Dossier de presse Byetta®

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Byetta®
Le contrôle glycémique sans la prise de poids
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Dossier de presse
Sommaire du dossier de presse
Mieux vivre, maintenant, avec un diabète de type 2
Page 3
Une nouvelle voie thérapeutique
Page 4
Découvrir les incrétines
Page 5
Connaître l’exénatide
Page 8
All the monsters are not monsters…
Page 9
Découvrir BYETTA® (exénatide)
1er médicament incrétino-mimétique
dans le contrôle du diabète de type 2
Page 10
Sécurité d’emploi et bon usage de BYETTA® (exénatide)
Page 13
Principaux résultats des études cliniques de phase 3
Page 17
L’histoire de BYETTA® (exénatide) :
un partenariat Lilly/Amylin
Page 27
Références bibliographiques
Page 28
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Dossier de presse
Guérir du diabète : pas encore
mais mieux vivre avec, maintenant !
La découverte d’une molécule est généralement un événement d’une grande portée sur la
qualité de vie des malades et sur les moyens donnés au corps médical de contribuer à une
guérison ou à l’amélioration des conditions dans lesquelles les patients subissent une
maladie. Le diabète de type 2, dont à ce jour on ne guérit pas, est l’une de ces maladies
chroniques et évolutives avec lesquelles il faut co-habiter sa vie durant en se pliant à des
contraintes qui permettent de limiter, prévenir voire retarder les complications.
 Dans le monde, le diabète de type 2 est considéré comme une épidémie mondiale
concernant, en 2006, 189 millions d’adultes alors qu’ils étaient 135 millions en 1997
et que les projections les estiment à 320 millions en 2025(2).
 En France, d’après les données de la Haute Autorité de Santé, 2 millions de patients
ont été médicalement traités en 2006 mais on estime à 500 000, le nombre de
personnes non encore diagnostiquées(1).
L’apparition de complications dépend du contrôle du diabète de type 2.
Les comorbidités liées à un diabète de type 2 insuffisamment équilibré sont d’une extrême
gravité. On dénombre en France chaque année 500 à 1 000 cécités, 8 500 amputations, 30
000 infarctus du myocarde, 10 à 15 000 accidents vasculaires cérébraux, 2 300 dialyses liées
au diabète et l’on estime que l’espérance de vie des patients diabétiques est diminuée d’une
dizaine d’années par rapport à celle des non diabétiques. Le pronostic de cette maladie qui
se caractérise par une hyperglycémie chronique est donc principalement corrélé au contrôle
de l’équilibre glycémique. Ce contrôle s’appuie sur 3 facteurs prédictifs indépendants de
morbidité cardio-vasculaire et de mortalité (8,9,10,11) :
 le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) qui reflète les concentrations moyennes de
glucose dans le sang durant les 3 mois précédant la mesure,
 le contrôle de la glycémie à jeun
 le contrôle de la glycémie post-prandiale.
Malheureusement, le diabète de type 2 est actuellement loin d’être toujours facilement
contrôlé. Les causes en sont nombreuses : difficultés d’un suivi régulier des mesures
diététiques avec pour certains refus des contraintes quotidiennes, gourmandises interdites,
contrôle insuffisant par les anti-diabétiques oraux, malgré leur efficacité, avec l’évolution de
la maladie ; puis angoisse et refus du passage à l’insuline quand cela devient nécessaire.
Notamment par peur des piqûres, difficultés de compréhension du traitement,
manipulations compliquées et parfois douloureuses du dispositif de contrôle glycémique,
difficultés et embarras en public.
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BYETTA® n’est pas simplement un nouvel
antidiabétique. Il ouvre une voie innovante dans le contrôle
du diabète de type 2.
On estime entre 35 et 40%(12) le pourcentage de patients diabétiques chez lesquels les
traitements oraux ne parviennent plus à maintenir un équilibre glycémique optimal avec un
taux d’HbA1c inférieur à 7 % tel qu’il a été défini par la Haute Autorité de Santé.
Jusqu’à BYETTA® (exénatide) il existait donc un « vide thérapeutique » entre le contrôle
insuffisant par les traitements oraux aux doses maximales tolérées et le passage redouté
par de nombreux malades à l’insuline.
Engagé depuis plus de 80 ans dans le traitement du diabète et à l’origine de découvertes
fondamentales telles, par exemple, que l’insuline biogénétique, Lilly a orienté ses
recherches vers de nouvelles voies thérapeutiques permettant un meilleur contrôle du
diabète de type 2.
La réponse innovante est BYETTA® (exénatide) 1er médicament incrétino-mimétique qui
marque une avancée décisive dans la régulation de l’équilibre glycémique. Sa mise au point
est liée à la découverte des hormones incrétines, elle-même à l’origine de la mise en
évidence de « l’effet incrétine ».
HbA1c : l’élément déterminant dans le contrôle du DT2
Présente dans les globules rouges, l’hémoglobine (transporteur de l’oxygène dans
l’organisme) a la particularité de fixer du glucose. Plus la glycémie est élevée, plus on trouve
de glucose lié à l’hémoglobine. Le dosage de l’hémoglobine glyquée (ou HbA1c) mesure le
pourcentage de molécule d’hémoglobine lié à une molécule de glucose.
Le taux normal de l’HbA1c, observé chez des sujets non diabétiques, oscille entre 4 et 6 %.
D’un pays européen à l’autre, l’objectif fixé pour le contrôle du diabète est de ne pas
dépasser 6,5 à 7 %.
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Découvrir les incrétines
Que sont les incrétines ?
Les incrétines sont des hormones libérées dans le sang par les intestins lors d’une prise
alimentaire. Il a été démontré qu’elles interviennent dans le maintien de l’homéostasie
glucidique(13). Les 2 principales hormones incrétines sont le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)
et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Toutes deux stimulent la sécrétion
d’insuline de façon gluco-dépendante mais seul le GLP-1 possède des effets
glucorégulateurs extra-pancréatiques(14,15,16,17,18).
Qu’est-ce que « l’effet incrétine » ?
« L’effet incrétine » a été observé pour la 1ère fois en 1960(19). Les chercheurs ont alors
constaté que le glucose administré oralement stimulait davantage la sécrétion d’insuline
que le glucose administré par voie intraveineuse, malgré des pics glycémiques identiques. Il
apparaît donc que « l’effet incrétine » entraîne une augmentation gluco-dépendante de la
sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques. C’est-à-dire que la sécrétion
d’insuline est stimulée lorsque la glycémie est élevée et a contrario, qu’en situation
d’hypoglycémie, la sécrétion d’insuline cesse lorsque la glycémie se normalise. Cet effet est
responsable de 30 à 60 % de la sécrétion d’insuline post-prandiale(13).
Propriétés biologiques des hormones incrétines GLP-1 et GIP
GLP 1 - sécrété par les cellules L intestinales :
 stimule l’insulino-sécrétion de façon glucodépendante
 inhibe la production hépatique de glucose par inhibition gluco-dépendante de la
sécrétion de glucagon.
 seul à posséder des effets extra-pancréatiques(14,15,16,17,18) :
o ralentit la vidange gastrique.
o réduit la prise alimentaire et la prise de poids.
GIP - sécrété par les cellules K intestinales :
 stimule l’insulino-sécrétion de façon gluco-dépendante.
 effets négligeables sur la vidange gastrique, la prise alimentaire et le poids.
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Importance de l’hormone incrétine GLP-1(20,21,14,15,16,17,18,22)
L’hormone incrétine GLP-1 est une hormone incrétine essentielle et sa première fonction
est de renforcer la sécrétion d’insuline lorsqu’il y a un taux de sucre trop élevé dans le
sang. Cette dépendance par rapport au taux de sucre dans le sang évite une sécrétion
excessive d’insuline qui pourrait provoquer un état d’hypoglycémie.
Le GLP-1 inhibe également la libération de glucagon de façon gluco-dépendante. Le
glucagon stimulateur de la libération de glucose par le foie est anormalement élevé chez les
patients atteints de diabète de type 2.
Le GLP-1 agit au niveau du cerveau pour déclencher une sensation de satiété. Il régule la
vitesse de vidange gastrique de sorte que les nutriments ne sont pas absorbés trop
rapidement dans la circulation sanguine.
Dans des études chez l’animal, le GLP-1 augmente la masse de cellules bêta en stimulant la
régénération des cellules bêta pancréatiques.
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Enfin, des études chez l’homme ont montré que le GLP-1 améliorait la fonction des cellules
bêta. Ce résultat peut se révéler important dans la mesure ou elles perdent
progressivement leur fonction au fur et à mesure que le diabète de type 2 s’aggrave.
Limites de l’utilisation de l’hormone incrétine GLP-1 en thérapeutique
Le GLP-1 est une hormone peptidique rapidement dégradée dans le sang par une enzyme
(dipeptidyl peptidase IV ou DPPIV) en composés inactifs (23). De ce fait, la demi-vie du GLP-1
dans la circulation est de 60 à 90 secondes et ne permet donc l’utilisation en thérapeutique
qu’en administration parentérale continue, ce qui limite son intérêt pour le traitement du
DT2, maladie chronique. Afin de limiter cet inconvénient, des peptides agonistes du
récepteur du GLP-1 résistant à l’action de la DPP IV ont été développés.
Une nouvelle molécule reproduisant les principaux effets
de l’hormone incrétine GLP-1 a ainsi été découverte :
l’exénatide
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Connaître l’exénatide
L’exénatide, principe actif de BYETTA® est le 1er analogue du GLP-1 humain.
Afin de pallier la contrainte de durée de vie du GLP-1, des peptides agonistes du récepteur
du GLP-1 résistants à l’action du DPPIV ont été développés. C’est ainsi qu’a été découverte
l’exénatide, agent actif de BYETTA®, dont la structure moléculaire proche de celle du GLP-1
humain reproduit les principaux effets de l’hormone incrétine naturelle GLP-1et devient
donc le 1er incrétino-mimétique.
L’exénatide n’est donc pas de l’insuline.
Composée de 39 acides aminés, l’exénatide est une molécule entièrement nouvelle et
différente de celle des agents hypoglycémiants déjà connus dans le contrôle du diabète de
type 2.
Actions de l’ exénatide - 1er incrétino-mimétique
 Renforce la sécrétion gluco-dépendante d’insuline.
 Inhibe la libération post-prandiale de glucagon.
 Active la sensation de satiété.
 Ralentit la vidange gastrique pour ralentir l’absorption trop rapide des nutriments
dans la circulation sanguine.
Pharmacologie de l’exénatide
L’exénatide est un agoniste des récepteurs du GLP-1(24,25). In vitro, l’exénatide est capable de
se lier au récepteur humain connu du GLP-1 et de l’activer : c’est un incrétino-mimétique.
L’exénatide est un peptide dont la séquence correspond à une partie de celle du GLP-1 mais,
comme tout peptide, il est détruit lors de son passage dans l’estomac. Il nécessite donc une
administration par injection sous-cutanée.
Une différence d’acide aminé au niveau du site d’inactivation par la DPPIV confère à
l’exénatide une résistance à la dégradation par l’enzyme, ce qui lui permet de rester plus
longtemps dans la circulation sanguine(26).
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All the monsters
are not monsters...
La nouvelle voie thérapeutique qu’ouvre BYETTA® (exénatide) a été découverte à partir de la
salive du Monstre de Gila. Ce lézard venimeux vit dans les zones désertiques et arides des
Etats-Unis et du Mexique, notamment dans le désert de Gila.
Son corps massif et trapu de 40 à 60 cm de long craint le soleil car sa peau est trop
perméable pour retenir la transpiration. Plus de 13 minutes d’exposition et c’est la mort.
Ainsi, pour rester à l’abri de l’astre tueur, le Monstre de Gila ne se contente que de trois à
quatre repas par an… forcément très copieux ! Il lui faut donc une réponse de son organisme
en insuline d’autant plus rapide. Toute son ingéniosité est de secréter directement dans sa
salive une hormone, l’Exendin-4 . Cette hormone partage plusieurs propriétés identiques à
celles de l’incrétine humaine GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) : incrétine essentielle
produite dans l’intestin humain.
A partir de cette découverte, Amylin et Lilly ont développé un peptide de synthèse qui
reproduit l’hormone sécrétée par le Monstre de Gila. Devenue l’exénatide, cette version
synthétique est l’agent actif de BYETTA® 1er médicament incrétino-mimétique indiqué dans
le contrôle du diabète de type 2.
BYETTA® (exénatide) est indiqué dans le traitement du
diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un
sulfamide hypoglycémiant chez des patients n’ayant pas
obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses
maximales tolérées dans ces traitements oraux.
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Découvrir BYETTA®
Nouvelle molécule, nouveau mode d’action, nouvelle voie thérapeutique, nouveau
confort dans le quotidien : BYETTA® (exénatide) est un nouveau traitement du
diabète de type 2.
Une nouvelle molécule
BYETTA® (exénatide) a pour agent actif l’exénatide qui reproduit les principaux effets de
l’hormone incrétine endogène GLP-1.
Un nouveau mode d’action incrétino mimétique
En mimant plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1 sur les effecteurs impliqués dans le
métabolisme glucidique, BYETTA® (exénatide) améliore la réponse des cellules bêta et réduit
les besoins de l’organisme en insuline.
L’innovation du mode d’action de BYETTA® (exénatide) réside dans le fait qu’il est le premier
traitement du diabète de type 2 agissant simultanément sur :
 Le pancréas(28,29,30,31,32,33):
- Effet immédiat gluco-dépendant stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules bêta.
-
Effet immédiat gluco-dépendant inhibant la sécrétion de glucagon par les cellules alpha.
 Le foie
- Diminution indirecte de la production hépatique de glucose par inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon.
 L’estomac (29, 30,34)
- Ralentissement de la vidange gastrique diminuant ainsi l’absorption intestinale du
glucose.
 Le système nerveux central(25,35)
- Diminution de la prise alimentaire.
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Mécanisme des effets hypoglycémiants
En mimant plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1, BYETTA® (exénatide) améliore la
réponse des cellules bêta et réduit les besoins de l’organisme en insuline.
 Restauration du pic précoce d’insulino-sécrétion chez les diabétiques de type 2(28)
Chez les patients diabétiques de type 2, on observe la disparition de la phase précoce
de l’insulino-sécrétion(36). Cette anomalie apparaît très tôt dans l’évolution de la
maladie, dès le stade de l’intolérance au glucose(28). Lorsque l’on perfuse à des
patients diabétiques une solution de BYETTA® (exénatide) (versus placebo chez des
individus non diabétiques), on observe une restauration du pic précoce d’insulinosécrétion.
 Glycémie lors d’un jeûne
Dans une étude en double aveugle, croisée et contrôlée versus placebo, l’injection de
BYETTA® (exénatide) a été immédiatement suivie d’une augmentation dosedépendante de l’insulinémie(29). Les glycémies à jeun ont été significativement
réduites avec BYETTA® (exénatide) par rapport au placebo (p<0,001).
 Glycémie post-prandiale
Dans une étude parallèle, randomisée, en triple aveugle contrôlée versus placebo de
28 jours conduite chez des patients souffrant de diabète de type 2, l’administration de
BYETTA® (exénatide) a permis d’obtenir une réduction significative de la glycémie
postprandiale par rapport au placebo dès la première dose. Cet effet immédiat s’est
maintenu au long des 28 jours de l’étude(37).
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Une nouvelle voie thérapeutique
BYETTA® (exénatide) est une alternative avant le passage à l’insuline.
BYETTA® (exénatide) s’associe à la metformine et à un sulfamide pour assurer un contrôle
glycémique adéquat lorsque ces antidiabétiques oraux, utilisés aux doses maximales
tolérées (25) n’y parviennent pas. Près de 60 % des diabétiques de type 2 sont traités par un ou
2 antidiabétiques oraux.
Cette nouvelle voie thérapeutique est le premier traitement antidiabétique à agir sur :
la sécrétion d’insuline (pancréas)
tout en réduisant les besoins en insuline (estomac, système nerveux, foie)
Une injection facilitée au quotidien
BYETTA® (exénatide) se présente sous la forme d’un stylo pré-rempli pour 30 jours de
traitement par auto-injection sous-cutanée.
La dose fixe pour chaque patient (5 µg ou 10 µg) n’a pas à être ajustée en fonction des repas,
de l’activité physique ou des résultats des contrôles glycémiques. Ces derniers sont donc
faits à la même fréquence que lors de l’instauration d’un traitement oral par sulfamide (soit
4 à 6 contrôles pré-prandiaux hebdomadaires)
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Dossier de presse
BYETTA® : Sécurité d’emploi
& bon usage
 Comment se présente BYETTA® (exénatide) ?
BYETTA® (exénatide) se présente sous la forme de stylo pré-rempli pour 30 jours de
traitement en injections sous-cutanée.
2 dosages sont disponibles : 5 µg ou 10 µg en injection sous-cutanée. Ce dosage fixe pour
tous les patients ne nécessite pas d’adaptation des doses en fonction des repas et de
l’activité physique.
 Quelle posologie ?
Pour améliorer la tolérance, le traitement de BYETTA® (exénatide) doit commencer à 5 µg
2x/j pendant au moins 1 mois. Après 1 mois, possibilité d’augmenter à la dose maximale
recommandée de 10 µg 2x/j pour améliorer le contrôle glycémique.
Prudence lors de l’utilisation et de l’augmentation de dose de BYETTA® (exénatide) chez les
patients de plus de 70 ans ou atteints d’insuffisance rénale modérée.
 Quand et comment doit-on s’administrer BYETTA® (exénatide) ?
Injection dans les 60 minutes précédant le petit déjeuner et le dîner (ou les deux principaux
repas) avec un minimum de 6 heures entre les deux injections.
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Dossier de presse
-
Ne pas injecter après le repas.
L’horaire de prise de certains médicaments associés devra prendre en compte les
interactions possibles.
Si oubli d’une dose : continuer le traitement par l’injection suivante, tel que prévu
initialement.
 Quelles précautions d’emploi ?
BYETTA® (exénatide) ne doit pas être utilisé :
-
Pour le traitement du diabète de type 1 ou d’une acidocétose diabétique.
-
-
Chez les patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du
non fonctionnement de leurs cellules bêta.
Chez la femme enceinte ou qui allaite. En cas de survenue de grossesse, le traitement
par BYETTA® (exénatide) doit être interrompu et l’utilisation d’insuline recommandée.
Une toxicité sur la reproduction de l’animal est constatée. L’effet sur l’homme n’est pas
connu.
Chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans (absence de données).
-
En injection intraveineuse ou intramusculaire.
-
En association avec d’autres médicaments, tout particulièrement les médicaments à
fenêtre thérapeutique étroite, nécessitant une surveillance clinique importante, dont
l’efficacité dépend du seuil de concentration.
-
BYETTA® (exénatide) ralentit la vidange gastrique et peut diminuer l’amplitude et le taux
d’absorption des médicaments pris par voie orale.
Il convient d’informer les patients des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie
lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
 Dans quels cas BYETTA® (exénatide) n’est-il pas recommandé ?
-
En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère.
-
En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie.
-
En association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine, les méglitinides ou les
inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données).
 Quels sont les effets indésirables possibles ?
-
Hypoglycémies (très fréquentes ≥ 10%).
-
Nausées (très fréquentes 40 à 50 %) – chez la plupart des patients ayant présenté des
nausées lors de l’initiation du traitement, leur fréquence et leur sévérité diminuent avec
la poursuite du traitement.
-
Vomissements et diarrhées (très fréquents plus de 10%)
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Dossier de presse
Des risques de déshydratation et parfois d’élévation de la créatinine doivent être prévenus,
surveillés et corrigés dans les rares cas ou ces troubles digestifs sont intenses.
Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes
caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante.
L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique. Si une
pancréatite est suspectée, BYETTA et tout autre médicament potentiellement suspect
doivent être arrêtés.
Des éruptions cutanées ont été rapportées ainsi que des réactions anaphylactiques très
rares.
 Données pharmaceutiques :
BYETTA® (exénatide) est une solution pour injection sous-cutanée, contenant 250 µg/mL de
principe actif (exénatide).
Chaque dose contient 5 microgrammes d’exénatide (µg) synthétique pour 20 microlitres (µl),
ou 10 microgrammes d’exénatide (µg) synthétique pour 40 microlitres (µl), soit 0,25 mg
d’exénatide par mL).
Chaque dose contient 44 µg de métacrésol et moins d’1mmole de sodium.
Les excipients sont : le métacrésol, le mannitol, l’acide acétique glacial, l’acétate de sodium
tri hydraté, l’eau pour préparations injectables.
 Précautions de conservation :
La durée de conservation est de 2 ans.
La durée de conservation du stylo en cours d’utilisation est de 30 jours.
Avant la première utilisation, BYETTA® (exénatide) doit être conservé au réfrigérateur entre
2°C et 8°C.
Après la première utilisation et durant les 30 jours d’utilisation, le stylo peut être conservé à
température ambiante (< 25°C).
Ne pas congeler et ne pas utiliser après congélation.
Précautions pendant l’utilisation
-
Le stylo ne doit pas être conservé avec
l’aiguille fixée dessus.
-
Le capuchon doit être replacé après
utilisation pour le protéger de la lumière.
Précautions après l’utilisation
-
Le patient doit jeter l’aiguille après chaque
utilisation (les aiguilles ne sont pas fournies
avec le stylo).
-
Tout produit non utilisé ou déchet doit être
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Dossier de presse
éliminé conformément à la réglementation
en vigueur.
-
Les patients seront invités à lire
attentivement la notice afin de suivre
scrupuleusement les instructions pour la
bonne utilisation et la bonne administration
de BYETTA® (exénatide).
Des carnets d’information destinés aux patients sont proposés
par Lilly au corps médical
Numéro vert 0 800 00 36 36
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Dossier de presse
BYETTA® : Les études cliniques de phase 3
mettent en évidence ses propriétés
innovantes
 Un contrôle glycémique (mesuré par le taux d’HbA1c) comparable à l’insuline
glargine.
 Une perte de poids progressive
 Une tolérance satisfaisante : les évènements indésirables les plus fréquemment
observés étaient des troubles digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) et des
hypoglycémies. Pour une information complète sur la sécurité et le bon usage de
BYETTA® (exénatide) se reporter au résumé des caractéristiques produit.
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Dossier de presse
1 - BYETTA® : études d’efficacité versus placebo(4,5,6,25)
L’efficacité et la tolérance de BYETTA® (exénatide) ont été étudiées, selon des schémas
semblables, chez des patients diabétiques de type 2 dont le contrôle glycémique était
insuffisant malgré un traitement par metformine (étude 112), sulfamide hypo-glycémiant
seul (étude 113) ou une association des deux (étude 115), aux doses maximales tolérées. Les
trois études en triple aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo ont été menées
pendant 30 semaines.
 Critère principal : la variation moyenne du taux d’HbA1c à 30 semaines par rapport au
taux initial.
 Critères secondaires : la proportion de patients ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 %, la
glycémie à jeun, le poids, la concentration plasmatique de lipides dans les trois études.
La glycémie post-prandiale a été évaluée dans un sous-groupe de patients après un
repas test standardisé.
 Autres critères(4,5): la concentration plasmatique de l’insuline à jeun et de la proinsuline.
Résultats :
 Critère principal : taux d’HbA1c
Dans les 3 essais contrôlés, l’association de BYETTA® (exénatide) à un traitement par
metformine, sulfamide ou metformine + sulfamide a conduit à une réduction
statistiquement significative du taux d’HbA1c à 30 semaines. Le nombre de patients
ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 % était significativement plus élevé que dans le groupe
placebo quelle que soit la dose (cf. figure 15).
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Dossier de presse
Critères secondaires :
 Glycémie à jeun : l’utilisation de BYETTA® (exénatide) en association avec la metformine
et/ou un sulfamide, a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative et
dose-dépendante de la glycémie à jeun à 30 semaines, comparé au placebo(4,5,6) (cf.
figure 16).
 Glycémie post-prandiale : dans ces 3 études, l’évolution des glycémies post-prandiales
après un repas test a été étudiée chez un sous-groupe de patients, après 4 et 30
semaines de traitement BYETTA® (exénatide) diminue significativement la glycémie postprandiale(6) (cf. Figure 17).
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Dossier de presse
 Variation du poids : l’association de BYETTA® (exénatide) à un traitement par metformine
et/ou sulfamide a conduit a une perte de poids statistiquement significative à 30
semaines avec la dose 10 µg deux fois par jour. Une perte de poids également
significative a été observée à la dose de 5 µg 2 fois par jour, en association avec la
metformine ou avec la metformine +sulfamide, mais pas en association avec un
sulfamide seul.
Amélioration du rapport pro-insuline/insuline.
Pas de modification significative des paramètres lipidiques.
 1bis BYETTA® : Résultats de tolérance versus placebo :
Le traitement par BYETTA® (exénatide) a été généralement bien toléré (4, 5,6).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des troubles digestifs
(nausées, vomissements, diarrhées) et des hypoglycémies.
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Dossier de presse
Nausées
Les nausées ont représenté l’évènement indésirable le plus fréquent.
D’une façon générale, 36 à 51% des patients traités par BYETTA® 5 µgx2/j ou 10 µgx2/j ont
connu au moins un épisode de nausées.
Elles étaient caractérisées par :
-
une survenue principalement à l’initiation du traitement et lors de l’augmentation de
dose à 10 µg deux fois par jour (effet dose-dépendant),
-
un caractère transitoire (entre 0 et 8 semaines) : chez la plupart des patients, la
fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement,
-
une intensité légère à modérée chez la plupart des patients (ne nécessitant pas de
traitement et ne perturbant pas les activités quotidiennes). L’intensité a été
considérée comme sévère dans 2,7% à 6% des cas.
Elles ont été à l’origine d’un arrêt prématuré du traitement chez 1,8 à 4% de l’ensemble des
patients traités dans ces trois études.
Une diminution du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de
nausées mais était plus importante dans le groupe avec au moins un épisode de nausées.
Une diminution significative du poids existait également chez les patients n’ayant jamais
rapporté de nausées.
Hypoglycémies
En association avec la metformine seule :
– L’incidence des hypoglycémies (légères à modérées) était similaire
dans les groupes traités par BYETTA® ou par placebo (respectivement 4,9% et 5,3% avec
BYETTA® aux doses de 5 et 10 µg deux fois par jour, versus 5,3% avec le placebo).
21
Dossier de presse
En association avec un sulfamide hypoglycémiant:
-
Avec un sulfamide hypoglycémiant seul: 36% des patients traités par BYETTA® à la dose
de 10 µg deux fois par jour et 14% des patients traités par BYETTA® à la dose de 5µg
deux fois par jour ont présenté des hypoglycémies légères à modérées, versus 3% chez
les patients traités par placebo.
-
Avec la metformine + un sulfamide hypoglycémiant : 19% et 28% des patients traités par
BYETTA® aux doses respectives de 5 et 10 µg deux fois par jour ont présenté au moins
un épisode d’hypoglycémie versus 13% des patients du groupe placebo.
L’incidence des hypoglycémies était moindre lorsque la dose de sulfamide hypoglycémiant
était réduite à l’instauration du traitement par BYETTA®. Tous les cas d’hypoglycémie ont
été réversibles après administration orale de sucre.
Par ailleurs, les épisodes d’hypoglycémie sévère ont été rares (1 patient au total dans les
trois études).
22
Dossier de presse
2 - BYETTA® : étude d’efficacité versus insuline glargine sur 26 semaines
– Heine et al. Ann Intern Med 2005(38)
 Critère principal : variation du taux d’HbA1c après 26 semaines.
Cette étude comparant BYETTA® (exénatide) à l’insuline glargine a montré la non-infériorité
de BYETTA® (exénatide) pour le critère principal sur la population en per protocole et
confirmée sur la population en ITT avec une diminution moyenne d’HbA1c de – 1,1 % dans
les deux groupes.
BYETTA® (exénatide) a une efficacité sur le contrôle glycémique comparable à l’insuline
glargine.
Critères secondaires
 Proportion de patients ayant atteint un taux d’HBA1c ≤ 7 %
Il n’y a pas de différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant
atteint un taux d’HbA1c <7% entre BYETTA® et le traitement par l’insuline glargine.
23
Dossier de presse
 Variation de la glycémie à jeun
La glycémie à jeun a diminué dans les deux groupes entre l’entrée dans l’étude et la 26ème
semaine : -1,4 mmol/L (25,7 mg/dL) pour BYETTA® et -2,9 mmol/L (51,5 mg/dL) pour
l’insuline glargine. La différence entre les traitements était significative.
 Evolution du poids
Une perte de poids progressive était observée chez les patients traités par BYETTA®
(exénatide) alors qu’une prise de poids était observée chez les patients traités par insuline
glargine. Cette différence était significative dès la deuxième semaine de traitement et
atteignait – 4.1kg à 26 semaines.
2 bis - BYETTA® : tolérance versus insuline glargine
 Les nausées (57,1 %) et les vomissements (17,4 %) étaient les effets indésirables les
plus fréquemment observés chez les patients traités par BYETTA®. Une incidence plus
importante de désordres gastro-intestinaux (diarrhées 8,5 %, douleurs abdominales 4,3
%, dyspepsies 3,5 % …) a été observée chez les patients du groupe BYETTA® (exénatide).
Mais, que les patients aient eu ou non des nausées, une perte de poids était observée
avec BYETTA® (exénatide).
 Hypoglycémie : Aucune différence significative n’a été observée sur l’incidence des
épisodes d’hypoglycémie entre le groupe BYETTA® (exénatide) et le groupe insuline
glargine.
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Dossier de presse
3 - BYETTA® : étude d’efficacité versus insuline asparte biphasique sur 52
semaines
– Nauck et al. Diabetologia 2007(39)
 Critère principal : variation du taux d’HbA1c après 52 semaines.
Cette étude comparant BYETTA® (exénatide) à l’insuline asparte biphasique a montré la non
infériorité de BYETTA® (exénatide) pour le critère principal sur la population en per protocole
et confirmée sur la population en intention de traiter, avec une diminution d’HbA1c de – 1,0
% dans le groupe BYETTA® (exénatide) et - 0,9 % dans le groupe insuline asparte biphasique.
Critères secondaires
 Proportion de patients ayant atteint un taux d’HBA1c ≤ 7 %
Une différence significative a été observée dans la proportion de patients ayant atteint un
taux d’HbA1c ≤ 7 % entre BYETTA® (exénatide) et le traitement par l’insuline asparte
biphasique (cf. Figure 28).
 Variation de la glycémie à jeun
A la 52ème semaine, l’auto-surveillance glycémique a montré une diminution significative de
toutes les glycémies capillaires dans les deux groupes de traitement.
25
Dossier de presse
 Evolution du poids
Une perte de poids progressive et maintenue était observée chez les patients traités par
BYETTA® (exénatide) alors qu’une prise de poids était observée chez les patients traités par
insuline asparte biphasique. Cette différence était significative dès la deuxième semaine de
traitement.
3bis - BYETTA®: Tolérance versus insuline asparte biphasique
L’incidence des troubles gastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe BYETTA®
(exénatide). Les nausées (33 %) et vomissements (15 %) étaient généralement d’intensité
légère à modérée.
Le taux d’hypoglycémie était comparable dans les deux groupes, mais l’incidence des
hypoglycémies nocturnes était significativement réduite avec BYETTA® (exénatide) (17 % vs
insuline asparte biphasique 25 %).
26
Dossier de presse
BYETTA® : Histoire du 1er médicament incrétinomimétique dans le contrôle du diabète de type 2
 Septembre 2002
Eli Lilly and Company signe un accord de partenariat avec Amylin Pharmaceuticals afin de
développer et de commercialiser la molécule exénatide. Fidèle à sa philosophie, Lilly conclut
plus de 100 partenariats dans l’objectif de mettre à la disposition des patients le plus grand
nombre de molécules innovantes et répondre ainsi à des besoins non couverts.
 Juin 2005
BYETTA® (exénatide) reçoit une autorisation de commercialisation de la FDA pour le
traitement des patients diabétiques de type 2 dont le contrôle glycémique est insuffisant
malgré un traitement par des médicaments antidiabétiques oraux.
 Novembre 2006
BYETTA® (exénatide) reçoit une Autorisation de Mise sur le Marché européenne dans
l’indication de traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un
sulfamide hypoglycémiant chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique
adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.
 Février 2007
La Commission de Transparence émet un avis favorable à l'inscription sur la liste des
spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à
l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de
l’AMM.
BYETTA® apporte une Amélioration du Service Médical Rendu mineure (ASMR de niveau IV)
dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les patients traités par l’association
metformine et sulfamide hypoglycémiant et n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique
adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements.
27
Dossier de presse
Références bibliographiques
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