomérulaire: insuffisance rénale débutante?
Précautions en post-greffe si atteinte rénale (immunosuppresseurs,
anti-infectieux…)
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d. Bilan digestif spécifique
-Cirrhose hépatique: greffe hépatique associée?
-RGO fréquent
e. Risque chirurgical: Adhésions pleurales avec risque
hémorragique et phrénique lors de la décortication
Liées aux infections, symphyse post-pneumothorax,
lobectomies.
f. Patients jeunes:
Risque de séroconversion virale plus important en périgreffe (mismatch D/R) et en post-greffe car patients
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moins immunisés: CMV, EBV, …
• Etude en cours sur 2 CRCM adultes en
IDF entre 2005 et 2012:
• 234 patients ayant bénéficié d’un bilan
préTP à Cochin et Foch.
• Les objectifs:
– Identifier l’effet de la démarche pré-greffe sur
le traitement et l’évolutivité de la pathologie et
sur le devenir du patient
– Identifier des critères de gravité sur une cohorte
dont la prise en charge est standardisée:
phénotypage des patients mucoviscidosiques
sévères, visant à une médecine personnalisée. 25
Sévérité respiratoire au moment du bilan
VEMS % théorique
VEMS: 23% [19‐29]
hétérogénéité inattendue: 25% de patients à VEMS≥30%
Colonisation bronchique
N=234
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Achromobacter xylosoxidans
Staphylococcus aureus MetiS
Staphylococcus aureus MetiR
Burkholderia cepacia (total)
B. cenocepacia
Mycobactérie atypique
55 %
8,1 %
5,6 %
15 %
9,4 %
8,5 %
3%
3,4 %
Autres critères de sévérité respiratoire
Complications aigues (hémoptysie et
pneumothorax)
Aspergillose bronchopulmonaire allergique
en poussée
Asymétrie scanographique
PAPs à l’échographie (mmHg)
Antécédent de chirurgie thoracique
N=234
25 % (n=57)
21 % (n=49)
36 % (n=74)
32 [20-40]
Au moins 12%
(n=27)
Thérapeutiques
n=234
Oxygénothérapie
86,5%
Oxygénothérapie au moins 10H/jour
83 %
Début oxygénothérapie/bilan (jours) 334 [92-881]
Ventilation non invasive (VNI)
49 %
Durée sur 24H (heures)
9 [5-12]
Début VNI/bilan (jours)
32 [0-198]
Trachéotomie ou ECMO dans les 3 derniers
3%
mois
Durée antibiothérapie intraveineuse sur les
3 derniers mois
21 [15-36]
Thérapeutiques
N=234
Azithromycine
88 %
Corticoïdes
systémiques
35 %
Anti-mycobactéries
4%
Nutrition entérale
29 %
Rappel: ABPA: 21%
Rappel: IMC<18.5: 53%
Nutrition parentérale
4%
Biphosphonates
15 %
Rappel: ostéoporose: 29%
Insuline
33 %
27% de diabétiques non traités à M0
Psychotropes
48 %
Antalgiques
34 %
Patients insuffisamment traités au moment du bilan pré-TP!
CONCLUSION
• Au terme de ce bilan pré-greffe:
– Il est parfois trop tôt et parfois « un peu tard »:
difficultés d’adapter à un individu donné les critères
de gravité respiratoire et extra-respiratoire
– Les co-morbidités associées ne sont parfois dépistées
qu’au moment du bilan: à traiter si possible, à
surveiller en post-greffe en tout cas
– Le traitement optimum est rarement présent au
moment du bilan (réticences du patient? Du médecin
référent?): optimisation thérapeutique suite au bilan?
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• Importance d’adresser le patient tôt à un
centre de greffe
– Connaissance des difficultés d’accès au
greffon: groupe sanguin rare, tailles extrêmes,
durée d’attente sur liste en France
– Mise au point d’un programme thérapeutique
pré-greffe et d’un suivi en alternance entre le
CRCM et le centre de greffe.
– Ne pas rater la « fenêtre de la TP ».
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RESULTATS de la TP:
Mucoviscidose: meilleure survie post-greffe à 1 an
(76%) et à 5 ans (56%)
Conclusion
Démarche pré-greffe pulmonaire globale plutôt que « bilan »
pré-greffe.
Contenu du bilan: spécificités liées à la mucoviscidose.
Préparation respiratoire, infectieuse, trophique et psychologique:
phase d’optimisation thérapeutique.
Consensus sur la nécessité d’une démarche pré-greffe précoce ,
même si elle ne débouche pas sur une inscription dans la foulée.
Mais pas de consensus définitif sur les critères d’aggravation.
Comment identifier les patients nécessitant un bilan préTP?
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• International guidelines for the selection of
lung transplant candidates: Orens JB Ishlt
2006
• Practical guidelines: Lung transplantation in
patients with cystic fibrosis: Hirche TO
Pulm med 2014
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