BPC - Recherche Clinique Paris Descartes Necker | Cochin Sainte

Décision du 24 Novembre 2006
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
pour les recherches biomédicales
portant sur les médicaments
à usage humain
Séverine AIT EL GHAZ-POIGNANT
Chef de Projet
URC/CIC Paris Descartes
Necker-Cochin
Cours du 06 11 2015
1
Sommaire
Introduction
1. Glossaire
2. Principes de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales
portant sur des médicaments à usage humain
3. Comités de protection des personnes
4. Investigateur
5. Promoteur
6. Protocole
7. Brochure pour l’investigateur
8. Documents essentiels relatifs à la recherche biomédicale
Conclusion
Cours du 06 11 2015
2
INTRODUCTION
Cours du 06 11 2015
3
Définition
•
Les BPC constituent un ensemble d’exigences de qualité pour
les recherches biomédicales dans les domaines éthique et
scientifique, reconnues au plan international, devant être respectées
lors de :
la planification,
la mise en œuvre, la conduite, le suivi
le contrôle de qualité, l’audit
le recueil des données
l’analyse et l’expression des résultats
•
Les BPC s’appliquent à l’ensemble des recherches biomédicales
portant sur des médicaments à usage humain conformément aux
articles L.1121-1 et R. 1121-1 du code de la santé publique, réalisées en
France
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Origine / Contexte réglementaire
Publication en 1987 d’un avis concernant les BPC par l’Agence du
médicament, pour les essais de médicaments menés chez l’homme
En 1995, version corrigée intégrant les textes législatifs et réglementaires
français et européens en vigueur
Décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de Bonnes
Pratiques Cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des
médicaments à usage humain,
Issues de la Directive européenne 2001/20/CE : Réglementation
européenne pour les essais de médicaments
1997 : ICH Guidelines for Good Clinical Practices (E6)
Initiative conjointe de l'industrie pharmaceutique et des autorités
réglementaires
Participants : Europe, Japon, Etats-Unis
Publié en langue anglaise et sans traduction officielle en langue française,
Texte de référence pour les BPC, internationalement reconnues.
Les BPC sont mentionnées àCours
l’article
L.1121-3 du code de la santé
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publique (CSP)
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Objectifs des BPC
Pourquoi ?
Garantir aux personnes se prêtant à la recherche :
Protection de leurs droits,
Leur sécurité
la confidentialité des données à caractère personnel
Et garantir :
•
La crédibilité des données et des résultats
de des recherches
Intégrité, authenticité, précision, exactitude, possibilité de vérifier
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Objectifs
Pour Qui ?
BPC destinées aux promoteurs, investigateurs,
collaborateurs des recherches biomédicales
Responsabilités Partagées
Investigateur
ARC/TEC
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Promoteur
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Contenu des BPC
Chapitre 1 : Glossaire
Chapitre 2 : Principes de BPC pour les RBM
Chapitre 3 : Comité de Protection des Personnes
Chapitre 4 : Investigateur
Chapitre 5 : Promoteur
Chapitre 6 : Protocole
Chapitre 7 : Brochure pour l’investigateur
Chapitre 8 : Documents essentiels relatifs à la RBM
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GLOSSAIRE
Chapitre 1 des BPC
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Glossaire :
•
Définitions des termes utilisés dans les BPC (48)
6 groupes
Recherche et Méthodologie
Documents de l’étude
Acteurs de la recherche
Patient
Réglementaire / Assurance qualité
Pharmacovigilance
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Glossaire : Recherche et Méthodologie
Essai clinique (1.22)
Essai non clinique (1.24)
Essai multicentrique (1.23)
Médicament expérimental (1.34)
Médicament de référence (1.35)
Mise en insu (1.29)
Randomisation (1.43)
1.22 Essai portant sur un ou
plusieurs médicaments, visant à
déterminer ou à confirmer leurs
effets cliniques,
pharmacologiques et les autres
effets pharmacodynamiques ou à
mettre en évidence tout effet
indésirable, ou à en étudier
l’absorption, la distribution, le
métabolisme et l’élimination
dans le but de s’assurer de leur
innocuité ou de leur efficacité
1.34 Tout principe actif ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence
dans un RBM, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM mais
utilisés, présentés ou conditionnés différemment de la spécialité autorisée,
ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus
amples informations surCours
la du
forme
de la spécialité autorisée
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11
Glossaire : Documents de l’étude
Protocole (1.42)
Consentement (1.12)
Brochure pour l’investigateur (1.5)
Cahier d’observation (1.6)
Contrat ou convention (1.13)
Documents essentiels (1.16)
Rapport de monitoring (1.47)
Rapport d’analyse intermédiaire (1.45)
Rapport final (1.46)
1.12 Manifestation libre, éclairée
et écrite de la volonté d’une
personne…après que lui a été
délivrée l’information…
1.16 Documents permettant de
façon individuelle et par leur
ensemble d’évaluer la conduite
d’une RBM et la qualité des
données produites. Cf. chap. 8
des BPC
1.47 Rapport écrit établi à l’attention du promoteur par le moniteur après
chaque visite ou toute autre correspondance ou communication,
conformément aux POS du promoteur
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Glossaire : Acteurs de la recherche
ARC (1.37)
Promoteur (1.41)
Investigateur(s) (1.30)
1.37 Personne mandatée par le promoteur
chargée d’assurer pour ce dernier le
suivi de la recherche et le contrôle de sa qualité
Investigateur coordonnateur (1.32)
Investigateur principal (1.31)
Collaborateur de l’investigateur (1.9)
1.30 La ou les personnes qui
dirigent et surveillent la
réalisation de la recherche
sur un lieu
1.9 Personne désignée par écrit dans un lieu de recherches pour exercer,
sous sa surveillance, des fonctions…, prendre des décisions…
Cette personne peut-être un médecin ou non
Organisme prestataire de services (1.38)
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Glossaire : Patient
Accès direct (1.1)
Code d’identification (1.8)
Confidentialité (1.11)
Documentation (1.15)
Dossier médical (1.19)
Documents sources (1.17)
Données sources ( 1.18)
Lieu de recherches (1.33)
1.1 Autorisation d’examiner,
d’analyser, de vérifier et de
prendre copie de tous les
documents d’enregistrement et
des rapports strictement
nécessaires au contrôle d’une
recherche biomédicale
1.17 Documents originaux, données et
enregistrements présentant un intérêt pour la
recherche
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Question
Est-ce que le CRF est considéré comme étant
un document source?
a/ Dans tous les cas, le CRF est considéré comme étant un
document source
b/ Le CRF n’est jamais considéré comme étant
document source
un
c/ Certains éléments du CRF peuvent être considérés
comme des données sources, si cela a été déterminé
précédemment par le promoteur
Réponse : c/ Certains éléments du CRF peuvent être
considérés comme des données sources, si cela a été
déterminé précédemment par le promoteur et validé
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par le CPP
Documents sources
Etude XY : Cas particulier concernant les dossiers sources des
patients suivi en cabinet de ville et inclus dans une étude par un
médecin qui n’est pas leur médecin traitant
-
-
-
-
patient inclus par un investigateur qui n’est pas son médecin traitant,
celui-ci ne crée pas de dossier médical.
Les données recueillies dans le e-CRF seront ainsi considérées
comme des données sources.
Il s’agit de données qui ne sont pas habituellement recueillies dans
le suivi des patients par les médecins généralistes : ces données
spécifiques à la recherche sont recueillies directement dans le CRF
Les autres données du CRF (résultat des questionnaires, dosages,
bilan biologique) seront confrontées aux documents sources
correspondant lors du monitoring des données.
Ce point a été ajouté dans le protocole en faisant l’objet d’un
amendement , avec
avis favorable du CPP.
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Documents sources: 1.17
Documents originaux, données et enregistrements présentant un intérêt
pour la recherche
Par exemple
Dossiers médicaux, fichiers administratifs,
CR de laboratoire, notes de service
Agenda et carnets d’autoévaluation des personnes se prêtant à la
recherche
Registres de dispensation de la pharmacie
Enregistrements d’appareils automatisés
Copie ou transcription authentifiée, microfiches, négatifs de photographie,
radiographies…
Partie du cahier d’observation (CRF) dans laquelle les données sont
recueillies directement conformément aux dispositions du protocole
Dossiers concernant les personnes se prêtant à la recherche
Documents relatifs à la recherche conservée à la pharmacie, dans les laboratoires et
dans les services médico-techniques impliqués dans cette recherche
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Glossaire : Réglementaire / Assurance
qualité
1.36 Modification survenant
POS (1.40)
Monitoring (1.48)
Amendement au Protocole (1.2)
Modification substantielle (1.36)
Assurance de la qualité (1.3)
Contrôle de la qualité (1.14)
Audit d’une recherche biomédicale (1.4)
Tracé d’audit (1.39)
Rapport d’audit (1.44)
Inspection (1.28)
après le commencement de la
recherche, ayant un impact
significatif sur tout aspect de la
recherche : protection des
personnes, sécurité…
1.3 Activités…mises en œuvre
pour s’assurer que la recherche
est réalisée et que les données
sont générées, recueillies par
écrit, documentées, enregistrées
et rapportées conformément aux
BPC et aux dispositions
législatives et réglementaires en
vigueur
1.28 Contrôle officiel par les autorités compétentes des documents,
des locaux et matériels, des enregistrements et de toutes les ressources
Cours du
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(…) en rapport
avec
la RBM
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Glossaire : Pharmacovigilance
Effet indésirable (1.20)
Effet indésirable inattendu (1.21)
Événement indésirable (1.25)
Événement ou effet indésirable
grave (1.26)
Fait nouveau (1.27)
Comité de surveillance
indépendant (1.10)
1.20 Toute réaction nocive et
non désirée à un médicament
expérimental quelle que soit la
dose administrée
1.25 Toute manifestation nocive
survenant chez une personne qui
se prête à une recherche
biomédicale que cette
manifestation soit liée ou non à la
recherche ou au produit sur lequel
porte cette recherche
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Principes de bonnes pratiques cliniques
pour les RBM portant sur des
médicaments à usage humain
Chapitre 2 des BPC
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Question
Les BPC définissent les responsabilités du promoteur et de
l’investigateur. Choisissez le statut de responsabilités correct :
A/ L’investigateur principal (IP) peut déléguer des responsabilités à des
collaborateurs qualifiés. La supervision de l’IP n’est pas nécessaire tant
que la délégation des responsabilités est bien documentée dans le
FDF.
B/ L’IP doit s’assurer que toutes les personnes qui se prêtent à la
recherche sont parfaitement informées du protocole, du ME et de la loi
et règlementation en vigueur
C/ L’investigateur n’a pas besoin de montrer le potentiel de recrutement
des patients du centre s’il possède une équipe de recherche clinique
suffisante et qualifiée qui permet un suivi facilité de l’étude et dans le
respect de la réglementation
Cours du 06 11 2015
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Question
Les BPC définissent les responsabilités du promoteur et de
l’investigateur. Choisissez le statut de responsabilité correct :
A/ L’IP peut déléguer les responsabilités à des collaborateurs qualifiés.
La supervision de l’IP n’est pas nécessaire tant que la délégation des
responsabilités est bien documentée dans le FDF.
B/ L’IP doit s’assurer que toutes les personnes qui se prêtent à la
recherche sont parfaitement informées du protocole, du ME et de
la loi et règlementation en vigueur
C/ L’inv. n’a pas besoin de montrer le potentiel de recrutement des
patients du centre s’il possède une équipe de recherche clinique
suffisante et qualifiée qui permet un suivi facilité de l’étude et dans le
respect de la réglementation
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Le promoteur et l’investigateur doivent
s’assurer que les 14 principes suivants sont
respectés dans le cadre de leurs obligations
respectives.
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2.1 RBM réalisées conformément à la législation et réglementation en vigueur, dans le
respect des BPC
2.2 Aucune RBM effectuée sur l’être humain :
-si le risque prévisible encouru est hors de proportion avec le bénéfice escompté
-si elle ne vise pas à étendre la connaissance scientifique
-si douleurs, désagréments, peur prévisibles liés à la RBM ne sont pas réduits au minimum
2.3 Intérêt de la personne prime sur les seuls intérêts de la science et de la société
2.4 RBM doit être fondée sur dernier état des connaissances scientifiques et une
expérimentation préclinique suffisante
2.5 RBM décrite dans un protocole clair et détaillé
2.6 Protocole ayant reçu avis favorable du CPP et autorisation de l’ANSM
2.7 Compétences appropriées des intervenants de l’essai
2.8 Tout professionnel impliqué doit justifier de ses compétences appropriées pour
accomplir les fonctions qui lui sont attribuées dans le cadre de l’essai (validation d’un
diplôme initial, formation continue, activité professionnelle effective et évaluation)
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2.9 Consentement libre, éclairé, et écrit doit être obtenu préalablement à la RBM
2.10 Données de la recherche, enregistrées, gérées, conservées, de manière à être
précisément rapportées, interprétées, vérifiées
2.11Confidentialité des données doit être respectée
2.12 Médicaments expérimentaux : fabrication, préparation, importation,
approvisionnement, distribution, gestion, détention, dispensation dans le respect
des dispositions législatives et réglementaires en vigueur
2.13 POS visant à assurer la qualité de la recherche sont mises en œuvre et
respectées, en accord avec les BPC
2.14 L’inv. et le promoteur tiennent compte des lignes directrices publiées par
l’Agence européenne des médicaments (EMA) concernant la qualité, sécurité et
l’efficacité des médicaments à usage humain et des autres lignes directrices publiées
par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans
l’union européenne »
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Comité de Protection des
Personnes (CPP)
Chapitre 3 des BPC
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3.1-Composition, organisation,
fonctionnement
Les exigences législatives et réglementaires relatives aux CPP sont
prévues dans le Code de la Santé Publique :
aux articles L.1123-1 à L.1123-14
et aux articles R.1123-1 à R.1123-28
Ces articles :
concernent la composition, l’organisation et le fonctionnement des
CPP,
fixent leurs conditions d’agrément,
précisent les règles de composition et de nomination des membres,
prévoit notamment l’adoption d’un règlement intérieur.
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Question
Avant son utilisation, le CPP doit prendre
connaissance et approuver lesquels des
documents suivants :
A/ Le formulaire de consentement dans la langue
appropriée pour la population de l’étude
B/ Les révisions du formulaire de consentement
C/ La note d’information écrite
D/ Le protocole de l’étude
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Réponse
Avant son utilisation, le CPP doit prendre
connaissance et approuver lesquels des
documents suivants :
A/ Le formulaire de consentement dans la langue
appropriée pour la population de l’étude
B/ Les révisions du formulaire de consentement
C/ La note d’information écrite
D/ Le protocole de l’étude
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Question/Réponse
Il est acceptable pour un président de CPP
d’approuver tous les amendements d’un
protocole sans une validation préalable de tout le
comité :
Vrai
Faux
Réponse : Faux
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3.2-Procédure d’avis
-
-
-
Avis initial
Demande d’avis adressée par le promoteur à l’un des CPP compétents
pour le lieu où l’inv. coordonnateur exerce son activité (CSP)
Avis du CPP rendu selon les conditions de validité de la recherche,
notamment au regard de la protection des personnes
Avis favorable du CPP nécessaire pour débuter une RBM
Contenu de l’avis décrit à l’article R. 1123-25 du CSP
Portée de l’avis
Essai multicentrique : avis rendu par un CPP ne vaut que pour les lieux de
recherche situés en France
Avis d’un comité d’éthique étranger ou international ne vaut pas pour la
partie de la recherche réalisée en France
Modifications substantielles
Toute modification apportée après le début de la recherche doit obtenir un
avis favorable du CPP avant sa mise en œuvre
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Article R1123-25
Modifié par Décret n°2006-477 du 26 avril 2006 - art. 2 JORF 27 avril 2006
L'avis du comité comporte :
1° L'identification et l'intitulé de la recherche ;
2° Le nom de l'investigateur ou, le cas échéant, de l'investigateur coordonnateur ;
3° Le nom du promoteur ;
4° L'identification datée des documents sur lesquels le comité s'est prononcé, et
notamment le protocole, le document d'information mentionné à l'article L. 1122-1
et, le cas échéant, la brochure pour l'investigateur ;
5° Le cas échéant, l'identification des modifications intervenues en cours
d'instruction du dossier ou après le commencement de la recherche ;
6° Le lieu où se déroule la recherche, lorsqu'il est soumis à autorisation ;
7° La date de la séance durant laquelle l'avis a été rendu et le nom des
personnes ayant délibéré sur le projet, la catégorie à laquelle ils appartiennent,
leur qualité de titulaire ou de suppléant ;
8° Sa motivation.
Le comité de protection des personnes communique, pour information, tout avis
à l'autorité compétente.
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3.2-Procédure d’avis
-
-
Fin de la recherche
CPP informé par le promoteur que la recherche est terminée et des
raisons qui motive son arrêt anticipé le cas échéant, conformément
aux articles L. 1123-11 et R. 1123-59 du CSP
et à l’arrêté du 19/05/06 modifié par l’arrêté du 22/09/2011 : contenu et
modalités de présentation des informations relatives à la fin de la
recherche, au rapport final et au résumé du rapport final d’une RBM
Vigilance et sécurité : le CPP reçoit du Promoteur
les suspicions d’EIG inattendus, la ou les déclaration(s) semestrielle(s)
et le(s) rapport(s) de sécurité
tout fait nouveau susceptible de porter atteinte à la sécurité des
personnes qui se prêtent à la recherche ou à la conduite de cette
recherche et toute mesure de sécurité urgente
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3.3-Règles de fonctionnement
Le CPP met en place, rédige par écrit et suit des procédures garantissant
qu’il est organisé et qu’il fonctionne selon les dispositions de la présente
annexe et aux exigences législatives et réglementaires en vigueur.
L’article L.1123-14 du CSP prévoit un décret déterminant les modalités
d’évaluation des CPP, sur la base d’un référentiel élaboré par la Haute
Autorité de Santé et publié par arrêté du ministre chargé de la santé.
Le ministre chargé de la santé peut retirer l'agrément d'un CPP si les
conditions d'indépendance, de composition ou de fonctionnement
nécessaires pour assurer sa mission dans les meilleures conditions
ne sont plus satisfaites.
En cas de faute du comité dans l'exercice de sa mission, la
responsabilité de l'Etat est engagée.
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3.4-Documentation et archivage
Conformément au CSP, le CPP conserve les dossiers, rapports,
délibérations et avis,
Dans des conditions assurant la confidentialité,
Pendant une période de 10 ans après la fin de la recherche ou son arrêt
anticipé.
Le CPP peut présenter aux investigateurs et aux promoteurs la liste de ses
membres et sur demande motivée, son règlement intérieur et ses
procédures.
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Quizz
Combien de CPP en Ile de France ?
10 depuis le 05/11/2012
Un arrêté est paru le 05/11/2012 retirant l’agrément du CPP « Ile-de-France IX »
Combien de CPP en France ?
39 CPP
Qu’est-ce que l’exercice du droit de recours ?
Lorsqu’un avis défavorable a été émis par un Comité sur un projet de recherche (RBM ou soins
courants), le promoteur a la possibilité de demander au ministre chargé de la santé un second examen
de son projet.
Dans ce cas, le nouveau CPP est désigné par le ministre chargé de la santé, parmi les comités des
autres inter-régions (7 inter-régions).
Exemple : Les enjeux d’un défaut de saisine
En 2004, une équipe de recherche a publié 2 articles rapportant les résultats de 2
protocoles de RBM : travaux publiés dans une revue internationale de grande notoriété,
Après publication, les auteurs ont reconnu qu’ils n’avaient pas respecté l’obligation éthique
et légale de soumettre ces protocoles de recherche à l’avis d’un CPP.
Les éditeurs du journal ont décidé de retirer ces deux articles.
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Cours du 06 11 2015
37
Les responsabilités de
l’investigateur et du promoteur
L’investigateur et le promoteur s’assurent que les
principes définis au chapitre 2 des BPC sont respectés
dans le cadre de leurs obligations respectives.
Responsabilités de l’investigateur en 14 points
Responsabilités du promoteur en 23 points
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Les responsabilités
de l’investigateur
Glossaire 1.30
Chapitre 4 des BPC
Dans le cadre de ses obligations, l’investigateur s’assure,
notamment, que les principes définis au chapitre 2 des
BPC sont respectés au cours de la recherche.
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Questions
1. Dans une étude clinique, il est acceptable que l’investigateur principal délègue les
responsabilités de l’étude à un médecin non inscrit au Conseil National de l’Ordre des
Médecins ?
Vrai
Faux
Réponse : Faux
2. Les points suivants font parties des obligations de l’investigateur (et de ses
collaborateurs) dans la recherche clinique :
A/ Envoyer le dossier au CPP et à l’ANSM
B/ Recruter des patients
C/ S’assurer de la sécurité des patients
D/ Préparer les dossiers des patients pour une visite de monitoring
Réponse : B, C et D
3. Concernant le respect et l’application d’un protocole dans un centre :
A/ C’est la responsabilité de toute l’équipe : co-investigateurs, ARC, TEC, infirmier(e), …
B/ C’est la responsabilité de l’Investigateur Principal (IP = investigateur responsable de l’étude
dans le centre), mais toute l’équipe doit être impliquée
C/ C’est la responsabilité du patient
D/ L’IP doit former son équipe et mettre en place des outils assurant la bonne conduite d’un
protocole dans son centre
Réponse : B et D
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1 - Compétences et obligations
(4.1)
L’investigateur principal fournit un CV à jour, daté et signé permettant
d’évaluer son aptitude à diriger et surveiller la recherche : année de thèse,
numéro RPPS, expérience en recherche clinique.
Connaît et respecte les dispositions législatives et réglementaires en vigueur
relatives aux RBM et les BPC. Connaît et respecte le protocole.
Respecte les dispositions législatives en vigueur concernant l’information de
la personne qui se prête à une recherche biomédicale et le recueil de son
consentement.
Permet au promoteur de réaliser le suivi de la recherche, le contrôle de sa
qualité et son audit.
Connaît les médicaments expérimentaux, tels que définis dans le protocole,
Brochure Investigateur, RCP …
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2 - Adéquation des ressources
allouées à la recherche (4.1 et 4.2)
Établit par écrit et tient à jour la liste fixant les fonctions respectives des
différents membres de l’équipe à qui, il les délègue dans le cadre de la
recherche = formulaire de délégation de fonctions
Chaque collaborateur établit un CV daté, signé et à jour.
Veille à ce que les collaborateurs aient la compétence appropriée
pour ces fonctions
Montre la possibilité de recruter dans les délais prévus le nombre de
personnes pour lequel il s’engage
Dispose de suffisamment de temps
Dispose de personnel compétent en nombre suffisant et de conditions
matérielles et techniques adaptées à la recherche
S’assure que les personnes se prêtant à la recherche ne participent pas
déjà à une autre recherche
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3 - Réglementaire
S’assure que la recherche a obtenu, préalablement à sa mise en œuvre,
l’avis favorable du CPP et l’autorisation de l’ANSM (4.4)
Respect du Protocole (4.5)
Connaissance et respect du protocole, permet les contrôles de qualité et les audits
Arrêt anticipé, temporaire ou suspension par l’ANSM de la recherche
biomédicale (4.12)
Informe, dans les meilleurs délai, les personnes qui se prêtent à la recherche, veille
à ce que la meilleure prise en charge médicale leur soit offerte comme le prévoit, le
cas échéant, le protocole
Rapport final de la recherche (4.13)
Établit et signé dans un délai d’un an après la fin de la recherche, par le promoteur
et l’investigateur
Investigateurs informés des résultats de l'étude par l’investigateur coordonnateur ou
le promoteur
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4 - Les patients
Soins pour les personnes qui se prêtent à la recherche et continuité des
soins (4.3)
Soins médicaux et suivi appropriés, en cas d’EI lié à la recherche
Information du médecin traitant, sauf si la personne s’y oppose
En cas de retrait de consentement, s’efforce d’en déterminer les raisons dans
le respect du choix de la personne
Examen médical préalable adapté à la recherche et résultats communiqués à
la personne
Affiliation à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Procédure de tirage au sort et de levée d’insu (4.7)
Suit les procédures de tirage au sort et s’assure que la levée d’insu n’a lieu
que dans les conditions décrites dans le protocole
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44
Question
Selon les BPC, certains éléments doivent être cités lors de la
présentation du consentement et inclus dans le formulaire. Lesquels ?
A/ Une explication du but de l’étude et la description du suivi
B/ Une description des droits du patient et de ses responsabilités
C/ Une liste des risques et bénéfices, incluant les risques sur l’embryon, le
fœtus et liés à l’allaitement
D/ Un paragraphe sur les traitement alternatifs, incluant les principaux
risques et bénéfices
E/ Un paragraphe sur les versements éventuels et frais du patient
F/ Le nombre approximatif de sujets devant être inclus dans l'étude
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45
Réponse
Selon les BPC, certains éléments doivent être cités lors de la
présentation du consentement et inclus dans le formulaire. Lesquels ?
A/ Une explication du but de l’étude et la description du suivi
B/ Une description des droits du patient et de ses responsabilités
C/ Une liste des risques et bénéfices, incluant les risques sur l’embryon, le
fœtus et liés à l’allaitement
D/ Un paragraphe sur les traitement alternatifs, incluant les principaux
risques et bénéfices
E/ Un paragraphe sur les versements éventuels et frais du patient
F/ Le nombre approximatif de sujets devant être inclus dans l'étude
Cours du 06 11 2015
46
Question
Quand le consentement éclairé en français doit être obtenu par un
sujet incapable de lire (étranger ou analphabète), que faut-il faire ?
A/ Le consentement est obtenu par un médecin ou un membre de l'équipe
médicale, indépendant
B/ Un témoin impartial est nécessaire au moment de la proposition de
consentement pour traduire et expliquer le contenu du document
C/ Le consentement est obtenu par un représentant légal
D/ La proposition de consentement doit être enregistrée sur une cassette
E/ Un représentant du promoteur doit enregistrer le consentement éclairé
Cours du 06 11 2015
47
Réponse
Quand le consentement éclairé en français doit être obtenu par un
sujet incapable de lire (étranger ou analphabète), que faut-il faire ?
A/ Le consentement est obtenu par un médecin ou un membre de l'équipe
médiale, indépendant
B/ Un témoin impartial est nécessaire au moment de la proposition de
consentement pour traduire et expliquer le contenu du document
C/ Le consentement est obtenu par un représentant légal
D/ La proposition de consentement doit être enregistrée sur une cassette
E/ Un représentant du promoteur doit enregistrer le consentement éclairé
Cours du 06 11 2015
48
4 - Les patients
Information et consentement des personnes qui se prêtent à la
Recherche biomédicale (4.8)
L’inv. respecte les dispositions législatives en vigueur concernant l’information
de la personne et le recueil de son consentement (CE); ou le CE ou
l’autorisation de toute autre personne dans les cas prévus dans les articles
L.1122-1-1 à L.1122-2 du CSP
Note d’information remise à la personne préalablement à la recherche
Formulaire de consentement daté et signé par le patient et par l’investigateur
ayant délivré l'information, avant la participation à la recherche
En cas d’impossibilité pour la personne sollicitée de consentir par écrit, le
consentement est attesté par un tiers, totalement indépendant de
l’investigateur et du promoteur (article L. 1122-1-1 du CSP)
Cours du 06 11 2015
49
4 - Les patients
Information et consentement des personnes qui se prêtent à la
recherche biomédicale (4.8)
Un exemplaire de la note d’information et du formulaire de consentement
daté et signé remis à la personne qui se prête à la recherche
Un exemplaire daté et signé conservé par l’investigateur
L’investigateur précise dans le dossier médical : la participation à la
recherche, les modalités de recueil du consentement ainsi que les modalités
de la délivrance de l’information en vue de le recueillir
Le document est révisé notamment en cas de modifications substantielles de
la recherche ou de la survenue d’effets indésirables : versions identifiées et
datées
Cours du 06 11 2015
50
Exemple d’étiquette pour le
dossier médical
Étude xxxxxxxx
(Promoteur : xxxxxxx)
Code d’identification patient |__|__|__|-|__|__|__|__|-|__|__|
Information donnée par le Dr ……………………………….
Téléphone : __ __ / __ __ / __ __ / __ __ / __ __
En cas d’EIG, prévenir immédiatement à ce numéro
(EIG : décès, mise en danger la vie de la personne, nécessite ou prolonge une hospitalisation,
provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables, anomalie ou une malformation
congénitale)
Formulaire de consentement signé par le patient le |__|__| / |__|__| / |__|__|__|__|
Version n°1.0 du 29/12/2014
Date de randomisation : |__|__| / |__|__| / |__|__|__|__|
Numéro de randomisation attribué : |__|__|__|__|
Nom du produit à l’étude : xxxxxx versus placebo
4 perfusions en 18 mois : M0, M6, M12 et M18
Etiquette pour le dossier médical du patient (version 1 du 16/03/2015)
Cours du 06 11 2015
51
Question
Concernant la qualité des données d’une étude dans un centre :
A/ L’investigateur prend connaissance du contenu du protocole et des
éventuels amendements
B/ L’investigateur peut continuer à appliquer les habitudes de son centre visà-vis de certaines attitudes demandées par le protocole
C/ S’engage à respecter toutes les dispositions du protocole
D/ S’engage à permettre la réalisation des contrôles de qualité lors du suivi
de la recherche (visites de monitoring, audit, …)
Réponses :
A/ L’investigateur prend connaissance du contenu du protocole et des
éventuels amendements
B/ L’investigateur peut continuer à appliquer les habitudes de son centre visà-vis de certaines attitudes demandées par le protocole
C/ S’engage à respecter toutes les dispositions du protocole
D/ S’engage à permettre la réalisation
des contrôles de qualité lors du suivi
Cours du 06 11 2015
52
de la recherche (visites de monitoring, audit, …)
Question
Qu’a le droit de faire un ARC hospitalier (TEC) parmi les choix suivants
A/ Proposer l’étude à un patient
B/ Expliquer le contenu de l’étude et donner des compléments d’information
C/ Signer le formulaire de consentement
D/ Signer une ordonnance de l’étude
E/ Remplir le CRF sauf les EI et les traitements associés
F/ Compléter les EI, les traitements associés et l’imputabilité du traitement à
l’étude
G/ Compléter et signer un formulaire de notification d’EIG
Réponses :
B/ Expliquer le contenu de l’étude et donner des compléments
d’information
E/ Remplir le CRF sauf les EI et les traitements associés
Cours du 06 11 2015
53
5 -Recueil des données
Recueil des données et expression des résultats (4.9)
Recueil les données au fur et à mesure dans un cahier d’observation, de
manière exacte, complète et lisible, cohérentes par rapport au dossier
source. Justifie et documente les différences
Modification ou correction du cahier d’observation datée et paraphée
Conserve les documents et données relatifs à la recherche (chap.8 des BPC)
Met à disposition des documents et des données nécessaires au suivi au
contrôle qualité et à l'audit de la recherche
Confidentialité des données (4.14)
Soumis au secret professionnel (article R. 5121-13 du CSP)
Pendant la recherche, données recueillies transmises au promoteur doivent
être rendues non identifiantes (aucune information permettant une
identification directe)
Conservation d’un exemplaire de la note d’information et du formulaire de
consentement signé par l’investigateur et le promoteur dans une enveloppe
Cours du 06 11 2015
54
scellée
Question
Quelles informations obligatoires
documentation à la pharmacie ?
doit
comporter
la
Date : prescription, dispensation, retour, destruction
Quantités : dispensées, retournées, détruites
N° de lots
Dates de péremption
N° de code unique attribué au médicament = numéro de traitement
Code d’identification patient
Tout écart constaté entre les quantités reçues, dispensées, utilisées,
retournées et détruites est documenté et un bilan comparatif est établi.
Cours du 06 11 2015
55
6 - Médicaments expérimentaux = ME
(4.6)
Investigateur responsable avec la pharmacie (PUI) de la gestion des ME, du
stockage, de l’utilisation conformément au protocole en vigueur
Investigateur et PUI expliquent aux patients les modalités d’utilisation des ME et
vérifient que les instructions données sont suivies correctement
PUI : assure gestion, approvisionnement, détention et dispensation
Investigateur, PUI et promoteur : système permettant de s’assurer de :
L’enregistrement des réceptions des ME dans le lieu de recherches
L’inventaire des ME stockés, dispensés, utilisés et retournés
L’observance des TTT pour chaque patient
La gestion des retours
Cours du 06 11 2015
56
Question
En cas d’événement indésirable grave (EIG), l’investigateur doit :
A/ Le notifier au promoteur dès qu’il en a connaissance
B/ Attendre le diagnostic final pour le notifier au promoteur
C/ Evaluer son lien de causalité avec chaque traitement de l’étude et avec
d’éventuels autres médicaments pris par le patient
D/ Faire une notification de suivi au promoteur dès apparition de nouveaux
éléments (diagnostic, évolution,…)
Réponses :
A/ Le notifier au promoteur dès qu’il en a connaissance
B/ Attendre le diagnostic final pour le notifier au promoteur
C/ Evaluer son lien de causalité avec chaque traitement de l’étude et avec
d’éventuels autres médicaments pris par le patient
D/ Faire une notification de suivi au promoteur dès apparition de nouveaux
éléments (diagnostic, évolution,…)
Cours du 06 11 2015
57
Question
Comment une grossesse doit-elle être rapportée dans un essai
clinique ?
A/ Un formulaire de notification d’EIG doit être complété et envoyé au promoteur
B/ Un formulaire de suivi de grossesse doit être complété et envoyé au promoteur
C/ Un formulaire de suivi de grossesse doit être complété et transmis à l’ARC lors
sa prochaine visite de monitoring
D/ La grossesse n’est pas rapportée au promoteur
Réponses :
A/ Un formulaire de notification d’EIG doit être complété et envoyé au
promoteur
B/ Un formulaire de suivi de grossesse doit être complété et envoyé au
promoteur
C/ Un formulaire de suivi de grossesse doit être complété et transmis à
l’ARC lors sa prochaine visite de monitoring
D/ La grossesse n’est pas rapportée au promoteur
Cours du 06 11 2015
58
Cas pratiques
Un patient entre dans un essai clinique. A ce moment là, une visite
médicale initiale est faite et met en évidence :
- Une natrémie de 135mEq/L (normes138-142 mEq/L)
- Une fièvre de 39,3°C
- Une toux modérée
Après une semaine de suivi dans l’étude, le patient montre les
signes suivants. Lesquels doivent être notifiés comme des EI?
a/ une natrémie à 155mEq/L
b/ une fièvre à 39,2°C
c/ un doigt cassé lors d’un match de tennis
d/une toux importante
e/ selon le patient, les comprimés ont changé de couleur
Cours du 06 11 2015
59
Réponse
-
a/ une natrémie à 155mEq/L
-
b/ une fièvre à 39,2°C
-
c/ un doigt cassé lors d’un match de tennis
-
d/une toux importante
-
e/ selon le patient, les comprimés ont changé de couleur
Cours du 06 11 2015
60
Un patient a un accident de voiture alors qu’il
participe à un essai clinique. Lesquels des
évènements suivants doivent être considérés comme
des EIG ?
a/ Le patient a un mal de tête nécessitant 2 heures
de surveillance à l’hôpital
b/ Le patient a un mal de tête léger nécessitant 1
nuit d’observation à l’hôpital
c/ Le patient a un mal de tête important et reste
chez lui une journée
d/ Le patient meurt dans l’accident
e/ Aucune des réponses ci-dessus
Cours du 06 11 2015
61
Réponse
a/ Le patient a un mal de tête nécessitant 2
heures de surveillance à l’hôpital
b/ Le patient a un mal de tête léger
nécessitant 1 nuit d’observation à l’hôpital
c/ Le patient a un mal de tête important et reste
chez lui une journée
d/ Le patient meurt dans l’accident
e/aucune des réponse ci-dessus
Cours du 06 11 2015
62
Mr X a précédemment été inclus dans une étude sur un inhibiteur
sélectif de la recapture de la sérotonine. Le suivi du patient s’est
terminé en décembre 2013.
Selon le protocole, la fin du recueil des données post-étude a pris fin.
4 mois plus tard, Mr X dit ne pas se sentir bien depuis quelques
semaines.
Après des examens complémentaires, les résultats sont dans les
limites de la normale, excepté pour le bilan hépatique.
Le médecin pense que les mauvais résultats du bilan hépatique sont
possiblement liés au médicament expérimental que Mr X a testé dans
l’étude.
Est-ce que cet évènement apparu 4 mois après la fin de l’étude doit
être rapportée au promoteur comme étant un EI?
Oui
Non
Cours du 06 11 2015
Réponse : Oui
63
7 - Pharmacovigilance
Informations disponibles au cours de la recherche (4.10)
Notifie sans délai au promoteur tout fait nouveau intéressant la
recherche ou le médicament expérimental susceptible de porter atteinte à
la sécurité des personnes, ainsi que toutes modifications prises dans ce
cadre
Informations concernant la sécurité (4.11)
Notifie les EIG ainsi que les résultats d’analyses anormaux (Art. L.
1123.10 et R. 1123-54 du CSP)
Cours du 06 11 2015
64
Les responsabilités
du promoteur
Glossaire 1.41
Chapitre 5 des BPC
Dans le cadre de ses obligations, le promoteur s’assure,
notamment, que les principes définis au chapitre 2 des BPC
sont respectés au cours de la recherche.
Cours du 06 11 2015
65
1 - Répartition des fonctions
Répartition des fonctions (5.7)
Avant de commencer une recherche biomédicale, le promoteur
définit, établit et répartit les fonctions relatives à cette recherche
Organisme prestataire de services (5.2)
Peut déléguer une partie ou la totalité de ses fonctions MAIS
demeure responsable de la conformité de la recherche (loi et
réglementation), de la qualité et de l’intégrité des données
L’organisme prestataire doit mettre en place un système qualité
(assurance et contrôle de la qualité)
Contractualise par écrit toute prestation déléguée
Référent technique du promoteur pour la recherche (5.3)
Désigne une personne justifiant d’une compétence technique
appropriée et qui est facilement joignable pour prodiguer des
conseils sur des questions ou des problèmes d’ordre technique
relatifs à la recherche
Cours du 06 11 2015
66
1 - Répartition des fonctions
Conception de la recherche (5.4)
Fait appel à des personnes ayant les compétences appropriées
(biostatisticiens, pharmacologue, médecin spécialiste, rédacteur
médical …)
à toutes les étapes de la recherche; de la conception du protocole et
du CRF à la planification de l’analyse des résultats, jusqu’à l’analyse
et à la rédaction du rapport final de la recherche
Contenu et modalités du protocole de recherche et du rapport final
définis par arrêtés
Cours du 06 11 2015
67
1 - Répartition des fonctions
Sélection des investigateurs et information des parties concernées
(5.6)
Responsable de la sélection des investigateurs : s’assure
qu’ils possèdent la compétence appropriée,
qu’ils disposent des moyens humains, matériels, et techniques
adaptés à la recherche et compatibles avec la sécurité des
personnes
S’assure de la disponibilité de l’investigateur
S’assure de la validité de l’autorisation du lieu de recherche si requise
Informe le directeur d’établissement et le pharmacien, le cas échéant,
avant le démarrage de la recherche.
Obtient l’engagement de responsabilités de l’investigateur (respect
BPC, règlementation, protocole, POS, conservation des doc.
essentiels, suivi, contrôle qualité, audit)
Le promoteur et l’investigateur signent le protocole de recherche.
Cours du 06 11 2015
68
2 - Réglementaire
Obtient l’autorisation de l’ANSM pour la recherche et ses modifications
substantielles (5.10)
Obtient l’avis favorable du CPP pour la recherche et ses modifications
substantielles (5.11)
Arrêt anticipé, temporaire ou suspension par l’ANSM de la RBM (5.21)
Informe le CPP, l’ANSM de la fin de la recherche ou de son arrêt anticipé
Informe les inv. en indiquant le motif et cet arrêt ou suspension
Rapport final de la recherche (5.22)
Établit et signe, avec l’investigateur, le rapport final dans l’année qui suit la fin de la
recherche
Le coordonnateur ou le promoteur informe tous les inv. des résultats de la recherche
Essais multicentriques (5.23)
S’assure que tous les inv. conduisent l’essai en respectant le protocole
S’assure que les CRF sont conçus pour recueillir les données requises dans tous
les lieux de recherche
Décrit par écrit les obligations de l’inv. coordonnateur et des autres inv.
Donnent les mêmes instructions à tous les centres
Cours du 06 11 2015
Facilite la communication entre les investigateurs
69
Exemple : Etude XXX : Arrêt temporaire des inclusions suite aux
recommandations du Comité de Surveillance Indépendant
Réunion 1 : janvier 2012 : 5 patients inclus : les 3 premiers sont décédés : décès ne semblant pas directement imputables à la
prise du médicament expérimental (ME).
Le CSI propose :
d’interrompre les inclusions,
de renforcer la surveillance des patients avant d’envisager la reprise des inclusions.
d’obtenir le maximum d’informations sur les 3 décès afin d’infirmer ou confirmer l’imputabilité du ME dans l’évolution péjorative
des patients
AMENDEMENT N°3 : janvier 2012 : interruption temporaire des inclusions : envoi au CPP et à l’ANSM
Réunion 2 : mai 2012 : Le CSI estime que la reprise des inclusions est justifiée en raison de l’absence d’imputabilité du ME aux
effets secondaires graves observés.
AMENDEMENT n°5 : juin 2012 : reprise des inclusions et prolongation de 6 mois de l’étude : envoi au CPP et à l’ANSM
Réunion 3 : nov. 2012 : 6 patients inclus. Absence de nouvelle donnée de la littérature qui suggère d’interrompre le protocole.
Le CSI estime que le protocole peut être poursuivi selon les conditions préalablement établies et insiste sur la notification
systématique de tous les effets secondaires des patients
Réunion 5 : octobre 2013 : 12 patients inclus. Aucun nouveau EIG. Absence de nouvelle donnée de la littérature qui suggère
d’interrompre le protocole.
Le CSI estime que le protocole peut être poursuivi selon les conditions préalablement établies et insiste sur la notification
systématique de tous les effets secondaires des patients
AMENDEMENT n°7 : octobre 2013 : prolongation de 12 mois des inclusions : envoi au CPP et à l’ANSM
Réunion 6 : février 2014 : 14 patients inclus. EIG non liés au ME : l’étude peut être poursuivie à l’identique.
Réunion 7 : juin 2014 : 16 patients inclus. Inclusions terminées. Nouveaux EIG non liés au ME : le suivi de l’étude peut être
poursuivi à l’identique.
Cours du 06 11 2015
70
3 - Qualité et Audit
Assurance de la qualité et contrôle de la qualité (5.1)
Responsable de la mise en place et du suivi d’un système qualité
(assurance et contrôle de la qualité), comprenant des POS : garantit que
les RBM sont réalisées et que les données sont générées, documentées ,
enregistrées et rapportées conformément au protocole, aux BPC et dans
le respect de la loi et de la réglementation en vigueur
Chargé d’obtenir l’accord de l’ensemble des parties impliquées dans la
recherche afin de garantir l’accès direct à tous les lieux de recherche, aux
données sources, documents sources et aux autres documents
nécessaires au contrôle de qualité et à l’audit par le promoteur
S’assure de l’accord écrit des personnes se prêtant à la recherche en vue
de l’accès aux données individuelles les concernant et strictement
nécessaire à ces contrôles
Contrôle qualité à toutes les étapes du traitement des données : garantie
leur fiabilité et un traitement correct
Cours du 06 11 2015
71
3 - Qualité et Audit
Audit (5.19)
Réalisé par le Promoteur ou pour son compte. Objectif :
évaluer, indépendamment des activités de suivi de la
recherche ou du contrôle de qualité :
les conditions de la réalisation de la recherche,
la pertinence et l’efficacité des systèmes utilisés,
ainsi que le respect du protocole, des POS, des BPC et
des dispositions législatives et réglementaires en vigueur
Cours du 06 11 2015
72
3 - Qualité et Audit
Non-conformité (5.20)
En cas de non respect du protocole, des POS, des BPC ou des
dispositions législatives et réglementaires en vigueur,
par un investigateur
un membre du personnel du promoteur
ou toute autre personne impliquée dans la conduite de la recherche
Met en œuvre rapidement des mesures appropriées
En cas de déviation grave ou délibérément répétée, décelée lors du
suivi de la recherche, du contrôle qualité ou d’un audit :
Peut mettre un terme à la participation d’une personne (inv. ou autre
personne impliquée dans la recherche)
Et en informe l’ANSM
Cours du 06 11 2015
73
4 - Financement
Financement de la recherche (5.9)
Aspect financier précisé par accord écrit entre le promoteur et l’inv.
Fourniture gratuite des Méd. Expérimentaux (ME), et le cas échéant,
des dispositifs utilisés pour les administrer
Établissement de conventions pour les surcoûts : frais
supplémentaires liés à d’éventuels fournitures ou examens
spécifiquement requis par le protocole, pris en charge par le
promoteur
Indemnité versée aux personnes qui se prêtent à la recherche (5.8)
Souscription d’un contrat d’assurance, garantissant la responsabilité
civile du promoteur et celle de tout intervenant en cas de
conséquences dommageables de la recherche pour la personne qui
s’y prête
Aucune contrepartie financière versée aux personnes se prêtant à la
recherche, hormis le remboursement des frais exposés, et le cas
échéant, l’indemnité en compensation
Cours du 06 11 2015des contraintes subies
74
Question
Les durées de conservation des documents essentiels
relatifs à la RBM après la fin de l’essai ou son arrêt anticipé,
sont d’au moins, pour les recherches :
portant sur des dispositifs médicaux : 15 ans
portant sur des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro : 15 ans
portant sur des dispositifs médicaux incorporant une substance qui si elle est utilisée séparément, est
susceptible d’être considérée comme un médicament dérivé du sang : 40 ans
portant sur des médicaments à usage humain : 15 ans
portant sur des médicaments à usage humain dérivés du sang : 40 ans
portant sur des produits cosmétiques : 10 ans
portant sur des produits sanguins labiles, organes, tissus d’origine humaine ou animale, ou préparations
de thérapie cellulaire : 30 ans
portant sur des produits non mentionnés à l’article L.5311-1 du CSP : 15 ans.
Arrêté du 11 août 2008 modifiant l’arrêté du 8 novembre 2006 fixant la durée de
conservation par le promoteur et l’investigateur des documents et données relatifs à une
recherche biomédicale portant sur des médicaments à usage humain
Arrêté du 11 août 2008 fixant la durée de conservation par le promoteur et l’investigateur des
documents et données relatifs à une recherche biomédicale autre que celle portant sur des
médicaments à usage humain,
Cours du 06 11 2015
75
5 - Les données
Gestion de la recherche, traitement des données et archivage (5.5)
Fait appel à des personnes ayant les compétences pour superviser le
déroulement général de la recherche, traiter et vérifier les données,
effectuer l’analyse statistique et rédiger le(s) rapport(s)
Décide de constituer ou non un Comité de Surveillance Indépendant (CSI) :
tient compte du guide établi par l’Agence européenne du médicament :
Guideline on data monitoring committees
Cas des traitements de données informatisées : le promoteur est garant de
Validité du système d’information (intégrité, exactitude, fiabilité des données
et respect des performances attendues)
Mise en place et suivi des POS pour l’utilisation de ces systèmes
informatisés
Conception de ces systèmes (tracé d’audit des données et des modifications)
Mise en place et suivi d’un système de sécurité (empêche les accès non
autorisés)
Mise à jour d’une liste de personnes autorisées à modifier les données
Copie de sauvegarde
Préservation de l’insu
du 06 111978
2015
76
Conformité à la loi n°78-17 du 6Cours
janvier
5 - Les données
Gestion de la recherche, traitement des données et archivage (5.5)
Le système utilisé par le promoteur pour identifier les personnes ne doit
pas présenter d’ambiguïté
Code alphanumérique : numéro de centre / numéro d’inclusion / initiales patient
Conserve les documents et les données relatifs à la RBM qui lui sont
spécifiques
Pour les ME : s’assure que les documents relatifs à chaque lot sont
conservés par l’établissement pharmaceutique, qui en assure la
fabrication ou l’importation
Informe par écrit les investigateurs de la nécessité de conserver les
documents et données relatifs à la RBM
Cours du 06 11 2015
77
5 - Les données
Accès aux données (5.15)
S’assure que le protocole ou autre accord écrit précise la mise à
disposition par les investigateurs des documents et données individuelles
nécessaires au suivi, au contrôle de qualité et à l’audit d’une recherche
Activités de vérification de la cohérence des données recueillies avec les
données sources implique la consultation directe des données
individuelles : règles très strictes en matière de confidentialité
Personnes chargées de cette vérification doivent être mandatées par
le promoteur
Et sont soumises au secret professionnel au même titre que les
investigateurs
S’assure que chaque personne qui se prête à la recherche a donné son
accord écrit pour l’accès aux données individuelles
Les enveloppes scellées contenant les consentements ne doivent en
aucun cas être ouverte par le Promoteur.
Sur demande, elles peuvent être remises au directeur général et aux
inspecteurs de l’ANSM, à l’investigateur concerné et à des
représentants de l’autorité judiciaire
Cours du 06 11 2015
78
Question
Dans une étude clinique, la documentation sur les exceptions et les
déviations au protocole n’est pas nécessaire :
A/ Vrai
B/ Faux
Réponse : B/ Faux
Traçabilité dans :
1/ le rapport de monitoring
2/ le tableau de suivi patient, onglet « Suivi des déviations » :
N° centre / Code d’identification du patient
Investigateur
Date de connaissance par l'ARC
Description de la déviation et date
Action(s) demandée(s) par l’ARC et date de la demande
Date de résolution
Impact
Analyses des causes
3/ le courrier post-visite
4/ le formulaire de non-conformité, le cas échéant
Cours du 06 11 2015
79
6 - Monitoring
Suivi de la recherche (monitoring) (5.18)
3 objectifs pour le monitoring : vérifier
Les droits, la sécurité et la protection des personnes
Que les données rapportées sont exactes, complètes et cohérentes
avec les documents sources
Que la recherche est conduite conformément au protocole, aux BPC
et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur
Qualification du moniteur
est mandaté par le Promoteur
a la compétence nécessaire pour assurer le suivi de la recherche
a la connaissance des ME, du protocole, des documents de la
recherche, des POS du promoteur, des BPC et des dispositions
législatives et réglementaires en vigueur
Le promoteur détermine l’étendue et les modalités appropriées du suivi,
sur le lieu de la recherche avant, pendant et à la fin de la recherche.
Cours du 06 11 2015
80
6 - Monitoring
Fonctions du moniteur
s’assure que la recherche est conduite correctement
et fait l’objet d’une documentation appropriée
17 fonctions détaillées dans les BPC :
paragraphe 5.18.4
Question : Quelles sont ces 17 fonctions ?
Cours du 06 11 2015
81
Paragraphe 5.18.4 des BPC : Le moniteur :
1. Assure la liaison entre promoteur et investigateur
2. Vérifie les compétences de l’investigateur et de son équipe. Vérifie que les
installations, y compris les laboratoires, le matériel sont adéquats pour réaliser
la recherche correctement et en toute sécurité pendant toute la durée de celle-ci
3. Vérifie pour les médicaments expérimentaux :
que la durée et les conditions de stockage sont adéquates et que l’approvisionnement est suffisant
pour toute la durée de la recherche
que les ME sont dispensés uniquement aux personnes se prêtant à la recherche et aux doses
spécifiées dans le protocole
que les instructions nécessaires concernant l’utilisation, la manipulation, la conservation et le retour
des ME ont été données aux personnes se prêtant à la recherche
que la réception, l’utilisation et le retour des médicaments dans les lieux de recherches sont contrôlés
et documentés de manière adéquate
que la destruction éventuelle dans les lieux de recherches des médicaments non utilisés est
effectuée conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur et en accord avec
le promoteur
4. Vérifie que l’investigateur respecte le protocole en vigueur
5. Vérifie que le consentement libre, éclairé et écrit a été obtenu pour chaque
patient, préalablement au début de la recherche
Cours du 06 11 2015
82
6. S’assure que l’investigateur a reçu toutes les informations prévues à l’article R.
1521-15 du CSP, les documents et matériels nécessaires
Article R 5121-15 du CSP : Les investigateurs peuvent demander au promoteur tout
document ou essai complémentaire s'ils s'estiment insuffisamment éclairés par les
informations fournies.
7. S’assure que l’investigateur et son équipe impliquée dans la recherche ont été
informés de manière appropriée
8. Vérifie que l’investigateur et son équipe accomplissent leurs fonctions
conformément au protocole et au FDF
9. Vérifie que l’investigateur ne recrute que des personnes éligibles pour la
recherche
10. Vérifie l’évolution du recrutement dans la recherche
11. Vérifie que les documents sources et tous les autres enregistrement relatifs à la
recherche sont exacts, complets, maintenus à jour et conservés
12. Vérifie que l’investigateur
fournit l’ensemble des rapports, notifications,
demandes et soumission requis et que ces documents sont exacts, complets,
enregistrés au fur et à mesure, lisibles datés et permettent d’identifier la recherche
Cours du 06 11 2015
83
13. Vérifie que les données des CRF, des documents sources et des autres
enregistrements relatifs à l’essai sont exactes, complètes et cohérentes entre
elles. Vérifie particulièrement :
Que les données requises par le protocole sont rapportés avec exactitude dans les CRF
Que les modifications de posologies ou de prise en charge thérapeutique sont bien documentées
Que les EI et les TTT concomitants sont rapportés dans les CRF
Que les visites non faites et les examens non réalisés sont rapportés clairement comme tel dans les
CRF
Que tout arrêt prématuré de la participation d’une personne est rapporté et expliqué dans le CRF
14. Informe l’investigateur de toute erreur, omission ou donnée illisible dans les
CRF : corrections, ajouts ou suppression effectués, datés, expliqués et paraphés par
l’investigateur ou un membre de son équipe autorisé pour le faire (autorisation
documentée)
15. S’assure que les EI sont rapportés de manière appropriée dans les délais
prévus
16. s’assure que l’investigateur conserve les documents essentiels (chapitre 8 des
BPC)
17. Signale à l’investigateur les déviations au protocole, aux POS, aux BPC et aux
dispositions législatives et réglementaires en vigueur et prend les mesures
appropriées pour éviter que ces déviations ne se reproduisent
Cours du 06 11 2015
84
6 - Monitoring
Le moniteur suit les POS du promoteur
Établit des rapports de suivi de la recherche :
Après chaque visite de lieu de recherches ou chaque communication
pertinente
Les rapports mentionnent :
la date,
le lieu,
le nom du moniteur,
et le nom de l’inv. ou des personnes rencontrées ou contactées,
Comportent :
un résumé des éléments de recherche que le moniteur a contrôlé,
les observations et faits significatifs,
les déviations, insuffisances,
conclusions, mesures prises ou à prendre,
et les actions recommandées à des fins de conformité.
L’examen des rapports de suivi et les suites données à ces rapports par
Cours du par
06 11 2015
le promoteur sont documentés
un représentant désigné par le 85
promoteur
Questions
Les transferts de médicaments d’un centre à un autre sont ils autorisés ?
OUI, mais ils doivent rester exceptionnels
Exemple : lors de la fermeture d’un lieu de recherche qui n’inclut pas ou plus de personne.
Le promoteur doit s’assurer que le transfert est effectué dans le respect des dispositions législatives et réglementaires en
vigueur (conformément aux BPF)
Exemple : Etude Y : ME : 1 Flacon de 100 mg = 500 euros
Accord du promoteur pour que les ME restants dans les centres soient donnés à la pharmacie du centre
coordonnateur
Réaffectation et transfert possible pour 20 flacons venant de 3 centres
Centre X : pas de réaffectation des produits car après analyse des documents transmis : conditions de
conservation ne peuvent pas être tracées : la PUI ne dispose pas de système d'enregistrement de
température pour les médicaments expérimentaux relevant de la chaîne du froid.
Le système de relevé manuel biquotidien qui devrait s'y substituer présente des lacunes sur plusieurs jours
(y compris au cours de la période la plus chaude de l'été).
VRAI ou FAUX : le promoteur est responsable de la mise en place d’un système lui permettant de
rappeler ou de retourner les ME (ME défectueux, non utilisés à la fin de la recherche, périmés)
VRAI
Cours du 06 11 2015
86
Questions
Concernant les Médicaments Expérimentaux (ME), qui du promoteur, de l’investigateur
ou de la PUI :
Détermine la température, les conditions de stockage, les durées de stockage :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Réponse :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Donne l’autorisation de destruction/retour des médicaments expérimentaux :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
le promoteur
Réponse :
l’investigateur
la PUI
Veille à ce que soient conservés des échantillons de chaque lot de médicaments expérimentaux :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Réponse :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Veille à ce que les médicaments expérimentaux soient stockés conformément au protocole et aux
dispositions législatives et réglementaires en vigueur :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Réponse :
l’investigateur
le promoteur
la PUI
Cours du 06 11 2015
87
7 - Médicaments expérimentaux
Informations concernant les ME (5.12)
S’assure que les connaissances scientifiques disponibles (résultats
essais non cliniques : innocuité, données de sécurité et d’efficacité)
sont disponibles et justifient d’administrer le médicament à l’être
humain dans les conditions prévues (voie d’administration, posologie,
durée de traitement et population étudiée)
Valide et actualise la brochure pour l’Investigateur
Adresse à l’investigateur, au directeur d’établissement et à la PUI les
informations mentionnées aux articles R. 5121-15, R. 1123-63 et R.
1123-64 du CSP concernant les médicaments expérimentaux
Cours du 06 11 2015
88
7 - Médicaments Expérimentaux
Fabrication (conditionnement, étiquetage, mise en insu), importation et
distribution des ME (5.13)
Veille à ce que la fabrication, la préparation, l’importation, la distribution, la
gestion, la détention et la dispensation des ME soient effectués dans le respect
des exigences législatives et réglementaires
Détermine (avec le fabricant) la température, les conditions, la durée de
stockage et informe les parties concernées : inv., pharmaciens, moniteurs…
Garantit que la procédure de mise en insu est assurée et maintenue
Mise à disposition et gestion des ME (5.14)
Met à disposition des investigateurs, les ME, après avis favorable du CPP et
autorisation de l’ANSM
S’assure que des POS écrites comportent les instructions à suivre lors de la
gestion et du stockage des ME
Cours du 06 11 2015
89
7 - Médicaments Expérimentaux
Tient à jour et conserve une documentation : suivi des expéditions,
réceptions, retours et destruction des ME
Met en place un système permettant de rappeler ou retourner les ME et
consigne des opérations
Met en place un système pour faire détruire les ME non utilisés et
documente cette destruction
Veille à ce que soit conservés des échantillons de chaque lot de ME : si
nécessaire, pour confirmer les spécifications des médicaments
Cours du 06 11 2015
90
Question
Un investigateur doit immédiatement informer le promoteur de :
A/ Tous les EI possiblement, probablement ou certainement liés au
médicament de l’étude
B/ Tous les EI considérés comme des EIG
C/ Tous les EI considérés comme des EIG possiblement,
probablement ou certainement liés au médicament de l’étude
D/ Toutes les réponses ci-dessus
Réponse :
B/ Tous les EI considérés comme des EIG
Cours du 06 11 2015
91
8 - Pharmacovigilance
Informations relatives à la sécurité et aux faits nouveaux (5.16)
Évalue de façon continue la sécurité des ME
Transmet aux investigateurs, au CPP et à l’ANSM toute suspicion
d’EIG, tout fait nouveau et toute information susceptible d’affecter la
sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche
Tient un registre détaillé de tous les EIGs notifiés par les Inv.
Déclaration des Evènements Indésirables et des faits nouveaux (5.17)
Déclare à l’ANSM et au CPP, les suspicion d’EIG inattendus et les faits
nouveaux
Transmet à l’ANSM et au CPP concerné un Rapport Annuel de Sécurité
(RAS), tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles
Cours du 06 11 2015
92
PROTOCOLE
Chapitre 6 des BPC
Cours du 06 11 2015
93
Protocole :
• Définition
Conformément à l’article R.1123-20 du code de la santé publique, document
daté, approuvé par le promoteur et par l’investigateur, intégrant le cas
échéant, les modifications successives et décrivant le ou les objectifs, la
conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation de la
recherche (extrait de BPC §1.42.)
• Le contenu du protocole est conforme à l’arrêté du 22 septembre
2011 relatif au contenu et aux modalités de présentation d'un
protocole de recherche biomédicale portant sur un médicament à
usage humain
Cours du 06 11 2015
94
Protocole : Contenu de l’arrêté du 22 septembre
2011, abrogeant l’arrêté du 24 mai 2006
Article 1 : Contenu et modalités de présentation d’un protocole de
recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain sont
conformes à la section 2.5 des indications détaillées de la Commission
Européenne portant sur la demande présentée aux autorités
compétentes en vue d'obtenir l'autorisation de procéder à l'essai
clinique d'un médicament à usage humain, sur la notification de
modifications substantielles et sur la déclaration de fin de l'essai clinique
(« CT-1 »).
Cours du 06 11 2015
95
Protocole : Arrêté du 22/09/2011 (publication
au JORF n°0231 du 05/10/2011)
-
Informations devant être systématiquement ajoutées
- la définition de la fin de la recherche et une justification s'il ne
s'agit pas de la dernière visite du dernier patient
-
- les modalités de prise en charge prévues en fin de recherche
-
- l'identification des sous-études et si elles sont conduites sur tous
les sites ou seulement certains sites spécifiques
-
- une description détaillée de la procédure des modalités de
recrutement des personnes se prêtant à la recherche
-
- une description détaillée de la procédure des modalités de
recueil du consentement des personnes se prêtant à la
Cours du 06 11 2015
recherche
96
Question
Quels éléments un protocole doit contenir?
A/ Les critères d’inclusion et de non-inclusion
B/ Les objectifs et le schéma de l’étude
C/ La procédure de levée d’aveugle
D/ La procédure d’inspection par l’ANSM
E/ La méthodologie et les considérations
statistiques
Cours du 06 11 2015
97
Réponse
A/ Les critères d’inclusion et de non-inclusion
B/ Les objectifs et le schéma de l’étude
E/ La méthodologie et les considérations
statistiques
Cours du 06 11 2015
98
Protocole : EXERCICE
Traitement administré aux
personnes qui se prêtent à la
recherche
Financement et Assurance
Règles de publication
Traitements des données et
Conservation des documents
Aspects Ethiques
Justification scientifique
Conception de la rechercheMéthodologie
Annexes
Evaluation de l’efficacité
Sélection des personnes qui
se prêtent à la recherche
Méthodes statistiques
Droit d’accès aux données
sources
Objectifs de la recherche
Evaluation de la Sécurité
Informations générales
Titre complet, titre abrégé, nom, coordonnées du promoteur, nom et qualité
de la ou des personnes autorisées à signer le protocole, nom et
qualité du ou des investigateurs, et les coordonnées du ou des lieux
de recherches
Contrôle et assurance de la
qualité
Cours du 06 11 2015
99
Protocole : Réponses
9)
Méthodes statistiques
10)
Droit d’accès aux données et
documents sources
11)
Contrôle et assurance de la qualité
12)
Considérations éthiques
13)
Traitements des données et
conservation des documents et des
données relatives à la recherche
1)
Informations générales
2)
Justification scientifique
3)
Objectifs de la recherche
4)
Conception de la rechercheMéthodologie
5)
Sélection des personnes qui se prêtent
à la recherche
6)
Traitement administré aux personnes
qui se prêtent à la recherche
14)
Financement et assurance
7)
Evaluation de l’efficacité
15)
Règles relatives à la publication
8)
Evaluation de la sécurité
16) Liste des annexes, le cas échéant
Cours du 06 11 2015
100
BROCHURE
INVESTIGATEUR
Chapitre 7 des BPC
Cours du 06 11 2015
101
Brochure investigateur :
• Définition
Document daté et signé, mentionné à l’article R.1123-20 du code de la santé publique
et défini dans l’arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de
présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale
portant sur un médicament à usage humain, qui décrit l’ensemble des données
cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont
pertinentes pour l’étude de ce médicament chez l’être humain (BPC 1.5)
•
Ce document fournit aux investigateurs et à tout autre intervenant des informations leur
permettant de comprendre et de se conformer aux informations fournies dans le
protocole, tels que le dosage du médicament expérimental, la posologie, le mode
d’administration et les modalités de surveillance de la sécurité.
•
La brochure pour l’investigateur contient également des informations permettant de
faciliter la prise en charge médicale des personnes qui se prêtent à la recherche.
Cours du 06 11 2015
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Brochure investigateur : Contenu de
l’arrêté
Article 1 : Le contenu et les modalités de présentation sont conformes à la
section 2.6 des indications détaillées de la Commission européenne :
demande d’autorisation, modifications substantielles et sur la déclaration de
fin de l’essai clinique (« CT-1 »).
Si les informations de référence sur la sécurité permettant de déterminer la
prévisibilité d’un effet indésirable sont incluses dans la Brochure pour
l’investigateur, celle-ci contient une section clairement définie à cet effet. Cette
section inclut des informations sur la fréquence et la nature des effets
indésirables.
Article 2 : Arrêté du 24 mai 2006 est abrogé
Article 3 : Directeur Général de l’ANSM et le Directeur Général de la Santé
sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent
arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.
Cours du 06 11 2015
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Question :Brochure investigateur
a/ C’est un document de référence pour analyser
l’imputabilité ou pas d’une évènement indésirable au
traitement de l’essai
b/ Elle fait partie des documents réglementaires à
classer une fois pour toute dans le classeur investigateur
c/ Elle est mise à jour au moins une fois par an
d/ Elle peut-être remplacée par le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP)
Cours du 06 11 2015
104
Brochure investigateur
a/ C’est un document de référence pour analyser
l’imputabilité ou pas d’une évènement indésirable au
traitement de l’essai
b/ Elle fait partie des documents réglementaires à
classer une fois pour toute dans le classeur investigateur
c/ Elle est mise à jour au moins une fois par an
d/ Elle peut-être remplacée par le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP)
Cours du 06 11 2015
105
DOCUMENTS
ESSENTIELS
Chapitre 8 des BPC
Cours du 06 11 2015
106
Documents essentiels :
Documents mentionnés à l’article R.1123-61 du CSP
Liste de ces documents : chapitre 8 des BPC
Objectifs de ces documents ?
Permettent de façon individuelle et par leur ensemble :
D’évaluer la conduite d’une RBM et la qualité des données produites
Servent à démontrer que l’investigateur, le promoteur ainsi que tout
intervenant dans la recherche respectent les BPC, les textes législatifs et
réglementaires en vigueur
Constituent la base documentaire lors d’un audit ou d’une inspection
Le dossier permanent de la recherche doit être établi dès le début de la
recherche : chez le promoteur (TMF/ classeur coordination) et dans les
centres
Cours du 06 11 2015
107
Documents essentiels :
Sont regroupés en 3 sections selon la chronologie de la recherche :
1) Documents établis avant l’inclusion de la première personne dans la RBM
(8.2)
2) Documents établis pendant le déroulement de la RBM (8.3)
3) Documents établis après la fin ou l’arrêt anticipé de la RBM (8.4)
Pour chaque document, sous forme de tableaux :
- Le titre du document
- La finalité du document
- Le responsable de la conservation : investigateur/promoteur/PUI /Directeur
d’établissement
Cours du 06 11 2015
108
Documents essentiels : Objectifs
Documenter
Assurer
Objectiver
Résumer
Garantir
Prouver
Evaluer
Attester
Vérifier
Identifier
Faire état
Décrire
Cours du 06 11 2015
109
Documents essentiels :
Sont vérifiés avant la clôture de l’essai
L’investigateur, le promoteur et les responsables des lieux prennent toute
mesure nécessaire pour empêcher la destruction accidentelle ou
prématurée des documents ou données
Conservés de manière à pouvoir être rapidement mis à disposition
Toute modification des enregistrements doit pouvoir être tracée
où?
- Sur les lieux de recherche: site investigateur, pharmacie ou plateaux
techniques, le cas échéant
- Chez le promoteur
Cours du 06 11 2015
110
CONCLUSION
Cours du 06 11 2015
111
Récapitulatif des chapitres des BPC
Introduction
Glossaire
CPP
Responsabilités de l’investigateur
Responsabilités du promoteur
Protocole
Brochure investigateur
Documents essentiels
Conclusion
Cours du 06 11 2015
112
Quelques modalités pratiques
Sur Internet :
BPC françaises
http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTEXT00000081925
6&dateTexte
BPC européennes
ICH Topic E6 : http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf
Directive 2005/28/CE :
eur-lex.europa.eu/LexUriServ/site/fr/oj/2005/l_091/l_09120050409fr00130019.pdf
Obtenir un certificat de formation aux Bonnes Pratiques Cliniques
http://phrp.nihtraining.com/users/login.php
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