Tumeurs neuroendocrines - Académie Internationale de Pathologie

39es Assises de Pathologie - 2016
ACADEMIE INTERNATIONALE DE PATHOLOGIE
Division Française
Séminaire de lames
Tumeurs neuroendocrines
Coordinateur : Serge Guyétant (Tours)
Orateurs :
A Couvelard (Paris), G Fromont (Tours), S Guyétant
E Leteurtre (Lille), JY Scoazec (Villejuif),
(Tours),
Résumés des 8 cas
NB : les textes détaillés des divers exposés (avec iconographie et bibliographie)
seront publiés dans le Bulletin de l'AIP n°63 (juin 2016)
Tours, 27 mai 2016
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Cas n°1
Anne Couvelard (CHU Paris-Bichat)
Renseignements cliniques
Homme de 53 ans. En 2013, glucagonome pancréatique diagnostiqué et traité par pancréatectomie gauche : pT3
N1 R0 G2 (8%). Progression lente des métastases hépatiques métachrones malgré un traitement par
Somatuline LP. Plusieurs tumorectomies hépatiques ont été réalisées en 2016 (lobe gauche et segments III et IV).
Lame à examiner : nodule de 3 x 2 cm.
Description du cas présenté - Arguments du diagnostic
Sur la lame scannée, il existe, au sein du parenchyme hépatique, un nodule tumoral bien limité correspondant à
une tumeur neuroendocrine faite de cellules de taille moyenne, assez régulières entre elles. L’architecture est
trabéculaire ou, par place, plus massive avec une arborescence de capillaires fins anastomosés.
Les cellules expriment diffusément et fortement la chromogranine A et la synaptophysine et plus focalement le
glucagon. Il n’y a pas de nécrose. Des mitoses sont visibles (12 pour 10 champs à l’objectif x40). L’expression du
Ki67 (clone MIB1) est forte et hétérogène : dans certains secteurs, 15% des cellules tumorales sont marquées ;
ailleurs, jusqu’à 60% des cellules tumorales sont marquées (calcul réalisé sur 1000 cellules). Sur le plan
morphologique, la tumeur neuroendocrine est bien différenciée. Selon les critères de la classification OMS 2010
des tumeurs digestives, elle est à considérer comme de grade 3 (par définition : plus de 20% de cellules positives
avec le Ki67 dans les secteurs de plus fort marquage et/ou plus de 20 mitoses pour 10 champs à l’objectif x40,
comptées sur 50 champs représentant 10 mm²).
Il s’agit bien de la métastase hépatique du glucagonome connu. Il persiste une sécrétion hormonale détectée en
immunohistochimie mais actuellement sans syndrome fonctionnel. La récidive tumorale s’est ici accompagnée
d’une progression de l’agressivité tumorale, sur le plan pathologique (passage d’un grade G2 à un grade G3) et
clinique (progression des métastases à l’imagerie).
Diagnostic proposé
Métastase hépatique d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée, de grade 3 (G3).
ADICAP : OHFFSMZ0
Discussion
Les tumeurs neuroendocrines digestives forment un large spectre d’agressivité rendant compte de leur pronostic
extrêmement varié. Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le
grade histologique élevé (forte prolifération cellulaire) et, bien sûr, le stade (métastatique) de la maladie.
Le grade tumoral est un critère très important. Ce système en 3 grades (G1, G2, G3), décrit dans la classification
OMS 2010 des TNE digestives (Bosman F, OMS 2010), dépend de l’index mitotique (< 2 mitoses/10 champs pour
G1 ; 2-20 mitoses pour G2 ; > 20 mitoses pour G3) ou de l’index de prolifération évalué par l’immunodétection du
Ki67 (G1 : ≤ 2 % ; G2 : 3-20 % ; G3 : > 20%).
La classification OMS 2010 implique que les tumeurs de grade G3 sont des carcinomes, décrits comme peu
différenciés, à grandes ou à petites cellules. Pourtant, un sous-groupe de tumeurs à fort indice de prolifération, de
grade G3 et morphologiquement bien différencié est maintenant reconnu (Vélayoudom-Cephise, 2013 ; Basturk,
2015 ; Tang, 2015 ; Heetfeld, 2015). Ce sous-groupe n’est pas inclus dans la classification OMS 2010 et il est
encore difficile à identifier (on peut proposer le terme de «tumeur neuroendocrine bien différenciée de grade G3»).
On ne sait pas encore si les tumeurs bien différenciées de haut grade (G3) représentent une entité à part, à
l’instar des carcinomes peu différenciés ou si elles correspondent à une forme évoluée du spectre des tumeurs
bien différenciées. Cependant, depuis peu, ont été décrites quelques observations de tumeurs initialement de bas
grade devenant au cours du temps, lors d’une récidive ou d’une métastase, rapidement progressives en passant
d’un grade G1/G2 à un grade G3. C’est ce qui a été observé dans notre cas. Les anomalies moléculaires qui
conduisent à cette progression sont encore inconnues et aucun facteur prédictif de cette évolution n’est
actuellement disponible.
Une nouvelle classification OMS des tumeurs neuroendocrines pancréatiques va être proposée en 2016. Il est
probable qu’elle prendra en compte les insuffisances de la classification OMS 2010 pour classer certaines
tumeurs de pronostic intermédiaire et proposera un sous-groupe de TNE bien différenciées de grade G3. En effet,
ces tumeurs sont importantes à individualiser car souvent de meilleur pronostic que les carcinomes
neuroendocrines à grandes ou petites cellules. Elles n’auraient pas le même taux de réponse à la chimiothérapie
que les carcinomes peu différenciés.
Assises de Pathologie 2016 - Tours - Histoséminaire de la Division Française de l’AIP : Tumeurs neuroendocrines
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Cas n°2
Emmanuelle Leteurtre (CHRU Lille)
Renseignements cliniques
Patiente de 50 ans qui présentait une lésion hépatique hypervasculaire en IRM, sans les caractéristiques d’une
tumeur hépatocytaire. L’octréoscan était négatif.
Diagnostic proposé
Localisation hépatique d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée de grade G1 selon l’OMS 2010.
ADICAP : PHFFS7Z0
Commentaires
Les tumeurs/carcinomes neuroendocrines dans leur ensemble peuvent être à l’origine de métastases
viscérales, en particulier hépatiques. La question de la recherche de l’origine de la tumeur primitive se pose
lorsque la lésion métastatique est inaugurale, en pratique en particulier devant la découverte d’une métastase
hépatique. Cette question est surtout posée lorsqu’il s’agit d’une métastase de tumeur neuroendocrine bien
différenciée, les carcinomes neuroendocrines peu différenciés étant de mauvais pronostic et requérant un
traitement spécifique quelle que soit leur origine primitive. Sur la base des données épidémiologiques, d’incidence
et de proportion de formes métastatiques, la découverte d’une métastase hépatique isolée devra faire rechercher
en priorité une origine primitive digestive ou pancréatique. La distinction d’une origine primitive digestive ou
pancréatique est importante sur le plan pronostique, une tumeur neuroendocrine métastatique d’origine
pancréatique étant de plus mauvais pronostic qu’une tumeur d’origine primitive digestive.
Devant une métastase de tumeur neuroendocrine en microscopie conventionnelle, la présence d’un stroma
amyloïde met sur la piste d’un insulinome pancréatique, la présence de calcosphérites (psammome) sur la piste
d’un somatostatinome duodénal.
Certains marqueurs immunohistochimiques peuvent apporter des arguments supplémentaires. Aucun d’entre
eux ne présente cependant une spécificité absolue de telle ou telle origine primitive. L’expression
immunohistochimique de sérotonine, d’insuline, de gastrine, de glucagon, de somatostatine, de polypeptide
pancréatique ou de VIP par les cellules tumorales est en faveur respectivement d’une tumeur de l’intestin moyen
notamment iléale, d’un insulinome pancréatique, d’un gastrinome duodénal ou pancréatique, d’un glucagonome
pancréatique, d’un somatostatinome duodénal, d’une tumeur pancréatique exprimant le polypeptide pancréatique
ou d’un VIPome du pancréas. Aucune de ces hormones n’est cependant totalement spécifique de telle ou telle
tumeur neuroendocrine. L’expression ectopique d’hormones dans les tumeurs endocrines est possible, comme
par exemple l’expression de sérotonine ou de calcitonine par une tumeur pancréatique. Au-delà de l’expression
immunohistochimique des hormones précédemment citées, l’expression de facteurs de transcription impliqués
dans la différenciation tissu-spécifique des cellules endocrines peut être utile. L’expression forte de CDX2 par les
cellules tumorales au sein d’une métastase neuroendocrine bien différenciée est en faveur une origine intestinale
(appendice, iléon). Une expression faible de CDX2 est décrite non seulement dans des tumeurs neuroendocrines
intestinales mais aussi dans des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. L’étude de l’expression de CDX2 n’a
pas d’intérêt pour orienter la recherche de l’origine primitive lorsqu’il s’agit d’un carcinome neuroendocrine peu
différencié, le CDX2 pouvant être détecté dans 39% de ces carcinomes quelle que soit leur origine. Lorsqu’une
tumeur neuroendocrine est bien différenciée, une expression tumorale de TTF1 est en faveur d’une origine
pulmonaire ou d’un cancer médullaire de la thyroïde. Par contre, lorsqu’un carcinome neuroendocrine est peu
différencié, le TTF1 peut être exprimé qu’il s’agisse d’une origine primitive pulmonaire ou d’une autre origine.
L’expression de l’Isl1 (Islet 1), de PDX1 et de PAX8 est décrite principalement pour des tumeurs endocrines
pancréatiques bien différenciées mais peut également être observée au sein de tumeurs endocrines bien
différenciées pulmonaire ou intestinales, en particulier duodénales ou rectales. En présence d’une métastase de
phénotype endocrine, il faut également connaître l’éventualité d’une métastase d’un adénocarcinome
conventionnel, dont le phénotype peut se trouver modifié au cours du processus métastatique et après application
de traitements radio-chimiothérapiques.
En conclusion, lorsque la question de l’origine primitive d’une tumeur/carcinome neuroendocrine est posée, la
recherche doit s’appuyer sur les données épidémiologiques, cliniques, d’imagerie, biologiques et sur les
caractéristiques anatomopathologiques de la métastase. Le rôle du pathologiste est alors d’intégrer les arguments
dont il dispose tant sur le plan de la morphologie conventionnelle que sur les résultats d’une étude
immunohistochimique complémentaire. Dans plus de 90% des cas, cette recherche multidisciplinaire permettra
l’identification de l’origine primitive d’une tumeur neuroendocrine métastatique.
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Cas n°3
Emmanuelle Leteurtre (CHRU Lille)
Renseignements cliniques
Homme de 66 ans qui présentait des rectorragies. L’endoscopie a individualisé une tumeur sigmoïdienne
ulcérée, située à 25 cm de la marge anale. Le foie était bosselé, dysmorphique avec une plage hyperdense
vascularisée du segment IV mesurant 57 mm sur un scanner abdominal.
Diagnostic proposé
Carcinome mixte adéno-neuroendocrine (MANEC). ADICAP : OHDCS7W4
Commentaires
Le concept de tumeur mixte comporte de nombreux exemples rattachés aux tumeurs endocrines. Dans le
spectre des tumeurs/carcinomes endocrines, pour différents organes, il existe des tumeurs avec plusieurs
contingents tumoraux, l’un endocrine et l’autre exocrine. Ces deux contingents sont associés l’un à l’autre en
proportion extrêmement variable (1 à 99%). Le contingent endocrine peut ainsi être représenté par de rares
cellules endocrines dispersées au sein d’une tumeur exocrine, identifiées uniquement par l’utilisation de
techniques immunohistochimiques, ou bien par un secteur tumoral bien identifié sur la coloration standard
en raison de ses caractéristiques architecturales et cellulaires de type endocrine. Le terme de cancer mixte,
synonyme de cancer combiné ou composite, est actuellement remplacé par celui de carcinome mixte
adéno-neuroendocrine (MANEC), défini par la présence de deux contingent tumoraux (l’un endocrine et
l’autre exocrine) représentant chacun au moins 30% de l’ensemble de la tumeur. Au-delà du carcinome
mixte adéno-neuroendocrine, il existe des tumeurs de collision et des tumeurs amphicrines. Les tumeurs de
collision sont ainsi dénommées lorsqu’on observe deux tumeurs majoritairement distinctes l’une de l’autre,
qui s’entremêlent en un point focal. Les tumeurs amphicrines correspondent à des tumeurs pour lesquelles
la double différenciation endocrine et exocrine est présente à l’échelon cellulaire, par exemple lorsque les
cellules tumorales comportent individuellement dans leur cytoplasme des vacuoles de mucosécrétion et des
granules sécrétoires neuroendocrines. Alors que le terme de carcinome mixte adéno-neuroendocrine
(MANEC) oriente vers un contingent exocrine de type adénocarcinomateux, il existe des exemples de
cancer mixte endocrine-non endocrine pour lesquels le contingent exocrine est de nature épidermoïde,
urothéliale, folliculaire (= vésiculaire) thyroïdienne, mélanique ou acineuse. D’autre part, certaines tumeurs
mixtes comportant deux contingents endocrine et exocrine de faible degré de malignité ou de nature
adénomateuse dysplasique sont dénommées tumeur mixte adéno-neuroendocrine (MANET). La plupart
des travaux réalisés, par analyse de perte d’hétérozygotie, analyse mutationnelle ou de clonalité, sont en
faveur d’une origine commune pour les différents contingents endocrine et non-endocrine des tumeurs
mixtes. Le pronostic des tumeurs/cancers mixtes dépend du pronostic propre de chaque contingent. Le
contingent exocrine détermine le pronostic d’un cancer mixte dont le contingent endocrine est bien
différencié. Le contingent endocrine détermine le pronostic d’un cancer mixte dont le contingent endocrine
est peu différencié. La démarche pour identifier un contingent endocrine au sein d’un carcinome suit celle
qui permet d’identifier une prolifération tumorale endocrine conventionnelle. L’identification d’un
carcinome mixte se base ainsi avant tout sur la morphologie conventionnelle en identifiant un secteur
tumoral avec caractéristiques architecturales/cytologiques d’un contingent endocrine. Cette identification est
alors confirmée par l’expression immunohistochimique de deux marqueurs endocrines. En pratique
diagnostique quotidienne, trois marqueurs sont utilisés : en priorité la chromogranine A qui est la plus
spécifique, en second lieu la synaptophysine et/ou le CD56 qui sont moins spécifiques mais plus sensibles
que la chromogranine A. L’expression des deux marqueurs doit être nette au sein du contingent identifié
comme endocrine sur la coloration standard. La chomogranine A est souvent négative au sein de tumeur
endocrine rectale et au sein de carcinomes endocrines peu différenciés. Cette démarche est importante
pour ne pas identifier à tort comme étant endocrine une prolifération tumorale d’une autre nature.
Une tumeur solide pseudopapillaire et kystique du pancréas peut exprimer faiblement la synaptophysine et
le CD56 et sera identifiée spécifiquement par l’expression nucléaire de la bêta-caténine. Un carcinome à
cellules acineuses du pancréas peut exprimer en partie la synaptophysine et sera identifié spécifiquement
par l’expression nette de bcl-10. Certains adénocarcinomes conventionnels peu différenciés du colon et
certains carcinomes médullaires du colon peuvent présenter une expression immunohistochimique focale de
la chromogranine A et de la synaptophysine.
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Cas n°4
Jean-Yves Scoazec (Institut Gustave Roussy, Villejuif)
Renseignements cliniques
Femme de 77 ans avec de nombreux antécédents : obésité, hypertension artérielle, cholécystectomie,
annexectomie droite, intervention pour hernie hiatale et éventration sur cicatrice abdominale. Depuis
15 jours, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales intenses. Scanner : nodule de 3 cm du mésentère
en regard de la partie terminale de l’iléon, d’aspect inflammatoire. Intervention sous cœlioscopie avec
conversion en laparotomie : résection du nodule qui est isolé dans le mésentère, sans connexion avec la
paroi intestinale. Aucune autre anomalie vue ou palpée en dehors d’un nodule de quelques millimètres
découvert dans la paroi de l’iléon, ce qui a motivé une résection segmentaire de l’intestin grêle. A l’examen
macroscopique, la lésion mésentérique se présente comme un nodule bien limité, encapsulé, hémorragique,
de 3 cm de diamètre. Il n’est pas retrouvé de lésion tumorale à l’examen de la résection intestinale, en
dehors d’un nodule de 7 mm enchâssé dans la paroi, de consistance très ferme et de couleur blanchâtre.
La lame scannée concerne le nodule mésentérique.
Diagnostic proposé
Paragangliome mésentérique. ADICAP : OHDP07A0
Description du cas présenté - Arguments du diagnostic
Coloration standard : La lame correspond à une section transversale du nodule selon son plus grand axe.
La lésion est bien limitée et complètement encapsulée par une capsule fibreuse épaisse. La prolifération est
organisée en nodules juxtaposés, partiellement soulignés par de fines cloisons fibreuses riches en structures
vasculaires. La population cellulaire est apparemment monomorphe. Elle est formée de cellules polygonales,
cohésives, de taille moyenne. Les cytoplasmes sont particulièrement abondants. Ils sont clairs. Les noyaux
sont ovoïdes, relativement réguliers et leur chromatine est fine, mais le plus souvent sans nucléole visible.
Les mitoses sont exceptionnelles. Il existe des remaniements hémorragiques, relativement étendus,
notamment au centre du nodule, mais il n’a pas été observé de foyer de nécrose, ni de cellules apoptotiques
en nombre significatif.
Immunomarquages : L’étude immunohistochimique a montré que les cellules tumorales exprimaient de
façon homogène et intense la chromogranine A et la synaptophysine. Compte tenu de l’architecture
générale de la prolifération et de l’aspect des cellules tumorales, d’autres marqueurs ont été demandés. Les
cytokératines étaient indétectables (anticorps AE1/AE3 et KL1). La protéine S100 et le SOX10 n’étaient
exprimés que par de très rares cellules dispersées, de morphologie sus-tentaculaire. Il n’a pas été observé
d’expression de CDX2. L’index Ki67 a été évalué à 5%. L’expression de SDHB était conservée.
Données complémentaires : La lésion intestinale, réséquée dans le même temps opératoire (lame non
communiquée), s’est révélée être une tumeur sclérosante calcifiante d’aspect histologique typique.
Commentaires - Discussion
Les paragangliomes sont des tumeurs d’origine neuroectodermique et de distribution ubiquitaire,
développées à partir du système nerveux sympathique.
Leur aspect général est proche de celui d’une tumeur neuroendocrine (TNE) bien différenciée, dont elles
représentent l’un des diagnostics différentiels les plus habituels. Le diagnostic peut être fortement
soupçonné, comme ici, devant l’architecture de la prolifération, organisée en nodules juxtaposés, à limites
relativement indistinctes, bien que soulignées par de fines cloisons conjonctives riches en vaisseaux : c’est
le typique aspect en «Zellballen», terme qui est resté consacré par l’usage dans toutes les langues …
L’aspect des cellules est également évocateur, avec leur caractère monotone, leur forme polygonale, leur
cytoplasme abondant, souvent clair, comme ici.
Le diagnostic de certitude est obtenu par l’étude immunohistochimique. Le phénotype est caractéristique :
les marqueurs neuroendocrines (chromogranine A et synaptophysine) sont présents comme dans les
tumeurs neuroendocrines, mais les cytokératines sont indétectables, contrairement à ce qui est observé
dans les tumeurs neuroendocrines. Habituellement, l’immunodétection de la protéine S100 permet de
souligner la présence de cellules sus-tentaculaires à la périphérie des îlots tumoraux. Le SOX10, marqueur
neuroectodermique, est également exprimé dans le noyau de ces cellules. Il n’est toutefois pas exceptionnel
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que la population de cellules sus-tentaculaires soit, comme ici, très clairsemée, voire absente. Rappelons
également que la présence de cellules sus-tentaculaires n’est pas spécifique des paragangliomes et qu’elle
peut s’observer dans certaines tumeurs neuroendocrines, notamment celles de l’appendice et des bronches.
La localisation mésentérique primitive de ce paragangliome est exceptionnelle, mais connue dans la
littérature. Elle est évidemment particulièrement trompeuse compte tenu de la fréquence avec laquelle les
tumeurs neuroendocrines de l’iléon s’accompagnent de métastases mésentériques (d’autant qu’une petite
tumeur avait été palpée dans la paroi intestinale).
L’intérêt du diagnostic de paragangliome est d’éviter un bilan extensif à la recherche d’une localisation
primitive. Il est également de permettre une éventuelle enquête génétique, même s’il est ici peu probable
que, compte tenu de l’âge de découverte, la patiente présente un syndrome de prédisposition (c’est dans ce
cadre qu’une immunodétection de SDHB a été pratiquée ici).
Il faut savoir penser au diagnostic de paragangliome devant une tumeur apparemment neuroendocrine de
morphologie bien différenciée mais survenant dans un contexte clinique et/ou une localisation à caractère
inhabituel et savoir le confirmer par la démonstration de l’absence d’expression des cytokératines par les
cellules tumorales.
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Cas n°5
Gaëlle Fromont (CHRU Tours)
Renseignements cliniques
Homme de 72 ans. Antécédent de prostatectomie radicale en 2009 : adénocarcinome Gleason 7 (3+4),
pT3a, marge positive (1 mm, apex). Perdu de vue. En 2015 : scanner pour cancer du côlon
(adénocarcinome bien différencié). Récidive tumorale au niveau de l’anastomose urétro-prostatique et de la
vessie. PSA = 3 ng/mL.
Description du cas présenté
Coloration standard : La prolifération tumorale est constituée de cellules de taille moyenne à grande,
agencées en nappes ou en travées sans différenciation glandulaire. Le marquage nucléaire pour le
récepteur aux androgènes (RA) différencie deux populations distinctes, l’une avec plus de 90% de cellules
positives, l’autre totalement négative.
Etude immunohistochimique : Les immunomarquages complémentaires confirment la présence de deux
contingents tumoraux distincts, le premier étant RA et ERG+ avec des marqueurs neuroendocrines négatifs,
correspond à un adénocarcinome acineux de groupe 5 selon l’ISUP 2014 (score de Gleason 10). Le second
contingent est RA et ERG négatifs avec une positivité diffuse pour la chromogranine et la synaptophysine, et
correspond à un carcinome neuroendocrine à grandes cellules.
Diagnostic proposé
Carcinome prostatique mixte neuroendocrine / acineux : Contingent acineux de haut grade : Groupe
5 selon l’ISUP 2014 (score de Gleason 10) et contingent neuroendocrine à grandes cellules suspecté
en raison de la négativité totale pour le récepteur aux androgènes.
ADICAP : PHHPA7A3 ; PHHPS7S0
Commentaires
La différenciation neuroendocrine des cancers de la prostate recouvre des entités diverses correspondant à
des situations cliniques variées.
Le cas le plus fréquent est l’émergence d’un phénotype neuroendocrine-like après manipulation hormonale,
dans un contexte de cancer prostatique résistant à la castration, chez des patients le plus souvent
métastatiques. Cette émergence est due au phénomène de transdifférenciation neuroendocrine avec des
cellules qui co-expriment fréquemment le RA et les marqueurs neuroendocrines. Chez notre patient,
l’absence de traitement hormonal antérieur ainsi que la présence de deux contingents distincts RA+ et RAinfirment cette hypothèse.
Il est beaucoup plus rare d’observer une différenciation neuroendocrine d’emblée dans un cancer de
prostate. Dans ce cas, les cellules du contingent neuroendocrines sont RA-.
Parmi les tumeurs neuroendocrines d’emblée, on distingue les tumeurs neuroendocrines pures (à type de
carcinoïde, de carcinomes neuroendocrines à petites ou à grandes cellules) et les cancers présentant à la
fois une différenciation prostatique et neuroendocrine. Les tumeurs neuroendocrines pures de la prostate ne
présentent pas de particularités par rapport à celles des autres organes. Parmi les tumeurs présentant à la
fois une différenciation prostatique et neuroendocrine, on distingue celles avec un mélange des 2
contingents (dont l’adénocarcinome prostatique avec différenciation de type Paneth-like, de morphologie
bien particulière) de celles dont les 2 contingents sont bien séparés (ce qui est le cas chez notre patient).
L’absence d’expression du RA au niveau du contingent neuroendocrine de ces cancers mixtes a une
implication sur la prise en charge thérapeutique.
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Cas n°6
Anne Couvelard (CHU Paris-Bichat)
Renseignements cliniques
Femme de 56 ans. Exploration d’une anémie. Exérèse par mucosectomie d’une lésion muqueuse gastrique
de 1 cm de grand axe.
Description du cas présenté - Arguments du diagnostic
Cette petite pièce de mucosectomie gastrique est infiltrée par une tumeur muqueuse et sous-muqueuse faite
de petits massifs de cellules de taille moyenne régulières entre elles, séparées par de minces tractus fibreux
contenant des capillaires fins anastomosés. Il n’y a pas de nécrose. Il n’est pas vu de mitose.
Les cellules expriment diffusément et fortement la chromogranine A et la synaptophysine. L’expression du
Ki67 (clone MIB1) est modérée, atteignant 8% des cellules tumorales dans les zones les plus marquées
(calcul réalisé sur 1000 cellules). Il s’agit d’une tumeur neuroendocrine bien différenciée, de grade G2 selon
la classification OMS 2010 des tumeurs neuroendocrines digestives (par définition : entre 3 et 20% de
cellules positives avec le Ki67 dans les secteurs de plus fort marquage et/ou entre 2 et 20 mitoses pour 10
champs à l’objectif x40, comptées sur 50 champs représentant 10 mm²). La muqueuse gastrique adjacente
est altérée, inflammatoire et congestive, régénérative. Il n’y a pas d’inflammation active, pas d’Helicobacter
pylori, pas de métaplasie intestinale. Les glandes sont claires sans cellules principales ni pariétales. Il est
s’agit probablement d’une muqueuse antrale (confirmée par le gastroentérologue préleveur). Il est essentiel
de vérifier la localisation de la tumeur dans l’estomac, et l’aspect histologique de la muqueuse à distance,
antrale et fundique, prélevés dans deux flacons séparés afin de la classer en type 1 (tumeur neuroendocrine
toujours fundique, développée sur gastrite fundique atrophique auto-immune), type 2 (tumeur
neuroendocrine toujours fundique, développée sur syndrome de Zollinger-Elisson avec NEM1) ou type 3
(tumeur neuroendocrine sporadique : c’est le cas de notre observation).
Diagnostic proposé
Tumeur neuroendocrine bien différenciée de type 3 (sporadique) antrale de grade G2.
ADICAP : OHDES7Z2
Commentaires - Discussion
Les tumeurs neuroendocrines gastriques sporadiques (de type 3) représentent 14 à 20% des tumeurs
neuroendocrines gastriques (les tumeurs neuroendocrines de type 1 sur maladie de Biermer étant les plus
fréquentes : 70-80%). Elles peuvent être localisées partout dans l’estomac. Elles sont généralement
solitaires et volumineuses (mesurant plus de 1 cm) et souvent de grade G2 voire G3.
Leur développement n’est pas lié à une hypergastrinémie (contrairement aux tumeurs neuroendocrines de
types 1 et 2). Elles sont généralement plus agressives que les tumeurs neuroendocrines de types 1 et 2,
donnant souvent des métastases ganglionnaires et hépatiques au moment du diagnostic. Leur résection
chirurgicale par gastrectomie avec dissection lymphatique est recommandée (selon leur taille et grade),
éventuellement par gastrectomie radicale.
Dans notre observation, l’exérèse paraissait complète, bien que limite et difficile à analyser (pièce
déchiquetée). Des biopsies sur le site de résection n’avaient pas trouvé de reliquat tumoral.
Compte tenu de la relative petite taille de la tumeur et de l’activité proliférative modérée, la patiente a été
surveillée et ne présente pas de récidive ni de dissémination tumorale à l’imagerie 2 ans après la résection
initiale.
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Cas n°7
Jean-Yves Scoazec (Institut Gustave Roussy, Villejuif)
Renseignements cliniques
Femme de 37 ans. Antécédents de cystadénome séreux borderline de l’ovaire gauche à l’âge de 18 ans,
traité par annexectomie gauche. Suivi régulier sans suspicion de récidive ou de progression. Consultation en
urgence pour syndrome occlusif avec douleurs abdominales intenses et vomissements. Scanner : masse du
carrefour iléo-cæcal, épanchement pelvien. Intervention : iléo-colectomie droite. Macroscopie : volumineuse
masse tumorale englobant le carrefour iléo-cæcal. L’appendice est retrouvé : il est augmenté de volume sur
toute sa longueur, sa paroi est épaissie et sa lumière est mal visible.
Description du cas présenté - Arguments du diagnostic
La lame proposée correspond à une section transversale de l’appendice. La paroi est massivement épaissie.
L’épaississement est concentrique, ce qui entraîne une réduction du calibre de la lumière. Il est dû à un
envahissement diffus de la paroi par une prolifération tumorale mal limitée. La population la plus
caractéristique est constituée par des cellules «caliciformes» rappelant en fait des cellules en bague à
chaton car leur cytoplasme est très abondant, clair et refoule le noyau en périphérie. Ces cellules sont
cohésives et forment des îlots ou des travées dispersés dans la paroi appendiculaire. L’aspect clarifié de
leur cytoplasme est dû à la présence de mucus (PAS+ et bleu Alcian +). Un point important, également très
caractéristique, est l’absence de stroma associé à la prolifération tumorale qui est directement au contact
des structures préexistantes de la paroi appendiculaire et notamment des fibres musculaires de la
musculeuse, sans interposition de tissu conjonctif. A cette population très caractéristique, s’ajoutent ici des
structures d’aspect typiquement adénocarcinomateux, d’architecture tubuleuse, formées de cellules
basophiles à noyau ovoïde hyperchromatique, ayant perdu leur mucosécrétion.
Les cellules tumorales mucosécrétantes sont CK7+/CK20+/MUC2+. Il s’y ajoute une population exprimant
les marqueurs neuroendocrines (chromogranine A et synaptophysine). Ici, cette expression est relativement
diffuse, y compris par les cellules mucosécrétantes, voire adénocarcinomateuses.
Diagnostic proposé
Carcinoïde à cellules caliciformes de l’appendice. ADICAP : OHDAS7W2
Discussion
Le carcinoïde à cellules caliciformes est une tumeur typique de l’appendice. Sa classification reste
controversée, entre deux positions contradictoires, celle qui en fait une variété particulière de tumeur mixte
exocrine et neuroendocrine et celle qui en fait un authentique adénocarcinome, à exclure du cadre des
tumeurs neuroendocrines proprement dit. C’est la première position qui a été retenue par l’OMS en 2010. La
présentation est très différente de celle des tumeurs neuroendocrines typiques de l’appendice. Le carcinoïde
à cellules caliciformes touche des tranches d’âge plus élevées que les tumeurs neuroendocrines et se révèle
pratiquement toujours par une complication symptomatique, comme ici. Son aspect macroscopique,
caractérisé par un épaississement diffus et mal limité de la paroi, prédominant dans le tiers moyen de
l’appendice, est typique. L’aspect histologique est dominé par la présence de cellules chargées de mucus ou
«caliciformes», qui en sont un élément constant et facile à repérer, en raison de leur caractère cohésif et de
l’absence de stroma associé. Le carcinoïde à cellules caliciformes est cependant très hétérogène et peut
également contenir des cellules neuroendocrines (souvent en faible quantité, et d’aspect plus réactionnel
que tumoral), des cellules de Paneth, des cellules amphicrines, … Les caractéristiques moléculaires du
carcinoïde à cellules caliciformes rappellent celles d’un adénocarcinome intestinal (mutations de KRAS et
BRAF, mutations de P53).
La principale complication du carcinoïde à cellules caliciformes est la transformation en authentique
adénocarcinome. C’est cette complication que suggèrent les aspects morphologiques observés dans le cas
présenté. Le risque évolutif majeur des adénocarcinomes sur carcinoïde à cellules caliciformes (excarcinoïde à cellules caliciformes) est la dissémination péritonéale, sous forme de carcinose mucineuse ou
de carcinose indifférenciée. C’est d’ailleurs l’évolution malheureusement présentée par cette patiente,
actuellement traitée pour une carcinose péritonéale diffuse.
Le diagnostic de carcinoïde à cellules caliciformes est donc très important, en raison des caractéristiques
cliniques et évolutives de cette lésion (très différentes de celles des authentiques tumeurs neuroendocrines
appendiculaires) et du risque majeur de dissémination péritonéale qui nécessite, dès que le diagnostic est
posé, de réaliser une hémicolectomie droite pour compléter l’appendicectomie si nécessaire et, dans tous
les cas, une exploration chirurgicale extrêmement soigneuse de la cavité péritonéale, à la recherche du
moindre nodule suspect.
Assises de Pathologie 2016 - Tours - Histoséminaire de la Division Française de l’AIP : Tumeurs neuroendocrines
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Cas n°8
Serge Guyétant (CHRU, Tours)
Renseignements cliniques
Homme de 68 ans. Biopsie-exérèse d’une adénopathie crurale gauche. Pas de primitif connu.
Description du cas présenté
La lame scannée a intéressé un ganglion lymphatique massivement remplacé par un carcinome peu
différencié, formant des massifs et des nappes de cellules de taille petite ou moyenne, avec des plages de
nécrose. Les cellules présentent des rapports nucléo-cytoplasmiques très élevés, des noyaux modérément
chromatiques, ovoïdes ou un peu allongées et de nombreuses mitoses.
La possibilité d’un carcinome neuroendocrine a été confirmée par l’étude immunohistochimique : expression
de la chromogranine A, de la synaptophysine et des cytokératines (AE1/AE3). Le TTF1 était négatif. La clé
du diagnostic repose sur la mise en évidence d’une expression forte de la cytokératine 20 (CK20) avec un
marquage «en boule paranucléaire».
De plus, on a mis en évidence par PCR l’ADN du virus de Merkel dans la tumeur. Après un bilan clinique
(notamment dermatologique) et une imagerie (TEP-TDM et scintigraphie à l’octréotide), aucune tumeur
primitive n’a été retrouvée.
Diagnostic proposé
Métastase ganglionnaire d’un carcinome à cellules de Merkel (ou carcinome à cellules de Merkel
primitif ganglionnaire). ADICAP : OHSGSMX0
Commentaires
Le carcinome à cellules de Merkel est un carcinome neuroendocrine cutané rare et agressif qui survient
chez le sujet âgé, dans les zones photoexposées et qui est favorisé par un contexte d’immunosuppression. Il
n’est pas rare que le diagnostic de CCM soit révélé par une métastase ganglionnaire lymphatique qui
constitue un mode d’extension fréquent. De façon plus surprenante, 5 à 20% des localisations
ganglionnaires de carcinome à cellules de Merkel sont «isolées», c’est-à-dire sans tumeur cutanée primitive
retrouvée après bilan complet.
Qu’il s’agisse d’une métastase ganglionnaire d’une tumeur cutanée connue ou d’une localisation
ganglionnaire isolée, les critères du diagnostic anatomopathologique sont les mêmes. Dans les deux cas, la
prolifération présente un aspect de tumeur «à petites cellules bleues» qu’il faut d’abord à rattacher à un
carcinome neuroendocrine peu différencié : expression des cytokératines (AE1/AE3), de la chromogranine A
et de la synaptophysine. L’activité mitotique est élevée et l’index prolifératif Ki67 dépasse en général 50%.
La tumeur exprime le plus souvent la CK20 (> 90% des cas), tandis que le TTF1 est presque toujours
négatif. Lorsque l’immunophénotype n’est pas typique ou dans les cas où aucune tumeur cutanée n’est
identifiable, la biologie moléculaire est d’un apport précieux puisqu’elle permet le plus souvent d’identifier
l’ADN du virus de Merkel dans la lésion.
Devant une localisation ganglionnaire d’un carcinome neuroendocrine peu différencié sans primitif connu,
l’orientation vers le site primitif s’appuie sur le siège du ganglion lymphatique et sur la différenciation de la
tumeur. Dans le cas d’un ganglion lymphatique superficiel (le plus souvent cervical, axillaire ou inguinal), les
deux principales origines à évoquer sont un carcinome à cellules de Merkel et un carcinome neuroendocrine
de haut grade d’origine viscérale (souvent pulmonaire).
Ce diagnostic différentiel s’appuie largement sur le couple CK20/TTF1. Il a des conséquences importantes :
même si le carcinome à cellules de Merkel est une tumeur agressive, son pronostic est moins défavorable
que celui d’un carcinome à petites cellules d’origine viscérale, en particulier dans les formes ganglionnaires
isolées. De plus, le carcinome à cellules de Merkel bénéficiera d’un traitement chirurgical et d’une
radiothérapie, alors que le traitement du second repose sur une chimiothérapie systémique.
ooOoo
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