memoire - Thèses et Mémoires

Transcription

UNIVERSITÉ D’ORAN
FACULTÉ DES SCIENCES
DÉPARTEMENT DE CHIMIE
LABORATOIRE DE SYNTHÈSE ORGANIQUE APPLIQUÉE
MEMOIRE
Présenté par
Abderrahmane ROUANE
Pour l’obtention du diplôme de Magister en Chimie
Ecole doctorale : CHIMIE MOLÉCULAIRE ET BIOMOLÉCULAIRE
Spécialité : Chimie Organique
SYNTHÈSE EN MILIEU SEC SOUS ACTIVATION MICRO-ONDES
: APPLICATION À LA
RÉACTION D’AMINOLYSE DES COMPOSÉS β-DICARBONYLÉS. ÉTUDE STRUCTURALE
DES ENAMINONES PAR SPECTROSCOPIE RMN AVANCÉE (EFFET NOE, RMN 2D)
Soutenu le 18/11/2012 devant la commission d’examen
Mr. O. Yebdri
Pr. Université d’Oran
Président
Mme. S. Bellahouel
Examinatrice
Mr. M. Bouchekara
Pr. Université de Mascara
Examinateur
Mr. M. Hamadouche
M.C.A Université d’Oran
Examinateur
Mr. H. Benhaoua
Rapporteur
Mr. C.K. Bendeddouche
M.C.B Université d’Oran
Membre invité
Avant-propos
Ce travail a été réalisé au Laboratoire de Synthèse Organique Appliquée, agrée sous
le N° 005/2000 de l’Université d’Oran, au sein de l’équipe de recherche ‘’ Méthodologie de
synthèse : Développement de méthodes de synthèse non conventionnelles, propres et
performantes’’ sous la direction de Monsieur le Professeur H. Benhaoua. Je tiens à le
remercier pour m’avoir accueilli tout au long de ces années dans le laboratoire, Je lui suis très
reconnaissant d’avoir dirigé mes travaux.
J’exprime ma profonde gratitude au Dr. C. K. Bendeddouche pour avoir suivi de près ce
travail. Les nombreux conseils qu’il m’a prodigués, ainsi que sa grande disponibilité, m’ont
permis de mener à bien cette thèse.
Le Pr. O. Yebdri a bien voulu présider ce jury, il m’est particulièrement agréable de
le remercier.
Les membres du jury : Pr. S. Bellahouel, Pr. M. Bouchekara, MCA. H. Hamadouche
me font l’honneur de commenter et de juger ce travail, je les en remercie vivement
J’associe à ces remercîments tous ceux, chercheurs, camarades de laboratoire, techniciens, qui
m’ont soutenu tout au long de ma formation.
Liste des abréviations
Bn: Benzenyl
BV : Basse vacante
COSY : correlation spectroscopy
DCE : Dichloroéthane
DIPEA: Diphénylethylamine
DMF: Diméthyle formamide
DMSO: Diméthylsulfoxyde
DNP: Dinitrophenyl
HETCOR: HETeronuclear Chemical shift CORrelation
HMBC: Heternuclear Multiple Bond Coherence
HMQC: Heternuclear Multiple Quantom Coherence
HO : Haute occupée
HSQC; Heteronuclear Singal Quantum Coherance
Ipr: Isopropylamine
MO: Micro-ondes
NOE : Nuclear Overhauser Effect
NOYSY: Nuclear from Overhaurst Effect Spectroscopy
PTSA : Acide paratoluosulfonique
Py-bop : Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
THF: Tétrahydrofurane
Ts: Tosylate
US: Ultrasons
: Chauffage classique
Sommaire
Introduction générale ………………………………………………………………………1
Chapitre 1
1. Introduction
………………………………………………………………………...4
2.
Synthèse des énaminocétones ………………………………………………………..4
2.1.
Synthèse par réaction d’addition :……………………………………………………4
2.2
Synthèse par réaction d’acylation ……………………………………………………6
2.3
Synthèse par condensation ..………………………………………………………….6
2.3.1. Réaction en milieu homogène ………………………………………………………..6
2.3.2. Réaction en milieu hétérogène ……………………………………………………….9
2.4.
Réaction de synthèse des énaminones par clivage des hétérocycles ………………..10
2.4.1. Réaction de réduction ……………………………………………………………….10
2.4.2. Par thermolyse ………………………………………………………………………11
2.4.3. Par oxydation ………………………………………………………………………..11
3.
Synthèse des benzodiazépines ………………………………………………………14
3.1.
Réaction par cyclisation interamoléculaire …………………………………………14
Synthèse du benzo[f]pyrrolo[1,2-a]diazépin-4-ones………………………………..14
3.2.
Réaction par cyclisation intermoléculaire…………………………………………...15
Synthèse des 1,5-benzodiazépine…………………………………………………...15
3.3. Réaction
monotope………………………………………………………………….16
Synthèse du benzimidazo[1,2-a][1,4]diazépine …………………………………….16
3.4.
Réaction en milieu sec:.……………………………………………………………..17
Synthèse du 1,5-Benzodiazépine a partir d’une chalcone ………………………….17
3.5.
Réaction en solution sous activation micro-ondes………………………………….17
4.
Synthèse des pyrazoles :……………………………………………………………19
4.1.
Synthèse de pyrazoles à partir d’époxydes .………………………………………..19
4.2.
Syntheses des pyrazoles par la méthode monotope ………………………………..20
4.3.
Synthèses des nouveaux 1,3,5-triazine-pyrazoles ..………………………………….20
4.4. Synthèse des dérivés pyrazoliques a partir du trifliorométhylénaminones avec les
hydrazines monosubstituées …………………………………………………………………21
4.5.
Réaction non conventionnelle ..……………………………………...……………….22
4.5.1. Cycloadition de la sydnone avec les alcynes sous irradiation micro-ondes :………....22
4.5.2. Synthèse des pyrazolopyridinones sous irradiation micro-onde et sous ultrason:…....23
4.6.
Synthèse des pyrazoles à partir de diazocomposés : …………………………………24
Bibliographie :……………………………………………………......................25
Chapitre 2
1.
Introduction………………………………………………………………….....31
2.
Mise au point des conditions optimales……………………………………......32
3.
Synthèse d’énaminocétones et d’énaminoesters sur bentonite à partir de dérivés ‐dicarbonylé………………………………………………………….........................34
3.1.
Synthèse en milieu sec (couplage Argile/ MO) ……………….........................34
3.2
Synthèse en milieu hétérogène ……………………………………………......35
3.3.
Comparaison /MO…………………………………………………................36 3.4. Détermination
structurale …………………………………………..................37
4.
Etude conformationnelle………………………………………….....................39
4.1.
Etude de la géométrie des énamines…………………………….....................39
5.
Interprétation des résultats………………………………………………..........45
6.
Mécanisme réactionnel avec l’argile……………………………………..........48
Conclusion……………………………………………………………………..49
Partie expérimentale……………………………………………...............................50
1. Appareillage
2.
………………………………………...………………................50 Réactifs………………………………………………………………...............51
3.
Synthèse en milieu sec ………………………………………………...............51
4. Réactions dans les conditions classiques……………………………................54
Bibliographie……………………………………………..…………................55
Chapitre 3
1.
Rappels bibliographiques…………………………………..………….............57
1.1.
Action des amines primaires…………………………………..……….............57
2.1.
Action des hydrazines …………………………………..………......................58
2.2.
Action des diamines…………………………………..………..........................58
1.3.1. Réaction avec l’urée………………………...………………..………..............58
1.3.2. Réactions avec l’orthophénylène diamine…...……………..……….................59
2.
Résultats expérimentaux……………………...……………..………..............60
2.2.
Réactions avec l’orthophénylène diamine…...……………..………..............60
2.3.
Réaction avec l’éthylène diamine……………...……………..………..............61
3.
Reactions avec les hydrazines: obtention de pyrazoles……..………................63
3.1.
Rappels sur la synthèse et les propriétés des pyrazoles……..………................64
3.2. Résultats
expérimentaux…………………...……………..………....................65
Partie expérimentale…………………...……………..………...................................71
1. Synthèse des énaminocétones 12et des di-énamines 17..…...................................71
2. Synthèse des pyrazoles et des hydrazones………..………...................................74
Bibliographie ....………...……………..………....................................................79
Conclusion et perspectives………………..………...............................................81
Annexe...…………...……………..………............................................................84
Introduction
Introduction
INTRODUCTION
Les m éthodes de synthèse or ganiques non conve ntionnelles se sont
considérablement développées, chacune d’ elles introduit un concept original,
basé sur de nouvelles technol ogies. La stimulation ther mique est remplacée par
l’activation m icroonde (MO) 1. C ette technique a pparaît com me un pr océdé de
synthèse très performant car elle perm et de réduire considérablement le tem ps de
réaction. Les réactions en milieu sec résu ltent du couplage de la technique M.O
avec des supports solides 2. Cette m éthode perm et d’éviter l’em ploi de réactifs
corrosifs et des solvants
souvent polluants . Désormais, la préservation de
l’environnement devient une priorité f ondamentale en synthèse orga nique. Cet
aspect écologique de la chimie, s’inscrit dans notre stratégie de synthèse.
Au la boratoire, nous avons réexam iné avec succès quelques réactions
organiques selon ces nouvea
ux procédés , ce qui a perm
is l’élaboration de
nombreux com posés orga niques3. Au c ours de travaux antérieur s nous avons
développé la synthèse d’imines et d’
azadiènes en milieu sec en présence de
bentonite de Marnia4.
Nous avons étendu ce travail à la réaction des dérivés dicarbonylés,
intermédiaires réactionnels im portants, vi s-à-vis de com posés azotés (am ines,
diamines). Il s’agit de sui
vre le com portement des  dicétones dans des
conditions expérimentales diversifiées, et d’orienter la réaction vers l’obtention
de produits ciblés. Deux produits ont retenu particulièrement notre attention :
- Les énamines fonctionnalisées, interm édiaires synthétiques très utiles
en synthèse organique (Obtention d’aminoacides, d’alkaloides…)
1
Introduction
- Les pyrazoles, hétérocycles doués de propriétés pham acodynamiques
potentielles, et dont la synthèse suscite un grand intérêt.
Un autre aspect im portant qui a gui dé nos recherches est d’explorer
l’importance des conditions expérim entales sur le cours de la réaction. De
nombreuses investigations ont été menées afin de déterminer les conditions de
reproductibilité des réactions. La déterm
ination structurale des adduits est
confirmée par des te chniques s pectroscopiques récentes : Effet NO E, R MN
bidimensionnelle.
Une appr oche théori que qualit ative de la réaction d’am
inolyse des
dicétones est proposée. Le rôle de l’argile est modélisé à travers un m écanisme
réactionnel simple.
Le travail que nous présentons est structuré en 3 chapitres
Chapitre I
Il est consacré à un rappel bi
bliographique sur les énam
ines
fonctionnalisées, les benzodiazépines et les pyrazoles.
Chapitre II
Il concerne les résultats obtenus lo rs de la synt hèse des énam inocétones
et énaminoesters. L’obtention de
ces com posés selon des condi
tions
expérimentales variées est décrite, l’ét ude structurale est entreprise grâce aux
méthodes spectroscopi ques avancées
telles l’effet NOE et la RMN
bidimensionnelle.
Chapitre III
Il est consacré à l’obtention de pyrazo les, catalysées par la bent onite. La
structure des cycloadduits est détermin
ée et le mécanisme de formation des
pyrazoles est discuté.
Conclusion générale
Annexe I: Il s’agit d’un rappel sur l’historique, la technologie et l’application des
micro-ondes en synthèse organique.
Annexe II: Présentation de quelques spectres RMN bidimensionnelle
2
Introduction
Bibliographie
1) Spencer, P. L. U. S. Patent, n° 2495429, 24.01, 1951, (Skip) Kingston, H. M.;.
Haswell, S. J; “Microwave-Enhanced Chemistry”, American Chemical Society,
Washington, DC, 1997, chap. 1, 3, 4.
2) Osepuck, J. M. “Microwave Technology ”, Kirk-Othner Encyclopedia of Chemical
Technology, 3ème Ed., John Wiley&Sons, 1983, Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.;
Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Roussel, J. Tetrahedron Lett., 26, 1986, 279.
3) a- Bendeddouche, C. K. Thèse de Doctorat, Université d’Oran 2012. b- khadraoui,
M. Thèse de Magister, Université d’Oran 2005.
4) Saoudi, A.; Bengueddach, A.; Benhaoua, H. Synthetic Commun., 25, 1995, 2349.
3
Chapitre 1
Rappel bibliographique sur la synthèse des
énaminocétones, des benzodiazépines et des
pyrazoles.
Chapitre 1 : Rappel bibliographique sur la synthèse des énaminocétones, des benzodiazépines et des pyrazoles.
1. INTRODUCTION :
L’aminolyse des β-dicétones avec des dérivés aminés constitue une voie de
synthèse importante. Ainsi, plusieurs approches synthétiques sont connues1.
2.
SYNTHESE DES ENAMINOCETONES :
La synthèse et la réactivité des énaminocétones présentent un champ
d’investigation important en chimie organique2. Cette classe de composés dotée de
propriétés remarquables, est considérée comme un potentiel pour la synthèse
stéréosélective des γ-amino alcools3. Ainsi les β-énaminocétones peuvent être
synthétisées selon plusieurs stratégies.
2.1. Synthèse par réaction d’ addition :
L’addition d’un méthylène actif sur un nitrile conduit aux énaminocétones. En
effet, la réaction du benzoylacétonitrile 1 avec le trichloroacétonitrile 2 conduit à
l’énaminocétone 3 avec un rendement de 38%4 .
O
CN
Ph
PhCOCH2CN + Cl3CCN
Na/ether
Cl3C
3
2
1
NH2
Schéma 1
L’addition des amines sur les cétones acétyléniques 4
a été utilisée afin de
former les énaminones 6 5 ,6, 7.
R1
COR2
3
+ R2 NH
R1
R23N
4
5
6
Schéma 2
4 COR2
Les énaminocétones de type 9 sont obtenues avec des rendements de 60-65%
en présence d’un excès d’ammoniaque par la réaction du composé 7 avec le
triéthylortoformate 8, le produit secondaire 10 se forme avec des rendements variant
entre 30 et 35%8 .
CH3
F3CF2C
O
( )n
NH2
O
+ CH(OEt)3
aq. NH3
CF3 +
8
N
F3C
( )n
95% ethanol
7
N
( )n
9
10
Schéma 3
L’addition du bromure de benzylmagnesium sur 11 conduit à l’énaminocétone
129 .
O
O
Bn2N
CN
2 équiv.BnMgBr
NH2
Bn2N
THF,94%
Ph
Ph
Ph
12
11
Schéma 4
La réaction du benzoylacétonitrile 1 avec le phénylisothiocyanate donne
l’énaminocétone 1310.
O
CN
O
CN
Ph
PhNCS
HS
1
NHPh
13
Schéma 5
5 Ph
2.2 Synthèse par réaction d’acylation :
L’acylation de l’énamine 14 avec le chlorure d’acide 15 donne l’énaminocétone
16 avec un rendement qui varie entre 21-92%, la réaction dépend des substituants11 .
O
Cl
+
H2N
O
N
14
NHR
N
15
N
R
16 :R=Ph,Ar
Schéma 6
2.3 Synthèse par condensation :
La condensation constitue une méthode simple et directe d’obtention des
énaminocétones. Elle est réalisée par la réaction des amines primaires ou de
l’ammoniac sur les 1,3-dicétones12 . En générale, la réaction s’effectue sous
atmosphère inerte soit dans un solvant tel que l’éthanol13, l’éther14, le toluène15, le
DMF16, soit sans solvant17. Ainsi, deux méthodes sont envisageables.
2.3.1. Réaction en milieu homogène :
Récemment Simoni18 a étudié la réaction de l’aminolyse de la curcumin en
présence d’amine primaire, la réaction conduit aux énaminocétones avec des
rendements qui oscillent de 25 à 35%.
R
O
O
OH
NH
1)NH2-R;CH3COOH;
MeOH
HO
17
OCH3
OH
OCH3
curcumin
Schéma 7
6 18
HO
2)Benzene;
OCH3
OH
OCH3
Wright et coll.19 ont utilisé le méthylhydroxylamine avec l’acétylacétone afin
d’obtenir l’énaminocétone 20. Cette réaction donne de meilleur rendement (77%) dans
un solvant protique tel que le méthanol.
O
MeN
O
OH
O
+ MeNHOH
19
20
Schéma 8
Hirofumi et coll20 , ont étudié l’aminolyse des β-dicarbonylés avec des amines
encombrés où R est soit un groupement Tbt (R=CH(SiMe3)2) 22 soit un groupement
méthyle afin d’obtenir les énaminocétones 23 selon le schéma suivant :
NH2
O
O
R
Tbt
R
1) HCl/Et2O,
toluene,reflux
+
NH
O
2)aq NaHCO3
R
21
22 :Tbt
23
R=CH(SiMe3)2
Schéma 9
La condensation des dicétones avec la 4-hydroxyanilline en présence de CaSO4
au reflux du THF conduit aux énaminocétones21 .
7 Chapitre 1 : Rappel bibliographique sur la synthèse des énaminocétones, des benzodiazépines et des pyrazoles.
OH
O
O
+
CaSO4
H2N
OH
O
THF,reflux
25
24
HN
26
Schéma 10
Les dicétones cycliques réagissent aussi avec les amines pour conduire à des
énaminones.
La réaction de la dimedone (5,5-dimethylcyclohexanedione) 27 avec le 3aminopyridine conduit au produit 2922.
O
O
NH2
NH
+
O
27
N
N
28
29
Schéma 11
Une autre méthode de synthèse des énaminones a été réalisée par Wu et coll23.
Ils ont étudié la réaction de condensation d’un carbanion issu de l’acétophénone sur les
chlorure de bromodifluoroacétimidoyl de type 30 en présence d’une base tel que le
NaH et le LDA. Ainsi, une série de N-aryl bromodiméthyle β-énaminocétones est
obtenue, la réaction s’avère régiosélective et donne le produit 32 avec de bons
rendements.
R
Cl
base
R +
BrF2C
N
R'COCH3
N
H
BrF2C
30
31
O
R'
32
Schéma 12
2.3.2. Réaction en milieu hétérogène :
La réaction d’aminolyse en milieu hétérogène des β-dicarbonylés en présence
de l’ammoniac ou d’amine conduit à l’énaminocétone.
Les énaminocétones 34 sont préparées par dispersion de β-dicétones sur la K10
avec des amines primaires sous ultrason avec des rendements qui varient entre 40 et
95%24 .
O
O
R
O
R2
R1
NHR3
R3NH2 U.S.
R3 =H,Me,Bn,i-pr
R
R2
R1
34
33
1a) R=Ar , R1 =H, R2=Me
d)R,R1=(CH2)3, R2=H,Me
c)R,R1=(CH2)4, R2=H,Me
Schéma 13
Mohammadizadeh et coll25 ont synthétisé des énaminocétones sans solvant en
présence de P2O5/SiO2 avec des rendements allant de 75% à 97%.
O
P2O5 / SiO2
O
+ R-NH2
19
O
NHR
sans solvant
35
36
Schéma 14
2.4.
Réaction de synthèse des énaminones par clivage des hétérocycles :
2.4.1. Réaction de réduction :
La réduction des isoxazoles 37 sur nickel de Raney est extensivement utilisée
pour l’obtention des énaminocétones 3826.
R1
R2
2
R
O
R3
Ni Raney, H2
N
R3
R1
NH2
R1=R2=R3=Alkyl,ester
37
O
38
Schéma 15
Cependant, le chauffage de l’isoxazole 39 en présence de DMF, DMA (N,Ndimethylformamide dimethyl acetal) conduit au composé 40.27
O
N
R
DMF DMA
R
O
NMe2
CN
40
39
R=aryl,hétéroaryl
Schéma 16
Le (S)-alcool d’isoxazole 41 est clivé par réaction de réduction, l’énantiomère
pur du (S)-énaminocétone 42 est obtenu, par réaction d’hydrogénation sur l’oxyde de
platine ou sur le Nikel de Raney avec des rendements respectifs de 78% et 100%28.
NH2 O
HO
OH
H2/ PtO2 ou
N O
H2/Ni
41
42
Schéma 17
La réaction de l’oxathiolone 43 avec une arylamine conduit à l’énaminocétone
44 avec des rendements entre 33% et 57%29 .
O
O
S
Ar
Ar
SH
O
ArNH2
Ar
O
Ar
43
NHAr
44
Ar=Ph,C6H4Me-p,C6H4NH2-p
Schéma 18
2.4.2. Réaction d’ oxydation :
Simonni30 a étudié la réaction de clivage d’isoxazole 46 par oxydation avec
l’exacarbonyl molybdenum dans l’acétonitrile, l’énaminocétone 18 est obtenue avec
un rendement appréciable (75%).
O
OH
N
NH2OH, HCl
EtOH
OH
HO
OCH3
O
OH
HO
OCH3
OCH3
46
OCH3
curcumin
17
R=H;
R=CH2Ph
R=CH(CH3)2
R=CH(CH3)Ph
R=CH2CH3
Mo(CO)6
acétonitrile/H2O
R
O
NH
18
HO
OCH3
OH
OCH3
Schéma 19
Des énaminocetones sont aussi, synthétisées avec succès par la méthode
monotope. En effet, la réaction de l’endo glycal avec les amines primaires ou
secondaires en présence de phI(OH)OTs dans l’acétonitrile conduit à une série
d’énaminocétones avec des rendements satisfaisants. Lin et coll.31
mécanisme illustré sur le schéma 20.
12 proposent le
O
PhI(OH)OTs,CH3CN
BnO
OH
NHBn
O
BnO
NH2Bn,MeOH
BnO
OBn
OBn
H
48
47
PhI(OH)OTs
BnOH
TsO-
NH2Bn
O+
BnO
Ph
I
OBn OH
BnO
H
OH
BnO
OBn
BnO
O
49
53
PhI
H
O+
BnO
H2O
O
BnO
BnO
BnOH/H+
BnO
OBn
O
51
BnOH
50
Schéma 20
13 BnO
O+
OBn
BnO
OH
52
3.
SYNTHESE DES BENZODIAZEPINES
Les benzodiazépines constituent une classe de médicament très connue pour
leurs propriétés pharmacologiques notamment antiépileptiques32, dans le traitement
des maladies inflammatoires et auto-immunes33, ils sont aussi considérés comme
psychotrope dans le traitement de l’anxiété, et l’insomnie. Ils sont formés d’un cycle
diazépine et un cycle benzène. Les deux atomes d’azote sont en général en position
1,4 mais certains composés plus récents portent d’autres types de structures : 1,2 ou
1,5 (figure 1). En générale les 1,4-benzodiazépines sont formées par création d’une
liaison imine et une liaison amide. En effet, Plusieurs voies possibles sont utilisées
pour préparer cet hétérocycle.
Figure 1
3.1. Réaction par cyclisation intramoléculaire :
Synthèse du benzo[f]pyrrolo[1,2-a]diazépin-4-ones:
Les dérivés du 1,4-benzodiazepine sont des composés dotés des propriétés
thérapeutiques importantes et plus particulièrement les 1,4-benzodiazepines portant
une fonction cétone ont montré leurs efficacités comme agent biologique. A cet effet,
Wang et coll 34ont étudié la réaction de N-arylation intermoléculaire catalysée par le
CuI/L-proline afin de préparer le 6,12b-diaza-dibenzo[a,h]azulen-7-one à partir du Nméthyl(2-iodobenzyl)amine 54 avec d’excellent rendement (60%- 90%).
O
Me Py-Bop
N
DIPEA, DMF
H
I
Acide indolique
I
R3
O
N
Me HN
R1
R2
CuI,L-proline
Me
N
R1
N
R2
k2CO3,DMSO
95°C,19-45 h
55
54
R3
56
Schéma 21
3.2. Réaction par cyclisation intermoléculaire
Synthèse des 1,5-benzodiazépines
La réaction des β-dicétones 57 vis-à-vis de l’o-phénylendiamine 58 à
température ambiante en présence d’une quantité catalytique de L-proline35, conduit
aux 1,5-benzodiazépines 59 avec de bons rendements.
Par contre, la réaction des acétoacétates d’alkyles 60 avec l’o-phénylènediamine
dans les mêmes conditions ne conduit qu’au produit de départ, mais la réaction au
reflux de l’éthanol donne des imidazoles 61. Curieusement, le benzoylacétate d’éthyle
n’a pas le même comportement que le cétoester 62 la réaction avec l’o-phénylène
diamine conduit à la benzodiazepine 63.
NH2
O
O
H
N
L-proline
R Tamb.
+
NH2
N
57
58
59
a,R=Me
b,R=Ph
a,R=Me
b,R=Ph
O
O
NH2
+
Ph
OEt
O
58
H
N
L-proline
reflux
OR1
NH2
Ph
63
O
+
O
N
58
NH2
H
N
L-proline
reflux
NH2
62
R
N
61
60
a,R=Me,b,R=OEt,c,R=OMe,d,R=bn,e,R=cyclohexyle
Schéma 22
3.3. Réaction monotope
Synthèse du benzimidazo[1,2-a][1,4]diazépine :
Mehdi et coll 36, ont étudié la synthèse, de la benzimidazo[1,2-a][1,4]diazépine,
préparée par la méthode mono-tope à partir de l’acide 3-(2-pormyl-1Hbenzimidazol-1yl) propénoïque, d’une amine et un alkyle isocyanide par condensation, une série de
diazépines a été synthétisée avec de bons résultats.
N
MeOH
O
H
N
+
O
40°C,4-10 h
N
67-91%
N
R1-NH2 + R2-NC
OH
64
O
65
66
Schéma 23
16 67
NHR2
NR1
O
3.4. Réaction en milieu sec:
Synthèse du 1,5-Benzodiazépine à partir d’une chalcone :
Carlos et coll37, ont étudié l’aminolyse des chalcones par les 1,2phénylendiamines dans divers conditions (reflux du méthanol, en milieu sec).
Plusieurs avantages ont été observés en utilisant la méthode non conventionnelle tels
que l’accroissement de la vitesse de la réaction, l’obtention de produit pur, et la
simplification du mode opératoire.
OH O
R2
R3
R4
H2N
OH N
NH2
R3
mileu sec
alumine
R5
68
NH R2
R4
69
R5
Schéma 24
3.5. Réaction en solution sous activation micro-ondes :
Une série de 1,5-aryldiazépine-2-ones est synthétisée par condensation de
-dicétoéster avec l’o-aryldiamine dans un solvant non polaire (xylène) sous activation
MO durant 10mn, dans le cas des diamines symétriques, un seul produit est obtenu.
Par contre avec les o-arylidènediamines dissymétriques deux produits 72 et 72’
sont
obtenus avec un rendement global allant de 80 à 97%38 .
R1
R
NH2
+
R2
NH2
O
xylène
O
MO,10mn
N
R
R2
N
R1
N
H O
72'
+
N
H
R2
OET
70
R
R1
71
72
O
Schéma 25
Reddy et coll ont synthétisé d’autres benzodiazépines en utilisant la même stratégie
avec de bons rendements39.
R1
Oiso-Bu
NH2
+
R2
NH2
XYLENE
0
R
0
MO;20mn
N
R1
R
R2
N
H
CF3
70
73
74
Schéma 26
18 H
CF3
+
N
R1
CF3
R
R2
76
N
H
H
4.
SYNTHESE DES PYRAZOLES:
Le cycle pyrazole constitue une structure de base dans un grand nombre d’agents
pharmaceutiques ayant des propriétés anti-inflammatoires et antimicrobiennes. Le
Viagra40 est l’un des exemples le plus connu (figure 2).
Figure 2
Plusieurs méthodes de synthèse sont connues41. Dans cette étude nous exposons
quelques procédés.
4.1. Synthèse de pyrazoles à partir d’époxydes :
LeBlanc et coll42, ont synthétisé des pyrazoles à partir d’intermédiaires
époxydes obtenus par traitement des chalcones avec l’eau oxygénée dans le méthanol à
température ambiante. Ainsi, la réaction des époxydes obtenus avec l’hydrazine
hydratée en présence de l’acide p-toluensulfonique au reflux du xylène conduit aux
pyrazoles.
Le schéma suivant résume la réaction :
O
O
Ar
Ar'
K2CO3, MeOH, TA
Ar'
Ar
H2O2
O
l'acide p-toluène sufonique
N
H
N
Ar'
NH2NH2, H2O, Xylène, 
Ar
77
chalcone
79
78
pyrazole
époxyde
Schéma 27
4.2. Synthèse des pyrazoles par la méthode monotope :
La méthode monotope a été très utilisée en synthèse organique durant cette
dernière décennie43. Natarajan et coll44 ont synthétisé des pyrazoles à partir de 1,3dicétones qui sont préparées in situ par adition d’un organolithien avec un chlorure
d’acide. Ainsi des pyrazoles sont obtenus avec un bon rendement par addition
d’hydrazines diversement substituées.
OLi
O
O
O
+
R1
R3
R2
80
R3
R1
Cl
R4-NHNH2
R4
N
N
R2
R2
81
R1
R3
82
83
Schéma 28
Récemment, Ozcan et coll
45
ont étudié la réaction multi-composés, par l’association
de trois réactifs l’anhydride homophtalique substitué avec l’hydrazine sous reflux du
DMF qui joue le rôle de solvant et de réactif. En effet, cette réaction passe par
l’intermédiaire hydrazyde 86 et conduit aux dérivés pyrazoliques 87 avec de bons
rendements allant jusqu'à 91%.
O
O
O
O
N
H2NNH2
O
84
NH2
O
O
N
DMF
H2NNH2
NH2
O
O
N
CHO
86
85
87
NH
Schéma 29
4.3.
Synthèse des nouveaux 1,3,5-triazine-pyrazoles :
Mikhailichenko et coll. 46 ont étudié la réaction du méthylènedicarbonyle avec
4,6-disubstitué -2-hydrazinyl-1,3,5-triazine 88, obtenu par réaction de l’hydrazine sur
les composés
89, afin d'obtenir des systèmes aromatiques bihétérocycliques
potentiellement actifs. Les conditions de réaction ont été étudiées et optimisées. Ainsi,
une série de 4,6-disubstitué 2-(1H-pyrazolyl) - 1, 3,5-triazines a été obtenue avec de
bons rendements.
R1
NHNH2
N+(CH3)3ClN
R
N
N
N
NH2NH2
R
N
N
R
O
O
R2
R1
N
R
-HCl-N(CH3)3
R
88
N
R2
N
N
N
89
O
R
90
O
R4
R3
R4
R3
N
N
R
N
N
N
91
R
Schéma 30
4.4.
Synthèse
des
dérivés
pyrazoliques
à
partir
du
trifliorométhylénaminone avec les hydrazines monosubstituées :
En principe, la réaction d’hétérocyclisation entre l’énaminone et les hydrazines
monosubstituées se fait selon la réaction addition / élimination de Michaël sur le
carbone β de l’énaminocétone, suivie d’une réaction de cyclodéshydratation qui donne
un mélanges de pyrazoles.
F3C
R'
O
CF3
R-NH-NH2
R'
R'
O
F3C
HN
NR2''
R
N
R
N
H2 O
R2''NH
93
92
N
94
Schéma 31
Aline Touzot et coll47, ont étudié cette réaction, ils ont conclu que le
trifluorométhylénaminone est une énaminocétone efficace pour la synthèse de
pyrazoles fluorés. La réaction est plus régioséléctive avec la phénylhydrazine qu’avec
la méthylhydrazine.
F3C
R-NH-NH2
O
NR2''
F3C
R=Me
R=Ph
R=4-NO2-Ph
F3C
R N N
N N
R
95
96
97
Schéma 32
4.5.
Réaction non conventionnelle :
4.5.1. Cycloadition de la sydnone avec les alcynes sous irradiation microondes :
Foster et coll.48, ont étudié la synthèse des pyrazoles azines substituées, par la
stratégie de cycloaddition de sydnone 98 avec des alcynes terminaux sous activation
micro-ondes à 200°C. Les pyrazoles sont obtenus avec de bons rendements et la
réaction s’avère peu régioséléctive. Les mêmes résultats sont observés par chauffage
classique.
Ph
Ph
O
Ph
1,2ClC6H4
O
N
N
N
Ar
MO,200°C,2h
N
+
N
N
Ar
(1)
Ar
98
99
100
N
O
N
N
1,2ClC6H4
O
N
N
Ar
N +
MO,200°C,2h
N
(2)
N
Ar
N
Ar
101
102
N
O
O
N
N
Ar
N
1,2ClC6H4
N
N
MO,200°C,2h
Ar:Ph
Ar:3y-Ph
N
N
N
N
N
Ar
+
N
Ar
103
(3)
104
Schéma 33
4.5.2. Synthèse des pyrazolopyridinones sous irradiation micro-ondes et
sous ultrasons:
La synthèse de dérivés 1,2-pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones, par irradiation microondes (a) et ultrasons (b) a été réalisée avec de bons rendements respectivement: 4060% et 60-95%. Comparée avec les conditions classique (c) cette réaction s’avère
d’une grande régiosélectivité 49, puisque le régioisomère B n’est pas observé.
R2
N N
H2N
H3CO
NC
NH
voie B
H
N
NH
O
+
H2N
O
voie B
R1
a ou b ou c
R2
106
R1
voie A
isomère B
non observé
N N
105
voie A
H2N
a:MO,15mn
R2
N
H
O
b:ultrason,3h
R1
c:reflux,3 à 24h
107
isomère A
Schéma 34
4.6.
Synthèse des pyrazoles à partir de diazocomposés :
La réaction des diazocomposés sur des alcynes, constitue une voie directe
d’obtention des pyrazoles par réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire50. Au
laboratoire,51 la synthèse des pyrazoles à partir d’acétylènedicarboxylate de diméthyle
(ACDM) et le diazoacétate d’éthyle sous activation micro-ondes et en présence
d’argile échangée au cuivre a été réalisée. Supurgibekov et coll52 , ont étudié la 1,5éléctrocyclisation de vinyl diazocomposé 108 pour former des pyrazoles. Il faut
signaler que si des fonctions (CO2Alk, CN2) sont dans la position Cis par rapport à la
double liaison dans le composé diazocarbonylé, la réaction ne conduit pas à une 1,5éléctrocyclisation mais conduit au pyridazine 110 selon la réaction de straudingerdiaza–wittig.
R
R
R1
N
N H
109
N
N
108
N
N
110
R=RCOR1
Schéma 35
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30 Chapitre 2
Synthèse des énaminocétones et énaminoesters en
présence de bentonite : Etude structurale par
effet NOE et par RMN bidimensionnelle.
Chapitre 2 : Synthèse des énaminocétones et énaminoesters en présence de bentonite : Etude structurale par
1. INTRODUCTION
L’accès à ces composés se fait selon la méthode de condensation de Knovénagel1,
qui consiste à mettre en œuvre l’action d’une amine primaire sur un dérivé dicarbonylé
en solution, en présence d’un catalyseur approprié. D’autres synthèses sont décrites dans
la littérature2 (schéma2). Il faut signaler des travaux menés en même temps que les nôtres
par une équipe de chercheurs Chinois publiés récemment3. Ils ont développé une méthode
régio et stéréo-sélective en utilisant une co-catalyse FeCl3-PTSA (Paratoluène sulfonique
acide).
O
O
O
R1
+ RNH2
FeCl3/PTSA
DCE (80°C)
R1
NHR
Schéma 1
Les résultats obtenus sont surprenants, ils sont contraires à ceux habituellement
décrits :
-L’isomère E est obtenu alors que la chélation est de nature à favoriser la forme Z
-La condensation a lieu sur le carbonyle le moins électrophile (Ph-C=O).
Ces résultats sont certainement dus à la catalyse par l’acide de Lewis (FeCl3), mais
aucune explication n’est donnée par l’équipe scientifique.
Ces considérations nous ont incités à revoir notre approche et modifier notre
rédaction.
L’approche que nous avons développée est basée sur la catalyse par l’argile, qui
est importante dans le cours de la réaction, et dont l’activité catalytique a été mise en
31
évidence dans la synthèse des imines4. L’activation par les MO n’a pas d’effet spécifique
en dehors d’une accélération de la réaction.
Expérimentalement, la technique utilisée, consiste à adsorber une amine primaire
sur la bentonite, suivie de l’addition du dérivé dicarbonylé. La formation d’énamines se
fait avec de bons rendements.
O
O
RNH2
+
O
R1
R1
R2
R2
NHR
RNH2
X
Y
X
Y
RHN
H
Schéma 2
2. MISE AU POINT DES CONDITIONS OPTIMALES
Dans un premier temps, nous avons effectué une étude comparative des différentes
méthodes expérimentales utilisées (schéma 3). Les résultats obtenus figurent dans le
tableau 1
O
O
RNH2
1
+
O
R1
MO, argile
R1
Me
NHR
Me
2
3
1a :R = iPr; 1b: R = p-NO2Ph
2a :R1 = Me; 2b: R1 = OMe; 2c : R1= Ph
3a :R = iPr, R1= Me
3b :R = p-NO2Ph, R1=Me
3c :R = iPr, R1=OMe
3d :R = p-NO2Ph, R1 = OMe
3e :R =iPr, R1=Ph
3f : R = p-NO2Ph, R1 = Ph
Schéma 3
32
Tableau1 : Conditions expérimentales
N°
R
R1
Conditions opératoires
Chauffage
M.O(P)
Avancement de
Solvant
Temps réaction (%)
1
Me
p-NO2Ph
115°C
Toluène
24 h
31
2
Me
p-NO2Ph
T.A.
CH2Cl2
24 h
0
3
4
Me
OMe
p-NO2Ph
p-NO2Ph
5
OMe
p-NO2Ph
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
OMe
Ph
Ph
Ph
Me
Me
Me
OMe
OMe
OMe
Ph
p-NO2Ph
p-NO2Ph
p-NO2Ph
p-NO2Ph
iPr
iPr
iPr
iPr
iPr
iPr
iPr
17
Ph
iPr
18
Ph
iPr
350 W
115°C
Sans solvant 7min
Toluène
24 h
quantitatif
Traces de produits
T.A.
CH2Cl2
24h
Traces de produits
115°C
Sans solvant
Toluène
CH2Cl2
Sans solvant
Toluène
CH2Cl2
Sans solvant
Toluène
CH2Cl2
Sans solvant
Toluène
10min
24 h
24 h
20min
24 h
24 h
7min
24 h
24 h
7min
24 h
quantitatif
quantitatif
11
Quantitatif
quantitatif
quantitatif
quantitatif
quantitatif
quantitatif
quantitatif
quantitatif
T.A.
CH2Cl2
24 h
Traces de produits
350 W
115°C
T.A.
350 W
115°C
T.A.
350 W
115°C
T.A.
350 W
350 W
Sans solvant 20min
quantitatif
Il ressort de ce tableau les commentaires suivants :
-L’avancement de la réaction dépend des conditions opératoires et également de la
nature du groupement fonctionnel R de l’amine.
-Dans tous les cas la réaction est quantitative sous activation M.O, les rendements
sont notables et les produits obtenus avec un degré de pureté élevé.
-La réaction est régio-sélective car la condensation se fait sur le carbonyle le plus
réactif vis à vis des nucléophiles, le carbone porteur de groupement méthyle est le plus
réactif dans les modèles étudiés :
33
-Avec la benzoyle acétone la délocalisation électronique sur le phényle désactive
sensiblement le caractère électrophile du Carbone (Ph-C=O), le même constat est observé
avec lescétoesters.
R
R
_
_
O
O
Schéma 4
-La réaction est totalement stéréo-sélective, seul l’isomère Z est obtenu, il s’agit
du produit cinétique, le plus encombré mais stabilisé par liaison hydrogène
intramoléculaire.
H
Me
R
N R
O
H
- Toutefois le manque de réactivité de l’amine 1b (R = p-NO2Ph) que nous avons
constaté dans les conditions classiques est due principalement à l’effet mésomère du
groupement p-NO2 qui diminue le caractère nucléophile de l’atome d’Azote. De ce fait,
l’attaque de l’amine sur le carbonyle est moins favorable.
3. SYNTHESE D’ENAMINOCETONES ET D’ENAMINOESTERS SUR
BENTONITE A PARTIR DE DERIVES  DICARBONYLES
3.1. Synthèse en milieu sec (couplage Argile/ MO)
Dans un système ouvert (bécher), Le composé β-dicarbonylé (1eq) et une quantité
stœchiométrique d’amine sont mélangés avec l’argile de Maghnia (1g) préalablement
séchée, le mélange est mis dans un four à micro-onde domestique de type Whirpool
model AVM 571/ WP/WH à une puissance choisie, l’avancement de la réaction est suivi
par
CCM,
et
les
bruts
réactionnels
34
sont
analysés
par
RMN
1
H.
Les
temps de réaction, la puissance d’irradiation et les rendements sont regroupés dans le
tableau 2.
O
RNH2
O
O
+
R1
MO, argile
Me
R1
Me
NHR
1
2
3
Schéma 5
Tableau 2 : Synthèse des énaminocétones sous activation micro-ondes
N°
R1
R
T (mn)
P(W)
Rdta(%)
Pf
Pf blittérature
1
CH3
Ipr
7
350
91
c
c
2
OCH3
Ipr
7
350
90
c
c
3
Ph
Ipr
20
350
90
c
c
4
CH3
p-NO2-Φ-
20
350
90
146
1445
5
OCH3
p-NO2-Φ-
10
650
87
168
164-1655
6
Ph
p-NO2-Φ-
20
350
80
153
1456
a
c
Rendements en produit isolé. b Point de fusion des énaminocétones décrits dans la littérature.
produits huileux
3.2. Synthèse en milieu hétérogène
Nous avons conduit la réaction en milieu hétérogène, les réactions sont effectuées
en présence d’isopropylamine. La mise en œuvre se résume dans l’adsorption des βdicarbonylés sur la bentonite de Maghnia préalablement séchée (1g) suivie de l’addition
de l’amine primaire en solution dans le dichlorométhane, la réaction est effectuée à
température ambiante, ou au reflux du toluène. (Schéma 6). Elle est suivie par CCM.
Après 24h, les énaminocétones sont obtenues avec des rendements moyens, les résultats
sont rassemblés dans le tableau 3.
O
RNH2
O
O
+
R1
MO, argile
Me
R1
Me
T.A/24h
1
2
NHR
3
Schéma 6
35
Tableau 3 : Synthèse des énaminocétones dans les conditions classiques.
N°
R1
R
Rdta(%)
1
CH3
ipr
2
CH3
ipr
T. A., 24h
80
3
OCH3
ipr
∆, 115°C, 24h
90 b
4
OCH3
ipr
T. A., 24h
90b
5
Ph
ipr
∆, 115°C, 24h
90
6
Ph
ipr
T. A., 24h
c
Conditions
expérimentales
∆, 115°C, 24h
60
a Rendements en produit isolé. b : reste produit de départ. C produit non isolé
3.3. Comparaison /MO
Afin de mettre en évidence l’avantage de l’activation MO, nous avons réalisé une
étude comparative brève des résultats obtenus selon les deux procédures. Le tableau
suivant résume cette comparaison.
Tableau 4: Etude comparative des résultats
N°
R1
R

1
CH3
ipr
2
OCH3
ipr
3
Ph
ipr
∆, 115°C,
24h
∆, 115°C,
24h
∆, 115°C,
24h
a
Rdta(%) MO
Rdta(%)
90
7 min
90
90
7 min
90
90
20 min
90
Rendements en produit isolé
Il apparait clairement que les temps de réaction sont drastiquement réduits. Il faut
signaler d’autres avantages tels que la pureté des produits obtenus et le recyclage du
catalyseur. Les résultats obtenus sont attendus. En effet, les énaminocétones et
énaminoesters
obtenues
quantitativement
sont
analysées
par
les
méthodes
spectroscopiques usuelles, et leur structure établie sans ambiguïté, comme cela est discuté
dans la suite du mémoire.
36
3.3. Détermination structurale :
Les énaminocétones sont caractérisées par RMN du proton, du carbone 13 et par
spectrométrie Infrarouge.
a. RMN 1H :
La disparition du signal du CH2 du β-dicarbonylé, et l’apparition de l’hydrogène
vinylique vers 5ppm confirment l’obtention des énaminocétones.
O
1
3
O
7
HN
2
4
5
1
6
HN
2
3
NO2
4
8
5
3aa
3ba
Figure 1
Ainsi, les caractéristiques RMN sont en accord avec les structures proposées. Les
déplacements chimiques des protons des énaminocétones sont rassemblés dans le tableau
5.
Tableau 5: Caractéristiques RMN 1H des énaminocétones obtenues
H(ppm) NH(ppm R1(ppm)
R(ppm)
Composés
R1
R
3aa
CH3
Ipr
4.84 s
10.78 sl
1.91 s
1.16 d, 3.61-3.68(m)
3ab
OCH3
Ipr
4.30 s
8.50 sl
3.61 s
1.21 d, 3.67-3.72 (m)
3ac
Ph
Ipr
5.61
11.45
2.06
7.37-7.87 m
3ba
CH3
p-NO2-Φ-
5.82 s
10 sl
2.43 s
7.32-7.87(d.d)
OCH3 p-NO2-Φ-
4.90 s
11 sl
3.7 s
6.82-8.22 (d.d)
p-NO2-Φ-
5.95 s
13.33 sl
2.26 s
7.31-8.27 m
3bb
Ph
3bc
b. RMN
13
C:
Elle confirme les structures proposées, les déplacements chimiques du 13C sont
regroupés dans le tableau 6.
37
Tableau 6 : Caractéristiques RMN 13C des énaminocétones obtenues
C1(ppm) C2(ppm)
C3(ppm)
C4(ppm)
C8(ppm)




47.95
169.08
79.48
159.11
17.33
Ipr
Ph
187.23
91.70
163.71
19.17
CH3
p-NO2Ph
20.00
159.99
101.24
153.54
14.95
3bb
OCH3
p-NO2Ph
50.79
170
90.09
155.94
21.02
3bc
Ph
p-NO2Ph
21.18
190
97.54
159.14
Ph
Composés
R1
R
3aa
CH3
iPr

3ab
OCH3
iPr
3ac
Ph
3ba
L’étude des spectres13C découplés permet l’attribution sans ambigüité des
déplacements chimiques des différents carbones, dans tous les cas on observe le signal du
CH vinylique entre 79 et 101 ppm, il semble que cette variation dépend des substituants
des composés β-dicarbonylés. Dans le cas des cétoesters, le carbonyle du groupement
ester résonne vers 170 ppm, par contre avec les β-dicétones le déplacement chimique du
carbonyle apparait vers 190 ppm. Les déplacements chimiques des carbones méthyliques
varient entre 17 et 22 ppm.
c. Infrarouge :
Les bandes caractéristiques observées en Infrarouge telles que la fréquence de
vibration de la liaison NH vers 3390 cm-1 et celle du C=O allant de 1700 cm-1 à 1550 cm1
confirment la structure énaminocétone.
Tableau 7 : Caractéristiques I.R (en cm-1
N°
R
R1
ν N-H
ν C=O (s/cis)
ν C=O (s/trans)
νC=C
3aa
CH3
Ipr
3443
1610.27
1572.66
1513.85
3ab
OCH3
Ipr
3280.32
1722.12
1656.55
1604.48
3ba
CH3
p-NO2Ph
3500
1634.38
1584.24
1503.24
3bb
OCH3
p-NO2Ph
3469.31
1655.59
1597.73
1506.13
3bc
Ph
p-NO2Ph
3363.26
1721.16
1597.73
1503.24
38
4. ETUDE CONFORMATIONNELLE
Les énaminocétones sont des éthyléniques particuliers car elles sont porteuses
d’une double substitution capto-dative vicinale. Elles ont fait l’objet de nombreuses
études synthétiques et mécanistiques7. Leur synthèse est généralement aisée, elles se
présentent comme des dipolarophiles activés et sont engagées dans des réactions de
cycloaddition dipolaire 1-38. Leur utilisation comme dipolarophile implique une
connaissance parfaite de leur géométrie, ce qui explique les nombreuses études
structurales rapportées dans la littérature.9
4.1. Etude de la géométrie des énamines
a-Enamines ayant une double substitution sur l’azote
Généralement les énaminocétones et énaminoesters obtenues par action d’amine
sur des dicétones peuvent exister sous plusieurs formes, leur géométrie varie en fonction
de l’amine utilisée. Elles existent généralement sous la forme E qui minimise les
interactions stériques10.
O
O
RR'NH +
O
R1
O
R2
R1
R2
NR'R
E
+
R1
NR'R
R2
Z
Schéma 7
Chacun des deux isomères peut exister sous deux formes, on peut dénombrer au
total quatre formes.
39
R1
O
R2
R1
H
R2
O
H
NR'R
NR'R
E-s-E
E-s-Z
R1
O
NR'R
R1
R2
H
NR'R
O
H
R2
Z-s-E
Z-s-Z
Schéma 8
Le premier terme désigne la géométrie de la double liaison (position relative du
C=O et de l’amine), la 2ème lettre indique l’orientation de la fonction C=O par rapport à la
double liaison
Lorsque R= R’ = Me, des auteurs italiens ont montré que la configuration E était la
plus
stable
car
elle
confère
le
minimum
d’intéraction
stérique.
Les

diméthylaminoacroleines (DMAA) se présentent sous la forme d’un équilibre entre les 2
conformères11.
O
R1
H
R1
R2
Keq
R2
O
H
NMe2
NMe2
E-s-E
E-S-Z
Keq = [ E-S-Z]/[E-S-Z]
Schéma 9
La constante d’équilibre s’exprime par le rapport des concentrations des 2
conformères, elle est fonction de la concentration totale de la DMAA. Une étude
thermodynamique démontre l’importance de la température et de l’effet de solvant sur le
cours de la réaction.
En fait il existe une délocalisation électronique sur tout le squelette carboné, ce qui
implique un abaissement de la barrière énergétique pour la double liaison C=C et une
40
augmentation de celle des liaisons O=C—C= et =C—N, les liaisons possèdent un
double caractère simple et double. En raison de ces considérations énergétiques la libre
rotation des’’ pseudos liaisons’’ simples est gênée, et l’existence de deux conformères est
envisageable12.
O
R2
R1
R2
R1
_
_
O
_
_
N
H
N
H
Schéma 10
b-Enamines avec un groupement amine type RNH2
Dans ce cas aussi la réaction peut conduire à 2 stéréoisomères E et Z mais
l’isomère Z est plus stable en raison de la liaison hydrogène intramoléculaire. La
chélation l’emporte sur l’effet stérique.
O
O
O
RNH2
R1
R1
R2
R2
H
R2
H
et/ou
R1
NHR
E
NR
O
H
Z
Schéma 11
Cette configuration est confirmée par différentes analyses spectroscopiques.
RMN 1H
Dans ce cas, le déplacement chimique très fort du N—H de l’ordre de 11 ppm
révèle la chélation, ce qui est totalement en faveur de la configuration Z. De même
l’infra-rouge confirme ces observations par la présence sur le spectre d’une bande de
vibration large vers 3400cm-1.
Nous avons entrepris une étude conformationnelle poussée.
RMN N.O.E
L’effet NOE est une technique RMN 1H basée sur la perturbation des populations
des noyaux des atomes voisins dans l’espace. Nous avons réalisé une étude NOE sur le
composé suivant
41
H


Me
NPhpNO2
Me
O
H
3ab (Z)
Schéma 12
L’irradiation du Methyle C provoque une augmentation du signal de l'hydrogène
vinylique, ce qui implique la proximité spatiale du Me et de H vinylique, et exclue la
forme E (figure1 (spectre 1)). La même expérience réalisée sur l’hydrogène confirme la
première observation (figure 1 (spectre 2)) On peut affirmer avec certitude la géométrie Z
de l’énaminoester. De nombreuses études relatives à l’effet NOE sont citées dans la
littérature13.
SPECTRES 13C
Il est connu que le  d’un atome de carbone 13 appartenant à un système conjugué
dépend de la densité électronique autour du carbone11. La différence de déplacement
chimique des carbones C et C, de l’énamine : 13C = C - C représente la polarisation
de la double liaison C=C—N— et le degré de la conjugaison n--. Cette différence
calculée pour l’ensemble des énamines synthétisées est reportée dans la tableau 8. Plus
cette différence est grande, plus l’extension de la conjugaison est importante, cette
différence augmente aussi avec la polarité du solvant. Ce résultat confirme que
l’énaminoester étudiée existe sous la forme délocalisée.
_
_
O
_
R2
R1
N
H
42
Chapitre 2 : Synthèse des énaminocétones et énaminoesters en présence de bentonite : Etude structurale par effet NOE et par RMN bidimensionnelle.
Figure 1 : Spectre RMN 1H avec effet NOE du composé 3ba
43
Chapitre 2 : Synthèse des énaminocétones et énaminoesters en présence de bentonite : Etude structurale
par effet NOE et par RMN bidimensionnelle.
Tableau 8 : Calcul des 13C= CC
Composés
C(ppm)
C(ppm)
13C= CC(ppm)
3aa
161.9
94.9
67
3ab
159.1
79.5
79.6
3ac
163.71
91.70
72.01
3ba
153.5
101.2
52
3bb
155.9
90.1
65
3bc
159.1
97.5
61.6
SPECTRES 2D
Nous avons étudié le spectre RMN bidimensionnel COSY H/H du composé 3aa.
Le couplage classique du système isopropyle est mis en évidence facilement en raison
des tâches importantes de corrélation. Les attributions des différents protons sont
confirmées. Les couplages lointains sont révélés grâce aux tâches de corrélations plus
fines dans ce cas :
-Nous avons observé une tache de corrélation entre l’hydrogène vinylique et le
Me, ce qui montre le couplage en 4J entre le Me en Cet l'hydrogène vinylique, il
s’agit probablement d’un couplage de type homoallylique favorisé par la conjugaison
n-
-La présence d’une seconde tâche de corrélation entre le proton N-H et
l’hydrogène isopropylique montre que l’hydrogène de la liaison N-H est bien chélatée
avec le carbonyle.
44
RMN 2D COSY H/H :
O
HN
4
J
H
4
J
.Figure 2 spectre COSY HH du composé 3aa
5. INTERPRETATION DES RESULTATS
Une approche théorique qualitative permet de rendre compte des résultats
obtenus3 et d’expliquer la réactivité comparée des deux carbonyles dans le cas du
benzoyle acétone. Dans le cadre des orbitales frontières (OF), la réaction peut être
interprétée par une interaction orbitalaire HO (nucléophile)/ BV (carbonyle). Il est
connu que l’effet électronique des substituants agit directement sur l’énergie des OF
comme cela est représenté dans le schéma 13 où nous avons relativisé les énergies des
OM ainsi que les coefficients.
45
O
O
Me
f = Fragment de la dicétone
f
C
f
C
E
O
O
H3C
BV
E
E: Différence d'énergie entre les
BV de Ph-C=O et Me-C=O
BV
E2
EI
E N
EI= EBV -EHO
Nu
HO
HO
E
E2<E1
HO
f
C O
f
C O
H3C
Schéma 13
Le nucléophile attaque le carbone le plus électrophile, celui qui a le plus gros
coefficient dans la BV. On voit d’après le schéma que la réaction sur le Me-C=O est
plus probable que sur le Ph-C=O, ce qui explique la régio-sélectivité habituelle de la
réaction.
Les résultats obtenus par des chercheurs chinois sont parfaitement
interprétables3 dans le cadre de cette théorie. La réaction est effectuée en présence de
co-catalyseur FeCl3 /APTS et le cours de la réaction est totalement inversé: Le
carbonyle lié au phényle devient plus réactif car il bénéficie d’une assistance
électrophile qui le rend plus actif vis-à-vis des nucléophiles.
46
C
O
C
M
O
_
E
BV
E
HO
E
HO
C
f
C
C
H3 C
f
f
Charge positive stabilisée par effet
donneur +I du méthyle
M
O
O
O
O
_
_
O
M
_
_
O
M
_
_
O
M
_
_
M
_
M
_
_
M
_
H3C
BV
C
C
C
C
f
f
f
Charge positive stabilisée fortement par effet mésomère +M
du phényle
BV
E4
BV
EI= EBV -EHO
E3
Nu
E: Différence d'énergie entre les
OM du carbonyle de l'état normale
à l'état complexé
HO
HO
E
HO
f
f
C O
f
C O
H3C
Fe
Fe
Schéma 14
L’inversion des résultats s’explique par la liaison métal-carbonyle qui a pour
conséquence un abaissement plus important des énergies des OM du carbonyle (PhC=O) par rapport au carbonyle de Me-C=O. Les différentes formes mésomères du
47
carbocation benzoyle témoignent de sa stabilisation et donc de sa réactivité. La liaison
carbonyle–métal empêche la chélation NH-carbonyle, ce qui explique l’obtention de
l’isomère E.
6. MECANISME REACTIONNEL AVEC L’ARGILE
On peut esquisser un mécanisme réactionnel mettant en évidence le caractère
catalytique de l’argile. Des interactions électrostatiques entre les centres positifs et les
doublets des oxygènes augmentent le caractère électrophile des carbones des C=O.
L’attaque nucléophile de l’azote se fait le carbone du C=O substitué par le méthyle. La
formation de l’isomère Z s’explique par une attaque nucléophile du même côté. Le
schéma 15 représente une première possibilité mécanistique.
R1
O
O
NH2R


Me
O
attaque opposée
par rapport au Me

_

NH2R

NHR
Me
O
Me
OH
R1
-H2O
O
ARGILE
Me
R1
O
H
H
NR
Me
Schéma 15
48
_
O
O
H
H
_
R1
R1
Conclusion :
La comparaison des résultats obtenus par la méthode classique et le milieu sec
montre l’avantage de l’activation MO. La méthodologie que nous avons décrite offre
une voie stéréo et régio-sélective d’accès aux énamines fonctionnalisées. La mise en
œuvre s’avère simple et peu couteuse. Elle aboutit à des résultats satisfaisants et
exploitables, mais aucun effet spécifique micro-onde n’est observé. La structure des
énamines est établie avec certitude.
Au vu des résultats obtenus, il nous a semblé intéressant d’étudier le
comportement
des
dicétones
vis-à-vis
des
diamines
selon
les
conditions
expérimentales mises au point dans ce chapitre, cela pourrait conduire à des résultats
fructueux. Cette partie est décrite dans le 3ème chapitre.
49
PARTIE EXPERIMENTALE
1. APPAREILLAGE
Au cours de ce travail, l’appareillage suivant a été utilisé :
Spectroscopie RMN
Les spectres RMN 1H ont été enregistrés à :
250 MHz à l’aide d’un appareil à transformée de Fourier.
300 MHz à l’aide d’un appareil à transformée de Fourier.
Les spectres RMN
13
C ont été enregistrés à 62 MHz et MHz à l’aide des
appareils à transformée de Fourier respectivement le BRUKER AC 300 P et le
BRUKER ARX 200.
Le solvant utilisé pour l’enregistrement des spectres de RMN 1H et
13
C est
indiqué pour chaque spectre. Les constantes de couplages sont exprimées en Hertz
(Hz). Les abréviations suivantes ont été adoptées quant à la multiplicité des signaux : s
(singulet), sl (singulet large), d (doublet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de
triplet), dm (doublet de multiplet), t (triplet), td (triplet de doublet), tt (triplet de
triplet), tq (triplet de quadruplet), q (quadruplet), qt (quadruplet de triplet), qm
(quadruplet de multiplet), m (multiplet), syst. aa’, bb’ (système aa’, bb’).
Four micro-onde
Au cours de ce travail nous avons utilisé un four micro-onde multimode
(domestique) de type où seule la puissance et le temps de réaction sont choisis.
Banc Kofler
Les points de fusion, exprimés en degré Celsius (°C) ont été mesurés sur un banc
Kofler Leica VMHB.
Infra-Rouge à transformée de fourrier
Les spectres infra-Rouge sont mesurés avec un appareil à transformé de fourrier
de type JASCO- 4200-FTIR (entre 4000-400 Cm-1).
Chromatographie
Silice 60F 254 (Merck) pour chromatographie
50
2. REACTIFS
Les réactifs utilisés au cours de ce travail sont obtenus de différentes sources,
ils sont utilisés sans aucune purification préalable. Le 2,4-dinitrophénylhydrazine
acquis chez MERCK est recristallisé dans le 1,4-dioxane.
3. SYNTHESE EN MILIEU SEC
A l’intérieur d’un bécher, on introduit un mélange hétérogène contenant 1g
d’argile brute préalablement traitée (M.O, 650 watts, 6 mn) et 1eq de composé βdicarbonylé. On ajoute ensuite une quantité équivalente d’amine. Les réactifs sont
complètement adsorbés sur l’argile. Le mélange est ensuite trituré avec une spatule
afin de l’homogénéiser, puis soumis à l’irradiation micro-onde pendant des temps
variables. Les réactions sont suivies par CCM. À l’issue de la réaction, l’argile est
éliminée par filtration, l’huile résiduelle est extraite avec trois fois 25 ml de méthanol.
Le solvant est évaporé sous pression réduite et les bruts réactionnels sont analysés par
RMN. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice avec un éluant
bien déterminé ou par recristallisation.
Obtention des énaminocétones 3:
3aa : 4 (Isopropylamino) pent-3-ene-2-one
O
HN
4g (0.04 mole) d’acétylacétone et 2.36g (0.04) d’isopropylamine sont utilisés, la
réaction est effectuée en 7 minutes.
Aspect : Huile jaune, Rdt : 90% ; purifiée par chromatographie Rf : 0.43
(1éther/2éther de pétrole).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3/TMS), (ppm) :1.16 (d,3JHH=6.8, 6H), 1.88 (s,3H), 1.91
(s,3H), 3.61-3.68 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 10.78 (sl, 1H).
RMN13C (300MHz,CDCl3/TMS), (ppm): 18.64 (CH3 (ipr)), 28.74 (CH3), 42.60
(CH(ipr)),
94.92 (=CH), 161.94 (=C-NH), 194.52 (C=O)
51
IR (KBr): 3453 cm-1(N-H élongation), 2997cm-1(C H alkyle), 1612 cm-1(C=C
élongation), 1565cm-1 (C-N).
3ab :methyl 3-(isopropylamino) but-2-enoate
O
O
HN
1.16g d’acétoacétate de méthyle (0.01mole) et 1 excès d’isopropylamine (1g, 16.10-3
moles) sont irradiés.
Aspect physique : huile jaune
Rdt : 90% ; Rf :0.50 (1éther/2éther de pétrole) .
RMN 1H (300MHz, CDCl3/TMS), (ppm), 1.21 (d,3JHH=6Hz, 6H), 1.94 (s,3H), 3.61
(s,3H), 3.67-3.72 (m,1 H),4.30 (s,1H), 8,50(sl,1H).
(CH(ipr)), 47.95 (O-CH3), 79.48 (=CH), 159.11 (=C-NH), 169.08 (C=O).
IR (KBr) : 3290 cm-1(N-H), 2973 cm-1 (C-H alkyle), 1723 cm-1 (C=O), 1604
cm1(C=C).
3ac : 3-(isopropylamino)-1-phenylbut-2-en-1-one
O
HN
0.1g (0.001 mole) de benzoylacétone et 0.06g (0.001 mole) d’isopropylamine
sont utilisés, la réaction est irradiée durant 20 minutes à 350 w.
Aspect physique : huile rouge
Rdt : 90%.
RMN 1H (300MHz, CDCl3/TMS), (ppm), 1.27 (d,3JHH=6Hz, 6H), 2.06 (s,3H),
3.73-3.80 (m,1 H) , 5.61 (s,1H), 7.37-7.87 (m, H aromatique), 11.45(sl,1H).
(CH(ipr)), 128.13-140.46 (C Φ), 91.70 (=CH), 163.71 (=C-NH), 187.23 (C=O).
52
3ba : (4-Nitrophenylamino)pent-3-en-2-one
3.34 g (0.028 mole, 4eq) d’acétylacétone et 1g (72. 10-3 mole, 1eq) 4-Nitroaniline sont
irradiés pendant 20 minutes à 350 w
O
HN
NO2
Aspect physique : solide orange
Rdt : 90% ; Rf : 0.23 (2éther de pétrole/1éther). Pf : 146°C
RMN 1H (250MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 2.37 (s,3H), 2.43 (s,3H), 5.82 (s,1H),
7.32-7.87 (syst. aa’, bb’, 4H).
RMN
13
C (250MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 14.95 (CH3), 20 (CH3), 101.47 (=CH),
120.83-129.08 (CH Φ), 129.54 (C Φ), 137.04 (C Φ), 144.48 (C-N), 153.5 (=C-N),
159.99 (-C=O).
IR (KBr): 3099 cm-1(CH aromatique), 2856 cm-1(C-H alkyle), 1634 cm-1(C=O)
,1503 cm-1, 1584 cm-1 (C=C), 1189cm-1 (C-N).
3bb : Methyl 3-(4-nitrophenylamino)but-2-enoate
2.3g d’acétoacétate de méthyle (2. 10-2 mole, 2eq) et (1,4g, 1eq) sont intimement
mélangés puis irradiés pendant 10 minutes à 350 w
O
O
HN
NO2
Aspect physique : solide jaune
Rdt : 87%, Rf : 0.50, (2 éther/1 éther de pétrole), Pf : 168°C.
RMN 1H (250,13Hz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 2.21 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.90 (s,1H),
6.82-8.22 (syst. aa’,bb’,4H ), 11 (sl, 1H).
RMN13C (62,9013Hz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 21.02 (CH3), 50.79 (OCH3), 90.09
(=CH), 113.35-130.93 (C Φ), 142.86 (C Φ), 145.76 (C Φ), 152.59 (C-N), 155.94 (=CN), 170.35 (=C=O).
IR(KBr) : 3469 cm-1(N-H), 3104 cm-1(C- H aromatique), 2954 cm-1 (C-H alkyle),
1655 cm-1 (C=O ), 1597 cm-1(C=C) , 1171 cm-1 (C-N).
53
3bc : (4-nitrophenylamino)-4-phenylbut-3-en-2-one
0.5g (0.003 mole, 1eq) de benzoylacétone et 0.42g (0.003 mole, 1eq) de 4-nitroaniline
sont irradiés pendant 20mn à 350W, le produit est obtenu par précipitation et
recristallisation dans l’éthanol.
O
HN
NO2
Aspect physique : solide orange
Rdt : 80%, Pf : 153°C.
RMN 1H (300MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 2.26 (s, 3H), 5.96 (s,1H), 7.38—8.17 (9H,
aromatique), 13.33 (sl,1H).
RMN
128.48
13
C (300MHz, CDCl3/TMS), δ (ppm): 21.18 (CH3), 97.54 (=CH), 122.26(CHΦ),
139.18(C-NO2),
145.15(p-NO2ΦCNH),
159.14(Φ-C-NH),
190.00(C=O).
4. REACTIONS DANS LES CONDITIONS CLASSIQUES
Mode opératoire général
Dans un ballon à trois tubulures, nous avons mélangé le composé β-dicarbonylé
(1eq) dissous dans un solvant approprié avec 1g de bentonite de Maghnia séchée
préalablement durant 6 mn à 650 watts. Le réactif aminé dissous dans un solvant est
ensuite ajouté (1eq) avec le paranitroaniline et (1.5) eq avec l’isopropylamine. La
réaction est conduite dans le dichlorométhane à température ambiante ou au reflux du
toluène. Elle est suivie par CCM, à l’issu de la réaction, l’argile est éliminée par
simple filtration. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est
analysé par RMN 1H. Les produits sont isolés, leur structure établie et comparée avec
celles des composés obtenus par la technique MO.
54
BIBLIOGRAPHIE
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55
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Spectroscopy” Topics in stereochemistry, 8, 1974.
56
Chapitre 3
Synthèse de bis-énaminones et de pyrazoles en milieu
sec
Chapitre 3 :
Synthèse de bis-énaminones et de pyrazoles en milieu sec
1. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
Récemment divers auteurs1 ont publié des travaux sur la réactivité des β-dicétones
vis-à-vis des composés aminés. En effet, le comportement des β-dicétones, vis-à-vis
des amines primaires, sur support solide est abondamment décrit dans la littérature2.
Plusieurs types de supports solides ont été utilisés, parmi lesquels on peut citer les
alumines, la silice, les argiles. Les conditions opératoires sont variables : Réactions en
milieu sec, (couplage support solide/MO) ; réactions en milieu hétérogène. Ces études
dont l’intérêt est synthétique, mettent en évidence l’importance du choix des
conditions opératoires et l’intérêt de l’activation micro-ondes3.
1.1.
ACTION DES AMINES PRIMAIRES
J.J VARDEN et ces collaborateurs4. ont montré que la réaction de ces composés
vis-à-vis des amines primaires conduit à la formation d’énaminocétones. La réaction
est efficace sur bentonite K10 au reflux du benzène ou du cyclohexane.
O
R1
O
O
R2 H
1
R3
+
H2N R
bentonite K10
R1
C6H6, ou C6H12, 2h
HN R
C C
R3
R2
2
Schéma 1 La même réaction a été étudiée dans des conditions expérimentales différentes.
En milieu sec, et en présence de divers supports Al2O3, bentonite K10, SiO2, J.
HAMELIN et ses collaborateurs5 ont activé la réaction par les microondes, et
obtiennent les mêmes résultats avec des rendements élevés et des temps relativement
faibles.
57 Chapitre 3 :
O
Me
O
Me
Me
+
support solide
R
HN
R
MO
3
C N(R)2
C
Me
O
Rd=90%
Schéma 2 1.2.
ACTION DES HYDRAZINES
L’action des hydrazines sur support solide, en milieu sec, a été rapportée dans la
littérature6.. Elle constitue une méthode simple d’accès aux pyrazoles 4.
O
O
R1
Al2O3 ou
+ RNH-NH2
R2
K10
R2(R1)
N N
H
4
R2(R1)
Schéma 3
1.3.
ACTION DES DIAMINES
1.3.1. Réaction avec l’urée
L’utilisation d’urée comme équivalent d’amine primaire, par adsorption sur
K10, est décrite6. Leur condensation avec les β-dicétones sous activation micro-ondes,
donne des énaminocétones 5 ou 6
O
R1
O
R2
+
R3HN
C
O
NH2
K10
MO
R1
C C
H2N
O
5
R2
+
R1
C C
R3HN
C R2
O
6
Schéma 4
58 Chapitre 3 :
1.3.2 Réactions avec l’orthophénylène diamine
La réaction des β-dicétones vis à vis de l’orthophénylene diamine a été étudiée
dans des conditions diverses4,7.
- Lorsqu’elle est effectuée sur support solide (bentonite K10) au reflux du
benzène, elle donne deux produits 7 et 8
O
O
R1
R
R2
NH2
OR'
C
H3C C
O
NH
K10
+
NH2
R
reflux C6H5
R
N
+
CH3
NH2
R1 = CH3
N
H
7
8
R2 = OR'
Schéma 5
Une étude récente8 montre l’intérêt de la catalyse par
un
acide
aminé
la L-proline, la réaction dépend à la fois des conditions opératoires et des substituants
portés par le composé carbonylé. Un mécanisme réactionnel permet d’expliquer
l’obtention de ces composés et met en évidence le rôle joué par la L-proline.
H
R
N
O
O
Me
N
R
Me
9
L-proline/T.A
O
NH2
H
O
Ph
N
OEt
O
L-proline/reflux
NH2
N
Ph
10
O
Me
O
OR'
N
L-proline/reflux
CH3
N
H
11
Schéma 6
59 Chapitre 3 :
2. RESULTATS EXPERIMENTAUX
Le but de ce travail est de catalyser la réaction par la bentonite de Marnia et de
l’activer par les microondes.Nous avons entrepris une série d’investigations afin
d’orienter la réaction vers l’obtention du composé désiré. En effet les produits 9, 10 et
11 peuvent se former. Dans un premier temps nous avons conduit la réaction en milieu
hétérogène à des températuresvariables. Nous avons utilisé l’orthophénylènediamine,
et l’éthylène diamine.
2.1. Réactions avec l’orthophénylène diamine
L’adsorption de dérivés dicarbonylés avec l’orthophénylene diamine sur
bentonite naturelle de MAGHNIA, à température ambiante, conduit après des temps
variables, aux énamines fonctionnalisées 12 avec des rendements faibles. Lorsque la
réaction est effectuée en milieu hétérogène (ébullition du DCE) les rendements sont
améliorés et les produits sont obtenus avec un bon degré de pureté. Dans certain cas la
réaction s’accompagne de produits secondaires non identifiés.
O
Me
NH2
O
R
N
NH2
Bentonite/CH2Cl2
Me
Me
O H 2N
R
O
R
Schéma 7
Les conditions d’obtention de ces produits figurent dans le tableau 1.
60 H
N
12
NH2
Chapitre 3 :
Tableau1 : Conditions opératoires
N°
12a
12b
12c
a
R
Conditions opératoires
Avancement
T(°C)
réactiona
Temps
CH3
T.A
24h
10b
CH3
T.A
4j
50c
CH3
85d
4h
40c
Ph
T.A
2h
15c
Ph
T.A
24h
70c
OCH3
T.A
24h
10b
OCH3
115e
24h
75
Rendements évalués par RMN 1H, b Réaction non quantitative, c produits
secondaires, d réactions dans le DCE,e Réactions dans le toluène
La structure des énaminocétones 12 est établie sans ambiguité à l’aide des propriétés
spectroscopiques rassemblées dans les tableaux 2 et 3
Tableau 2 : Caractéristiques RMN 1H
N°
R
Me (ppm)
R (ppm)
Hv (ppm)
NH (ppm)
NH2 (ppm) Pf(°C)
12a
Me
1.75 (s)
2.25(s)
5.20 (s)
11.90 (sl)
3.90 (sl)
(a)
12b
Ph
1.93(s)
6.6-7.3 (m) 5.90 (s)
12.48 (sl)
3.92 (sl)
114
12c
OMe
1.80 (s)
3.65 (s)
9.68 (sl)
3.88 (sl)
82
a:
4.72 (s)
Huile non cristallisée, s : singulet, sl : singulet large
Tableau 3 : Caractéristiques RMN 13C
N°
R
Me (ppm)
R (ppm)
C(ppm)
C(ppm)
C=O (ppm)
12a
Me
19.8
52.2
97.9
156.6
197.6
12b
Ph
19.9 (q)
-
93.6
161.9
189.7
12c
OMe
19.7 (q)
50.2 (q)
84.7
160.4
170.9
61 Chapitre 3 :
2.3.
Réaction avec l’éthylène diamine
A priori, la réaction peut conduire à la formation de plusieurs produits, en effet
l’énaminocétone 15, l’hétérocycle 16, et la bis-imine peuvent être obtenus. Elle peut
être schématisée comme suit :
Me
_
NH2
H2N(H2C)2
N
Me
N
R
H
O
15
C O
R
HN
14
Me
O
C
O
C
R
+
H2N
NH2
T.A
N
Me
Bentonite
16
Me
C N
N
C O
R
O C
R
C
Me
Me
Me
N C
C N
H H
C O
O C
R
R
17
Schéma 8
Les résultats observés expérimentalement ne sont pas ceux attendus. Des essais
effectués à chaud donnent des goudrons impossibles à analyser, la réaction est alors
conduite en milieu hétérogène dans le dichlorométhane à température ambiante. Dans
ces conditions opératoires, on observe la formation des composés 17 caractérisés par
RMN.
Ces résultats montrent que la réaction est très sensible aux conditions
opératoires. La formation des composés 17 s’explique par une double condensation, la
réaction passe par la bis-imine qui par tautomérie donne le composé 17. La formation
de bis imine à partir d’éthylène diamine et d’aldéhydes en présence d’argile échangée
au Zn2+ (Clayzic) est décrite dans la littérature5a.
62 Chapitre 3 :
NH2
+
Ar
O
C
Clayzic
HC
H
N
N
CH
Ar
Ar
NH2
18
Schéma 9
Les composés 17 sont parfaitement identifiés à l’aide des caractéristiques RMN 1H
et 13C, rassemblées dans les tableaux 4 et 5. La molécule étant symétrique, seule une
partie figure sur les spectres RMN.
Tableau 4 : Caractéristiques RMN 1H
N°
R
Me(ppm) R(ppm)
CH2(ppm) Hv(ppm) NH(ppm)
17a
Me
1.91 (s)
2.0 (s)
3.42 (m)
5.0 (s)
10.89 (s,l)
17b
Ph
2.02 (s)
7-8 (m)
3.50 (m)
5.1 (s)
11.57 (s,l)
17c
OMe
1.90 (s)
3.70 (s)
3.42 (m)
4.5 (s)
8.80 (s,l) Tableau 5 : Caractéristiques RMN 13C
N°
R
Me(ppm) R(ppm) CH2(ppm) C(ppm) C(ppm) C=O(ppm)
17a Me
18.7(q)
17b Ph
19.3 (q)
17c OMe 19.5 (q)
3
REACTIONS
28.9(q)
49.9 (q)
AVEC
43.6 (t)
163.0
96.3 (d)
195.7
42.8 (t)
164.9
92.9 (d) 188.3
43.7 (t)
161.4
83.2 (d) 178.9
LES
HYDRAZINES :
OBTENTION
DE
PYRAZOLES
Les résultats obtenus avec les amines primaires nous ont incités à étendre ce
travail à d’autres types d’amines, notre choix s’est porté sur les hydrazines. En effet
leur condensation avec les  dicétones conduit à la formation de pyrazoles. Cette
réaction connue sous le nom de ‘Réaction de Knorr’ est centenaire9. En raison de
l’intérêt biologique et pharmacodynamique des pyrazoles, la réaction a fait l’objet de
63 Chapitre 3 :
nombreuses
études
tant
sur
le
plan
synthétique10
que
sur
le
plan
H
Me
pharmacodynamique11.
O
Me
H
O
R1NHNH2
R
Me
H
R
N
et/ou
R
N
R1
Me
N
N
R1
Schéma 10
Le mécanisme de la réaction est étudié par RMN 1H par Katritzsky13.
O
O
Me
NH2NH2
Me
OH
Me
Me
O
Rapide
HO
Me
N
NH
H
_
NH2
OH
Me
N
H
Lente
-2H2O
N
Me
N
H
Schéma 11
L’action des hydrazines sur support solide, en milieu sec, a été rapportée dans la
littérature. .Elle constitue une méthode simple d’accès aux pyrazoles 4
O
O
1
2
R
R
+ RNH-NH2
H
Al2O3 ou
R2(R1)
K10
4
N N
H
R2(R1)
Schéma 12
3.1.
Rappels sur la synthèse et les propriétés des pyrazoles
Deux grandes réactions sont utilisées dans la synthèse des pyrazoles :
a-Synthèse par cycloaddition
Les pyrazoles sont obtenus par cycloaddition d’alcynes sur divers dipôles 1,3
azotés, tels que les diazocomposés, les nitriles imines et les azométhines imines. La
réaction se fait thermiquement ou photochimiquement, selon un processus concerté et
conduit à la formation de pyrazoles.
64 Chapitre 3 :
R1
R1
C
C
R2
+ X
R2
Z
X
Y
Z
Y
Dipôles1,3
N
N
N
N
C
C
N
N
C
C
N
N
C
Diazocomposés
C
N
N
N
N
Nitrilimines
Azométhine imines
b- Synthèse par condensation de  dicétones
R1
HO
R1
OH
R2
N N
R
H
_
OH
R2
O NR
NH2
O
R1
O
H
R2
-2H2O
R1
N
R
N
RNHNH2
R2
R2
HO
R2
OH
R1
N N
R
H
_
OH
R1
O NR
NH2
H
R1
-2H2O
R2
N
R
N
3.2.
Résultats expérimentaux
Synthèse des pyrazoles :
Les pyrazoles formés par réaction de Knorr dépendent des conditions
opératoires et de la nature des substituants portés par les réactifs. Dans ce travail nous
avons utilisé les propriétés catalytiques de la bentonite de Maghnia, couplée avec les
MO. De nombreuses investigations nous ont permis de préciser le temps et la
puissance d’irradiation. La réaction effectuée dans ces conditions opératoires (milieu
hétérogène, P= 350 w, T = 20 min) conduit à la formation des pyrazoles isomères 18 et
65 Chapitre 3 :
19. Avec lescétoesters (R = OMe), l’hydrazone 20 est obtenue. Tous les produits
sont caractérisés par leurs propriétés spectroscopiques IR, RMN 1H et 13C.
O
O
Me
R
+ Ar NHNH2
R
Me
Ar = Ph; 2,4-DNP
R = Me; Ph
R
N N
Ar
18
19
Me
H
Ar N N
2,4-DNP: 2,4-DiNitroPhényle
Me
N N
Ar
MO
Bentonite
Ar = Ph; 2,4-DNP
R =OMe
+
OMe
O
20
Schéma 13
Les résultats expérimentaux figurent sur le tableau 6.
Tableau 6 : Résultats expérimentaux
Réactions
R
Ar
Rdt(%)
18
a
Pf°C
Pf littérature
19
1
CH3
2,4-DNP
95
-
120
12212
2
CH3
Φ
90
-
136
136 13
3
Φ
2,4-DNP
35
36
153
151-15414
4
Φ
Φ
-
70*
-
-
2,4-DNP = 2,4-DiNitroPhényle
a
: points de fusion des pyrazoles selon la littérature.
* Nous n’avons pas mis en évidence le deuxième isomère
Tableau 7: Synthèse des hydrazones
R Ar Rdt(%) 37
Pf°C Pf littérature 1 OCH3 2,4-DNP 90 168 15315 2 OCH3 Φ 87 148 14616 2,4-DNP = 2,4-DiNitroPhényle
a
: points de fusion des hydrazones selon la littérature
66 a
Réactions Chapitre 3 :
Etude structurale
Les données spectroscopiques RMN (1H et
13
C)17 des pyrazoles obtenus sont
regroupées dans les tableaux 7 et 8. Pour plus de clarté nous avons rassemblé celles
des hydrazones dans les tableaux 9 et 10. Afin d’établir sans ambiguité la structure des
adduits, des analyses complémentaires RMN 2D18 ont été effectuées sur quelques
échantillons ciblés.
Etablissement de la structure des pyrazoles
Tableau 7: Caractéristiques RMN 1H des pyrazoles
Composés
R
Ar
H
CH3
R(CH3)
Ph
18a
CH3
2,4-DNP
6.12
2.26
2.27
7.71-8.81
18b
CH3
Ph
5.83
2.44
2.52
7.26-7.87
18c
Ph
2,4-DNP
6.43
2.38
7.28-8.90
19c
Ph 2,4-DNP
6.21
2.23
7.28-8.20
19d
Ph Ph
6.35
2.43
7.23-7.35
Tableau 8 : Caractéristiques RMN 13C des pyrazoles
Composés
R
Ar
CH3
R(CH3)
C4
(ppm)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
Caromatiques
18a
CH3
2,4-DNP
11.67
13.5
108.9
121-152
18b
CH3
Ph
14.9
20.0
105.5
120 -160
18c
Ph 2,4-DNP
11.9
106.2
120-160
19c
Ph 2,4-DNP
13.7
109.5
120-160
19d
Ph Ph
13.7
107.8
125-128
L’exploitation des données spectroscopiques des tableaux 7 et 8 confirme les
structures 18 et 19.
67 Chapitre 3 :
7
Me
H
3
Ar
N2
1
N
4
5
7
Me
6
Me
H
3
Ar
N2
1
N
4
5
H
3
Ar
18c
18a
N2
1
N
4
5
6
Me
19c
Ar = 2,4-DNP
Nous avons fait une étude structurale détaillée à l’aide de spectres RMN 2D13de
type homonucléaire COSY 90 H/H et hétéronucléaire de types HETCOR, HMBC et
HSQC. L’étude des spectres COSY H/H révèle une tâche de corrélation entre H4 et les
Méthyles, ce qui met en évidence un couplage lointain entre le proton vinylique et les
2 Méthyles. Le spectre HSQC met en évidence les Cq et permet les attributions
suivantes : Tableau 9 : Corrélation carbone-proton 18a
H6 (2.25 ppm)
C6 (13.5 ppm)
H10 (8.80 ppm)
C10 (121.1 ppm)
H7 (2.27 ppm)
C7 (11.6 ppm)
Cq (a)
C5 (152.4 ppm)
H4 (6.10 ppm)
C4 (108.9 ppm)
Cq
C11 (146.2 ppm)
H13 (7.70 ppm)
C13 (127.3 ppm)
Cq
C3 (140.9 ppm)
H12(8.55 ppm)
C12 (129.3 ppm)
Cq
C8 (137.9 ppm)
a
: Absence de proton : Cq : carbone quaternaire.
Le spectre HMBC révèle des tâches de corrélations, synonymes de couplage lointain.
On remarque deux types de couplages :
-Un couplage en 3J entre les 2 méthyles et le carbone C4
68 Chapitre 3 :
-Un
couplage en 2J entre le C3 et le méthyle en 7 et le C5 et le méthyle en 6
La combinaison de toutes ces données spectroscopiques confirme la structure
hétérocyclique proposée, mais ne permet pas de distinguer entre les isomères 18 et 19.
En RMN 1H les deux méthyles sont pratiquement équivalents par contre en
RMN 13C un des méthyles est plus déblindé que l’autre, il s’agit vraisemblablement du
méthyle en 6. Afin de confirmer cette hypothèse nous avons effectué une simulation à
l’aide du logiciel ChemDraw® Ultra 8.0.
Tableau 10: Résultat de la simulation
Composés
Me(6) Simulés
Me (6) observés
Me(7) Simulés
Me(7) observés
(ppm)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
18a
18.0
13.5
11.6
11.1
18c
-
-
11.9
11.1
19c
18.0
13.7
-
-
19d
18.0
13.7
Nos prévisions sont en accord avec les résultats de la simulation. Les structures
18 et 19 sont parfaitement attribuées.
Etablissement de la structurale des hydrazones
L’ensemble des données spectroscopiques RMN 1H, 13C, est en accord avec la
structure proposée 20
Tableau 11 : Caractéristiques RMN 1H des hydrazones
N°
Ar
CH3
CH3(ester) CH2
NH
(ppm)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
(ppm)
20a
2,4 DNP
2.20
3.82
3.52
11.10
7.29;7.97;913
20b
Ph
1.92
3.68
3.20
10.1
7.20-7.60
69 Haromatiques
Chapitre 3 :
Tableau 12 : Caractéristiques RMN 13C des hydrazones
N°
Ar
CH3 CH3(ester) CH2
(ppm)
20a
2,4
(ppm)
C=N C=O
(ppm) (ppm) (ppm)
Caromatiques
(ppm)
16.3
52.4
44.3
150.7
1693.7 116.5-150.7
19.9
51.6
43.4
153.6
168.1
DNP
20b
Ph
2
O2N
HN
N
1
116-143.1
OCH3
O
O2N
20a
Le produit 20a présente un signal d’intégration 2, vers 3.5 ppm correspondant
au méthylène CH2, et un pic large vers 10 ppm attribuable à la liaison NH. Tous les
carbones sont attribués en combinant les résultats de la RMN 13C. La différence entre
les carbones quaternaires et ceux porteurs d’hydrogènes est établie à l’aide des
différents spectres de carbone 13. Le carbone CH2 est confirmé par la technique RMN
13
C (Dept 135). Le signal vers170 ppm indique la présence du groupement ester ce qui
implique que la cyclisation en pyrazole n’a pas lieu.
Notre
étude
est
complétée
par
des
méthodes
spectroscopiques
bidimensionnelles (HMQC, HMBC) qui confirme les structures proposées. En effet,
en se basant sur les spectres HMQC du produit 20 nous avons observé une corrélation
entre le proton H2’ et le carbone C2.
Il faut signaler que les données spectroscopiques IR sont en parfaite accord avec
la RMN (C=N :1700 cm-1 ; NH : 2400 cm-1C=O : 1720 cm-1).
70 Chapitre 3 :
PARTIE EXPERIMENTALE
1
Synthèse des énaminocétones 12 et des di-énamines 17
Les réactifs sont utilisés sans purification supplémentaire. Les solvants sont
distillés avant chaque utilisation. L’argile est préalablement séchée dans le four Microonde (650 watt, 6 mn).
Mode opératoire générale
Dans un ballon à deux tubulures, relié à un piège, on place 5.10-3 moles de
composé β-dicarbonylé mélangées à 2g d’argile, on ajoute lentement sous agitation, à
l’aide d’une ampoule isobare, une quantité d’amine en solution dans le dichloroéthane,
le mélange hétérogène est porté à l’ébullition pendant des temps variables. En fin de
réaction, le support catalytique est filtré. Après élimination du solvant à l’évaporateur
rotatif, le brut réactionnel est analysé par RNM 1H, puis purifié sur gel de silice neutre
avec un éluant bien approprié ou par recristallisation.
Obtention des énaminocétones 12:
Les réactifs sont utilisés en quantité stœchiométrique, et portés à l’ébullition
dans le dichloroéthane pendant 4 heures
12a : 4N-(phényle-2-amino)pent-3-ène-2-one Me

H

Me
N
H
O
NH2
12a
Aspect physique: huile jaune, Rdt : 95% purifiée par distillation
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 1.75(s, 3H), 2.25(s,3H), 5.20 (s,1H),
11.90 (s,1H, NH), 3.90 (s, 2H, NH2), 6.20-6.40 (4H).
71 Chapitre 3 :
RMN
C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm): 21.8(CH3), 29.2 (CH3), 97.9
13
(C),159.6 (C), 197.6 (C=O), 131.4 (CqPh), 117-119 (Caromatiques)
12b :3N-(phényle-2-amino)1-phényl but-2-ène-1-one Me
H


Ph
N
O
H
NH2
12b
Aspect physique: Solide Pf : 114, Rdt :75% purifié par recristallisation
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 1.93(s, 3H), 5.90 (s,1H), 12.48 (s,1H,
NH), 3.92 (s, 2H, NH2), 6.20-6.37 (m, 4H), 7.45-7.80 (m, 5H)
RMN
C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):19.9 (CH3), 93.7 (C), 161.9 (C),
13
189.7 (C=O), 131.9-131.4-136.6 (CqPh), 117-129 (Caromatiques)
12c :3N-(phényle-2-amino)- butènoate de méthyle Me

H

OMe
N
H
O
NH2
12c
Aspect physique: Solide Pf : 82, Rdt : 95% purifié par recristallisation
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 1.80 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.73 (s,1H),
9.68 (s,1H, NH), 3.88 (s, 2H, NH2),6.21-6.37 (m, 4H).
RMN
C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):19.7(CH3),52.2 (OCH3),83.1 (C),
13
160.4 (C), 170.5 (C=O), 131.4-136.5 (CqPh), 117-120 (Caromatiques)
Obtention des composés 17 : 2 eq d’amine sont utilisés à température ambiante, le
mélange est additionné d’un minimum de dichloroéthane afin de faciliter l’agitation.
72 Chapitre 3 :
17a : Bis(acétylacétone)éthylène di-énamine
Me
Me
N C
C N
H H
C O
O C
Me
Me
17a
Aspect physique: Solide Pf :125,Rdt : 95% purifié par recristallisation
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 1.91 (s, 3H), 2.0(s, 3H), 3.42 (m,2H),5.0
(s,1H), 10.89 (s,1H, NH).
RMN
C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):18.7 (CH3), 28.8(CH3), 43.6 (CH2),
13
96.3 (CH=), 163.0 (Cq), 195.7 (C=O).
17b : Bis(acétylbenzoylacétone)éthylène di-énamine
Me
Me
N C
C N
H H
C O
O C
Ph
Ph
17b
Aspect physique: Solide Pf :184, Rdt : 95% purifié par recristallisation
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 2.02 (s, 3H), 3.50 (m,2H),5.10 (s,1H),
11.57 (s,1H, NH),7.85-7.84 (m, 5H)
RMN
C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):19.3 (CH3), 43.8 (CH2), 92.9 (CH=),
13
164.9 (Cq), 188.3 (C=O).137.9- (CqPh), 129.9-134.6 (Caromatiques)
17c : Bis(acétylacétonate de méthyle)éthylène di-énamine
Me
Me
C N
N C
H H
C O
O C
MeO
OMe
17c
Aspect physique: Solide Pf : 136, Rdt : 95% purifié par recristallisation
73 Chapitre 3 :
RMN 1H : (300 MHz, CDCl3/TMS), δ(ppm): 1.90 (s, 3H), 3.42 (m,2H),3.70 (s, 3H),
4.50 (s,1H), 8.80 (s,1H, NH)
RMN 13C:(250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):19.5 (CH3), 50.1 (OCH3), 43.8 (CH2),
83.7 (CH=), 161.4 (Cq), 170.9 (C=O).
2
Synthèse des pyrazoles et des hydrazones
Dans un récipient ouvert, un mélange de réactifs en quantité stœchiométrique
intimement trituré avec 2 g d’argile, est irradié pendant 20 min à une puissance de 350
W. Les réactions sont suivies par CCM. A l’issue de la réaction, l’argile est éliminée
par filtration et l’huile résiduelle est obtenue par extraction avec trois fois 25 ml de
méthanol. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice ou par
recristallisation.
Obtention des pyrazoles 18 et 19
18a: 1-(2,4-dinitrophenyl)-3,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole
O2N
N
N
O2N
Aspect physique: solide jaune, Rdt : 95% ; Pf : 120°C Recristallisation dans le
mélange propan-2-ol /eau.
RMN 1H :(300 MHz, CDCl3/TMS),δ(ppm): 2,26 (s, 3H), 2.27(s,3H), 6.12 (s,1H),
7.71(d,3JHH= 8.73H,1H), 8.54(dd,4JHH = 8.7Hz,1H).
RMN
13
C:
(250MHZ),

(CDCL3/TMS),δ(ppm):11.67
(CH3),
13.50(CH3),
108.9(=CH), 120.69-144.32 (CH -Φ), 150.25 (C aromatique-N), 153.32 (CH3-C-N),
159.82 (CH3-C=N).
IR ( KBr): 3081 cm-1(C-H aromatique), 2961 (C-H alkyle), 1612 cm-1 (C=C ).
74 Chapitre 3 :
18b : 1-phenyle-3,5-dimethyle-4,5-dihydro-1H-pyrazole
N N
18b
Aspect physique: solde jaune, Pf : 136C°; Rf : 0.46 (8 éther de pétrole / 1
éther), Rdt : 90%
RMN 1H :(250MHZ), (CDCL3/TMS),δ(ppm): 2.44 (s ,3H), 2.52 (s, 3H), 5.85
(s,1H),7.32-7.89(m, H aromatique).
RMN
13
C : (250MHZ),  (CDCL3/TMS),δ(ppm):14.90 (CH3), 20.00(CH3),
105.3(=CH), 120.69-144.32 (CH -Φ), 150.25 (C aromatique-N), 153.32 (CH3-C-N),
159.82 (CH3-C=N).
IR : 3070 cm-1(=C-H élongation), 2922 cm-1 (C-H élongation), 1755 cm-1(C=N
élongation) 1611 cm-1 (C=C élongation), 1549 cm-1 (C-H Φ élongation),
Synthèse de 1-(2,4-dinitrophenyl)-3-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole:
O2N
N N
O2N
N N
O2N
O2N
18c
19c
18c : Aspect physique: solide orange, Pf : 153°C Recristallisation dans l’EtOH
insoluble, Rdt : 35%.
IR : 3316 cm-1(N-H élongation) ; 3115 cm-1(=C-H élongation) ; 1685 cm-1(C=N
élongation), 1612 cm-1 (C=C élongation) ; 1510 cm-1 (C-H arom élongation).
75 Chapitre 3 :
Aspect physique : huile rouge, soluble dans l’EtOH, Rdt : 40%
RMN 1H :(250MHz, CDCl3/TMS),δ(ppm): 2.38 (s,3H), 6.42 (s,1H), 7.28-8.20 (m, H
aromatique).
RMN
13
C (250MHZ), CDCl3/TMS),δ(ppm): 13.70 (CH3), 105.5 (=CH),120.88-
145.76 (C -Φ), 152.74 (Φ -C=N).
IR : 3444 cm-1(N-H
élongation), 3087 cm-1(=C-H élongation), 2925cm-1(=C-H
élongation), 1682 cm-1(C=N élongation);1610 cm-1 (C=C élongation),1507 cm-1 (C-H
Φ élongation ).
19c : Aspect physique : huile jaune, Rf : 0.34 (1acétate/19éther de pétrole),
Rdt :36%
RMN 1H : RMN 1H :(300MHZ), (CDCL3/TMS),δ(ppm), 2.23(S, 3H), 6.21 (s, 1H),
7.26- 8.20 (m, Haromatique).
RMN
13
C:(300MHZ), (CDCL3/TMMS): δ(ppm), 11.9 (CH3), 106.20 (=CH), 125.78-
140.21 (C Φ), 143.69 (Φ-C-N), 149.44 (Φ-C-C=N).
19d: 5-methyl-1,3-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole :
N
N
19d
Aspect physique: huile jaune, Rf : 0.46 (acétate/éther de pétrole :1 /19) ; Rdt : 70%,
RMN 1H :(250MHZ), (CDCL3/TMS),δ(ppm):2.43 (s,3H), 6.35 (s,1H), 7.23-7.35 (m,
H aromatique).
RMN
13
: (250MHZ), (CDCL3/TMS),δ(ppm): 13.70 (CH3), 107.80 (=CH), 125.16-
128.67(CH aromatique), 130.77 (phC-C=N), 140.18 (=C-CH3), 143.72 (Φ C-C-N-N),
149.48 (ΦC=N).
76 Chapitre 3 :
IR : 3451cm-1(N-H élongation), 3055cm-1(=C-H élongation), 2925cm-1(=C-H
élongation), 1599cm-1 (C=C élongation), 1501 cm-1 (C-H Φ élongation).
Synthèsed’hydrazones 20
20a : (E)-methyl 3-(2-(2,4-dinitrophényl)hydrazono)butanoate
OCH3
O2N
HN
N
O
O2N
20a
Aspect physique:solide jaune, Pf : 168°C;Rf : 0,66 (8 éther de pétrole/1
éther) ;Rdt :90%
1
H :(250MHZ),(CDCl3/TMS),δ(ppm):2.20
RMN
(s,3H),
3.52
(s,2H),
3.78
(s,3H),7.93-9.13 (m, H aromatique), 11.10 (sl, 1H).
RMN
13
C :(250MHZ), (CDCL3/TMS), δ(ppm) : 16.22 (CH3), 44.22 (CH2), 52.42
(OCH3), 116.55-129.88(CH -Φ), 130.05(CH -Φ), 138.19(Cp-NO2-Φ), 144.98(C=NH),
150.66(C=N), 169.72 (-C=O).
IR : 3326 cm-1(N-H élongation), 3114 cm-1(=C-H élongation),2954 cm-1CH3,1737
cm-1 (C=O élongation),1617 cm-1(C=N),1515 cm-1(C=C).
20b : (E)-methyl 3- phénylhydrazonobutanoate
OCH3
HN
N
O
20b
RMN 1H :(250MHZ),(CDCl3/TMS),δ(ppm): 1.92 (s, 3H), 3.20 (s,2H), 3.68 (s,3H),
7.20-7.60 (m, H aromatique), 10.10 (sl, 1H).
77 Chapitre 3 :
RMN
13
C :(250MHZ), (CDCL3/TMS), δ(ppm) : 19.90 (CH3), 43.40 (CH2), 51.60
(OCH3), 116.00-143.10(CH -Φ), 153.60(C=N), 168.10 (-C=O).
78 Chapitre 3 :
BIBLIOGRAPHIE
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18)
Croasmun, W.R.; Carlson R.M.K. “Two dimensional NMR spectroscopy :
Applications for Chemists and biochemists”, 2ème Ed. VCH, 1994.
80 Conclusion et perspectives
Conclusion et perspectives
CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Depuis plusieurs anné es au sein de
notre équi pe, nous avons développé l a
synthèse or ganique e n milie u hétérogè ne activée par le s micro-ondes. Au c ours de
notre travail nous avons mis en évidence les propriétés catalytiques de l’argile sodée et
modifiée de Maghnia. Cette méthode était bi en ada ptée à la synthèse d’une grande
variété de composés. A cha que synt hèse de nom breuses investigations s ont m enées
afin de préciser les conditions expériment
ales optimums. La bentonite de Marnia
introduite comme support solid e, ou comme catalyseur, s’est révélée très efficace, elle
permet d’éviter l’emploi de catalyseurs acid o-basiquesen synthèse. Il ressort de cette
étude les points suivants :
-La réaction des dicé tones vis-à-vis des am ines prim aires en présence de
bentonite en milieu sec ou en en milieu
hétérogène permet l’ obtention d’une gamme
variée d’énam ines fonctionnalisées. La m ise en œ uvre de la synthèse est sim ple, les
produits sont obtenus avec un e grande pur eté m ême si les rendem ents ne sont pas
excellents. Il faut quand m ême, souligner qu e cette simplicité est due à une mise au
point rigoureuse et parfois laborieuse des conditions opératoires.
Cette étude a été com plétée par une ét ude structurale détaillée (effet NOE et
RMN 2D). Une interprétation
théorique qualitative est proposée, elle explique
parfaitement la régio-et la stéréo-sélectivité de la réaction.
Ce travail a été étendu à d’autres am ines telles que les di amines,avec l’éthylène
diamine, des bis énamines sont obtenues, les conditions opératoir es utilisées s’avèrent
déterminantes dans le cours de la réaction.
Avec les hydrazines, des pyrazolesdont la structure est établie par RMN, s ont
isolés avec des bons rendem ents, Deux pyr azoles isomères sont obtenus lorsque la
dicétone est dissymétrique.
L’essentiel des résultats peut être schématisé comme suit :
O
Ph
H
NHR
H
NHR
Me C
Me
Ph
O
Me
H
R
O
FeCl3 / APTS*
bentonite/MO
RNH2
R
bentonite/CH2Cl2
T.A
H 2N
O
R
Me
N
H
OPDA
H
N
R
O
R
et/ou
N
Me
N
R'
N
RHN NH2
Me bentonite/MO
R
NH2
bentonite/MO
Me
O
bentonite/CH2Cl2
T.A
NNHR'
NH2
N
Me
travail en cours
N
R'
Me
Me
N
N
O
O
(R= OMe)
R
R
OPDA: Orthophénylène diamine
*Travaux cités dans la littérature
La méthode utilisée offre une alternative
nombreux com posés, et confère à la benton
synthétique simple et rapide à de
ite locale des propriétés catalytiques
importantes. Elle s’avère comme un s ubstitut efficace à d’autres catalyseurs, souvent
coûteux et difficile d’accès.
Notre travail ouvre des perspe
ctives synthétiques i ntéressantes en chim ie
hétérocyclique, d’autres travaux sont actuellement en cours.
83 Annexe
Annexe
1 Historique
L’histoire des M.O est restée longtemps secrète « secret défense » car so n application
militaire débouche sur le radar, instrument capital en navigation. C’est au cours de la second e
guerre m ondiale, et dans le secret absolu
que Randall et Both de l’université-Birm ingham
conçoivent le premier magnétron pour produire une fréquence micro-onde fixe.
L’effet therm ique des m icro-ondesi découvert, fortuitem ent par P. L S pencer, sera
exploité aux Etats-Unis pour le chauffage industriel
ii
et dom estique au cours des années
cinquante. Par la suite, la tec hnologie micro-onde s’étendra à dive rs domaines. On cite à titre
d’exemple : l’analyseiii, la minéralisationiv, le séchagev et le traitement des déchets
Il faut attendre 1986, avec les travaux de Gedye
vi
, Giguere et Majetich vii, pour que le
principe d’activation par les micro-ondes soit utilisé en synthèse organique.
L’intérêt des scientifiques pour ce nouveau m ode d’activation ne cesse de croître et
Généralités sur les micro-ondes
2.1
Nature et domaine des micro-ondes
a- Nature de l’onde
Les micro-ondes sont des ondes électrom agnétiques qui résultent de la superposition
d’un cham p électrique E et d’un cham p m agnétique H perpendiculaires . E et H variant de
façon sinusoïdale dans le tem
ps ( figure 1). L’onde se propage
perpendiculaire au p lan conten ant les cham ps qui la com
dans une direction
posent (E et H). L
’une des
particularités de cette onde est qu’elle se propage à la vitesse de la lumière (c= 2,99 108 m.s-1),
et qu’elle n’est pas absorbée par l’atmosphère lorsque sa fréquence est inférieure à 12 GHz.
84
Annexe
Figure 1 : Onde électromagnétique
b- Domaine des micro-ondes :
Les micro-ondes appartiennent au domaine des ondes radio.
Ce sont des ondes centim
étriques dont les longueurs d’ondes sont situées dans
l’intervalle de 1 centim ètre à 1 m ètre correspon dant respectivem ent à des fréquences de 30
GHz à 300 MHz (domaine des hyperfréquences) (Figure 2).
Afin d’éviter tou te interférence entre
industriels, scientifiques et médicaux
viii
les fréquences utilisées dans les dom
aines
(ISM) et les technologies radar ou de
télécommunication, le C omité International de Régulation Radio a établi, à Genève en 1959,
une liste de quatre fréquences réservées à L’IS
M. Ces fréquences sont les suivantes
2450, 5800 et 22125 MHz. La fréquence 2450 MHz es
: 915,
t utilisée en Europe tandis que la
fréquence 915 MHz est plus utilisée aux Etats Unis
Les données relatives à ces quatre fréquences sont répertoriées dans le Tableau 1.
85
Annexe
Figure 2 : Spectre Electromagnétique
Fréquence
(MHz)
915
2450
5800
22125
Longueur
d’onde (cm)
Energie
(cal.mol-1)
33
0,09
12,23
0,23
5
0,55
1,3
2,11
Tableau 1
2.2
Interaction avec la matière et phénomène de polarisation
L’échauffement par les m icro-ondes résulte de la dégradation, en agitation thermique,
d’une partie de l’énergie tr ansportée par l’ond e électrom agnétique. C ette dégradation est
possible grâce au phénomène de polarisation des molécules (Figure 3).
Cet effet est observé dans un m
atériau soum is à un cha mp élec trique statiqu e ou
alternatif. Ce phénom ène est lié au déplacem ent des charges positives et négative s et permet
au matériau d’emmagasiner de l’énergie fournie par le champ électrique appliqué.
86
Annexe
Une m olécule polaire p résente une asym étrie géométrique m ême en l’absence de
champ électrique.
______________
a
b
~~~~~~~~
c
+++++++++++++
~ ~ ~~~~~ ~
a : Sans champ électromagnétique, les dipôles s'orientent aléatoirement.
b : Avec un champ électromagnétique continu, les dipôles s'orientent dans le sens du champ.
c : Avec un champ électromagnétique alternatif, les dipôles changent d'orientation à chaque
alternance du champ.
Figure 3: Comportement des dipôles vis-à-vis d'un champ électromagnétique
Lorsqu’on applique un cham p électrique con tinu, les m olécules tendent à s’orienter
dans la direction du champ. Cet effet croît avec l’intensité du cham p et s’oppose à l’agitation
thermique. Ce phénomène d’alignem ent est cont rarié par l’existence de divers types de
liaisons chim iques assurant la cohésion du m atériau : les liai sons par pont hydrogène et les
liaisons de Van Der Walls.
Lorsque le cham p électrique appliqué
est un cham p alternatif, les m
olécules
s’orientent en suivant cette rota tion. Celles-c i sont alors soum ises à deux forces : la force
perturbatrice créée par le cham p et la résultan te de tou tes les forces d ’interaction avec les
molécules voisines. Le dégagem ent de chaleu r à l’in térieur du m atériau résulte de la frictio n
ainsi produite.
Il faut rem arquer que des deux champs qui com posent l’onde électromagnétique, seul
le champ électrique intervient directement dans le processus d’échauffement.
Pour illus trer ce phén omène de polar isation, on peut prendre le c
organiques et de l’eauix (Tableau 2).
87
as de solva nts
Annexe
Après irradiation par les micro-ondes dans un four domestique pendant une minute, on
constatera que les solvants po laires sont échauffés et que le s solvants non pol aires restent
inertes à ce mode d’activation. On peut relier ces résu ltats à la valeur du moment dipolaire de
chacun des solvants.
Solvant
a
Température après une
Température
Moment dipolaire
minute d’irradiationa (°C)
d’ébullition (°C)
(Debye)
H2O
81
100
5,9
EtOH
78
78
5,8
n-C5H11OH
106
137
5,7
CH3CO2H
110
119
5,6
DMF
131
153
10,8
n-C6H14
25
98
0,0
CCl4
28
77
0,0
: dans un four domestique, à une puissance de 600W
Tableau 2
2.3
Effet spécifique du chauffage micro-onde
Dans le cas d’une activation classique (c
hauffe ballon électriq ue, bain d’huile),
l’élévation de tem pérature se prod uit pa r tr ansfert d’én ergie de l’extérieu r ver s, le m ilieu
réactionnel à travers les parois du récipient ( figure 4). Par contre, dans le cas d e l’activation
micro-onde, les m olécules polaires ou polarisable s du m ilieu réactionnel s’échauffent par
friction, sous l’effet du cham
p électrom agnétique. L a chaleur est ensuite transm
ise
intégralement du milieu réactionnel, aux parois du réacteur.
La techn ique m icro-onde perm et u n chauffage ins tantané grâce à un e m ontée en
température rapide, ce q ui permet d’éviter les surchauffes à l’interface milieu-réacteu r car le
transfert d’énergie est rapide et uniforme dans tout le volume.
88
Annexe
Chauffage classique
Chauffage sous irradiation
Flamme, résistance, infrarouge
Température maximale
Ebullition
Surchauffe locale
Température maximale
Echauffement par le réacteur
Echauffement par le milieu
Figure 4 : Différences de modes de chauffage
Toutefois, des trav aux récents x ont m ontré que lorsque la m
ême e xpérience est
conduite dans un four mono m ode, les écarts de tem pératures sont moins im portants. Pour
transférer de façon optim ale l’énergie électromagnétique de l’onde à l’échantillon, il faut un
générateur d’onde appelé magnétron et un applicateur qui assure le transfert. Ces deux parties
sont reliées par un guide d’onde
3
Les applicateurs
Un applicateur est un disposi tif de stiné à tran sférer de façon optim ale l’énerg ie de
l’onde électrom agnétique produite par le m agnétron à l’échantillon à irradier. Ce sont des
cavités à parois m
étalliques réfléchissant es perm ettant le confinem
ent de l’onde
électromagnétique. Il existe deux types d’app licateurs m icro-ondes : le s applicateurs m ulti
modes et les applicateurs mono modes.
3.1
Les applicateurs multi modes
Les applicateurs m ulti modes sont les plus
répandus puis qu’il s ’agit des systèm es
utilisés dans les fours micro-ondes domestiques.
Dans ce cas ( Figure 6), le principe est assez simple. L’onde ém ise par le m agnétron
est transm ise via un guide d’onde par l’antenne vers un disperseur (généralem
89
ent un
Annexe
ventilateur à pâles m
étalliques réf léchissantes) qui distribue les m
icro-ondes de façon
aléatoire, afin d’irradier l’échantillon placé sur un plateau tournant au centre de la cavité.
Figure 6 : Schéma d’un applicateur multi mode
3.2 Les applicateurs mono modes
Les applicateurs mono modes sont moins répa ndus. Ceci est dû esse ntiellement à leur
coût qui est beaucoup plus élev é que celu i des applicateurs multi m odes. Dans ce cas l’onde
électromagnétique est transm ise du m agnétron à l’échantillon via un guide d’onde, de façon
contrôlée, l’ échantillon est a lors, lo calisé à l’e xtrémité du guide d ’onde ( Figure 7). Afin
d’obtenir un rendem
ent optim um et le plus
reproductible possibl
e de l’
irradiation,
l’échantillon est placé à une distance calculée du magnétron.
Dans ces applicateurs, le guide est conçu (hauteur, largeur) de façon à ne perm ettre
qu’un seul mode de propagation de l’onde d’où le terme mono mode.
90
Annexe
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x
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91
RESUME
Ce travail constitue une contribution en
examiné le comportement des réactions
chimie hétérocyclique, Nous avons
des dérivés dicarbonylés, intermédiair
es
réactionnels importants, vis-à-vis de com posés azotés (am ines, diamines). Il s’agit de
suivre le com
portement des
-dicétones dans des condit
ions expér imentales
diversifiées, et d’orienter la réaction vers l’obtention de produits ciblés. Deux produits
ont retenu particulièrement notre attention :
-
Les énaminocétones -
Les pyrazoles Mots clés : Support solide, argile, bentonite, dicétones, énaminocétones, bisénaminocétones, pyrazoles, micro-ondes, RMN de corrélation, effet NOE.
RESUME
Ce travail constitue une contribution en chimie hétérocyclique, Nous avons
examiné le comportement des réactions des dérivés dicarbonylés, intermédiaires
réactionnels importants, vis-à-vis de composés azotés (amines, diamines). Il s’agit de
suivre le comportement des -dicétones dans des conditions expérimentales
diversifiées, et d’orienter la réaction vers l’obtention de produits ciblés. Deux produits
ont retenu particulièrement notre attention :
-
Les énaminocétones
-
Les pyrazoles
Mots clés :
Support
Solide;
Argile;
Bentonite;
Dicétones;
Enaminocétones;
Enaminocétones; Pyrazoles; Micro-Ondes; RMN De Corrélation; Effet NOE.
Bis-

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