Hypothèse de l`hygiène

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Hypothèse de l`hygiène
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Hypothèse de l'hygiène
Professeur Pierre MASSON
Institut Christian de Duve - Université Catholique de Louvain
Introduction
Selon l’hypothèse de l’hygiène, une exposition insuffisante durant l’enfance à des
agents infectieux favoriserait le développement de maladies auto-immunes et
allergiques. Dès 1966, des chercheurs israéliens avaient remarqué que le risque de
sclérose en plaques était moindre chez les personnes qui avaient passé leur enfance
dans des conditions d’hygiène médiocres, comme par exemple la consommation
d’eau de puits (1). Environ 20 ans plus tard, en 1989, un épidémiologiste anglais,
David Strachan, rapportait que le risque de rhinite allergique était moindre chez les
enfants nés dans une famille nombreuse. Au sein d’une même famille, les plus
jeunes étaient davantage protégés que leurs aînés. Strachan basait ses conclusions
sur un suivi de 17.414 enfants durant 23 ans (2). C’est ainsi qu’est née l’hypothèse de
l’hygiène.
Jean-François Bach de l’Hôpital Necker a ensuite étendu le concept aux maladies
auto-immunes comme la sclérose en plaques ou le diabète de type 1 ainsi qu’aux
maladies inflammatoires de cause immunitaire, par exemple la maladie de Crohn (3).
Comme on le constate sur ce graphique, la prévalence des affections immunitaires
augmente de manière préoccupante, alors que la prévalence des maladies
infectieuses diminue, notamment sous l’effet de l’hygiène, mais aussi des vaccins et
antibiotiques.
Hygiène et développement des allergies
À propos de l’allergie, plusieurs études épidémiologiques ont montré que les enfants
élevés dans une ferme ou ayant été en contact avec des animaux de compagnie
étaient moins sujets aux allergies. Voici les résultats d’une vaste étude ayant porté
sur près de 7000 enfants de 6 à 13 ans élevés ou non dans une ferme (4). La
différence de prévalence des maladies allergiques est évidente.
Certains micro-organismes sont plus protecteurs que d’autres. La consommation
régulière d’un yoghourt contenant du Lactobacillus casei a un effet préventif sur le
développement de la rhinite allergique chez l’enfant (5). Une vingtaine de publications
ont ainsi rapporté des effets bénéfiques de probiotiques dans la prévention de
l’allergie (6). En revanche, si certains probiotiques préviennent l’allergie, les
antibiotiques y prédisposent, comme le montre cette probabilité du nombre de crises
d’asthme chez des enfants nés de mères ayant pris ou non des antibiotiques durant
leur grossesse (7). La cause pourrait être une diminution de la diversité des microorganismes maternels auxquels le nouveau-né est exposé à la naissance. En effet,
les nouveaux-nés traités aux antibiotiques sont également prédisposés à l’asthme.
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Les enfants nés par césarienne et, dès lors, non exposés à la flore vaginale
maternelle, ont également tendance à l’allergie.
Hygiène et maladies auto-immunes
En ce qui concerne les maladies auto-immunes, des modèles animaux ont confirmé
que des infections protégeaient notamment contre le diabète auto-immun (3). Des
lignées de souris prédisposées génétiquement en sont atteintes plus souvent et plus
rapidement lorsqu’elles sont élevées en milieu aseptique. Cependant, cet effet
protecteur ne s’observe pas dans tous les modèles de maladies auto-immunes ni
avec n’importe quel agent infectieux. Le terrain génétique des animaux joue
également un rôle en favorisant ou en inhibant l’effet bénéfique des infections
préalables.
Chez l’homme, on a constaté un effet bénéfique de la vaccination par le BCG peu
après le diagnostic de sclérose en plaques (8). Chez les 33 patients vaccinés, le
nombre de lésions visibles en IRM était significativement moindre que dans le groupe
placebo.
Les mécanismes immunitaires
Les mécanismes immunitaires aboutissant à l’allergie ou à une maladie auto-immune
diffèrent nettement. Une réaction allergique est déclenchée par l’interaction d’un
antigène étranger avec des anticorps IgE, ce qui cause la dégranulation des
mastocytes, la production d’anticorps IgE étant induite par des cytokines telles que
l’IL-4, l’IL-5 et l’IL-13, sécrétées notamment par les lymphocytes T auxiliaires dits
Th2. Par contre, les maladies auto-immunes sont causées par soit des autoanticorps
IgG, soit des lymphocytes T cytotoxiques dits CD8, soit des lymphocytes T
inflammatoires Th1 ou Th17. Dès lors, on se demande s’il existe un mécanisme
commun susceptible d’expliquer l’effet bénéfique de l’exposition à certains microorganismes dans des maladies si diverses.
Des cytokines comme l’IL-10 et le TGF-b, qui inhibent à la fois les réactions
allergiques, auto-immunes et inflammatoires, constituent probablement le
dénominateur commun. Ces cytokines sont produites par une grande variété de
cellules appartenant tant au système immunitaire inné qu’adaptatif, les principales
étant probablement les lymphocytes T régulateurs ou Treg. Leur effet est illustré par
la tolérance de cet apiculteur aux piqûres d’abeilles auxquelles il a été exposé de
manière répétée (9). Remarquez le contraste entre le profil des cytokines avant et
après la saison apicole. Après la saison, c’est l’IL-10 qui prédomine et qui explique
probablement la tolérance. Les Treg se développent dans le thymus et en périphérie,
particulièrement dans l’intestin, puis ils se retrouvent dans tous les tissus lymphoïdes,
comme ici dans la rate. Ils sont mis en évidence par ce fluorochrome de couleur
rouge. L’induction de Treg est très probablement à la base des effets bénéfiques de
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l’immunothérapie de l’allergie, qui consiste en l’administration croissante de
l’allergène en cause.
La règle de l’homéostasie
Tout processus biologique est soumis à la règle de l’homéostasie, c’est-à-dire
l’équilibre entre activités effectrice et régulatrice. Pour le système immunitaire, dont
les réactions sont spécifiques d’un antigène, il faut des lymphocytes effecteurs et
régulateurs spécifiques du même antigène, comme l’illustre ce jeu de gendarmes et
voleurs. À un lymphocyte effecteur, le voleur, est assigné un lymphocyte régulateur,
le gendarme. On comprend dès lors pourquoi les lymphopénies ou les
immunodéficiences prédisposent à divers troubles immunitaires, notamment des
maladies auto-immunes. Puisqu’une proportion importante des Treg se développe
sous l’effet de la flore intestinale, celle-ci apparaît donc comme déterminante dans le
développement d’un système immunitaire équilibré.
Fin 2013, plusieurs articles (10-12) ont paru quasi simultanément expliquant comment
des métabolites microbiens induisaient les Treg dans l’intestin. Il s’agit d’acides gras
à courte chaîne comme l’acide butyrique et l’acide propionique. Ces métabolites
produits par des bactéries qui métabolisent des fibres glucidiques induisent, chez la
souris, des Treg inhibiteurs des lymphocytes effecteurs. Ces fibres constituent donc
des prébiotiques particulièrement utiles. Cette découverte pourrait expliquer les effets
bénéfiques que des gastro-entérologues ont obtenus au début des années 90 dans
le traitement de la colite ulcéreuse par des lavements à base de butyrate (13).
Conclusion
En conclusion, au cours de l’évolution, une symbiose étroite s’est établie entre les
organismes et le microbiote intestinal, composé de bactéries, d’archées, de
champignons, de virus et de protozoaires, dont les proportions respectives
dépendent notamment du régime alimentaire et de l’hygiène (14). Ces microorganismes jouent un rôle essentiel dans le développement des tissus immunitaires
comme les plaques de Peyer et les ganglions mésentériques, mais aussi des tissus
lymphoïdes situés ailleurs dans l’organisme. Ce microbiote contribue à
l’établissement de la barrière épithéliale en favorisant la sécrétion de mucus et de
peptides microbicides, auxquels viennent se mêler les anticorps IgA. Il active en
permanence le système immunitaire adaptatif en favorisant à la fois les lymphocytes
Th17, les mieux adaptés à la protection des muqueuses, et les Treg, qui amortissent
les réactions inflammatoires, notamment celles induites par les cellules iNKT, dont le
nombre diminue sous l’effet des germes saprophytes. Ces lymphocytes sont porteurs
de marqueurs des cellules T et NK, mais leurs récepteurs sont dits invariants, d’ou le
sigle iNKT. Un déséquilibre entre le microbiote et le système immunitaire, ce que l’on
appelle une « dysbiose », peut avoir des conséquences néfastes : inflammation,
auto-immunité, allergie, troubles métaboliques et, même, des perturbations du
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comportement. On comprend ainsi comment des mesures hygiéniques trop strictes
ou des antibiotiques, puissent prédisposer à diverses affections immunitaires.
Références bibliographiques
1 Leibowitz U et al. Epidemiological study of multiple sclerosis in Israel. II.
Multiple sclerosis and level of sanitation. Neurol Neurosurg Psychiatry.
1966;29:60-8.
2 Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299:125960.
3 Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic
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5 Giovannini M et al. A randomized prospective double blind controlled trial on
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casei in pre-school children with allergic asthma and/or rhinitis. Pediatr Res.
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6 Penders J, et al. The role of the intestinal microbiota in the development of
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7 Stensballe LG et al. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of
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event in the CNS. Neurology. 2014;82:41-8.
9 Meiler F. et al. In vivo switch to IL-10–secreting T regulatory cells in high dose
allergen exposure. J Exp Med. 2008;205:2887-98.
10 Furusawa Y et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the
differentiation of colonic regulatory T cells. Nature. 2013;504:446-50.
11 Arpaia N et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote
peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013;504:451-5.
12 Smith PM et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate
colonic Treg cell homeostasis. Science. 2013;341:569-73.
13 Scheppach W et al. Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal
ulcerative colitis. Gastroenterology. 1992;103:51-6.
14 Erturk-Hasdemir D, Kasper DL. Resident commensals shaping immunity. Curr
Opin Immunol. 2013;25:450-5.
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