Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie bei

Transcription

1
Radiotherapie versus
Radiotherapie plus Hormontherapie
bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler
Prostatektomie wegen Prostatakarzinom
Eine prospektive multizentrische Phase III-Studie
R.Schwarz *, W.Alberti *, P.Hammerer ** und H.Huland **
* Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie
Klinik und Poliklinik für Radiologie
** Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Studienprotokoll
Fassung vom 20.6.2001
Aktiviert am 14.5.2001
Studie der ARO Nr. 00/01
(Votum vom 4.5.2000)
Studie der AUO Nr. AP 26 / 99
(Votum vom 23.11.1999)
Verantwortlicher Studienleiter:
Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach
radikaler Prostatektomie
2
Dr. R. Schwarz
Abteilung für Strahlentherapie und Radioonkologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel. 040 42803 6139
Studienleitung:
Prof. Dr. W. Alberti
Dr. R. Schwarz
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel. 040 42803 6139
Prof. Dr. H. Huland
Priv. Doz. Dr. P. Hammerer
Klinik und Poliklinik für Urologie
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel. 040 42803 2442
Protokollkomitee:
Strahlentherapie:
Prof. Dr. W. Alberti
Dr. R. Schwarz
Medizinische Physik:
Prof. Dr. R. Schmidt
3
Urologie:
Prof. Dr. H. Huland
Priv. Doz. Dr. P. Hammerer
Klinik und Poliklinik für Urologie
Medizinische Biometrie:
Dr. H.-H. Dubben
Dr. A. Hinke
WiSP
Wissenschaftlicher Service Pharma
Karl-Benz-Str. 1
40764 Langenfeld
Lebensqualität:
Dr. R. Galalae
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Meldung der Patienten an und Randomisation durch
WiSP
Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH
Dr. Axel Hinke
Karl-Benz-Str. 1
40764 Langenfeld
Tel. 02173853130
Fax: 021738531311
4
Wichtige Telefon- und Faxnummern für alle Fragen
der Studie
Dr. Rudolf Schwarz und Prof. Dr. W. Alberti
Tel.: 040 42803 6139
Fax.: 040 42803 5192
5
Gliederung
Kurzfassung der Studie
1
Einleitung und Begründung der Studie
1.1
Allgemeiner Hintergrund
1.2
Strahlentherapie bei ansteigendem PSA nach radikaler
1.3
Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie
1.4
Rationale der Studie
2
Ziele der Studie
2.1
Hauptfragestellung
2.2
Nebenfragestellung
2.3
Endpunkt der Studie
3
Studienübersicht
3.1
Schema der Studie
3.2
Identifikation der Behandlungsgruppen
3.3
Blindbedingungen
3.4
Stratifikation
4
Studienpopulation
4.1
Allgemeine Beschreibung
4.2
Einschlußkriterien
4.3
Ausschlußkriterien
Prostatektomie
6
5
Diagnostik
5.1
Eingangsuntersuchungen
5.2
Untersuchungen während der Strahlentherapie
5.3
Nachsorgeuntersuchungen
6
Patientenaufnahme und Dokumentation
6.1
Aufklärung des Patienten
6.2
Registrierung
6.3
Randomisation
6.4
Dokumentation
6.5
Abbruchkriterien der protokollgemäßen Behandlung
6.6
Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression
7
Therapie
7.1
Arm A Radiotherapie
7.2
Arm B Radiotherapie und Hormontherapie
7.3
Supportivtherapie
8
Statistik
8.1
Zielkriterium (primärer Endpunkt)
8.2
Sekundäre Endpunkte
8.3
Hypothesen
8.4
Klinisch relevante Differenz
8.5
Ausfallrate
8.6
Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten
8.7
Statistische Methodik
8.8
Benötigter Stichprobenumfang
7
8.9
Stratifizierung und Randomisierung
8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und biometrische
Betreuung
(Monitoring)
9
Versicherungsschutz
10
Ethik-Kommisssion
11
Zeitplan und Überwachung
11.1 Beginn der Studie
11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie
11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung
11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch
11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten
12
Förderung der Studie
13
Studienteilnehmer
14
Literaturverzeichnis
15
Anhang
Dokumentationsleitschiene
Dokumentationsbögen
Andere Anlagen
8
1 Einleitung und Begründung der Studie
1. Allgemeiner Hintergrund
Das Prostatakarzinom ist die beim Mann am häufigsten diagnostizierte maligne
Erkrankung. Die radikale Prostatektomie stellt in den Frühstadien der Erkrankung eine
kurative Therapie mit hoher Erfolgsrate dar (Huland 1991). Nach Angaben der
Deutschen Gesellschaft für Urologie (1999) werden in der Bundesrepublik Deutschland
zur Zeit ca. 10 000
Patienten mit Prostatakarzinom pro Jahr mit einer radikalen
Prostatektomie behandelt. Der Anteil von Patienten mit biochemischem Rezidiv wird auf
30% aller operierten Patienten und der Anteil von Patienten mit einem lokalen Rezidiv
wird auf 15% aller Operierten geschätzt.
Der
PSA-Wert
im
Serum
ist
ein
wichtiger
prognostischer
Parameter
zur
Verlaufsbeurteilung nach radikaler Prostatektomie (Partin et al.1994). Nach radikaler
Prostatektomie ist ein Absinken der PSA-Werte auf 0,0 ng/ml zu fordern (Oesterling
1991, Partin 1993, Bostwick 1994, Ferguson und Oesterling 1994, Oesterling 1995).
Lange et al. (1988) haben die Beziehung zwischen dem absoluten PSA-Wert 3 bis 6
Monate nach radikaler Prostatektomie und dem weiteren Krankheitsverlauf untersucht.
Bei Männern mit PSA-Werten im Serum von 0,3 ng/ml oder weniger trat in nur 9% zu
einem späteren Zeitpunkt ein Rezidiv auf. Alle Männer mit postoperativen PSA-Werten
von >0,3 ng/ml zu dem genannten Zeitraum entwickelten später ein Rezidiv.
Postoperativ werden regelmäßige PSA-Kontrollen empfohlen, wobei von vielen
Arbeitsgruppen zusätzliche therapeutische Maßnahmen erst bei Anstieg der PSA-Werte
erfolgen. Dadurch sollen vielen Patienten möglicherweise unnötige adjuvante
Therapiemaßnahmen erspart werden.
9
Alternativ kann eine adjuvante Strahlentherapie erfolgen. Der Wert einer solchen
adjuvanten
Radiotherapie
nach
radikaler
Prostatektomie
bei
Vorliegen
von
Risikofaktoren wird derzeit durch die Studie ARO 96-2 untersucht.
Die PSA-Serumkonzentration stellt nach radikaler Prostatektomie einen hochsensitiven
Parameter für die Verlaufsbeurteilung dar. Ein Anstieg kann einem klinisch
nachweisbaren Lokalrezidiv oder einer Metastasierung um Monate bis Jahre
vorausgehen (Partin et al. 1993). Zwischen isoliertem PSA-Anstieg und der klinischen
Manifestation eines Rezidivs können zwischen 3 und 7 Jahren vergehen ( Partin et al
1993, Montie et al. 1994 und Paulson et al. 1994). Nach radikaler Prostatektomie von
T1- oder T2-Tumoren tritt bei 23% der Patienten ein isolierter PSA-Anstieg, bei 4% ein
histologisch nachweisbares Lokalrezidiv und bei 7% ein systemisches Rezidiv auf
(Walsh et al 1994).
Erhöhte PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie ohne Erreichen des Nullbereiches
der jeweilig verwendeten Assays sind zumeist Ausdruck von lokalem Resttumor bzw.
einer bereits manifesten Metastasierung und damit einer ungünstigen Prognose. Kommt
es später als 6 Monate nach radikaler Prostatektomie zu einem Wiederanstieg des PSA
aus dem Nullbereich, ist dieses in der Mehrzahl der Fälle Ausdruck eines Lokalrezidivs,
seltener einer Metastasierung. Eine sichere Differenzierung zwischen Lokalrezidiv oder
Metastasierung als Ursache eines PSA-Anstiegs ist jedoch nicht möglich.
Es wird diskutiert, ob die Geschwindigkeit des PSA-Anstiegs einen Rückschluß auf die
Ursache zuläßt. Eine Verdoppelung des PSA-Wertes innerhalb von 6 Monaten weist
eher auf eine Metastasierung hin (Danella et al. 1993, Trapasso et al. 1994 und Fowler
et al. 1995). Nach Partin et al. (1993,1994) ist eine Anstiegsgeschwindigkeit des PSA
aus dem Nullbereich von ≤ 0,75 ng/ml innerhalb von 6 Monaten am ehesten durch ein
Lokalrezidiv bedingt. Die Verwendung ultrasensitiver Immunoassays kann das Rezidiv
noch früher als die Standardverfahren anzeigen, so daß eine kurative Therapie früher
erfolgen kann (Vessella und Lange 1993, Klee et al. 1994, Huland und Haese 1995).
10
Der frühe Nachweis eines erhöhten PSA ist Ausdruck einer noch geringen
Tumormasse. Für einige Patienten konnte gezeigt werden, daß bei isoliertem PSAAnstieg und "wait and see"-Strategie über 3 Jahre und länger kein manifester Tumor
aufgetreten ist.
Nach Frazier et al. (1993 ) stellt ein isolierter PSA-Anstieg keine Indikation zur
therapeutischen Intervention dar.
Myers et al. (1992) konnten zeigen, daß bei Patienten im Stadium D 1 nach radikaler
Prostatektomie die frühzeitige adjuvante Hormontherapie zu einer Verlängerung des
Intervalls bis zur Tumorprogression führt.
Durch Reduktion der intrazellulären Konzentration von Dihydrotestosteron (DHT) wird
eine Volumenreduktion des Prostatakarzinoms in ca. 80-90% der Patienten erreicht.
Etwa 95% des zirkulierenden Androgens tritt im Serum als Testosteron auf, das in den
Leydigzellen des Hodens gebildet wird. Es wird in der Prostatazelle mit Hilfe des
Enzyms 5-alpha-Reduktase in DHT umgewandelt. Die Testosteronproduktion im Hoden
wird durch das Gonadotropin-luteinisierende Hormon der Hypophyse (LH) reguliert. Die
Steuerung des LH erfolgt durch das Luteinisierungshormon/ Releasinghormon LH/RH,
das im Hypothalamus gebildet wird. Es stehen verschiedene Methoden der
antiandrogenen Hormontherapie zur Verfügung. Durch die bilaterale Orchiektomie kann
schnell ein Absinken der Serum-Testosteron-Konzentration erzielt werden.
Alternativ kann durch die Gabe von LH/RH-Analoga die Gonadotropinfreisetzung an der
Hypothalamus/ Hypophysenachse gehemmt werden. Durch die Kombination der Gabe
von LH/RH-Analoga mit Antiandrogenen wird die komplette Androgenblockade erreicht
(Labrie 1983). Durch die antiandrogene Behandlung kann ein Absinken des PSAWertes erzielt werden. Allerdings stellt diese Behandlungsform lediglich eine palliative
Therapie dar, da es im weiteren Verlauf durch Selektion von hormonrefraktären
Tumorzellen
und
durch
Dysregulation
der
Apoptose
zur
Entwicklung
einer
androgenunabhängigen und endokrin nicht mehr behandelbaren Situation kommt. (Oh
11
und Kantoff 1998). Diese Situation ist durch einen sekundären PSA-Anstieg
gekennzeichnet, bevor ein lokaler oder systemischer Progreß eintritt.
1.2 Strahlentherapie bei steigendem PSA nach radikaler Prostatektomie
Als einzige kurative Therapie bei isoliertem PSA-Anstieg wird die Radiotherapie
empfohlen, sofern Metastasen ausgeschlossen wurden. Man geht bei diesem Konzept
von einem kleinen, klinisch und mit bildgebenden Verfahren nicht nachweisbarem
Lokalrezidiv
als
Ursache
des
isolierten
PSA-Anstiegs
aus.
Ergebnisse
der
Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg wurden von mehreren Arbeitsgruppen
publiziert ( s. Tab. 1)
Die Mehrzahl der Patienten wurde im Bereich der Prostataloge bestrahlt, ohne daß eine
zusätzliche Hormonbehandlung erfolgte (Stamey et al. 1987, Keisch et al. 1990,
Hudson und Catalona 1990, McCarthy et al.1994 , Wu et al. 1995, Morris et al. 1995,
Coetzee et al. 1996, Schild 1996, Zelefsky et al. 1997, Cadeddu et al 1998 ). Bei einem
Teil dieser Patienten erfolgte eine Bestrahlung des kleinen Beckens unter Einschluß der
Prostataloge und der pelvinen Lymphabflußwege mit einem Boost auf die Prostataloge
(Lange et al. 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw 1992, Eulau 1998).
Die verwendeten Gesamtdosen zur Bestrahlung betrugen 60 bis 70 Gy. Die Rate von
anhaltenden Remissionen des PSA-Wertes wurde in allen 14 Studien mit zwischen
20% und 83% nach 4 Monaten bis 86 Monaten angegeben.
Eulau et al. (1998) vergleichen die Ergebnisse nach alleiniger Radiotherapie mit der
kombinierten Therapie (Radiotherapie plus zeitlich limitierte Hormonbehandlung) bei
Patienten nach radikaler Prostatektomie. Es gingen Patienten mit adjuvanter
Bestrahlung nach radikaler Prostatektomie bei Vorliegen von Risikofaktoren, einem
isolierten PSA-Anstieg oder einem nachgewiesenen Lokalrezidiv in die Analyse ein. Bei
12
den Ergebnissen wird nicht zwischen diesen drei Indikationen unterschieden. Die
Ergebnisse bei kombinierter Therapie
waren nach 5 Jahren für die biochemische Rezidivfreiheit ( 56% versus 27%, p=0,004)
und die klinische Rezivfreiheit ( 100% versus 70%, p=0.014) signifikant besser als bei
alleiniger Bestrahlung. Eine multivariate Analyse zeigte für die biochemische
Rezidivfreiheit die kombinierte Therapie als einzigen Prognosefaktor. Die Autoren
sprechen sich für eine Radiotherapie und vorübergehende Androgenblockade aus.
Der Consensus Panel der American Society for Therapeutic Radiology and Oncology
(1999) kommt u.a. zu folgenden Schlussfolgerungen:
1. Bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie ist durch eine Bestrahlung
in ca. 70% der Fälle eine komplette PSA-Remission zu erreichen. Es ist keine definitive
Aussage möglich, wie lange und bei wieviel Prozent der Patienten eine komplette
Remission anhält.
2. Die Höhe des PSA-Wertes zum Zeitpunkt der Radiotherapie ist für das Ergebnis der
Behandlung von prognostischer Relevanz. Der nach den beim Konsensus präsentierten
Daten erkennbare Trennwert für eine günstigere Prognose liegt bei 1,5 ng/ml.
3. Derzeit sind keine weiteren prognostischen Faktoren bei Patienten mit isoliertem
PSA-Anstieg erkennbar.
4. Das Panel empfiehlt für die Bestrahlung eine Gesamtdosis von etwa 64 Gy oder
etwas mehr bei konventioneller Einzeldosis (1,8 Gy oder 2 Gy) und Fraktionierung.
5. Es gibt keinen festen Stellenwert für eine kombinierte Radiotherapie und
Hormontherapie in dieser Situation. Der zusätzliche Einsatz der Hormontherapie sollte
Gegenstand von Studien sein.
Die vorliegende Studie erfüllt diese Empfehlungen und Forderungen des Consensus
Panels. Eine ähnliche, von der RTOG aufgelegte Studie (Protokoll 96-01) rekrutiert
Patienten mit PSA-Werten bis 4,0 ng/ml, sie erfasst nach aktuellem Wissensstand
Patienten mit signifikant schlechterer Prognose und unterscheidet sich somit vom
13
vorliegenden Protokoll. Zusammenfassend existiert derzeit zu der vorliegenden Studie
mit strenger Patientenselektion kein Konkurrenzprotokoll in Europa und den USA.
Lange et al. 1990,Hudson und Catalona 1990, Link et al. 1992, Kaplan und Bagshaw
1992, Wu et al. 1995, Zelefsky et al. 1997, Schild 1996). Lange et al. (1990), Kaplan
und Bagshaw (1992), Wu et al. (1995) und Zelefsky et al. (1997) machten Angaben zur
Toxizität. Sie beobachteten
keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Hudson und
Catalona (1990) berichten bei 21 behandelten Patienten über je einem Fall rektaler
Schmerzen, einer rektalen Blutung oder einer Inkontinenz. Link et al. (1992) berichten
bei 25 behandelten Patienten über eine Proktitis in drei Fällen sowie eine Cystitis in
zwei Fällen. Schild et al. (1996) beobachteten eine Proktitis, die eine Laserbehandlung
erforderlich machte, und zwei Fälle einer Inkontinenz bei insgesamt 73 behandelten
Patienten.
14
Tabelle 1: Literaturübersicht zur Radiotherapie bei isoliertem PSA-Anstieg
nach radikaler Prostatektomie
Erstautor
(Jahr)
Stamey (1987)
Zahl der
Patienten
6
Stadien
Lange (1990)
29
A (1), B (1), C (2),
D1 (2)
B (9), C (13), D1 (7)
Keisch (1990)
10
B (2), D (8)
Hudson (1990)
21
B (4), C (15), D1 (2)
Link
(1992)
25
C (17), D1 (8)
Kaplan (1992)
39
C (31), D1 (8)
McCarthy
(1994)
37
B (11), C (26)
Gesamtdosis (Gy)
60
PSA-Ansprechen
in 5/6 Fällen PSA
nicht nachweisbar
45 ,
in 11/29 Fällen bei
kl.Becken, 60 letzter NachBoost
untersuchung PSA
nicht nachweisbar
60
in 5/10 im Verlauf
PSA nicht
nachweisbar
60
in 6 von 21 Fällen
im Verlauf PSA
nicht nachweisbar
54-70 , in
wenigen
Fällen
Becken-RT
45 Becken,
64-70 Boost
60
in 8/25 Fällen im
Verlauf PSA nicht
nachweisbar
Nachbeobachtungszeit
Ergebnis
4-44 Monate mit NED
Nebenwirkungen
* k.A.
26/29(90%) hatten NED
mit 1-23 Monaten
Keine
signifikanten
Komplikationen
3-43 Monate, keine
weiteren Angaben
k.A.
14/21(67%) hatten NED
mit 6-30 Monaten
Rektale Blutung
(1),rektale
Schmerzen (1),
Inkontinenz(1)
16/25 (64%) hatten NED Leichte Proktitis:
mit 17-38 Monaten
(3); Cystitis(2 )
in 17/39 Fällen im
Verlauf PSA nicht
nachweisbar
30/39 (77%) hatten NED Keine schweren
mit mittlerer
Nebenwirkungen
Nachbeobachtung von
26 Monaten
in 20/37 im Verlauf 8-56 Monate,, im
k.A.
PSA nicht
Median 33 Monate
nachweisbar
Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie
15
Erstautor
(Jahr)
Wu
(1995)
Zahl der
Patienten
53
Verteilung der Stadien RT-Gesamtdosis (Gy)
B (4), C (46), D1 (3)
61,2
Morris
(1995)
30
Alle Tumoren Stadium 60-64
B oder C
in 51% PSA im
Verlauf stabil oder
nicht nachweisbar
Coetzee
(1996)
15
C (15)
66-70
Zelefsky
(1997)
28
nicht aufgeschlüsselt
für diese Subgruppe
64 median
Cadeddu
(1998)
Eulau (1998)
57
52 (105*)
T1c (3), T2a (29), T2b 64
(22), T2c (3)
k.A:
60-70
Schild
(1998)
73
B (18), C (55)
60-68,4
PSA-Ansprechen
Beobachtungszeit
und Ergebnis
Ein Lokalrezidiv, in 7
Fällen Fernmetastasen
med.Nachbeobachtung
15 Monate
Mediane
Nachbeobachtung von
26 Monaten
Nebenwirkungen
in 3/15 Fällen im
Verlauf PSA<0.5
-
k.A.
24 Monate im
Median (6-66
Mon.)
3,2 Jahre im Mittel
66% nach 2 Jahren
ohne PSA-Anstieg
Urethrastriktur
(1)
15/57 (26%) im Verlauf
ohne PSA-Anstieg
RT-Gruppe 4,7 J.
RT-Horm.Gruppe 3,1 J.
5 J. Biochem.Kontrolle
34%, Überleben 92%,
Lokale Kontr. 77%
Sign.Vorteil für
kombinierte Therapie
Ein Lymphknotenrezidiv, eine Metastasg.
5-86 Monate, im Median
37 Monate
k:A.
in 16/53 Fällen im
verlauf PSA nicht
nachweisbar
k.A.
in 49% PSA<=0.3
im Verlauf
Keine schweren
Nebenwirkungen
k.A.
k.A.
Proktitis(1)
(Lasertherapie),
leichte Proktitiden (2)
Inkontinenz (2)
* k.A. = keine Angabe
Phase III-Studie Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormon-therapie bei isoliertem PSA-Anstieg nach radikaler Prostatektomie
16
Die Indikation zur Strahlentherapie war unterschiedlich. Zum Teil wurden Patienten mit
ungünstiger Prognose behandelt, deren PSA-Werte nach radikaler Prostatektomie nicht
in den Nullbereich absanken, oder deren PSA-Anstieg noch während der ersten 6
Monate nach Operation erfolgte. Letzteres ist eher auf eine lymphogene und/oder eine
Fernmetastasierung zurückzuführen . Vielfach ist die Nach-beobachtungszeit zu kurz,
so daß eine endgültige Bewertung der Ergebnisse nicht möglich ist.
Zum Ausschluß einer subklinischen Metastasierung müssen die Patienten nach der
Operation PSA-Werte im Nullbereich aufweisen und der isolierte PSA-Anstieg sollte
frühestens 6 Monate nach der Operation nachweisbar sein. Patienten mit einem
Lokalrezidiv als Ursache des PSA-Anstiegs können von der lokalisierten Bestrahlung als
kurativer Maßnahme langfristig profitieren (D´Amico et al 1996).
Die Daten von Anscher et al. (1989) sprechen für einen frühzeitigen Einsatz der
Radiotherapie einer Hormontherapie. Von 32 Patienten mit histologisch gesicherten
Lokalrezidiven nach radikaler Prostatektomie wurden jeweils 16 Patienten mit einer
lokalen Bestrahlung der Prostataloge bis 65 Gy oder einer Hormontherapie behandelt.
Eine lokale Kontrolle konnte durch Bestrahlung in 14 von 16 Fällen erreicht werden,
während 7 von 16 Patienten durch die Hormontherapie lokal kontrolliert werden
konnten. Das erkrankungsspezifische Überleben differierte nicht signifikant. Patienten
mit einer okkulten Metastasierung können von einer Bestrahlung nicht profitieren.
Bei einem okkulten Lokalrezidiv und einer Metastasierung kann die lokale Bestrahlung
einen Tumorprogress im Bereich der Prostataloge verhindern. Dieses kann sich auf die
Lebensqualität positiv auswirken, auch wenn der weitere Krankheitsverlauf durch die
Metastasierung bestimmt wird. Eine alleinige antiandrogene Behandlung führt zwar zu
einer Senkung der PSA-Werte, stellt jedoch langfristig eine palliative Behandlung dar,
da sich im weiteren Verlauf hormonrefraktäre Tumorzellklone durchsetzen.Dieses zeigt
17
sich zunächst als sekundärer PSA-Anstieg , bevor ein lokaler oder systemischer
Progreß eintritt.
1.3 Kombination einer Strahlentherapie mit einer Hormontherapie
Strahlenbiologische Untersuchungen, retrospektive Analysen und randomisierte Studien
konnten belegen, daß die Ergebnisse der Radiotherapie beim Prostatakarzinom durch
eine zusätzliche Hormonbehandlung verbessert werden können.
Experimentelle Untersuchungen am androgenabhängigen Dunning R3327-G-Tumor
und dem Shionogi-Tumor konnten zeigen, daß die Dosis, mit der eine Kontrolle bei 50%
der in vivo Tumoren erreicht werden kann, signifikant gesenkt werden kann, wenn vor
der Bestrahlung eine Androgenablation erfolgte (Zietman et al.1997 A, Zietman et
al.1997 B, Nakfoor et al.1995).
Untersuchungen von Pollack et al. (1997) und Lim Joon et al. (1997) am Dunning
R3327-G-Tumor der Ratte konnten belegen, daß die Kombination einer 3 Tage vor der
Bestrahlung
durchgeführten
Androgenablation
und
die
Bestrahlung zu
einem
supraadditiven Effekt am Tumor führen. Die zeitgleich zur Bestrahlung durchgeführte
Hormontherapie führte zu keinem supraadditivem Effekt. Diese Ergebnisse sprechen für
die neoadjuvante Durchführung der Hormontherapie.
Pilepich et al.
(1990 und 1995) konnten zeigen, daß durch die Kombination von
Radiotherapie und Hormontherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie die lokale
Tumorkontrolle und die Freiheit vom
biochemischen Rezidiv durch eine Hormontherapie, jedoch nicht die Überlebensrate
verbessert werden konnten.
Laverdiere et al. (1997) führten eine dreiarmige Studie mit einer alleinigen Bestrahlung,
einer neoadjuvanten Hormontherapie über 3 Monate vor Bestrahlung und Bestrahlung
sowie einer Bestrahlung mit einer neoadjuvanten und bis 6 Monate nach Radiotherapie
18
anhaltenden
Hormonbehandlung
durch.
Biopsien
12
und
24
Monate
nach
Radiotherapie ergaben, daß im Behandlungsarm mit Radiotherapie und längerer
Hormontherapie die geringste Rate tumorpositiver Biopsien nachweisbar war.
In einer randomisierten Multicenterstudie wurde eine alleinige Strahlentherapie mit einer
Strahlentherapie
und
einer Androgenablation verglichen. Das erkrankungsfreie
Überleben nach 15 Jahren ergab mit 63% vs. 35% einen signifikanten Vorteil für die
kombiniert behandelte Gruppe (Zagars 1988).
In der RTOG-Studie 85-31 ( Pilepich et al. 1997 ) wurden Patienten mit T3-Tumoren
ohne Lymphknotenmetastasen und mit T1- und T2-Tumoren mit klinisch oder
histopathogisch gesichertem pelvinem Lymphknotenbefall behandelt. Auch Patienten
nach
radikaler
Prostatektomie
mit
Risikofaktoren
wurden
zur
postoperativen
Bestrahlung in diese Studie eingeschlossen. Die kombiniert behandelte Gruppe der
Patienten hatte weniger Rezidive; das Gesamtüberleben konnte dagegen nicht
verbessert werden. Nur in der Untergruppe der Patienten mit einem Gleason score von
≥ 8 konnte ein Überlebensvorteil für die kombiniert behandelten Patienten aufgezeigt
werden.
In
einer randomisierten EORTC-Studie wurde eine Radiotherapie mit einer
kombinierten Hormon- und Radiotherapie verglichen ( Bolla et al. 1997). Patienten mit
T1-/T2-Tumor und einem Grading 3-Tumor und
Patienten mit T3-/T4-Tumoren ohne Lymphknotenmetastasierung wurden in die Studie
aufgenommen. Sowohl die Rezidivfreiheit als auch das Überleben konnten durch die
kombinierte Therapie signifikant verbessert werden.
1.4 Rationale der Studie
In der vorliegenden Studie sollen Patienten in beiden Therapiearmen der Radiotherapie
als potentiell kurativer Maßnahme zugeführt werden. Der Effekt einer zusätzlichen,
vorübergehenden Androgenblockade soll randomisiert untersucht werden.
19
Da etwa 20% der Patienten ohne ein Lokalrezidiv als Ursache oder alleinige Ursache
des PSA-Anstiegs bestrahlt werden, sollte die Bestrahlung mit einem nur geringen
Risiko für schwere Akut- oder Spätnebenwirkungen verbunden sein. Die Daten aus der
Literatur zeigen, daß eine Bestrahlung der Prostataregion mit nur geringen Risiken
verbunden ist. Die Durchführung der Radiotherapie als konformale Bestrahlung ist
zudem im Vergleich zu den früher verfügbaren und verwendeten Techniken präziser
und führt zu einer noch besseren Schonung der Risikoorgane.
20
2
Ziele der Studie
2.1
Hauptfragestellung
Die Studie soll die Frage klären, ob Patienten mit isoliertem PSA-Anstieg von einer
frühzeitig
eingesetzten,
lokalisierten
Bestrahlung
in
Kombination
mit
einer
vorübergehenden Androgenblockade im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung in
Hinblick auf das erkrankungsfreie Überleben profitieren.
2.2
Nebenfragestellung
1. Das Ansprechen auf die Behandlungsmaßnahmen wird am Verhalten des PSAWertes gemessen und der weitere Verlauf der PSA-Werte dokumentiert.
2. Die Ursache eines erneuten PSA-Anstiegs (Lokalrezidiv, lymphogene und/oder
hämatogene Metastasierung) wird dokumentiert.
3. Die Akutnebenwirkungen beider Behandlungsformen werden dokumentiert. Die
Spätnebenwirkungen der konformalen Radiotherapie werden erfaßt.
4. Die Lebensqualität der Patienten wird nach dem Quality of life Questionnaire der
EORTC 30 Version 2.0 mit dem Prostatamodul der AG Lebensqualität der AUO
dokumentiert (Bogen 7)
2.3
Endpunkte der Studie
Das tumorfreie Überleben der Patienten, berechnet nach dem Kaplan-Meyer-Verfahren
nach 5 Jahren
21
Als weitere Endpunkte werden zur Beantwortung der Nebenfragestellungen folgende
Endpunkte ausgewertet:
1. Verlauf der PSA-Serumkonzentration durch die Behandlung
2. Rezidivmuster
3. Akuttoxizität beider Behandlungsformen und Spättoxizität nach Radiotherapie
4. Lebensqualität
3 Studienübersicht
3.1
Schema der Studie
Arm A
Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit
einer
Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche
und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy
versus
Arm B
Konformale Bestrahlung der Prostataloge mit
einer
Einzeldosis von 1,8 Gy, 5 Fraktionen pro Woche
und einer Gesamtdosis von 64,8 Gy, beginnend drei
nach Einleitung einer maximalen
mit einem LHRH-Depot-Präparat
einer Depotspritze alle drei
Antiandrogen vor erster
Wochen gegeben
Monate
Androgenblockade
(Gesamtdauer:
Monate
(initial
6
kann
Monate)
ein
mit
orales
Applikation des Depotpräparates über 2
werden)
22
3.2
Identifikation der Behandlungsgruppen
Therapiearm A
Therapiearm B
3.3
Blindbedingungen
Es sind keine Blindbedingungen vorgesehen.
3.4
Stratifikation
Es wird nach teilnehmenden Kliniken stratifiziert.
4
Studienpopulation
4.1
Allgemeine Beschreibung
Die Studienpopulation setzt sich aus Patienten des Einzugsbereichs der teilnehmenden
Kliniken zusammen.
4.2
Einschlusskriterien
In die Studie können aufgenommen werden:
23
-
Patienten
mit
Prostatakarzinom
(Adenokarzinom)
nach
Prostatektomie, deren PSA-Werte über mindestens 1 Jahr nach
unterhalb der Nachweisgrenze (Nullbereich) lagen und
Anstieg ohne Anhalt für eine
Beginn der
radikaler
Operation
die einen isolierten PSA-
Metastasierung aufweisen. Der PSA-Wert darf zu
Therapie nicht mehr als 2,0 ng/ml betragen.
Der Anstieg des PSA-Wertes wird durch drei Kontrollen in Abständen
jeweils 4 Wochen verifiziert (im jeweiligen
von
Zentrum gleiches Labor und gleicher
Assay)
-
Histopathologisches Primärstadium pT2a - pT3apN0M0
-
Gleason score ≤ 7
-
Karnofsky-Index ≥ 70%
-
Serumtestosteron im Normbereich
-
Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten zur Teilnahme an der Studie
4.3
Ausschlußkriterien
-
Unzureichende Geschäftsfähigkeit des Patienten
-
Histologisch gesichertes Lokalrezidiv
-
Synchrone oder metachrone Zweittumoren
-
Vorangegangene Strahlentherapie im kleinen Becken
-
Schwere psychiatrische Erkrankungen
-
HIV-Infektion (Anamnese)
-
Hormonelle Vorbehandlung innerhalb eines Jahres vor dem
PSA- Anstieg
-
Kontraindikationen für eine Hormontherapie
-
Entzündliche Erkrankungen des Rektums
-
Harnblasen- oder Darminkontinenz
-
Teilnahme an einer anderen Studie
24
5.
Diagnostik
Folgende Untersuchungen sind vor der Meldung und Rekrutierung der Patienten für die
Studie durchzuführen:
-
Anamnese
-
Körperliche Untersuchung
-
Rektale Palpation der Prostataloge (DRE)
-
Dreimalige Bestimmung der PSA-Werte in ca. 4 wöchigen Abständen
Verifikation der PSA-Erhöhung (im jeweiligen Zentrum
Labors und gleichen Assays,
Studienzentrale
-
Labor:
Referenzbereiche
Verwendung
inkl.
des
Nullbereich
zur
gleichen
sind
der
mitzuteilen)
Blutbild,
Elektrolyte,Nieren-
und
Leberparametern
und
Serumtestosteron
-
Transrektaler Ultraschall (TRUS)
-
CT- Becken
-
Knochenszintigrafie
-
Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life
C30 mit Prostatamodul der AG Lebensqualität der
Questionnaire
AUO (Bogen 7 )
Folgende Untersuchungen können fakultativ erfolgen:
25
-
Stanzbiopsien aus dem Anastomosenbereich
-
MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule
5.2
Untersuchungen während der Strahlentherapie
Einmal wöchentlich Dokumentation der Akutnebenwirkungen nach dem CTC-Score
(Dokumentation auf Bogen 5)
Bestimmung der PSA-Werte zum Beginn und Ende der Radiotherapie
5.3
Nachsorgeuntersuchungen
Dokumentation der Therapie
Therapiearme A und B
Die jeweilige Therapie wird auf dem Bogen 4 dokumentiert.
Erste Nachsorge
Die erste Kontrolluntersuchung durch den Strahlentherapeuten und Urologen wird 6
Wochen nach dem Abschluß der Radiotherapie durchgeführt (Dokumentation auf
Bogen 6 bzw. Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind genannt. Folgende Untersuchungen
sind notwendig:
-
Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe)
-
Klinische inklusive digital-rektaler Untersuchung
(Strahlentherapeut
und
Urologe)
26
-
Dokumentation
der
Akutnebenwirkungen
nach
dem
CTC-Score
(Strahlentherapeut)
-
Bestimmung der PSA-Serumkonzentration und
Serumtestosteronwertes
(Urologe)
-
Erhebung der Lebensqualität nach dem EORTC Quality of Life-
mit Prostatamodul der AUO (Strahlentherapeut
Questionnaire
oder Urologe)
Weitere Untersuchungen (beide Therapiearme)
Halbjährliche Kontrolluntersuchungen durch den Strahlentherapeuten und den
Urologen gerechnet ab Ende der Radiotherapie in den ersten fünf Jahren (Bogen 6 bzw.
Bogen 7). Die Zuständigkeiten sind aufgeführt. Folgende Untersuchungen werden
durchgeführt:
-
Anamnese (Strahlentherapeut und Urologe)
-
Klinische inkl. digital-rektale Untersuchungen (Strahlentherapeut und Urologe)
-
Transrektaler Ultraschall der Prostataloge (TRUS) (Urologe)
-
Bestimmung des PSA-Wertes (Urologe)
-
Dokumentation der Spättoxizität nach dem RTOG-score
-
Untersuchung der Lebensqualität nach dem Quality of life Questionnaire
der EORTC mit Prostatmodul der AUO (einmal
jährlich,
(Strahlentherapeut)
C30
Bogen
7)
(Strahlentherapeut oder Urologe)
Bei Grad 4 oder Grad 5 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) ist
sofort mit Bogen 5 oder bei Grad 3, 4 oder 5 Späteffekten nach RTOG/EORTCKlassifikation ist sofort mit Bogen 6 eine Meldung an die Studienzentrale
vorzunehmen!
Auch Nebenwirkungen der Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder
den Tod zur Folge haben, bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen
27
Krankenhausaufenthalt oder dessen Verlängerung erfordert haben sind sofort mit
Bogen 5 an die Studienleitung zu melden!
Die Studienleitung wird in diesen Fällen mit der meldenden Klinik Kontakt
aufnehmen, um die Nebenwirkung zu analysieren.
Bei erneutem PSA-Anstieg wird außerhalb des Nachsorgeschemas der PSA-Wert
dreimalig in achtwöchigen Abständen kontrolliert (Verwendung des gleichen Assays im
gleichen Labor)
Bestätigt sich der PSA-Anstieg bei drei Kontrollen, erfolgt ein Restaging mit klinischer
Untersuchung, transrektalem Ultraschall und Knochenszintigrafie, um die Ursache des
PSA-Anstiegs zu evaluieren. Eine MRT des kleinen Beckens mit Endorektalspule kann
fakultativ erfolgen.
6
Patientenaufnahme und Dokumentation
6.1
Aufklärung des Patienten
Der Patient muß vor Aufnahme in die Studie von den verantwortlichen und
behandelnden Urologen und Strahlentherapeuten vor Ort ausführlich über die
Fragestellung
der
Nebenwirkungen
Studie,
und
die
Risiken
Bedeutung
der
einer
Therapie,
über
Randomisation,
die
mögliche
Therapieerwartungen,
Verhaltensmassregeln, die Verpflichtung zur protokollgerechten Nachsorge und
Alternativen zur Studienbehandlung aufgeklärt werden und einer Teilnahme zustimmen.
Er hat der Weitergabe anonymisierter Daten zum Zwecke der wissenschaftlichen
Auswertung der Studie zuzustimmen. Desweiteren hat er in eine Qualitätskontrolle
28
durch stichprobenartige Einsichtnahme in die Krankenakte durch die Studienleitung
unter Einhaltung der Verschwiegenheitspflicht einzuwilligen.
Die Aufklärung wird auf dem Aufklärungsprotokoll (s.Bogen 2) festgehalten und die
Richtigkeit von den aufklärenden Ärzten und dem Patienten durch Unterschrift bestätigt.
Weiterhin gibt der Patient seine Zustimmung zur Aufnahme in die Studie auf der dafür
vorgesehenen
Einverständniserklärung.
Das
Aufklärungsprotokoll
und
die
Einverständniserklärung werden in den Krankenakten und in Kopie im Studienbuch der
behandelnden Klinik aufbewahrt. Zieht der Patient zu einem späteren Zeitpunkt sein
Einverständnis - auch ohne Begründung - zurück, so kann er jederzeit ohne Nachteil
für seine Person aus der Studie ausscheiden.
6.2
Registrierung
Wenn der Patient entsprechend den Einschlußkriterien und nach Aufklärung und
rechtswirksamer Zustimmung in die Studie aufgenommen werden kann, wird er in dem
Studienbuch der behandelnden Klinik in folgender Art dokumentiert:
29
Name der verantwortlichen Ärzte = Prüfärzte (Urologe und Strahlentherapeut)
Randomisationsdatum
Voller Name des Patienten
Initialen des Vornamens und Nachnamens
Geburtsdatum des Patienten
Namen des Eintragenden
Patientennummer nach Zuteilung durch die Studienzentrale
Therapiezuordnung nach Zuteilung durch die Studienzentrale
Kopien des Aufklärungsprotokolls und der Einverständniserklärung
Die Patientennummer und die Namensinitialen sind die Identifikationsmerkmale
für alle Datenzuordnungen innerhalb der Studie.
6.3
Randomisation
Die Randomisation zu einem der beiden Therapiearme erfolgt durch:
WiSP
Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH
Dr. Axel Hinke
Karl-Benz-Str. 1
40764 Langenfeld
Randomisation
Tel. 02173853130
Fax: 021738531311
30
Zur Randomisation ist vorher der Primärerhebungsbogen (Bogen 1) an WiSP zu
übermitteln (Fax oder Brief). Der Patient muß zu diesem Zeitpunkt über die Studie
aufgeklärt worden sein und der Teilnahme zugestimmt haben (Bögen 2 und 3). Die
Randomisation ist verbindlich.
6.4
Dokumentation
Jede Klinik erhält die Dokumentationsbögen mit dem Studienprotokoll durch die
Studienzentrale. Die Dokumentationsbögen werden zu den dafür vorgesehenen
Zeitpunkten mit vollständigen Patientenidentifizierung und Befunddaten an die
Studienzentrale geschickt (Postweg). Eine Kopie der Dokumentationsbögen verbleibt in
der jeweiligen Klinik.
Bei zusätzlichen Untersuchungen wegen Tumorprogression oder Komplikationen der
Behandlungen werden die Befunde über den Nachsorgebogen dokumentiert.
Die Dokumentationsbögen sind im Anhang beigefügt:
Primärerhebungsbogen (2 Seiten), Bogen 1
Aufklärungsbogen (5 Seiten), Bogen 2
Einverständniserklärung, Bogen 3
Therapiebogen, Bogen 4
Radiotherapiedokumentation-Akutnebenwirkungen, Bogen 5
Nachsorgedokumentation, Bogen 6
Quality of Life Questionnaire C30 der EORTC mit Prostatamodul der AUO, Bogen 7
6.5
Abbruchkriterien der Therapie
31
Patienten scheiden aus der protokollgemäßen Behandlung aus, wenn nachstehende
Kriterien zutreffen:
-
Der Patient äussert - auch ohne Begründung - den Wunsch, aus der
Studie
auszuscheiden
-
Schwerwiegende Nebenwirkungen der Hormontherapie (s. 5.3),
Abbruch der hormonellen Behandlung erforderlich
-
die
einen
machen
Grad 4 Akutnebenwirkungen der Radiotherapie nach CTC im
Bereich
der
Haut oder der Harnblase
-
Kontinuierliche Progression des PSA oder nach einem Absinken des
PSA
sekundäre PSA-Progression
6.6
Weiterführung der Behandlung bei Tumorprogression
Wird bei den Patienten eine Tumorprogression festgestellt, ist die Behandlung dem
betreuenden
Arzt
freigestellt
und
sollte
nach
dem
aktuellen
medizinischen
Wissensstand erfolgen.
7
Therapie
7.1
Arm A
Radiotherapie
Die perkutane Bestrahlung erfolgt 3D-geplant. Die Bestrahlungsplanung und die
Bestrahlungen sollen in Rückenlage mit gefüllter Harnblase erfolgen. Es können die in
den jeweiligen Zentren üblichen Lagerungshilfen zum Einsatz kommen. Die PlanungsCT erfolgt mit 5mm Schichten. Ein Rektumballon, der zur Bestrahlungsplanung und
32
täglichen Bestrahlung eingeführt wird und der in einigen deutschen Zentren verwendet
wird, kann im Rahmen der Studie eingesetzt werden. Das klinische Zielvolumen (CTV)
umfaßt die Prostataloge. Dieses ist der Anastomosenbereich entlang der Urethra, ab
Blasenhals 4 cm nach kaudal. Bei nerverhaltendem Vorgehen wird der erhaltene
Gefäss-Nervenstrang
in
das
klinische
Zielvolumen
(CTV)
einbezogen.
Das
Planungszielvolumen (PTV) umfaßt zusätzlich zur Prostataloge Sicherheitsabstände
von 1,5 cm nach ventral, kranial und lateral sowie 1 cm nach dorsal zum Rektum.
Neben
den
Zielvolumen
werden
die
Risikoorgane
Rektum
(soweit
im
Bestrahlungsvolumen), Harnblase (gesamtes Organ) und beide Hüftköpfe (gesamt) im
Bestrahlungsvolumen definiert. Die individuelle Kollimation erfolgt im Beam´s-Eye-ViewVerfahren. Es kann unter Optimierung der Dosisverteilung und unter Berücksichtigung
der Erfahrung der einzelnen Zentren eine Drei-, Vier-, Fünf- oder Sechsfeldertechnik
gewählt werden. In jedem Fall sollten Stehfelder zum Einsatz kommen. Die Normierung
der Dosis im Referenzpunkt und die Einhaltung der Dosishomogenität im Zielvolumen
erfolgen nach der ICRU-Norm 50 und der Leitlinie P1 in der Radioonkologie. Die
Beurteilung der Dosisverteilungen erfolgt in allen relevanten Schichten und nach den
Dosis-Volumenhistogrammen. Die Maximaldosis an der Rektumvorderwand kann 64,8
Gy betragen. Die Rektumhinterwand sollte in einem grösseren Volumen mit nicht mehr
als 60 Gy belastet werden. Die Dosis am Blasenboden kann 64,8 Gy betragen. Die
individuelle Feldkollimation erfolgt alternativ durch Individualabsorber oder durch einen
Multileafkollimator.
Therapiesimulator
Die
Bestrahlungsfelder
verifiziert
werden.
Die
sollen
nach
Bestrahlung
Möglichkeit
erfolgt
an
am
einem
Linearbeschleuniger mit einer Mindestenergie von 10 MeV. Die Einzeldosis beträgt 1,8
Gy und die Gesamtdosis 64,8 Gy. Es werden 5 Fraktionen pro Woche, einmal täglich,
appliziert. Die Verifikation der Bestrahlungsfelder am Linearbeschleuniger erfolgt einmal
pro Woche durch eine Filmverifikation oder eine Online-Verifikation durch ein Portal-
33
Imaging-System. Die Verifikationen werden mit den Beam´s eye view-Aufnahmen und
den Simulatoraufnahmen verglichen.
Qualitätskontrollen der Bestrahlungsplanung und der Bestrahlung finden in Form von
einmal im Jahr stattfindenden Studientreffen der Studienleitung mit den beteiligten
Zentren statt (s. 11.3). Bei Aktivierung der Studie findet das erste Studientreffen statt.
Darüberhinaus ist eine 10%-Stichprobe der Originalkrankenunterlagen durch die
Studienleitung vorgesehen (s.11.3).
Bei einer Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit durch Pausen bei der Bestrahlung
von insgesamt mehr als 5 Tagen soll das behandelnde Zentrum mit der Zentrale
Kontakt aufnehmen, um gegebenenfalls über eine Erhöhung der Gesamtdosis um 1-2
Fraktionen gemeinsam zu entscheiden.
7.2
Arm B
Radiotherapie und Hormontherapie
Die Hormontherapie erfolgt als zeitlich limitierte maximale Androgenblockade. Es wird
ein Depotpräparat aus der Gruppe der LHRH-Analoga subkutan injiziert. Die Injektion
des Depotpräparats wird regelmäßig wiederholt. Die Behandlung kann über zwei
Wochen mit der Einnahme eines Antiandrogens, z.B. von täglich einer Tablette
Casodex oder 3x1 Tablette Fugerel begonnen werden; hierbei würde in der zweiten
Woche erstmals das Depotpräparat subcutan injiziert. Nach 6 Monaten wird die
Androgenblockade beendet.
Die Radiotherapie erfolgt wie in Therapiearm A. Die Radiotherapie beginnt drei Monate
nach Einleitung der Hormontherapie.
8.
Statistik
34
8.1
Zielkriterium (Endpunkt)
Das Zielkriterium für den Vergleich der zwei verschiedenen Therapieregime ist die Zeit
bis
zur
Tumorprogression
als
PSA-Anstieg
oder
als
klinisch
manifeste
Tumorprogression (Lokalrezidiv, lymphogene oder distante Metastasierung). Als
Überlebenszeit gilt dann das Intervall vom Therapiebeginn (Radiotherapie oder
Hormontherapie) bis zur Tumorprogression oder die Zeit vom Therapiebeginn bis zum
Tod des Patienten ohne Tumorprogression.
Die zu erwartenden erkrankungsfreien Überlebensraten in den Therapiearmen werden
wie folgt angegeben:
Erkrankungsfreie Überlebensrate mit der Therapie A (Radiotherapie) nach 5 Jahren: 0.6
Erkrankungsfreie
Überlebensrate
mit
der
Therapie
B
(Radiotherapie
plus
Hormontherapie) nach 5 Jahren: 0.8
Diese erkrankungsfreien Überlebensraten bilden die Grundlage für Planung optimaler
Stichprobenumfänge. Der positive prädiktive Wert des isolierten PSA-Anstiegs wird mit
0,8 angenommen.
8.2
Sekundäre Endpunkte
Das Ansprechen auf die Therapie, gemessen am Verlauf der PSA-Werte, sowie der
weitere PSA-Verlauf, die akuten und späten Nebenwirkungen der Therapie sowie die
Lebensqualität der Patienten gemessen nach dem EORTC-Score.
35
8.3
Hypothesen
Die Studie ist zweiarmig angelegt. Ihr Ziel ist der Nachweis der eventuellen
Überlegenheit der Therapie im Arm B gegenüber Arm A in Bezug auf das
erkrankungsfreie Überleben. Folgende Hypothese ist zu prüfen:
H0 (Nullhypothese): rA = rB (T= 5 Jahre)
d. h. beide Therapien unterscheiden sich auf den Zeitpunkt T nicht,
gegen die einseitige Alternativhypothese
HA (Alternativhypothese): rB > rA
8.4
Klinisch relevante Differenz
Als klinisch relevante Differenz im Sinne einer Erhöhung der erkrankungsfreien
Überlebensraten wird eine Erhöhung der Überlebensraten von 0,2 gegenüber dem
erwarteten Wert von
0,6 festgelegt.
8.5
Ausfallrate ("Drop-Out"-Rate)
Es wird eine Drop-Out-Rate von 20% in T= 5 Jahren gerechnet. Dabei wird
vorausgesetzt, daß der Ausfall unabhängig von dem zugeteilten Studienarm geschieht (
Cox und Oakres 1984).
36
8.6
Statistische Fehlerwahrscheinlichkeiten
Alpha< = 5% (Fehler 1.Art); beta höchstens 10% (Fehler 2. Art). Damit wird die Power
tau des Testes mit mindestens 90% festgelegt.
8.7
Statistische Methodik
Es wird zunächst eine deskriptive Statistik durchgeführt.
Primärer Endpunkt ist das erkrankungsfreie Überleben. Die Auswertung erfolgt nach der
Kaplan-Meier-Methode. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wird mit
dem Log-rank Test auf Signifikanz untersucht. Um Einflußfaktoren zu explorieren, wird
eine multivariate Analyse (Cox-Regression) durchgeführt. Folgende Variablen sollen
hierbei geprüft werden: Tumorstadium bei radikaler Prostatektomie, Gleason-score bei
radikaler Prostatektomie, PSA-Wert vor radikaler Prostatektomie, Zeitpunkt des PSAAnstiegs, Höhe des letzten vor der Studienbehandlung bestimmten PSA-Wertes und ob
in der Bildgebung ein Verdacht auf ein Lokalrezidiv besteht.
8.8
Benötigter Stichprobenumfang
Ein Unterschied von 20% im erkrankungsfreien Überleben wird als klinisch relevant
angesehen. Das Signifikanzniveau für den Fehler erster Art soll alpha< = 0.05 betragen.
Positiver und negativer Wert der PSA-Messung werden mit 0,8 angenommen. Der
Anteil der Patienten, die aus der Studie vorzeitig ausscheiden, wurde mit 20%
angenommen. Um den klinisch relevanten Unterschied von 20% mit einer Power von
90% aufzuzeigen, werden bei diesem Vorgehen insgesamt 920 Patienten benötigt.
8.9
Stratifizierung und Randomisierung
37
Es wird nach teilnehmenden Zentren stratifiziert.
Vor der Randomisation wird daher eine Stratifikation nach folgenden Kriterien
vorgenommen:
-
Zentren (20 Strata)
Die Patienten werden in Blöcken randomisiert, um eine ausgewogene Verteilung zu
erzielen. Für jedes Stratum werden mit geheimgehaltener Blockgröße die Zuordnungen
per Losverfahren vor Beginn der Studie ermittelt und jeweils einzeln in einen
geschlossenen Umschlag abgelegt. Umschläge und Lose sind durchnummeriert. Die
Zuordnung eines Patienten erfolgt durch Nennung der Patienteninitialen, seiner
Patientennummer (Schlüsselverzeichnis im Studienzentrum) und des meldenden
Zentrums. Patienteninitialen, Patientennummer und Datum der Zuordnung werden auf
dem Umschlag und dem darin enthaltenen Los vermerkt.
Die Studienzentrale benachrichtigt das meldende Zentrum über das Ergebnis der
Randomisation. Das betreffende Zentrum informiert den Patienten über die Zuordnung
der Therapie.
8.10 Datenverarbeitung, Dokumentation und
Betreuung
(Monitoring)
Die Daten werden in der Studienzentrale per EDV erfasst und ausgewertet. Die
Dateneingabe
erfolgt
durch
zwei
voneinander
unabhängige
Personen,
die
Doppeleingaben werden auf Plausibilität geprüft.
Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der
Studiendokumentation
durch
Einsichtnahme
in
die
Originalkrankenunterlagen.
Diesbezüglich wird auch auf 11.3 und 6.1 verwiesen.
38
Zu einer Interimsanalyse ist eine unabhängige Kommission mit an der Studie nicht
beteiligten Spezialisten aus den Fachgebieten der Urologie und Radioonkologie
benannt.
9
Versicherungsschutz
Die vorliegende Studie ist keine Studie nach §67 des Arzneimittelgesetzes (AMG),
sondern dient der Optimierung eines Behandlungskonzeptes. Beide Therapieverfahren auch in Kombination miteinander - sind erprobt. Langzeitdaten
sind bekannt. Es
handelt sich nach derzeitigem Wissen um gut verträgliche Therapiemaßnahmen. Es
werden nur für die Indikation bereits zugelassene Medikamente verwendet.
Eine Probandenversicherung ist abgeschlossen worden (s.Anlage).
Hierdurch sind Patienten gegen nicht vorhersehbare Risiken versichert.
10
Ethik-Kommission
Nach Annahme der Studie durch die wissenschaftlichen Gremien der ARO und AUO
der Deutschen Krebsgesellschaft ist die Studie der Ethik-Kommission in Hamburg zur
Begutachtung und Genehmigung vorgelegt worden. Die Ethikkommission Hamburg hat
der Studie ein positives Votum erteilt (s. Anlage).
Das Studienprotokoll ist den für die einzelnen teilnehmenden Zentren zuständigen
Ethikkommissionen unter Vorlage des Votums der Hamburger Ethikkommission zur
Genehmigung vorzulegen.
39
Die Studie erfüllt die Vorschriften der Deklaration von Helsinki in der Fassung von
Sommerset West von 1996. Das Studienprotokoll ist nach ICH/GCP-Richtlinien
ausgearbeitet worden.
Patienten können in die Studie nur dann aufgenommen werden, wenn eine
angemessene Aufklärung ( s. 6.1, Dokumentation mit den Bögen 2 und 3) erfolgt ist und
das schriftliche Einverständnis der Patienten vorliegt.
11
Zeitplan und Überwachung
11.1 Beginn der Studie
Die Studie beginnt nach Zulassung durch die Arbeitsgemeinschaft der Urologischen
Onkologie AUO (23.11.1999) und die Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (
4.5.2000 ), des Votums der Ethikkommission Hamburg ( 15.2.2001) am 14.5. 2001.
Bei der Deutschen Krebshilfe ist ein Antrag auf Förderung der Studie gestellt worden.
11.2 Voraussichtliche Dauer der Studie
Die Rekrutierungszeit wird bei einer Patientenaufnahme von 200 pro Jahr auf etwa 5
Jahre geschätzt. Die Daten werden 3 Jahre nach Einschluß der letzten Patienten
abschließend ausgewertet, frühestens jedoch 8 Jahre nach Studienbeginn.
11.3 Begleitende Dateninspektion und Qualitätssicherung
Die Studienleitung wird einmal jährlich den Stand der Patientenrekrutierung und die
Qualität der Dokumentation und der Behandlung überprüfen. Einmal jährlich erfolgt eine
40
Analyse der Akut- und Spättoxizität der Behandlung. Die Studienleitung entscheidet
anhand der Kriterien unter 11.4 jährlich über die Fortführung der Studie
Die Studienzentrale überprüft stichprobenartig ( 10% Stichprobe) u.a. die Qualität der
Studiendokumentation durch Einsichtnahme in die Originalkrankenunterlagen von 20
gemeldeten Patienten (s. 8.10). Hierbei werden sämtliche relevanten Unterlagen auf
Indikationsstellung,
Vollständigkeit
Bestrahlungsplanung und
der
Befunde,
Behandlungsqualität
inklusive
-ausführung , Qualität der Studiendokumentation und
Nachsorgequalität untersucht. Die hierfür vorgesehenen Fälle werden nach dem
Zufallsprinzip vom Biometriker ausgewählt. Die Zentren sind verpflichtet, die hierfür
notwendigen
Unterlagen
inklusive
Bestrahlungsplänen,
Simulator-
und
Verifikationsaufnahmen zur Verfügung zu stellen.
Jedes Zentrum meldet den verwendeten Assay (in einem Labor) mit den hierfür gültigen
Referenzbereichen,
insbesondere
der
Grenze
des
41
„Nullbereichs“ an die Studienleitung, um so eine Vergleichbarkeit zu gewährleisten.
Einmal jährlich findet ein Studientreffen mit den beteiligten Zentren statt. Hierbei werden
alle Aspekte der Studie inklusive aktueller Fragen und möglicher Probleme besprochen.
Das Ergebnis der jährlichen Analyse zur Qualitätssicherung wird hierbei vorgestellt. Das
erste Studientreffen dieser Art wird unmittelbar vor Aktivierung der Studie erfolgen.
Zentren, die erst später der Studie beitreten, werden durch Audits in die Studie
eingewiesen.
Es wird eine unabhängige Kommission von jeweils zwei an der Studie nicht beteiligten
Radioonkologen und Urologen eingesetzt, die 3 Jahre nach Beginn der Studie anhand
der Kriterien 11.4 überprüfen soll, ob die Voraussetzungen für eine randomisierte Studie
weiterhin gegeben sind.
11.4 Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch der Studie
Die Studie wird abgebrochen:
- Wenn sich bei zusammenfassender jährlicher Analyse (s.11.3) zeigen sollte, dass im
bisherigen Verlauf der Studie in einem der Therapiearme die Gesamtrate schwerer
akuter Grad 4 Akutnebenwirkungen nach CTC (Ausnahme: Diarrhoen) plus schwerer
Nebenwirkungen der Hormontherapie im Therapiearm B (Nebenwirkungen der
Hormontherapie, die akut lebensbedrohlich sind oder den Tod zur Folge haben,
bleibende Schäden hinterlassen bzw. einen Krankenhausaufenthalt oder dessen
Verlängerung erfordert haben) mehr als 5% beträgt. Dieses gilt auch für den Fall, dass
es im Verlauf zu mehr als 5 % schweren Spätnebenwirkungen der Bestrahlung (Grad 3
und 4
Späteffekten nach RTOG/EORTC-Klassifikation) in einem der Therapiearme
gekommen ist .
- Wenn kumulativ pro Behandlungsarm mehr als 2 sicher therapiebedingte Todesfälle
auftreten
42
- Wenn neue, gesicherte Erkenntnisse die Ziele der Studie beantworten oder gegen
eine der Therapien sprechen
-Wenn nach einer Rekrutierungszeit von 3 Jahren weniger als 350 Patienten rekrutiert
sein
sollten.
Die
Arbeitsgemeinschaft
Urologische
Onkologie
und
die
Arbeitsgemeinschschaft Radiologische Onkologie werden einmal jährlich über den
Rekrutierungsstand informiert.
11.5 Vorgehen nach Endauswertung der Daten
Nach Endauswertung der Daten wird der Abschlussbericht in einem Journal mit
möglichst hohem Impactfaktor publiziert.
12
Förderung der Studie
Eine Förderung der Studie durch die Deutsche Krebshilfe wird angestrebt.
13
Studienteilnehmer
An der Studie nehmen neben der Studienleitung folgende Kliniken teil:
43
14
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48
15
Anhang
Dokumentationsteil
•= Dokumentationsleitschiene
•= Primärerhebungsbogen , Bogen 1 (2 Seiten)
•= Aufklärungsbogen , Bogen 2 (6 Seiten)
•= Einverständniserklärung, Bogen 3 (1 Seite)
•= Therapiebogen, Bogen 4 (1 Seite)
•= Radiotherapiedokumentation-Akutnebenwirkungen,Bogen5(2 Seiten)
•= CTC-Score für Akutnebenwirkungen, Bogen 5 a (1 Seite)
•= Nachsorgedokumentation, Bogen 6 (2 Seiten)
•= Nachsorgeschema, Bogen 6 a (1 Seite)
•= RTOG/EORTC-Score für Spätnebenwirkungen, Bogen 6 b (1 Seite)
•= Quality of Life Questionnaire C30 der EORTC mit Prostatamodul der AUO, Bogen 7
(4 Seiten)
•= Randomisationsbescheid (1 Seite)
Weitere Anlagen
•= TNM-Klassifikation für das Prostatakarzinom. Kurzfassung
•= Deklaration von Helsinki in der Fassung von Sommerset West 1996
•= Voten der AUO und ARO
•= Votum der Ethikkommission Hamburg
•= Bestätigung der Probandenversicherung
•= Teilnahmeerklärung an der Studie
•= Protokollunterschrift
49

Radiotherapie versus Radiotherapie plus Hormontherapie bei

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