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Apotheke, Prof. Dr. I. Krämer
Fragen und Antworten
zur aseptischen Herstellung
von applikationsfertigen Parenteralia
gemäß § 35 ApBetrO
Vanessa Kaiser, Irene Krämer
Agenda
 Einführung
 Räumlichkeiten, Werkbänke – Fragen
 Bekleidungsregeln, Einschleusen – Fragen
 Reinigung, Desinfektion –Fragen
 Umgebungsmonitoring – Fragen
 Nährmedienabfüllung – Fragen
 Noch Fragen?
Aseptische Herstellung applikationsfertiger Parenteralia
Ready to administer
Ready to use
Defektur
Rezeptur
§ 35 ApBetrO 2012
Herstellung von
Arzneimitteln zur
parenteralen
Anwendung
Patientenindividuell
Defektur
100er Regelung
CM/ResAP 2011
Preparation and
Reconstitution
High risk
preparations
EU GMP Guide
Low risk
preparations
PIC/S PE 10-03
GPP
ADKA Leitlinie Asept. Herstellung und Prüfung applikationsfertiger Parenteralia
Welche Reinraumklassen?
 Kritischer Bereich: Reinraumklasse A
 Kontrollierter Bereich: Reinraumklasse B oder C
PIC/S PE10-03 = B
mit Öffnungsklausel – Risikoanalyse
Haltbarkeit, Geschlossene Systeme,
Art und Zusammensetzung des Produkts
Reinraumkonzept
 Kontrolle des Produktionsumfelds
 Physikalische Barrieren
 Luftströmung
 Überdruck
 Räume höherer Reinheit sind von Räumen niedrigerer
Reinheit umgeben
 Zutritt zu Reinräumen der höheren Klasse
über Schleusen
Übergang zu nächst höherer Reinraumklasse soll in der
Schleuse erreicht werden
 1-Schleusensystem, 2-Schleusensystem
Reinraumwerkbänke
 Reinraumbänke (clean bench)
 Horizontale Werkbank
 Vertikale Werkbank
 Sicherheitswerkbank Klasse I
reiner Personenschutz
 Sicherheitswerkbank Klasse II
Personenschutz + Produktschutz
2-Filter-System Sicherheitswerkbank Klasse II
3-Filter-System Sicherheitswerkbank Klasse II
 Sicherheitswerkbank Klasse III (Isolator)
Sicherheitswerkbänke Klasse II mit 2 oder 3 Filter
DIN 12980 (6/2005) Zytostatikawerkbank, Typ H
DIN 12950 Teil 10: Prüfgrundsätze
Sicherheitswerkbank
X
Bestimmungsgemäßer Betrieb?
Frage
 Genügt für die Parenteraliaherstellung ein Herstellungsraum, der über eine einzige Schleuse (für Personal +
Material) verfügt und muss die Schleuse über eine
Belüftung verfügen?
Muss auch bei Einsatz eines Isolators eine Schleuse
vorhanden sein?
Frage
 Ist es möglich in den Reinräumen zur Zytostatikaherstellung anschließend Mischinfusionen für die
Neonatologie herzustellen?
PIC/S PE 010-3 Annex 1: Section 2:22
Frage
 Welcher Kühlschrank ist für den Reinraum geeignet?
GMP-klassifizierte Kühlschränke (z.B. Dometic)
Spezifische Laborkühlschränke
 Welcher Drucker ist für den Reinraum geeignet?
Thermodrucker
Zu hohe Partikelbelastung: Laser-, Tintenstrahldrucker
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Einschleusen von Material
und Mitarbeiter
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2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter
BEKLEIDUNG
 ApoBetrO
 Schutzkleidung ist den Tätigkeiten anzupassen und mindestens
arbeitstäglich zu wechseln.
 ADKA-Leitlinie (1)
 I-5.3 Schleusen zu Reinraumbereich C müssen mindestens mit
apothekenüblicher Bereichskleidung betreten werden.
Das Personal hat im Herstellungsbereich mindestens sterilisierte oder
desinfizierend gewaschene Bereichskleidung mit langen Ärmeln und
eng anliegenden Bündchen, Strümpfe sowie desinfizierbare Schuhe zu
tragen.
Im Herstellungsraum sind immer Haube, Mundschutz, ggf. Bartbinde
und Handschuhe zu tragen. Haar und ggf. Bart […] sind vollständig
abzudecken.
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BEKLEIDUNG
 ADKA-Leitlinie (2)
 Beim Arbeiten an der Werkbank sind sterile Handschuhe anzulegen und
regelmäßig zu wechseln.
Die Bereichskleidung muss täglich gewechselt werden, Kopfhaube und
Mundschutz […] nach jeder Arbeitsperiode […].
Handschuhe sind regelmäßig zu desinfizieren (außer beim Umgang mit
CMR-Arzneimitteln) und zu wechseln (z.B. alle 30 Minuten). Bei jedem
Handschuhwechsel ist eine Händedesinfektion vor dem Anlegen der
neuen Handschuhe durchzuführen.
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BEKLEIDUNG
 BAK-Leitlinie
 III-2 Der Herstellungsbereich ist nur mit spezieller, keimarmer und
partikelfreier Bereichskleidung mit langen Ärmeln und eng anliegenden
Bündchen sowie geeigneten Schuhen zu betreten. Eine Kopfbedeckung
muss die Haare und ggf. den Bart vollständig abdecken.
 Es sind sterile Einmalhandschuhe sowie ein geeigneter Mund- und
Nasenschutz anzulegen. Schmuck und Uhren sind vor der Reinigung
der Hände abzulegen.
 III-2 Die hygienische Händedesinfektion ist vor Betreten des
Reinraumes vorzunehmen.
 Die spezielle Bereichskleidung ist […] täglich zu wechseln.
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BEKLEIDUNG
 PIC/S PE 010-3, Annex 1 (1)
 RR-Klasse A & B
 Sterilisierte bzw. keimfreie Bekleidung
 Kopfhaube mit Verbindung zur Oberbekleidung.
Komplettes Haar muss bedeckt sein (ggf. Bart )
 Mundschutz, Wechsel nach jeder Arbeitsperiode
 Sterile, desinfizierbare Handschuhe,
Wechsel nach jeder Arbeitsperiode
 Desinfizierbare oder sterilisierbar Schuhe
 Ärmel & Hosenbeine des Overalls
in Handschuhe bzw. Stiefel gesteckt
 Overall: keine Partikel- oder Faserabgabe
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BEKLEIDUNG
 PIC/S PE 010-3, Annex 1 (2)
 RR-Klasse C
 Desinfizierend gewaschene Bekleidung
 Haare, Arme (ggf. Bart) müssen
komplett bedeckt sein
 Kleidung ein- oder zweiteilig, hoher Kragen,
eng anliegende Bündchen
 Produktionsschuhe oder Überziehschuhe
 Bekleidung: keine Partikel- und Faserabgabe
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EINSCHLEUSEN VON MATERIALIEN
 ApBetrO
 §35 (4) 1. In der lokalen Zone [ist] für die Arbeitsgänge ein
Luftreinheitsgrad für Keimzahl und Partikelzahl entsprechend Klasse A
[…] einzuhalten.
 §35 (3) Der Zugang zu diesem Raum sowie das Einbringen von
Materialien müssen über einen Zwischenraum (Schleuse) erfolgen.
 ADKA-Leitlinie
 I-5.4 Sind die Ausgangsmaterialien nicht steril verpackt, sind sie vor
Einbringen in den Herstellungsraum bzw. in die LAF […] zu
desinfizieren (Ausnahme: einfachverpackte Sterilgüter).
Die Ausgangsmaterialien sind ohne Kartonagen in den
Herstellungsraum einzuschleusen
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2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter – Frage
 Müssen Plastikbeutel, die unter der Werkbank zum Sammeln
von Müll genutzt werden, steril sein?
 Kann man Außenverpackungen von Einmalartikeln mit
Alkohol desinfizieren?
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2 Einschleusen von Material und Mitarbeiter - Frage
 Ist hier etwas falsch?
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Reinigung und Desinfektion
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3 Reinigung und Desinfektion
 ADKA-Leitlinie
 I-2.3 Für die Reinigung und Desinfektion der Räume, Werkbänke und
Materialien sind geeignete Reinigungs- und Desinfektionsmittel gemäß
VAH-Liste […] festzulegen. Die Auswahl der Reinigungs- und
Desinfektionsmittel sollte sich am Standard des jeweiligen
Krankenhauses […] orientieren. In begründeten Fällen (z.B. Anstieg der
Keimbelastung) sind sporozide Desinfektionsmittel zu verwenden.
 I-2.3 Desinfektionsmittel zum Einsatz in Reinraumklasse A und B
müssen sporenfrei sein.
 I-2.3 Aufbrauch- bzw. Standfristen […] müssen im Hygieneplan
festgelegt werden.
 I-5.4 Bei CMR-Fertigarzneimitteln sind die Desinfektionsmaßnahmen so
durchzuführen, dass der Personenschutz gewährleistet ist (keine offene
Sprühdesinfektion)
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 BAK-Leitlinie
 I-3.3 Unter der Werkbank sind mindestens die Konnexionsstellen zu
desinfizieren. Es ist auf die ausreichende Einwirkzeit zu achten. Für
Oberflächen geeignet sind z. B. Ethanol 80 % (V/V), Isopropylalkohol 70
% (V/V), sporenfiltriert, oder andere Oberflächendesinfektionsmittel. Es
muss sichergestellt sein, dass das Desinfektionsmittel nicht in das
Füllgut migriert.
 PIC/S PE 010-3, Annex 1
 Desinfektionsmittel, die in Reinraumklasse A / B verwendet werden,
müssen steril und sporenfrei sein.
 Regelmäßiger Einsatz sporozider Reinigungsmittel
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Keime und deren Herkunft
 Grampositive Kokken (Staphylokokken,Streptokokken, Mikrokokken)
 normale Haut- / Schleimhautbesiedler
 Aerobe Sporenbildner (Bacillus)
 Erdboden, Karton, Holz, Stäube
 Gramnegative, fermentierende Stäbchen (Pseudomonas,
Burgholderia, Acinetobacter, Enterobacter cloacae)
 Wasser, Abwasser
 Fakultativ anaerobe fermentierende Stäbchen (Enterobakterien)
 tierische und menschliche Fäkalien
 Hefen (Candida)
 Schleimhaut
 Schimmelpilze (Aspergillus)
 Ubiquitär, Baustaub
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 Alkohol (Isopropanol, Propanol, Ethanol)
 Acrylglas wird milchig trüb (Spannungsrisse)
 Explosionsgefahr / Brandgefahr bei großflächiger Anwendung
 Quartäre Ammoniumverbindungen / Amphotenside:
 Beläge, die regelmäßig zu entfernen sind
 Oxidationsmittel (Peressigsäure, Wasserstoffperoxid)
 Sporozid
 Korrosiv, unangenehmer Geruch
 Aldehyde (Glutaraldehyd, Formaldehyd)
 Materialschonend, wird selten verwendet, unangenehmer Geruch
 Sensibilisierendes Potential (allergische Reaktionen),
schleimhautreizend
 Sporozid
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Sporozide Desinfektionsmittel
 Oxidationsmittel, z.B. Peressigsäure, Chlordioxid, Wasserstoffperoxid,
Natriumhypochlorit
(Perform steril PAA, Schülke; Biozid B, C, E, Shield Medicare)
 Aldehyde (Formaldehyd, Glutaraldehyd)
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3 Reinigung und Desinfektion - Frage
 Welche sporoziden Flächendesinfektionsmittel können
für LAF-Bänke eingesetzt werden?
 Darf man sterile Handschuhe mit sterilem Isopropanol
desinfizieren, wenn man z.B. kurzzeitig mit seinen Händen
die LAF verlassen hat?
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4 Umgebungsmonitoring
§ 35 ApBetrO 2012
Umgebungsmonitoring
Schriftliches Festlegen von:
 Probenahmegerätschaften und -technik
 Probenahmegröße (Luftvolumen)
 Dauer der Probenahme
 Probenahmestellen in ausreichender Detaillierung
kritisch, repräsentativ




Probenahmefrequenz
Probenahmezeitpunkt
Warn- und Aktionslevel
Maßnahmen, falls Warn- und Aktionslevel überschritten
werden
Probenahmefrequenz in Betrieb
PIC/S PE10
Vorschlag ADKA Leitlinie
Partikelzählung
Kritische Zone
Vierteljährlich
Halbjährlich
Partikelzählung Umgebung
-
Halbjährlich
Passive LKZ
Kritische Zone
Immer
Wöchentlich
Passive LKZ
Umgebung
Wöchentlich
Wöchentlich
Aktive LKZ
Kritische Zone
Vierteljährlich
Vierteljährlich
Aktive LKZ
Umgebung
Vierteljährlich
Vierteljährlich
Oberflächen
Kritische Zone
Wöchentlich
Wöchentlich
Oberflächen
Umgebung
Monatlich
Wöchentlich
Finger
Nach jeder
Arbeitsperiode
2x wöchentlich für
Zubereitende
Frage
 Was ist ein offenes/geschlossenes System?
CM/ResAP (2011)1: Closed system
Closed-system procedure for sterile medicinal products:
a procedure whereby a sterile medicinal product is prepared
by transferring sterile starting materials or solutions to a presterilised sealed container, either directly or by using a sterile
transfer device, and without exposing the solution to the external
environment (such as intravenous infusion services: services for
cytotoxic medical products or total parenteral nutrition (TPN)).
§ 1a Absatz 17 ApBetrO
Nach § 1 a Absatz 17 ist ein Herstellen im geschlossenen
System immer dann nicht mehr gegeben, wenn das Arzneimittel
während des Herstellungsvorgangs mit der Außenluft in
Berührung kommt. Das kann bereits durch kleinste Öffnungen,
die z.B. beim Einstechen einer Kanüle oder Spike entstehen,
erfolgen.
Auf dem Markt gibt es Überleitsysteme wie z.B. Cyto-Set®, PhaSeal®, Secur-mix®, Tevadaptor®…
Das Anbringen der Adapter an die Infusionsflasche oder
Zytostatikaflasche hat unter Reinraumbedingungen zu erfolgen,
da hier ein Kontakt mit der Außenluft stattfindet bzw. stattfinden
kann.
Frage
 Kann man anstelle runder Abklatschplatten eckige
Platten etwa der gleichen Größe verwenden?
Frage
 Welche Forderungen müssen Brutschränke erfüllen,
die zur Bebrütung von Sedimentationsplatten bzw.
Abklatschplatten eingesetzt werden?
Frage
 Gibt es Vorgaben für das Transportieren vorbebrüteter
Sedimentationsplatten/Abklatschtesten zwecks
Keimidentifizierung?
Gefahrgutbeförderungsgesetz
Versand von biologischem Material der Risikogruppe 1:
Keine (oder unwahrscheinlich) ansteckungsgefährliche Stoffe
= Kein Gefahrgut, Medizinisches Untersuchungsgut, DIN EN 829
Risikogruppe 2-3: ansteckungsgefährliche Stoffe,
u.a. Kulturen für diagnostische und klinische Zwecke
Kennzeichnung: UN-Nr. 3373 Diagnostische Proben
Verpackung: Verpackungsanweisung P 650
Mikrobiologisches Kontaminationsrisiko
 Kumulative Funktion von Risikofaktoren





Art und Komplexität der Zubereitung
Reinraumbedingungen
Hygiene
Geschlossenes System
Wissen, Fertigkeit, Verantwortungsbewusstsein,
Zuverlässigkeit des Personals
Höheres Risiko der mikrobiologischen Kontamination
durch direkte Kontamination (Oberflächen) als durch
indirekte Kontamination (Luft)
5 Nährmediensimulation TPN-Herstellung
Nährmediensimulation Zytostatikaherstellung
Werktägliche Prozesskontrollen
 Automatisierter Schnellnachweis
Am Ende des Arbeitstags
Sterilitätskontrollen mittels
Direktbeschickung von
Blutkulturflaschen
 Zusätzliche Nährmedienabfüllung arbeitstäglich bis
Stichprobenumfang 0,4 mal Wurzel aus der jährlich
hergestellten Zahl applikationsfertiger Parenteralia
Frage
 Mit welchen Blutkultursystemen kann man arbeiten?
 Wie viel Milliliter Aliquot werden zugegeben?
 Aus welchen Produkten soll man das Aliquot
entnehmen?
Werktägliche Prozesskontrollen
 Am Ende des Arbeitstags Sterilitätskontrollen mittels
Direktbeschickung von Blutkulturflaschen
 Aliquot (max. 10 mL) von Anbruchslösungen oder
Rückgaben in Blutkulturflaschen übertragen
Bei TPN Herstellung eines Dummy Beutels und von
diesem Aliquot in Blutkulturflaschen übertragen
Aerobier Flasche
Anaerobier Flasche
Bebrütung max. 14 Tage
Dummy dient als Rückstellmuster
Equip-
Process
ment
(policies &
procedures)
Environment
Sterile
Product
Training
Cleaning
Personnel
Importance of QA program and documentation

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