St. Kießig: Non-invasive Haemoglobin
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St. Kießig: Non-invasive Haemoglobin
Biometrie des Methodenvergleichs S. T. Kießig Ruhr-Plasma-Zentrum Bochum E. Ulrich Haema AG Präanalytik der Hämoglobinbestimmung • BÄK-RiLi hat nur Grenzwerte festgelegt • Nicht festgelegt: • Meßmethode direkt: Cyanmethämoglobinmethode, Oxyhämoglobin, HB-SDS, HB-Azid, Hb mit quarternärem Detergens, Hb in 60% Alkohol, AHD, optisch (non-invasiv) indirekt: RBC x MCV (machen fast alle Automaten) • Gewinnung Analysenmaterial Ohrläppchen, Fingerbeere, Vene • Spenderposition sitzend, liegend, stehend … • Alles oben genannte beeinflusst den Messwerte erheblich (zusätzlich zu den ggf. vorhandenen subjektiven Messfehlern) 1. Vier-Felder-Tafel • Voraussetzung • Probenpanel mit bekannten, bestätigten Diagnosen Beispiel: HIV • Nur für dichotome Tests (z.B. positiv/negativ) • Könnte also auch für die Spenderzulassung genutzt werden: Grenzwert überschritten à ja/nein • Inhalt • • • • Spezifität Sensitivität Bei bekannter Prävalenz: positiver und negativer Vorhersagewert Youden-Index Y=1-(Spezifität+Sensitivität) ç ist Parameter der Wahl 1. Vier-Felder-Tafel (II) • Anwendung beim Zulassungskriterium Mindest-Hb • Grenzwertfestlegung gestattet theoretisch dichotome Entscheidung • Aber 6 5 4 Frequency • Meßwerte schwanken • Wer / was entscheidet, was richtig ist? • Ergo: Referenztest notwendig. (Analog zur HIV-Testbeschreibung) • Ergo: ausreichende Anzahl von Meßwerten unter- und oberhalb der Schwellen notwendig (HIV: 10.000 Negative; 5000 Positive) 3 2 1 0 12,8 12,9 13,0 13,1 Hb_RUBA 13,2 13,3 13,4 1. Vier-Felder-Tafel (III) 18 Richtig positiv N = 283 Falsch positiv N = 19 17 N = 382 HB_LMB [mg/dL] 16 15 14 13 12 Falsch negativ N = 52 Richtig negativ N = 28 11 11 12 13 14 15 HB_Ruby [mg/dL] 16 17 18 1. Vier-Felder-Tafel (IV) • Alternative Darstellung (sortiert nach Größe der Meßwerte) 18 17 16 HB_LMB[mg_dL] HB_Ruby[mg_dL] 15 14 13 600 500 400 300 200 100 0 12 1. Vier-Felder-Tafel (V) • Hilft uns das? • Eher nicht • Man kann nur zählen, nichts draus lernen • Problem: Methode 1 schwankt (Impräzision der Methode ca. 2 – 4%) Methode 2 auch Referenzmethode notwendig (dreifacher statt nur doppelter Aufwand) Wegen dieser (bekannten) Impräzision hätte die BÄK einen Graubereich festlegen müssen • Es gibt keine klaren Grenzen zwischen „gesund“ und „krank“ • Meßwertverteilung über den gesamten Meßbereich, insbesondere im Cut-OffBereich • • • • • Ergo: nicht geeignet 2. Lineare Regression • Voraussetzung • Probenpanel Beispiel: alle quantitativen Bestimmungen • Aber: es darf keine Meßwertschwankungen geben (Impräzision = 0%) • Gibt es das: eventuell bei Zählungen kleiner Mengen • Gleichmäßige Verteilung aller Meßwerte über den gesamten Meßbereich • Gibt es das: eher nicht bei biologischen Parametern • Warum: Wichtung durch hohe Werte • Korrelation zweier Meßwertwolken • Inhalt • Regressionsanalyse mit Korrelationskoreffizient • Berechnung der Aufgleichsgeraden 2. Lineare Regression (II) 48 • Beispiel 1 47 46 HK_Kapp 45 44 43 42 41 40 39 36 38 40 42 HK_Ven 44 46 2. Lineare Regression (III) 48 • Wichtung? Ja, hier nur ein Wert verändert!! 47 46 HK_Kapp 45 44 43 42 41 40 39 35 40 45 50 55 HK_Ven 60 65 70 2. Lineare Regression (IV) 50 45 • Korrelation von Wolken 40 Gruppe 1 35 30 25 20 15 • Ergo: nicht geeignet 10 5 0 10 20 30 Gruppe 2 40 50 3. Passing & Bablok • Voraussetzungen • Probenpanel Beispiel: alle quantitativen Bestimmungen, aber Korrelation sollte hoch sein • Aber: es darf Meßwertschwankungen geben (Impräzision = x%) • Gibt es das: das ist andauernde Realität (Wer mißt, mißt Mist.) • Gleichmäßige Verteilung aller Meßwerte über den gesamten Meßbereich nicht notwendig • Gibt es das: das ist andauernde Realität bei biologischen Parametern • Inhalt • Regressionsanalyse mit Korrelationskoeffizient • Berechnung der Ausgleichsgeraden 48 3. Passing & Bablok (II) 47 18 16 46 14 Frequency 12 10 45 8 47 6 45 2 44 0 39 40 41 42 43 44 42 41 46 47 48 44 49 43 42 41 0 2 4 6 8 10 12 14 36 37 38 39 40 HK_Venös 43 HK_Kappîll 45 HK_Kapp 46 4 Frequency 40 Meßwerte schwanken 39 36 38 40 42 HK_Ven 44 46 47 3. Passing & Bablok (III) 46 • Parameterfrei? m1 n1 m2 n2 m3 n3 m4 n4 m5 n5 … mz nz Sortieren, Median bilden Keine Wichtung mehr!!! Y=m1x+n1 Y=m4x+n4 Y=m5x+n5 HK_Kapp 45 44 43 Y=m3x+n423 41 40 39 Y=m2x+n2 36 38 40 42 HK_Ven 3. Passing & Bablok (IV) • Ausgleichsgerade (hier systematisch 20% zuviel - 3,14 mg/dL • Absolutes Glied (mit Konfidenzintervall) • Anstieg (mit Konfidenzintervall) • Prüfung auf Linearität (P sollte größer als 0,05 sein) 3. Passing & Bablok (V) 18 17 • Darstellung Optimale Winkelhalbierende Meßpunkte Ausgleichsgerade Konfidenzintervall • Was damit anfangen? • Gerät adjustieren!!! • D.h. an eigene Meßgegebenheiten anpassen • Hb-Meßgeräte messen unterschiedlich 16 HB_LMB [mg/dL] • • • • 15 14 13 12 11 11 12 13 14 15 HB_Ruby [mg/dL] 16 17 18 3. Passing & Bablok (VI) 2,5 2,0 • Residuenplot • Ergo: geeignete Methode HB_LMB [mg/dL] - F(x) • Suche nach Trends 1,5 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 0 100 200 Rank(x,y) 300 400 3 4. Bland-Altmann +1.96 SD • Was zeigt der? • Gleichheitslinie • Absolutes Glied: -0,2 • Keine Trends Anstieg ? • Konfidenzintervall • Ergo: bedingt geeignet HB_LMB [mg/dL] - HB_Ruby [mg/dL] 2 1,9 1 0 Mean -0,2 -1 -2 -1.96 SD -2,4 -3 -4 12 13 14 15 16 Mean of HB_LMB [mg/dL] and HB_Ruby [mg/dL] 17 18 18 5. Andere Methoden 50 17 • Schwer interpretierbar • Deming Regression 16 HB_LMB [mg/dL] • Mountain Plot Percentile 40 30 20 15 14 10 13 0 -4 0 -2 2 4 12 6 HB_LMB[mg_dL] - HB_Ruby[mg_dL] • Berechnet wieder Ausgleichsgerade 11 11 12 13 14 15 16 17 18 HB_Ruby [mg/dL] 3 HB_LMB [mg/dL] - F(x) 2 1 0 -1 -2 -3 12 13 14 15 16 17 18 Warum welche Methode? • Bland-Altmann • Gibt schnellen Überblick • Keine Anleitung zum praktischen Handeln • Deming Regression • Gibt schnellen Überblick • Cave: Wichtung • Passing & Balblok • Gibt schnellen Überblick • Keine Wichtung (parameterfrei) • Anleitung zum Handeln: Geräteadjustierung gemäß Ausgleichsgerade • Software: Excel-Add-In, MedCalc