Sehouli, J., W. Lichtenegger, S. Hauptmann, M. Dietel

FORTBILDUNG + KONGRESS
OVARIALTUMORE
Therapie von BorderlineTumoren des Ovars
Sehouli1, Werner
Lichtenegger1,
Jalid
Stefan
Manfred Dietel2
Borderline-Tumoren des Ovars sind definiert als Geschwülste mit
einigen, aber nicht allen Charakteristika maligner Tumoren
ohne Stromainvasion. Klinik, Therapie und Nachsorge der Erkrankung sind auf den folgenden Seiten beschrieben.
Bereits 1929 beschrieb Taylor eine
eigene Entität von epithelialen Ovarialtumoren mit bestimmten histopathologischen Charakteristika und
stufte diese aufgrund ihres biologischen Verhaltens zwischen gutartigen und bösartigen Tumoren ein (1).
Die WHO-Klassifikation von 1973
nahm diese Läsionen unter dem Begriff „Tumor mit niedrig-malignem
Potential“ (tumors of low malignant
potential = LMP) auf und verwendete ihn synonym mit der Bezeichnung
„borderline ovarian tumor“ (BOT) (2).
Die Begrifflichkeit ist insofern erheblich, als der Terminus „Borderline-Tumor“ neutraler ist, da er im
Gegensatz zu „LMP-Tumor“ nicht
unterstellt, dass allen diesen Läsionen eine – wenn auch geringe – maligne Potenz innewohnt. Dies ist, wie
man heute weiß, auch nicht richtig
und irritiert sowohl die Patientin als
auch den behandelnden Gynäkologen, weswegen die nächste Ausgabe
der WHO-Klassifikation den Begriff
des „LMP-Tumors“ auch eliminiert
hat.
Epidemiologie
Borderline-Tumoren machen etwa
9,2–16,3 % aller „nichtbenignen“
epithelialen Ovarialtumoren aus (3–
1
Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe, Charité, Berlin
2
Institut für Pathologie, Charité,
Berlin
1202
Hauptmann2,
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
6). Aus diesen Daten lässt sich eine
Inzidenz von 24 pro 1.000.000 Frauen berechnen (7).
Klinik
Im Vergleich zum Ovarialkarzinom
erkranken an Borderline-Tumoren
des Ovars jüngere Patientinnen. So
liegt der Altersmedian bei Patientinnen mit Borderline-Tumoren bei
53 Jahren und bei Patientinnen mit
Ovarialkarzinom bei 59 Jahren (8,
9). Das Ovarialkarzinom wird zu
75 % im Stadium III und IV diagnostiziert, wohingegen BorderlineTumoren zu etwa 75 % im Stadium I
entdeckt werden (8). Etwa 12 %
der Diagnosen beruhen auf Zufallsbefunden (10–13). Hinsichtlich der
Symptomatik werden vorwiegend
Spannungsgefühl im Abdomen,
Schmerzen und atypische Blutungen
angegeben (14).
Diagnostisch vordergründig sind vaginalsonographische Malignitätskriterien, die bei ca. 60 % der Patientinnen anzutreffen sind (15). Ähnlich wie beim Ovarialkarzinom
scheint die Dopplersonographie
wertvolle Zusatzinformationen liefern zu können (16). So fanden Hata
und Mitarbeiter signifikant höhere
Mittelwerte des Resistenzindex bei
Patientinnen mit benignen Ovarialtumoren im Vergleich zu BorderlineTumoren oder Ovarialkarzinomen
(17). Zanetta und Mitarbeiter setzten für die Diagnostik von Borderline-Tumoren verschiedene Parame-
ter, wie Sonographie, Dopplersonographie, Alter und CA-125-Werte ein
und erzielten hiermit eine Sensitivität von 85 % und eine Spezifität
von 92 % (18).
Die morphologische Diagnose „Borderline-Tumor“ beruht auf den in
Tabelle 1 aufgeführten histopathologischen Kriterien, von denen zwei
vorhanden sein müssen (19). Borderline-Tumoren weisen höhere Proliferationsindizes (MIB1) auf als seröse
Adenome, aber deutlich geringere
Werte als invasive seröse Ovarialkarzinome. Aufgrund der großen Streubreite und der Überlappung eignen
sich die Proliferationsmarker nicht
als Unterscheidungsmerkmal (20,
21). Zytogenetische Aberrationen
werden bei ca. 37 % aller BorderlineTumoren, aber bei 91 % aller invasiven Ovarialkarzinome (mit niedriger
Malignität) beschrieben (22). Trotz
der Identifikation verschiedener neuer molekularbiologischer Marker (z.B.
MMP-2, N-Cadherin, uPA, p-53) ist
zur Zeit eine verlässliche prognostische Aussage über das Rezidivrisiko
nicht möglich (22, 23).
Histologische Subtypen
Prinzipiell gibt es für jede epitheliale Differenzierungsrichtung des
ovariellen Oberflächenepithels –
analog zu den invasiven Karzinomen
– auch eine Borderline-Kategorie.
Histologische Kriterien
■ Mehrschichtigkeit
von über 4 Lagen
■ maximal 4 Mitosen pro 10 HPF
■ geringe Kernatypie, Nukleolen
möglich
■ erhöhte n/c-Ratio
■ komplexe Verzweigungen,
Brückenbildung, Pseudopapillen
■ Ablösung von Zellgruppen,
sog. budding
■ keine destruktive Stromainvasion
Tab. 1: Kriterien für die histologische
Diagnose eines Borderline-Tumors.
Muzinöse Borderline-Tumoren kommen mit ca. 40 % (24) etwas seltener vor als die serösen. Auch muzinöse Borderline-Tumoren im Stadium
I weisen hervorragende Überlebensraten auf. Kaern und Mitarbeiter berichten von einer 15-Jahres-Überlebensrate von 97 % (8). Im Stadium
III fällt die Überlebensrate jedoch
auf 64 % (8). Muzinöse BorderlineTumoren können in einen endozervikalen (Müllerepithel) und einen intestinalen Typ eingeteilt werden.
Das Krankheitsbild des Pseudomyxoma peritonei ist ausschließlich mit
dem intestinalen Typ assoziiert.
Etwa 5 % der Borderline-Tumoren
zeigen andere histologische Typen:
■ mischzellig (2 %),
■ endometroid (2 %),
■ klarzellig (<1 %) und
■ atypisch proliferierende BrennerTumoren (<1 %).
Hierbei weisen klarzellige die
schlechteste und endometroide Tumoren die beste Prognose auf (8,
26).
Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass seröse Borderline-Tumoren nicht zwischen Adenom und
Karzinom stehen, sondern eine eigene Entität bilden. Die muzinösen
Borderline-Tumoren sind hingegen
tatsächlich als Übergangsläsion zu
sehen (27).
Peritoneale Implantate
Erkrankt das Peritoneum bei serösen
Borderline-Tumoren mit, spricht man
vom Vorliegen so genannter Peritonealimplantate. Hierbei ist die Frage wichtig, um welchen Implantattyp es sich handelt. In der Regel
werden bei Borderline-Tumoren
nichtinvasive Implantate beobachtet, bei ca. 6 % jedoch liegen invasive Implantate vor, die in den meisten Studien mit einer erheblich
schlechteren Überlebensrate assoziiert sind (26, 28). Hierbei widerspricht der Nachweis von invasiven
Implantaten nicht der Definition der
Borderline-Tumoren, da sich die Diagnose nach den Befunden am Ovar
orientiert (29). Das Zehn-JahresÜberleben von Patientinnen mit invasiven Implantaten liegt nur bei ca.
33 % (26, 28). Nichtinvasive Implantate haben dagegen keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben (21).
sogar eine spontane Rückbildungstendenz dieser Areale beschrieben
wird (30). Die Unterscheidung zwischen invasiven und nichtinvasiven
Implantaten gehört somit zu den anspruchvollsten Aufgaben der histopathologischen Untersuchung. Gegenwärtig sollten die von Seidman
und Kurman (25, 31) aufgestellten
Kriterien verwendet werden (s. Tab.
2). Es muss jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Differenzialdiagnose „invasiv versus nichtinvasiv“ im Einzelfall unklar bleiben
kann und der gegenwärtige Unterteilungsvorschlag noch zahlreiche
Unschärfen enthält.
Über die Biologie der Peritonealimplantate wird gegenwärtig kontrovers diskutiert (25, 30, 31). Während
zahlreiche Autoren invasive Implantate quasi als peritoneales Karzinom
ansehen, handelt es sich bei den
nichtinvasiven Formen wahrscheinlich um reaktive Veränderungen, da
DNA-Zytometrie
Einteilung peritonealer
Implantate
nichtinvasiv, desmoplastisch
■ Zellkomplexe oder drüsenähnliche Strukturen auf der
Oberfläche
■ oder unmittelbar submesothelial
■ fibroblastäre, granulationsgewebsartige Stromareaktion –
intimat
■ vermischt mit den Epithelien
nichtinvasiv, epithelial
■ exophytische oder endophytische
Proliferate
■ dicke fibröse Papillen mit
hierarchischer Verzweigung
■ keine Stromareaktion
invasiv
■ ungeordnete, tief liegende
glanduläre oder mikropapilläre
Proliferate
■ lockere fibröse Stromareaktion
ohne signifikante Entzündung,
„clear spaces“
Tab. 2: Charakteristika unterschiedlicher peritonealer Implantate beim Borderline-Tumor.
Der DNA-Zytometrie kommt beim
Borderline-Tumor eine besondere Bedeutung zu. Nach verschiedenen
Studien (32–34) liegt das Zehn-Jahres-Gesamtüberleben bei diploiden
Tumoren bei 97 % und bei Aneuploidie bei nur 46 % (s. Abb. 1 auf S.
1204). Auch für die Differenzialdiagnose der Peritonealimplantate
kann die DNA-Zytometrie hilfreich
sein, da aneuploide Peritonealimplantate mit einer schlechteren Prognose einhergehen und in der Regel
auch invasiv sind (32).
FORTBILDUNG + KONGRESS
Seröse Borderline-Tumore machen
etwa 55 % aller Borderline-Tumore
aus (24). Die Prognose im Stadium I
ist exzellent, das 15-Jahres-Gesamtüberleben wird mit 99 % angegeben
(8, 25). Die Überlebensraten fallen
bei Nachweis extrapelviner Tumormanifestationen (Stadium III) auf
30–50 % (8, 25, 26).
Bei der DNA-zytometrischen Untersuchung ist darauf zu achten, dass
entsprechend den Richtlinien des
ESACP-Konsensus lediglich Einzelzell-Suspensionen aus Paraffinmaterial gemessen werden (35). Das
FIGO-Stadium und der postoperative
Tumorrest sind – wie beim Ovarialkarzinom – die wichtigsten Prognosefaktoren (4, 8–10). Verschiedene
Autoren stufen auch das Alter als
wichtigen Prognosefaktor ein, wobei ältere Frauen (>70 Jahre) das
höchste Rezidivrisiko aufweisen (10,
26, 34, 36).
Therapie
Die Therapie von Borderline-Tumoren
ist eng am klinischen Management
des Ovarialkarzinoms orientiert und
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1203
FORTBILDUNG + KONGRESS
Ovarialtumor
Schnellschnitt
benigne
atypisch
maligne
Ovarektomie
Implantat-Exstirpation
Staging
Debulking
definitive Histologie
BOT
Morphometrie
DNA-Analyse
maligne
Chemotherapie
Da häufig junge Frauen mit der Diagnose „Borderline-Tumor“ konfrontiert werden, ist dem Kinderwunsch
auch beim operativen Vorgehen besondere Rechnung zu tragen (13,
40). Hier kann im Einzelfall bei einem Tumor im FIGO-Stadium I nach
ausführlicher Aufklärung folgendes
Vorgehen gewählt werden:
■ detaillierte Exploration des
Abdomens,
■ Peritoneallavage,
■ unilaterale Adnektomie,
■ Omentektomie und
■ Appendektomie.
Zwar können durch konservative
Operationstechniken hohe Konzeptionsraten erreicht werden (33, 41),
Rezidivraten bis zu 71 % schränken
jedoch deren Einsatz erheblich ein
(43). Außerdem treten BorderlineTumoren häufig beidseitig auf. Bei
serösen Tumoren wird in ca. 40 %
(Spannbreite: 28–66 %) und bei mu-
Verschiedene Autoren konnten jedoch
keinen prognostischen Einfluss einer
Lymphknotenmetastasierung zeigen
(8, 26, 53). Auch ist das Rezidiv selten retroperitoneal lokalisiert (13), es
liegt fast ausschließlich intraabdominal (13). Im FIGO-Stadium I liegt das
15-Jahres-Gesamtüberleben bei nicht
durchgeführter Lymphonodektomie
Abb. 1: Vorgehen bei der Behandlung von Ovarialtumoren.
verfolgt in Abhängigkeit des definitiven „Staging“ die vollständige bzw.
maximale Tumorreduktion (37).
■ Operation
Entsprechend den Anforderungen der
FIGO-Klassifikation wird folgendes
operative Vorgehen empfohlen:
■ mediane Längsinzision
■ detaillierte Exploration des
gesamten Abdomens,
■ totale abdominale
Hysterektomie,
■ bilaterale SalpingoOophorektomie,
■ Omentektomie,
■ Peritoneallavage (bzw. Aszitesprobe) und
■ die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, Biopsien aller
suspekten Peritonealläsionen.
Die Schnellschnittdiagnose beim Boderline-Tumor birgt eine nicht zu
vernachlässigende Unsicherheit für
den Kliniker (s. Abb. 1). 23–27 % der
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Eine Biopsie des nicht zu exstirpierenden Ovars schließt bei negativer Histologie einen Befall des
Ovars nicht zuverlässig aus, sodass
ein derartiges Vorgehen nicht zu
empfehlen ist (36). Nach Erfüllung
des Kinderwunsches sollte bei primär
konservativ-operativem Vorgehen
die Komplettierungsoperation erfolgen (13).
Die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie ist beim
Ovarialkarzinom etabliert (9). Auch
beim Borderline-Tumor wird sie in
der FIGO-Klassifikation empfohlen.
Der metastatische Befall ist insgesamt selten, meist nichtinvasiv und
lässt somit die Lymphknotenarchitektur nahezu immer erhalten (23).
Unklar ist aber, ob es sich bei
Lymphknotenimplantaten um echte
Metastasen oder um In-situ-Transformationen aus sekundärem MüllerEpithel bzw. um hyperplastische mesotheliale Zellen handelt (21, 48).
Durch die Lymphonodektomie werden mindestens 20 % der Patientinnen mit FIGO-Stadium I in ein
FIGO IIIc hochgestuft (49–51). Tropé und Mitarbeiter beobachteten bei
diploiden Tumoren im Stadium I keine Lymphknotenmetastasen, während bei 2 % der aneuploiden und
initial als Stadium I betrachteten
Tumoren Lymphknotenherde bestanden (32). Reich und Mitarbeiter
empfehlen bei Nachweis einer Aneuploidie ab dem FIGO-Stadium Ib eine
pelvine und paraaortale Lymphonodektomie (52).
Chirurgie
Resttumor
Bei muzinösen Tumoren – besonders
wenn rechtsseitig lokalisiert – sollte
zusätzlich eine Appendektomie erfolgen (37).
1204
zinösen Tumoren in ca. 8 % (Spannbreite: 0–13 %) eine bilaterale Tumormanifestation beobachtet (24,
44–46).
Management bei Adnextumoren
Borderline-Tumoren zeigen bei der
endgültigen histologischen Untersuchung Zeichen der Invasion. Bei muzinösen Borderline-Tumoren liegt
diese Rate deutlich höher als bei den
serösen Tumoren (38, 39).
■ Chemotherapie
Im Allgemeinen wurden in den Phase-II-Studien platinhaltige Therapieregime eingesetzt (54–56). Wenige nichtrandomisierte Studien
wurden an Patientinnen im Stadium
I durchgeführt, wobei – wohl aufgrund der Patientenselektion – die
Rezidiv- und Überlebensraten im
Vergleich zu nicht chemotherapierten Patientinnen insgesamt sogar
schlechter waren (57–59). Randomisierte Studien, welche die Überlegenheit eines bestimmten Regimes
belegen (z.B. Monotherapie versus
Kombination), fehlen.
Auch ohne jegliche adjuvante Behandlung sind die Ergebnisse exzellent (s. Tab. 3). Für den Einsatz einer Chemotherapie für das FIGO-Stadium I besteht zur Zeit keine Indikation. Selbst bei den höheren
Tumorstadien und makroskopischer
Tumorfreiheit besteht keine absolute Indikation für eine systemische
Chemotherapie, da auch hier die Therapie-Ergebnisse ohne adjuvante
Therapie hervorragend sind (60, 61).
Anders wird die Situation bei fortgeschrittenen Stadien und postope-
rativem Tumorrest oder bei Rezidiv
unter dem Bild eines invasiven Adenokarzinoms eingestuft. Hier wird
von verschiedenen Autoren eine platinhaltige Chemotherapie empfohlen
(11, 55). Gershenson und Mitarbeiter (55) raten auch bei Nachweis von
invasiven Implantaten zur einer platinhaltigen Chemotherapie über
sechs Zyklen. Diese Studie an 20 Patientinnen mit Resttumor zeigte eine
Ansprechrate von 15 %. Kliman und
Mitarbeiter behandelten elf Patientinnen mit postoperativem Tumorrest und beobachteten nur bei einer
Patientin eine passageres TherapieAnspechen (11). Einzelne Kasuistiken über ein Ansprechen von invasiven Implantaten liegen vor (55).
Insgesamt existieren in der Literatur
aber keine validen Daten, die eine
adjuvante Chemotherapie bei postoperativer makroskopischer Tumorfreiheit rechtfertigen – weder in den
Früh- noch in den Spätstadien. Auch
wenn in den letzten Jahren wirksame neuere Zytostatika beim Ovarialkarzinom entwickelt worden sind, ist
deren Einsatz außerhalb von klinischen Studien nicht zu empfehlen.
Ob Patientinnen mit aneuploiden Tumoren von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, muss erst in
prospektiven Studien untersucht
werden. Vielmehr sollte in Zukunft
versucht werden, die Risikogruppe
beim Borderline-Tumor mit Hilfe
klassischer und neuer (molekularbiologischer) Prognosefaktoren bes-
Behandlungsergebnisse ohne adjuvante Therapie
Stadien Ia-Ic
Autor (Jahr)
Hart, Norris (1973)
Bostwick (1986)
Kliman (1986)
Ras-Zeilmans (1988)
Kaern (1993)
Sykes (1998)
Patientinnen
84
79
55
52
85
175
Rezidiv
Tod
0
6
1
0
2
4
0
0
1
0
1
3
Tab. 3: Behandlungsergebnisse bei Borderline-Tumoren der Stadien Ia–Ic ohne adjuvante
Therapie.
ser zu charakterisieren, um den Stellenwert einer adjuvanten platinhaltigen Chemotherapie bei „HighRisk“-Patientinnen neu zu bewerten.
Nachsorge
80 % der Ovarialkarzinome rezidivieren innerhalb der ersten drei postoperativen Jahre (62). Beim Borderline-Tumor liegt das mediane progressionsfreie Intervall bei ca. sieben
Jahren, bei einer Streubreite von 0,7
bis 16 Jahren (63). Im Gegensatz
zum Ovarialkarzinom sollte beim Borderline-Tumor die Nachsorge lebenslang (mindestens 20 Jahre) erfolgen.
In der Ovar-Sprechstunde der Frauenklinik der Charité stellen sich die
Patientinnen nach Komplettremission in dreimonatlichen Intervallen
für die ersten drei postoperativen
Jahre, anschließend in sechsmonatigen Abständen bis zum fünften Jahr
und anschließend jährlich vor. Bei
Patientinnen mit postoperativem Tumorrest und Aneuploidie sollte ein
engmaschigeres Follow-up erfolgen.
Die detaillierte Anamnese, die allgemeine und gynäkologische Untersuchung in Kombination mit der Vaginal- und Abdominalsonographie bilden die Grundpfeiler der Nachsorge.
Für den routinemäßigen Einsatz einer Röntgen-Thorax-Aufnahme, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie besteht keine Indikation.
FORTBILDUNG + KONGRESS
bei 95 % (34). Aufgrund der vorliegenden Daten gehört die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie nicht zum routinemäßigen Standardverfahren bei der
operativen Behandlung des Borderline-Tumors (34).
Wie beim Ovarialkarzinom kann die
Konzentration des CA-125 bei Patientinnen mit Borderline-Tumor präoperativ erhöht sein, wenngleich
dies bei letzteren deutlich seltener
vorkommt (64, 65). Dies findet seine Erklärung in der höheren Rate an
muzinösen Tumoren im Stadium I
und der besseren Differenzierung der
Borderline-Tumore.
In der Studie von But wiesen 12 von
36 Patientinnen (33,3 %) und FIGOStadium Ia CA-125-Werte >35 U/ml
auf. Hierbei zeigten Tumoren mit hoher Proliferation die höchsten Se-
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
1205
FORTBILDUNG + KONGRESS
rumkonzentrationen von CA-125
(67). Bei muzinösen Borderline-Tumoren sind die CA 19-9-Werte deutlich häufiger pathologisch erhöht als
das CA-125. In der Studie von Engelen und Mitarbeitern (67) war bei
muzinösen Borderline-Tumoren das
CA-19-9 in 57 % erhöht, das CA-125
nur in 15 % (p=0,02).
Bei präoperativ erhöhten Tumormarkern konnten verschiedene Autoren
in Einzelfällen zeigen, dass pathologische Werte für CA-125 bzw. CA-199 dem bildmorphologisch fassbaren
Rezidiv mit einem Abstand von einigen Monaten vorangehen können
(68, 69). Obwohl sich in Deutschland
die routinemäßige Bestimmung des
CA-125 in der Nachsorge des Ovarialkarzinoms etabliert hat, kommt ihr
bisher keine prognostische Bedeutung zu. Die laufende prospektive
Studie der EORTC, die im randomisierten Design die CA-125-orientierte mit der symptomorientierten
Nachsorge vergleicht, bleibt abzuwarten (70).
Beim Borderline-Tumor zeigt sich ein
noch größeres Dilemma, da zum einen das Rezidiv bis zu einem Zeitraum von 20 Jahren auftreten kann
und zum anderem effektive Behandlungsstrategien (mit Ausnahme der
Operation) bei Nachweis eines Tumorrezidivs nicht existieren. Eine
routinemäßige Bestimmung von CA125 bzw. CA 19-9 beim BorderlineTumor könnte nur dann empfohlen
werden, wenn die Früherkennung des
sehr seltenen Rezidivs auch in einer
effektiven Behandlung und einer
signifikanten Verlängerung des Überlebens münden würde. So bleibt die
Bestimmung der Tumormarker auf
Einzelfälle mit Hochrisiko-Profil limitiert.
Schlussfolgerungen
Voraussetzung einer adäquaten Therapie des Borderline-Tumors ist eine
standardisierte histopathologische
Aufarbeitung (pro cm Durchmesser
ein Gewebsblock) und Befundung des
1206
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
Ovarialtumors durch einen in der
Ovarialpathologie erfahrenen Pathologen. Ergänzt wird das Prozedere
durch umfangreiches Sampling und
sorgfältige Diagnostik von Peritonealläsionen.
Die Standardoperation des Borderline-Tumors beinhaltet die bilaterale Adnektomie, Omentektomie und
Peritoneallavage. Die Lymphonodektomie ist beim Borderline-Tumor
nicht obligat. Nach primär konservativem operativen Management
(z.B. wegen Kinderwunsch) sollte
die Komplettierungsoperation angestrebt werden. Der postoperative
Tumorrest, das FIGO-Stadium und
der DNA-Status sind die wichtigsten
Prognosefaktoren.
Bei fehlendem postoperativen Tumorrest besteht keine Indikation für
eine adjuvante Chemotherapie. Ob
Patientinnen mit aneuploidem DNAStatus von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren, muss in prospektiven Studien untersucht werden. Die Nachsorge des BorderlineTumors hat lebenslang zu erfolgen.
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Für die Autoren
Dr. med. Jalid Sehouli
Dr. med. Stefan Hauptmann
Klinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe
Charité/Campus VirchowKlinikum und Campus Mitte
Augustenburger Platz 1
13355 Berlin
Tel. (0 30) 4 50-56 40 52
Fax (0 30) 4 50-56 49 52
Institut für Pathologie
Charité/Campus Mitte
Schumannstr. 20/21
10117 Berlin
Tel. (0 30) 4 50-53 60 02
Fax (0 30) 4 50-53 69 00
FRAUENARZT ■ 43 (2002) ■ Nr. 10
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