Contagiosité, capacité reproductrice et évolution de Mycobacterium

INT J TUBERC LUNG DIS 13(12):1456–1466
© 2009 The Union
ETAT DE LA QUESTION
SERIE ETAT DE LA QUESTION
Tuberculose à germes résistante aux médicaments
Edité par C-Y. Chiang
NUMERO 2 DE LA SERIE
Contagiosité, capacité reproductrice et évolution de
Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments
S. Borrell, S. Gagneux
Division of Mycobacterial Research, Medical Research Council National Institute for Medical Research, London, UK
RÉSUMÉ
Les modèles mathématiques prédisent que l’avenir de l’épidémie de la tuberculose multirésistante (TB-MDR) et de la
tuberculose ultrarésistante (TB-XDR) dépendra dans une large mesure de la capacité de transmission et de la vitalité
relative de Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments par comparaison aux souches sensibles. Les
études d’épidémiologie moléculaire comparant la dispersion des souches résistantes aux médicaments à celle des
souches sensibles ont donné des résultats contradictoires. Les souches MDR peuvent être jusqu’à dix fois plus ou dix
fois moins contagieuses que les souches sensibles à tous les médicaments. Des travaux expérimentaux réalisés sur des
organismes type ont mis en évidence un niveau de complexité dans la biologie de la résistance bactérienne aux médicaments, complexité qui n’est généralement pas prise en compte au cours des études épidémiologiques standard sur
la transmission de la TB. Des études expérimentales récentes portant sur M. tuberculosis indiquent que la résistance
de cet organisme aux médicaments pourrait être tout aussi complexe. Par exemple, la vitalité relative des souches de
M. tuberculosis résistantes aux médicaments pourrait être influencée par la mutation spécifique responsable de la
résistance aux médicaments et par le contexte génétique de la souche. De plus, l’évolution compensatoire qui s’est
avérée amoindrir les déficiences de vitalité associées à la résistance aux médicaments dans d’autres bactéries pourrait
être un facteur important dans l’apparition et la dispersion de M. tuberculosis résistant aux médicaments. Toutefois,
des travaux bien plus nombreux sont nécessaires pour comprendre les mécanismes moléculaires détaillés et les forces
évolutives qui stimulent la résistance de cet agent pathogène aux médicaments. Un tel accroissement des connaissances permettra des prédictions épidémiologiques de meilleure qualité et aidera à l’élaboration de nouveaux outils et
de nouvelles stratégies pour lutter contre la TB à germes résistants aux médicaments.
M O T S - C L E S : évolution ; génotypage ; antibiotique ; virulence ; contagiosité
DANS BEAUCOUP DE PAYS DU MONDE, les tuberculoses (TB) à germes multirésistants (MDR) et à
germes ultrarésistants (XDR) constituent des problèmes urgents de santé publique.1 Les enquêtes récentes indiquent que la TB-XDR existe dans au moins
50 pays.1 Les estimations pour l’année 2006 signalent que près de 500.000 cas incidents de TB-MDR
sont apparus pendant cette année.2 Bien que 500.000
cas représentent un grand nombre, ce nombre est relativement faible quand on le compare au total estimé
de 9,2 millions de nouveaux cas de TB survenus en
Les articles précédents de cette série Éditorial: Chiang C-Y. State
of the Art series on drug-resistant tuberculosis: it’s time to protect
fluoroquinolones. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No. 1:
Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1320–1330.
2006.3 Toutefois, la TB-MDR et la TB-XDR ont-elles
la possibilité de progresser de façon plus dramatique
à l’avenir pour provoquer une pandémie mondiale ?
La réponse à cette importante question dépendra
d’une meilleure compréhension des divers facteurs
qui déterminent l’apparition et la dispersion de la TB
résistante aux médicaments. Les facteurs liés à la
qualité des programmes de lutte contre la TB et aux
aspects socio-économiques se sont avérés des facteurs
prédictifs importants de la résistance à l’égard des
médicaments.4 A l’opposé, les facteurs biologiques
intrinsèques qui influencent l’apparition et la dispersion de la résistance aux médicaments dans la TB restent largement inconnus.5 Une question fortement
débattue depuis longtemps est de savoir si le problème actuel de la TB résistante aux médicaments est
Auteur pour correspondance : Sebastien Gagneux, Division of Mycobacterial Research, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London, NW7 1AA, UK. Tel : (+44) 20 8816 2399. Fax : (+44) 20 8816 2564.
e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis »
Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (12): 1456–1466]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
principalement attribuable à une acquisition « de
novo » de la résistance au cours du traitement d’un
patient individuel (résistance secondaire) ou à une
transmission directe de souches résistantes aux médicaments (résistance primaire). Une question connexe
est de savoir si les souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux médicaments sont aussi contagieuses que les souches sensibles aux médicaments.
Selon des vues largement répandues, les bactéries résistantes aux médicaments souffriraient d’un « coût
en matière de bonne forme » en termes de réduction
de la virulence et de la contagiosité par suite de l’apparition de la résistance aux médicaments (on trouvera plus loin une discussion à ce propos). Toutefois,
cette notion semble trop simpliste.
La présente étude est une revue des observations
provenant d’études qui ont abordé cette question dans
les perspectives expérimentale, théorique et épidémiologique. Nous nous intéressons particulièrement à la
TB-MDR et à la TB-XDR qui ont les effets les plus
prononcés sur les résultats du traitement chez le patient. Nous concluons que les évidences disponibles
en ce qui concerne la « contagiosité » de M. tuberculosis résistant aux médicaments sont au mieux ambiguës
et qu’un plus grand nombre d’études s’imposent.
« BONNE FORME » RELATIVE ET RÉSISTANCE
AUX MÉDICAMENTS
On a utilisé de manière interchangeable pour se référer
à la dispersion d’agents contagieux « contagiosité »,
« facilité de transmission » et « virulence ». Comme
tels, ces concepts sont en relation avec la bonne forme
Darwinienne des agents pathogènes. On décrit souvent
la « bonne forme » darwinienne comme « la probabilité de survivre et de se reproduire ». Dans l’épidémiologie des maladies infectieuses, le résultat significatif reflétant la bonne forme reproductive d’un agent
pathogène est le nombre de cas secondaires qu’il entraîne ; cette mesure est connue également comme
taux reproductif de base, R0.4 A côté du nombre absolu de cas secondaires, (c’est-à-dire la bonne forme
absolue), une mesure fréquemment plus utile est celle
de la « bonne forme relative » où le succès d’une variante pathogène particulière est comparé au succès
d’une autre. Par exemple, la bonne forme d’une souche
bactérienne résistante aux médicaments peut être exprimée relativement à la bonne forme d’une souche
sensible aux médicaments. En plus des mesures épidémiologiques, les différences en matière de bonne forme
relative peuvent être mesurées expérimentalement.
On a fait beaucoup de travaux à ce sujet dans des organismes modèles et, de plus en plus également dans
des bactéries pathogènes (voyez Anderson et Hughes
pour une revue complète6). Un outil expérimental
largement utilisé pour mesurer la bonne forme relative des bactéries est représenté par des tests de bonne
forme compétitive où deux souches intéressantes sont
mélangées en proportions égales et laissées en compétition face à face pour des ressources limitées dans
un environnement commun. Cet environnement expérimental peut être un simple flacon de culture ou
un environnement plus complexe, comme une souris
co-infectée. A la fin de l’expérience de compétition, la
bonne forme de la souche résistante aux médicaments s’exprime sous forme du nombre de générations par lequel la variante résistante aux médicaments est passée relativement à la souche sensible aux
médicaments.
Une vue générale qui émerge de ces études expérimentales est que les conséquences écologiques et évolutives de la résistance aux médicaments sont complexes.6 La Figure 1 illustre quelques uns des traits
clé de l’évolution de la résistance aux médicaments et
la façon dont ces aspects peuvent avoir un impact sur
la bonne forme relative des bactéries résistantes aux
médicaments. Le développement de la résistance à un
médicament dans les bactéries comporte souvent un
coût, en termes de réduction de la prolifération bactérienne en l’absence du médicament. Ceci est dû au
fait que les antibiotiques ciblent généralement des
gènes essentiels et fortement préservés. Un mécanisme
par lequel des organismes peuvent devenir résistants à
un médicament déterminé est la mutation de ces cibles,
qui entraîne une interférence avec l’activité du produit ou prévient l’activation de ce produit.7 Toutefois,
ces mutations auront également souvent (mais pas toujours) un impact sur la fonction normale de ces gènes,
ce qui entraîne une croissance réduite des souches
résistantes. Cette réduction de la croissance bactérienne des souches résistantes est généralement dénommée « coût en matière de bonne forme ».6,8 Une
partie de la complexité de l’évolution de la résistance
aux médicaments concerne le fait que les mutations
Figure 1 Evolution de la résistance aux médicaments et ses
effets sur la bonne forme bactérienne. Une bactérie sensible
aux médicaments (DS) acquiert un déterminant résistant aux
médicaments (DR), qui souvent, mais pas toujours, entraîne
une réduction de sa bonne forme. Le retour vers l’état sensible
aux médicaments peut survenir lorsque la pression médicamenteuse est écartée. Toutefois, une évolution compensatoire
est plus vraisemblable même en l’absence de pression médicamenteuse, car il existe un plus grand nombre de cibles évolutives dans le génome bactérien ; le véritable retour ne peut
se produire que par une mutation réverse à la position exacte
de la mutation originairement responsable de la résistance au
médicament.
Contagiosité de M. tuberculosis résistant
qui confèrent une résistance aux médicaments peuvent avoir un impact variable sur la bonne forme de
la souche. Bien que l’acquisition des déterminants
de la résistance soit souvent associée avec une perte de
la bonne forme, on a signalé l’existence de mutations
« à faible coût ou sans coût » dans différents systèmes
biologiques (Figure 1).6,8 De plus, bien que les souches
résistantes aux médicaments souffrent souvent d’une
réduction initiale de bonne forme, elles continuent à
évoluer en acquérant des mutations à un ou plusieurs
sites secondaires qui peuvent améliorer ou même restaurer au fil du temps la bonne forme de ces souches ;
ce processus est connu comme évolution compensatoire.9 Il est important de savoir que ce processus survient même en l’absence de la pression du médicament. Donc, une des conséquences de l’évolution
compensatoire est qu’elle peut entraîner une stabilisation de la résistance aux médicaments dans la population, même si l’on retire tous les antibiotiques.6,8
ÉTUDES EXPÉRIMENTALES CHEZ
M. TUBERCULOSIS
Différentes études ont utilisé des approches expérimentales pour observer les effets de la résistance aux
médicaments sur la bonne forme relative ou la virulence de M. tuberculosis. Dans les années 1950,
Middlebrook et Mitchison ont comparé la virulence
de différents isolats cliniques résistants à l’isoniazide
(INH) chez les cobayes et noté que beaucoup (mais
pas tous) montraient une réduction de la virulence
par comparaison avec les souches sensibles au médicament.10,11 Une étude ultérieure chez la souris a
confirmé que les souches de M. tuberculosis résistantes
aux médicaments présentent toute une gamme de virulence.12 Les mutations du gène catalase-peroxydase
katG constituent le mécanisme le plus courant d’acquisition de la résistance de M. tuberculosis à l’égard
de l’INH.7 Un katG fonctionnel est nécessaire pour
transformer l’INH en sa forme bioactive. Les mutations qui éliminent l’activité katG entraînent pour
cette raison des niveaux élevés de résistance à l’INH.
D’autre part, katG protège M. tuberculosis contre le
stress oxydatif rencontré au cours de l’infection et la
perte de l’activité de katG entraîne habituellement
une réduction de la virulence des souches résistantes
à l’INH. Toutefois, une mutation particulière de katG,
katG S315T, entraîne une réduction de l’activation de
l’INH tout en maintenant l’activité de katG et la virulence de la souche chez la souris.13 En d’autres mots,
la mutation de katG S315T ne provoque pas de déficience significative de la bonne forme dans les souches
de M. tuberculosis résistantes à l’INH et peut dès lors
être considérée comme une mutation « sans coût »
(Figure 1). Cette notion trouve une confirmation dans
le fait que katG S315T est la mutation la plus courante
conférant une résistance à l’INH dans les contextes
cliniques.7,14
3
De la même manière, différentes mutations entraînant la résistance à l’égard d’autres médicaments antituberculeux se sont avérées associées avec des effets
variables sur la bonne forme de la souche. Des études
expérimentales chez M. smegmatis ont montré que
les mutations conférant la résistance à la streptomycine (SM) associées avec le coût de bonne forme le
moins marqué étaient les plus fréquentes dans les
isolats cliniques de M. tuberculosis.15,16 Différentes
études ont utilisé des tests de bonne forme compétitive pour mesurer l’impact des mutations conférant
la résistance à la rifampicine (RMP) sur la bonne forme
de M. tuberculosis. A nouveau, on a noté que différentes mutations dans le gène polymérase de l’ARN
rpoB qui confère la résistance à la RMP ont des effets
variables sur la bonne forme bactérienne.17–19 Dans
l’étude de Gagneux et al., les auteurs ont trouvé que
le contexte génétique de la souche pouvait également
influencer les effets de certaines mutations particulières de la rpoB sur la bonne forme (Figure 2A).18 Il est
important de savoir que, bien que toutes les souches
résistantes à la RMP provenant du laboratoire étaient
toujours associées avec un coût en matière de bonne
forme (Figure 2B), certaines souches cliniques ne souffraient d’aucune déficience de bonne forme par comparaison avec leurs souches ancestrales sensibles à la
RMP (Figure 2B). Ces observations suggèrent que les
déficits initiaux de bonne forme étaient limités dans
les souches cliniques, peut être par suite d’une évolution compensatoire au cours du traitement prolongé
du patient. La mutation de rpoB S531L, qui était en
association avec le coût le plus faible en matière de
bonne forme dans les souches de laboratoire mais
avec aucune perte de bonne forme dans les souches
cliniques, est la mutation la plus fréquente dans le
monde entier, conférant la résistance à la RMP dans
les souches cliniques.18 A l’opposé le mutant rpoB qui
comporte le coût le plus élevé en matière de bonne
forme (Figure 2A) n’a jamais été observé dans aucune
souche clinique.
Les résultats des études expérimentales réalisées
avec des souches résistantes à l’INH, à la SM ou à la
RMP suggèrent que dans les contextes cliniques, il
existe une puissante pression de sélection pour les
mutations conférant la résistance aux médicaments
qui entraînent les déficits les plus faibles en matière
de bonne forme.20 Bien que ces observations viennent
renforcer la notion que les tests de virulence et de
bonne forme compétitive pourraient être des facteurs
prédictifs de l’épidémiologie de la TB résistante aux
médicaments, elles ne prennent pas en compte la
complexité globale du cycle de vie de M. tuberculosis. Par exemple, les aspects liés à la transmission
entre hôtes à l’opposé du simple développement à la
culture ou de la virulence dans les modèles animaux,
sont difficiles à mesurer expérimentalement. Il est
donc absolument nécessaire de disposer d’études
basées sur la population au sujet de la transmission
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Figure 2 Coût en bonne forme compétitive de M. tuberculosis résistant à la RMP in vitro (adaptation de Gagneux et al.18)
A. Souches dérivées du laboratoire. Toutes les souches résistantes à la RMP, dérivées du laboratoire, avaient une réduction
statistiquement significative dans leur bonne forme compétitive
par comparaison avec la souche ancestrale sensible à la RMP
qui, par définition, avait une bonne forme relative de 1 (ligne
noire ; les traits d’erreur indiquent les intervalles de confiance à
95%). Toutefois, il existe des différences entre les souches abritant diverses mutations génératrices de résistance à la RMP ou
différents contextes génétiques (les barres en gris clair indiquent
les souches dérivées de la souche clinique CDC 1551 et les
barres en gris foncé les souches dérivées de la souche clinique
T85, qui appartient à la lignée Beijing). B. Paires d’isolats clinique. Quatre de cinq souches cliniques résistantes à la RMP
porteuses de la mutation rpoB 5531L (barres en gris clair)
n’avaient aucune déficience de bonne forme par comparaison
avec l’isolat apparié sensible à la RMP provenant du même patient. A l’opposé, toutes les souches cliniques porteuses d’autres
mutations rpoB (barres en gris foncé) avaient une déficience de
bonne forme statistiquement significative par comparaison
avec leurs contreparties sensibles à la RMP. RMP = rifampicine.
de la résistance aux médicaments dans les contextes
cliniques.
Bien que plusieurs mécanismes d’évolution compensatoire aient été décrits pour d’autres bactéries,9
peu de travaux ont été consacrés à ce sujet chez
M. tuberculosis. On a proposé un mécanisme compensatoire dans les souches résistantes à l’INH où un
enzyme fonctionnel de katG fait défaut. Les souches
cliniques dépourvues de l’activité de katG ont été en
association avec la mutation du promoteur dans
ahpC, qui code pour la l’alkyl-hydroperoxyde réductase. Il a été démontré qu’une accentuation de l’expression de ahpC peut compenser partiellement l’absence d’activité de katG.21 Toutefois, les mutations
du promoteur ahpC sont rares dans les contextes cliniques et on a décrit des souches qui comportent des
mutations du promoteur ahpC mais sans mutations
du katG.22 Dès lors, le rôle et la signification des mutations de ahpC en matière de résistance à l’INH restent controversés. Une étude récente a utilisé la génération la plus récente de séquençage d’ADN à
haut débit pour comparer les génomes d’un isolat de
M. tuberculosis sensible aux médicaments, d’un isolat MDR et d’un isolat XDR qui appartenaient à la
famille de souches qui avaient causé la mini-épidémie
récente de TB-XDR au Kwazulu-Natal, Afrique du
Sud (revue par Jassal et Bishai1). On espérait qu’en
analysant des isolats en relation étroite, certaines des
différences-clé génomiques entre les souches sensibles
et les souches résistantes aux médicaments, y compris
les mutations compensatoires supposées, pourraient
devenir évidentes. Cette analyse a révélé qu’un petit
nombre seulement de mutations différentiaient les isolats résistants aux médicaments des isolats sensibles
aux médicaments. Bien que certaines des modifications spécifiques aux isolats résistants à deux médicaments puissent représenter des mutations supposées
compensatoires, cette possibilité ne peut être confirmée
que par des travaux ultérieurs.
MODÈLES MATHÉMATIQUES
On a utilisé largement, à côté des études expérimentales, des approches théoriques pour étudier l’apparition et la dispersion des bactéries résistantes aux
médicaments. En matière de TB, on a élaboré des modèles mathématiques pour étudier les divers aspects
de l’histoire naturelle de la maladie (voyez Cohen et
al. pour une revue détaillée23). Par exemple, la modélisation mathématique a été utilisée pour explorer
la façon dont M. tuberculosis MDR est sélectionné
parmi les individus subissant un traitement antituberculeux, ou encore quel type d’intervention peut
limiter la dispersion de la TB résistante aux médicaments dans la collectivité. On a insisté fortement sur
la prédiction de la dispersion future de la TB résistante aux médicaments.
Comme déjà discuté plus haut, le concept de bonne
forme relative peut être appliqué à la fois dans les
contextes expérimentaux et épidémiologiques. Dans
le contexte épidémiologique, la réduction de la bonne
forme reproductrice d’un pathogène résistant aux
médicaments se traduit par la production d’un plus
petit nombre de cas secondaires produits par comparaison avec les souches sensibles, ce qui correspond
à une réduction du taux de reproduction de base
R0.23 Les modèles mathématiques initiaux visant à
prédire la dispersion future de la TB résistante aux
médicaments supposaient que la résistance aux médicaments était toujours associée avec une réduction de
la bonne forme bactérienne.4,24,25 Les prédictions qui
en ont résulté étaient que la TB-MDR resterait un
problème local.4 Des modèles plus récents ont admis
des variations de la bonne forme relative des souches
Contagiosité de M. tuberculosis résistant
résistantes aux médicaments, selon les données décrites dans la section précédente, et sont arrivés à des
conclusions très différentes.26,27 Par exemple, dans le
modèle de Cohen et Murray, même lorsque la bonne
forme relative moyenne des souches MDR est faible
et qu’un programme de lutte antituberculeuse efficace
est en place, à long terme, une petite sous-population
de souches MDR relativement en bonne forme peut
venir en compétition à la fois avec les souches sensibles aux médicaments et avec les souches MDR en
moins bonne forme.27
Prises ensemble, les évidences disponibles dans le
domaine expérimental et théorique suggèrent que la
bonne forme relative des souches résistantes aux médicaments constitue un des paramètres-clé qui détermineront l’avenir des épidémies de MDR et de XDR.
Comment ces faits objectifs se comparent-ils avec les
évidences épidémiologiques actuelles pour la transmission de M. tuberculosis résistant aux médicaments ?
ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Plusieurs outils moléculaires ont été élaborés pour
établir le génotype des souches de M. tuberculosis.28
Depuis de nombreuses années, ces outils ont été appliqués à des investigations d’épidémiologie moléculaire concernant la transmission de la TB. Selon le
concept standard, les isolats de patients partageant
un génotype particulier ou une « empreinte digitale »
d’ADN peuvent être considérés comme liés sur un
plan épidémiologique et représentent des cas de transmission active de la TB (c’est-à-dire, qu’il s’agit de cas
de TB regroupés en grappes), alors que les souches
dont les types d’ADN sont distincts ou uniques sont
considérés comme reflétant la réactivation d’infections latentes. La proportion de regroupements génotypiques en grappes peut être utilisée comme mesure
approximative d’une transmission récente de la TB.
Selon cette approche, des études ont été menées pour
comparer la proportion relative de regroupements
génotypiques en grappes dans les souches résistantes
aux médicaments et dans les souches sensibles. Cette
proportion peut être transformée ensuite en une mesure équivalant à la bonne forme relative qui a été
utilisée dans les études expérimentales.
A la Figure 3, nous avons fait la compilation des
estimations de la bonne forme moléculaire épidémiologique provenant de deux revues antérieures et
d’études plus récentes.4,5 Dans l’ensemble, les estimations de bonne forme relative de la TB-MDR varient
de manière très importante, allant d’une augmentation de la bonne forme de près de dix fois par comparaison avec les souches complètement sensibles aux
médicaments trouvées dans une étude en provenance
de Russie,29 jusqu’à des mesures de bonne forme
environ dix fois plus faibles à Mexico ;30 d’autres
études ont signalé que les souches MDR ne provoquent absolument pas le moindre cas secondaire.31
5
Figure 3 Bonne forme relative de souches MDR (barres en
gris foncé) et monorésistantes à l’INH (barres en gris clair) mesurée dans les études d’épidémiologie moléculaire. (Données
compilées à partir des références 4 et 29–40). La barre blanche
indique la bonne forme relative des souches monorésistantes à
l’INH porteuses de la mutation S315T dans katG. La bonne
forme relative correspond à la différence de regroupement génotypique en grappes entre les souches résistantes aux médicaments et sensibles aux médicaments calculée selon Dye et al.4
La ligne noire indique une bonne forme égale et les traits d’erreur,
les intervalles de confiance à 95%. MDR = multirésistant aux
médicaments ; INH = isoniazide.
Les raisons de cette grande variabilité de bonne forme
relative des souches MDR sont probablement en rapport avec les différences du schéma d’étude et du
contexte, les différences dans la taille de l’échantillon
et les différences de méthodologie. Les variations de
la qualité du programme de lutte contre la TB pourraient également jouer un rôle. Par exemple, le DOTS
standard est susceptible d’être plus efficient pour réduire la durée de la contagiosité chez les patients
porteurs de souches sensibles aux médicaments, par
comparaison avec les patients infectés par des souches
résistantes aux médicaments, ce qui est susceptible de
compliquer la mesure de la bonne forme relative dans
les contextes cliniques.4 Il est intéressant de noter
qu’un programme de DOTS bien en place s’est avéré
réduire l’incidence à la fois des TB sensibles aux médicaments et résistantes aux médicaments à Mexico.32
D’autre part, au Pérou, où le DOTS est bien installé
depuis de nombreuses années, les taux de TB-MDR
continuent à augmenter.2 Ces observations contradictoires éclairent les complexités que nous ne serons
capables de déchiffrer qu’en obtenant des données
plus complètes sur les tendances mondiales de la TB à
germes résistants aux médicaments.
A côté des facteurs méthodologiques, socioéconomiques et environnementaux, les variations de
la bonne forme de la TB-MDR illustrées à la Figure 3
pourraient également refléter une hétérogénéité biologique. A ce jour, un petit nombre seulement d’études
d’épidémiologie moléculaire ont tenu compte des variations possibles des effets des mutations conférant
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
la résistance aux médicaments sur la transmission
de la TB. Des études aux Pays-Bas ont montré que,
quoique dans l’ensemble les souches résistantes à
l’INH présentent un niveau significativement plus
faible de regroupement en grappes épidémiologiques,
les souches abritant la mutation katG S315T sans
coût ne subissent aucune réduction significative de
transmission (Figure 3).33,34,41 Une étude à San Francisco a également découvert des différences statistiquement significatives dans la transmission des souches
résistantes à l’INH en fonction de la mutation spécifique responsable de la résistance. Bien que certaines
souches porteuses de la mutation katG S315T réussissent à transmettre la maladie, aucune des souches
abritant n’importe quelle autre mutation katG (c’està-dire, les mutations susceptibles de supprimer l’activité enzymatique) n’a provoqué de cas secondaires.22
L’ensemble de ces études ont été entreprises dans des
régions où le programme de lutte contre la TB fonctionne correctement. Néanmoins, un sous-groupe de
souches résistantes aux médicaments a réussi à être
contagieux et à provoquer des cas secondaires. Ces
observations illustrent la variabilité des effets des mutations génératrices de résistance aux médicaments sur
la contagiosité de la TB résistante aux médicaments.
PREUVES DE TRANSMISSION DES TB-MDR
ET TB-XDR PRIMAIRES
Quelle que soit la contagiosité relative de M. tuberculosis résistant aux médicaments par rapport aux
souches sensibles, une autre question-clé est de savoir
dans quelle mesure le problème actuel de résistance
aux médicaments en TB est attribuable à une résistance primaire (c’est-à-dire transmise) ou secondaire
(c’est-à-dire acquise).2 On sait depuis longtemps que
la co-infection par le virus de l’immunodéficience
humaine (VIH) est un facteur de risque important de
TB-MDR. Beaucoup de mini-épidémies nosocomiales
de TB-MDR et de TB-XDR ont été signalées chez les
individus séropositifs pour le VIH, et celles-ci comportent des cas de réinfection hétérogène par des
souches MDR ou XDR au cours d’un traitement
standard pour une TB à germes sensibles aux médicaments.42 Diverses explications sont possibles pour
l’association entre le VIH et la TB à germes résistants
(pour la discussion, voyez Dye et al.4 ainsi que Cohen
et al.23). Dans le contexte de cette revue, une possibilité intéressante est la suivante : en raison de leur réduction supposée de bonne forme, les souches MDR
pourraient être moins susceptibles de se développer
en dehors des cas de patients en état d’immunodépression. Nous avons décidé dans ce travail de faire
une revue spécifique des preuves actuellement publiées de transmission de la TB-MDR chez les individus séronégatifs pour le VIH. Nous n’avons pris en
compte que les études ou la transmission de la TBMDR était confirmée par des techniques appropriées
d’épidémiologie moléculaire28 et où le statut VIH négatif des patients était confirmé par le laboratoire.
Sur 442 études repérées initialement, 12 seulement
ont répondu à l’ensemble des critères d’inclusion (Tableau 1). Il est étonnant qu’en dépit de l’abondance
des études d’épidémiologie moléculaire sur la transmission de la TB,28 on n’ai décrit au total, au cours
des 20 dernières années, qu’environ 300 cas de transmission confirmés par le laboratoire à partir de
souches MDR chez les individus séronégatifs pour le
VIH. A l’opposé, les études d’épidémiologie moléculaire individuelles basées sur la population et concernant la transmission de la TB ont signalé des milliers
de cas de TB sensibles aux médicaments regroupés en
grappes dans une seule région.33,41 Nous réalisons
que nos critères d’inclusion ont été très stricts et que,
Tableau 1 Données sur la transmission de M. tuberculosis multirésistant chez les individus négatifs pour le VIH
Année
Référence*
Ville, pays
Contexte de l’étude
Hôpital
Collectivité
Hôpital
Famille
Collectivité
Famille, collectivité,
et hôpital
Collectivité
Collectivité
Réfugiés
Collectivité
Hôpital
Hôpital
1995
1999
2000
2001
2002
2003
Shafer at al.44
Van Rie et al.45
Fandinho et al.35
Sofia et al.46
Quitugua et al.47
Palmero et al.48
New York, USA
Cape Town, Afrique du Sud
Rio de Janeiro, Brésil
France
Texas et Mexici, USA
Buenos Aires, Argentine
2005
2005
2005
2006
2007
2007
Samper et al.49
Mardassi et al.50
Oeltmann et al.51
Kodmon et al.52
Umubyeyi et al.53
Vazquez-Gallardo et al.54
Espagne
Tunisie
Thaïlande
Hongrie
Ruanda
Galice, Espagne
Séronégatif
Cas impliqués
VIH
dans la transmission
%
n
33
100
100
100
100
100
3
16
23
3
85
36
100
100
100
100
100
100
38
18
20
21
3
30
* Les études pertinentes ont été identifiées (n = 142) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en utilisant comme termes de recherche « tuberculose », « résistance aux médicaments », et « transmission ». On n’a pris en considération que les études publiées en anglais. Les articles ont été inclus s’ils
contenaient des données d’épidémiologie moléculaire et des données de VIH confirmées par le laboratoire. On a exclu les articles lorsque la transmission était
survenue uniquement parmi les patients séropositifs pour le VIH ou lorsque les données d’épidémiologie moléculaire reposaient exclusivement sur des techniques à faible résolution (par exemple, le spoligotypage).
VIH = virus de l’immunodéficience humaine.
Contagiosité de M. tuberculosis résistant
par voie de conséquence, nous pourrions avoir laissé
échapper des cas épidémiologiquement bien documentés de résistance primaire ou de réinfection exogène. Le point sur lequel nous voudrions insister est
que d’un point de vue scientifique, les preuves présentes de transmission primaire de la TB-MDR chez
les individus séronégatifs pour le VIH qui ont été
confirmées par des méthodes moléculaires sont très
limitées et qu’un plus grand nombre d’études comportant des données moléculaires s’imposent si l’on
veut connaitre la véritable étendue de la TB-MDR
primaire dans la population générale.
Une autre question importante est de savoir si les
mutations responsables de la résistance aux médicaments peuvent avoir un effet cumulatif sur la bonne
forme de la souche. Il est possible que lorsque les
bactéries subissent des mutations génératrices de résistance à de nombreux médicaments (c’est-à-dire
qu’elles subissent une amplification de la résistance)
elles souffriront aussi de déficiences accrues de leur
bonne forme. Les souches XDR de M. tuberculosis
sont définies actuellement comme une résistance aux
deux médicaments de première ligne, INH et RMP, à
laquelle s’additionne une résistance aux quinolones
et à au moins un médicament injectable de deuxième
ligne.1 Au minimum, les souches XDR ont donc des
mutations au niveau d’au moins quatre enzymes-clé,
qui pourraient avoir un impact collectif sur la physiologie de croissance des souches XDR. En réalité,
beaucoup de ces souches XDR sont résistantes à un
beaucoup plus grand nombre de médicaments, chaque
mutation additionnelle génératrice de résistance aux
médicaments ayant le potentiel de renforcer le fardeau sur la bonne forme. Il est intéressant de spéculer
qu’en dépit du fait qu’une évolution compensatoire
pourrait être capable de mitiger les effets délétères
d’un petit nombre de mutations résistantes aux médicaments, il pourrait y avoir une limite du degré auquel
les déficiences de bonne forme des souches XDR hautement résistantes pourraient être compensées. Cette
possibilité n’a été investiguée jusqu’à présent dans
aucune étude. Toutefois, certains rapports récents ont
insisté sur le taux élevé de mortalité chez les patients
atteints de TB-XDR co-infectés par le VIH, ce qui indique qu’au moins dans le contexte d’une réduction
7
de la capacité immunitaire, la TB-XDR peut prospérer.1 On a montré une association entre les miniépidémies de TB-XDR et la contagion nosocomiale,
mais la situation des souches XDR contagieuses dans
la population générale n’est toujours pas claire. Dans
le but de faire la revue des faits actuellement connus
de transmission de souches XDR, nous avons analysé
toutes les études qui ont signalé des cas de transmission de souches XDR confirmée par l’épidémiologie
moléculaire, suivant des critères d‘inclusion similaires
à ceux écrits précédemment. Quatre études seulement
ont documenté une transmission de souches XDR
confirmée par le laboratoire ; elles sont résumées au
Tableau 2. Trois des quatre études impliquaient une
mini-épidémie hospitalière et une grande proportion
des individus atteints étaient co-infectés par le VIH.
Le terme « XDR » n’a été forgé que relativement récemment, ce qui pourrait avoir limité le nombre de
points de recherche dans notre processus de révision.
Ici aussi, on constate que les évidences scientifiquement publiées à ce jour concernant la transmission de
la TB-XDR sont très limitées et que des études complémentaires s’imposent.
PERTINENCE DU LIGNAGE DES SOUCHES
En se basant sur les évidences discutées dans les sections précédentes, il est clair qu’une partie de l’hétérogénéité dans la bonne forme et la contagiosité des
souches résistantes aux médicaments peut être liée à
l’impact variable des mutations génératrices de résistance aux médicaments. En plus de ces effets directs,
des études chez d’autres bactéries ont montré que le
contexte génétique des souches peut influencer de
manière significative les effets en matière de bonne
forme de certaines mutations particulières génératrices de résistance aux médicaments (Figure 1). Par
exemple, des expériences in vivo conduites sur Campylobacter jejuni ont montré qu’une mutation génératrice d’une résistance spécifique aux quinolones dans
l’ADN gyrase du gène gyrA réduit la bonne forme relative de certaines souches résistantes aux quinolones
mais qu’elle augmentait la bonne forme de la souche
lorsqu’elle était transférée dans un autre contexte de
souche.57
Tableau 2 Données sur la transmission de M. tuberculosis XDR
Année
Référence*
Pays
Contexte de l’étude
Séropositif
VIH
%
2006
2006
2006
2008
Gandhi et al.43
Masjedi et al.55
Mlambo et al.56
Cox et al.42
Afrique du Sud
Iran
Afrique du Sud
Uzbekistan
Hôpital
Famille/collectivité
Hôpital/collectivité
Hôpital
100
25
ND
ND
Total des cas
XDR dans
l’étude n
Souches XDR
en grappes
n/N (%)
53
12
41
10
39/46 (85)
12/12 (100)
15/41 (37)†
7/10 (70)
* Les études pertinentes ont été identifiées (n = 20) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en utilisant les termes « tuberculose », « XDR » et
« transmission ». Seules les études où la transmission des souches XDR étaient confirmée par l’épidémiologie moléculaire ont été retenues.
† Données d’épidémiologie moléculaire obtenues par spoligotypage.
XDR = ultrarésistant aux médicaments ; VIH = virus de l’immunodéficience humaine ; ND = absence de données.
8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Pour M. tuberculosis, différentes souches se sont
avérées différentes en matière d’immunogénécité et
de virulence dans les modèles animaux (revue par
Gagneux et Small).58 Il est d’ailleurs de plus en plus
clair que la diversité des souches peut influencer le
résultat de l’infection et de la maladie chez les humains.59 Les analyses génomiques de collections de
sources provenant de sources mondiales ont révélé
que M. tuberculosis a une structure de population
phylogéographique, dans laquelle différents lignages
de souches sont en association avec des régions géographiques déterminées.58,60 Une étude théorique récente a trouvé que des populations simulées où les
groupes de souches étaient immunologiquement distincts comportaient un risque plus élevé de résistance
aux médicaments que les populations sans diversité
de souches, même lorsque la qualité de la lutte antituberculeuse était la même.61 A côté des effets immunologiques, le contexte génétique variable des souches
appartenant à différents lignages de souches pourrait
jouer un rôle dans l’évolution de la résistance aux
médicaments. Le lignage Beijing de M. tuberculosis
s’est avéré à répétition comme associé à la résistance
aux médicaments. Dans cet article, nous avons décidé
de compiler toutes les preuves disponibles concernant
l’association entre la souche MDR et le lignage Beijing. Le Tableau 3 résume toutes les études publiées
qui ont signalé une association statistiquement significative entre les souches Beijing et la TB-MDR, par
comparaison à d’autres souches et à des TB sensibles
à tous les médicaments. Sur les 12 études qui ont répondu à nos critères d’inclusion (Tableau 3), neuf ont
été menées dans les pays de l’ancienne Union Soviétique et trois en Asie du Sud-Est. L’association entre
le lignage Beijing et la résistance aux médicaments
s’avère particulièrement forte et régulière dans ces
deux zones géographiques. Bien que la médiocrité des
stratégies de lutte antituberculeuse (par exemple dans
les prisons russes) ait probablement contribué à l’importance du problème de résistance aux médicaments
dans ces régions, il est difficile d’imaginer comment
des différences de lutte contre la tuberculose pourraient influencer l’apparition de la résistance aux
médicaments d’une façon dépendante du lignage. De
plus, le fait que l’association entre les souches Beijing
et la résistance aux médicaments persiste dans divers
pays et continents où les mesures de lutte contre la
TB sont susceptibles d’être différentes suggère un effet
biologique.
Divers facteurs biologiques pourraient contribuer
à l’association entre les souches Beijing et la résistance aux médicaments. Dans une de ces hypothèses,
le taux de mutation des souches Beijing pourrait être
accru, un phénomène connu sous le nom de phénotype mutateur.72 Cette notion est basée sur le fait qu’on
a découvert dans les gènes de réparation de l’ADN
des souches Beijing diverses mutations dans le mauvais sens.73 Ces mutations pourraient entraîner un
taux global plus élevé de mutations et un développement accéléré de la résistance aux médicaments. Toutefois, l’unique étude qui à ce jour a mesuré les taux de
mutation spontanée dans divers lignages de souches
n’a pas trouvé de différence dans les taux de mutation in vitro entre les souches Beijing et d’autres lignages de souches.74 De plus, si le taux de mutation
spontanée dans les souches Beijing était élevé par
comparaison avec d’autres souches, nous devrions
nous attendre à ce que les souches Beijing accumulent
Tableau 3 Associations entre le lignage Beijing de M. tuberculosis et la multirésistance aux médicaments dans les études publiées
Année
Référence*
Pays/région
2001
2001
2002
2005
2005
2005
2005
Pfyffer et
Kruuner et al.36
Toungoussova et al.29
Park et al.63
Kovalev et al.64
Cox et al.65
Drobniewski et al.66
Azerbaijan
Estonie
Russie
Corée
Russie
Uzbekistan
Russie
2006
Action européenne
concertée pour la lutte
antituberculeuse67
Nikolayevskyy et al.68
Sun et al.69
Mokrousov et al.70
Phyu et al.71
Europe l’Est
Europe Ouest
Asie Sud est
Ukraine
Singapour
Russie
Myanmar
2007
2007
2009
2009
al.62
Contexte de
l’étude
Prison
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Prison/
collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Collectivité
Souches Beijing/
total souches
n/N (%)
Souches MDR/
total Beijing
n/N (%)
OR (IC95%)
Valeur P†
46/65 (70,8)
61/209 (29,2
53/119 (44,5)
569/743 (76,6)
50/92 (54,3)
190/382 (49,7)
586/880 (66,6)
28/46 (60,9)
34/61 (55,7)
23/53 (43,4)
190/569 (33,4)
19/50 (38,0)
51/190 (26,8)
216/586 (36,9)
3,4 (1,0–12,7)
17,0 (5,3–54,9)
11 (3,4–37,0)
1,8 (1,1–2,9)
9,1 (2,3–43,1)
4,8 (2,5–9,6)
2,4 (1,9–3,0)
<0,05
ND
<0,001
<0,01
<0,001‡
<0,001
<0,001
253/7.340 (3,5)
248/564 (44)
366/1.027 (35,6)
89/231 (38,5)
328/598 (54,9)
41/90 (45,6)
99/310 (32)
3/253 (1,0)
126/248 (51,0)
29/366 (8,0)
31/89 (34,8)
31/328 (9,5)
28/41 (68,3)
21/99 (21,2)
4,2 (1,2–14,7)§
11,2 (6,9–18,3)
3,3 (1,74–6,4)
1,43 (1,08–1,9)
2,66 (1,28–5,5)
5,8 (2,2–16,6)
3,2 (1,34–7,67)¶
<0,001
<0,001
<0,001
ND
<0,01
<0,001
<0,01
* Les études pertinentes ont été identifiées (n = 190) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en employant les termes « tuberculose », « Beijing »
et « résistance aux médicaments ». Les articles ont été inclus s’ils produisaient la preuve d’une association statistiquement significative entre Beiging et MDR
lorsqu’on les comparait avec les sources non-Beijing et sensibles à tous les médicaments.
† Test de χ2 pour les proportions.
‡ Test exact de Fisher bilatéral.
§ Calculés chez les non-immigrants en l’Europe de l’Ouest.
¶ Comparaison du lignage Beijing avec les autres lignages principaux dans la zone ; ajustés pour les traitements antérieurs de la TB.
MDR = multirésistant aux médicaments ; OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; ND = absence de données ; les odds ratios ont été copiés dans l’article
original, mais les valeurs de P n’ont pas pu être calculées en se basant sur les données fournies.
Contagiosité de M. tuberculosis résistant
les mutations sur l’ensemble de leur génome. Toutefois, selon une étude récente qui a comparé les séquences d’ADN de 89 gènes dans 108 souches, on
n’a trouvé aucune preuve de cette accumulation.75
D’autre part, les souches Beijing pourraient mieux
tolérer les effets des mutations génératrices de résistance aux médicaments en matière de bonne forme.
En d’autres mots, le contexte des souches Beijing pourrait être « préadapté » aux effets sur la bonne forme
de la résistance aux médicaments (Figure 1). En plaidant dans ce sens, une étude recherchant la croissance
in vitro de souches cliniques a montré qu’à l’opposé
des souches non-Beijing, certaines souches résistantes
aux médicaments du lignage Beijing n’avaient pas de
déficit de croissance par comparaison à leurs contreparties sensibles aux médicaments.76 De plus, une
étude à San Francisco a montré que les souches Beijing sont en association significative avec les mutations génératrices de résistance à l’INH qui sont susceptibles de supprimer l’activité katG. Comme katG
aide à protéger les bactéries contre le stress oxydatif
au cours de l’infection, sa perte entraîne habituellement une atténuation.13 Les observations de San Francisco suggèrent que les souches Beijing pourraient dépendre moins de l’intégrité de katG, peut-être parce
qu’elles sont généralement moins sensibles au stress
oxydatif ou mieux capables de compenser la perte de
l’activité de katG.
ZONES DE RECHERCHE À VENIR
Comme cette revue le montre clairement, notre compréhension actuelle de la résistance aux médicaments
dans la TB s’avère trop limitée pour permettre de prédire avec assurance l’avenir de la TB-MDR et de la
TB-XDR. Notre ignorance est particulièrement marquée en ce qui concerne les facteurs biologiques impliqués. Dès lors, il est urgent d’améliorer nos vues
concernant l’ensemble des aspects de la résistance
aux médicaments dans la TB. Un point particulièrement important concerne l’élaboration de diagnostics
moléculaires qui ont la potentialité d’améliorer de
manière importante et d’accélérer le diagnostic de la
TB à germes résistants aux médicaments.1 Bien que
l’on ait identifié un grand nombre de mutations génératrices de mutations aux médicaments chez M. tuberculosis, 77 pour un grand nombre de souches cliniques les mécanismes de la résistance et les mutations
génératrices de résistance qui y sont associées restent
inconnus, particulièrement pour les souches résistantes aux agents de deuxième ligne. A côté du renforcement de notre compréhension des déterminants
de la résistance primaire aux médicaments, nous devons en connaître davantage sur les mécanismes compensatoires supposés actifs chez M. tuberculosis. Par
exemple, certaines des souches Beijing MDR circulant
dans des pays de l’ancienne Union Soviétique sont vraisemblablement parmi les souches de M. tuberculosis
9
dont la résistance aux médicaments est la plus marquée.65 Quels sont les mécanismes moléculaires et
d’évolution qui ont contribué à ce succès ? Un autre
problème important apparaissant dans cette revue est
que les évidences épidémiologiques actuelles de transmission de la TB-MDR et de la TB-XDR, particulièrement par comparaison avec la TB sensible à tous les
médicaments, ne permettent pas de conclusion. Ceci
peut s’expliquer en partie par le fait que la variabilité
génétique de M. tuberculosis est plus grande qu’on ne
l’apprécie souvent,75 et par le fait que les souches résistantes aux médicaments peuvent montrer une hétérogénéité de bonne forme par comparaison avec les
souches sensibles aux médicaments. Des études épidémiologiques ultérieures sur la transmission de la
TB résistante aux médicaments devraient comporter
des données plus complètes sur les souches, y compris
sur les mutations génératrices de résistance spécifique
à un médicament et des informations sur le contexte
génétique de la souche. Ces variables, ainsi que leur
interaction, pourraient jouer un rôle important dans
le succès de la transmission de certaines variantes
particulières de résistance aux médicaments.
Il y a lieu d’élargir également les études théoriques.
Les modèles mathématiques sont basés sur un nombre
de suppositions spécifiques et les paramètres des modèles sont déterminés en se basant sur des données
empiriques.23 Toutefois, bien que l’étude d’autres organismes modèles nous ait appris beaucoup concernant la complexité écologique et évolutive de la résistance aux médicaments, les données correspondantes
pour la TB-MDR et la TB-XDR restent rares. Néanmoins, certaines des études les plus récentes revues
ici suggèrent que des phénomènes similaires existent
chez M. tuberculosis. Bien que la modélisation mathématique de la dynamique de transmission de la TB
incorpore de plus en plus une partie de cette complexité, 61 certains traits importants de la biologie de
la résistance aux médicaments n’ont pas encore été
étudiés. Par exemple, les effets de l’évolution compensatoire et de l’amélioration au fil du temps de la
bonne forme des souches résistantes aux médicaments
n’ont pas encore été explorés. De plus, les espèces
bactériennes sont formées de populations hétérogènes sur le plan génétique et phénotypique dont
certaines peuvent comporter des taux accrus de mutation ou une tolérance phénotypique à l’égard des
médicaments qui tous peuvent faciliter le développement d’une résistance aux médicaments encodée sur
le plan génétique.72,78
Finalement, les données actuelles de surveillance
de la résistance aux médicaments sont très limitées en
ce qui concerne l’information moléculaire qui y est
associée, car les tests de routine de sensibilité aux médicaments (DST) reposent sur des techniques phénotypiques.2 Une adoption plus large de tests à base
moléculaire pourrait aider à produire des données
valables sur la fréquence des allèles de résistance à
10
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
l’égard de divers médicaments dans différentes parties du monde. Cette information est cruciale pour
l’élaboration et l’évaluation de nouveaux DST à base
moléculaire ainsi que pour une meilleure compréhension de l’impact de la résistance aux médicaments sur
la dispersion mondiale de M. tuberculosis.77
10
11
12
REMARQUES EN CONCLUSION
Les médicaments antituberculeux ont été utilisés depuis de nombreuses décennies et pourtant une petite
proportion seulement des cas de TB actuels sont
MDR ou XDR.2,3 Donc, dans l’ensemble, la lutte
antituberculeuse mondiale semble avoir bien réussi à
limiter l’apparition et la dispersion mondiale de la
TB-MDR et de la TB-XDR.79 Toutefois, à d’autres
endroits, la résistance aux médicaments augmente
toujours. La question importante est de savoir comment ces tendances vont évoluer à l’avenir. La TB
résistante aux médicaments est un phénomène complexe. Bien que les mesures adéquates de lutte antituberculeuse soient aptes à limiter l’apparition de nouvelles souches résistantes aux médicaments, le sort à
long terme des souches actuellement résistantes aux
médicaments reste incertain et avec lui l’avenir des
épidémies de TB-MDR et de TB-XDR. Des études
complémentaires s’imposent pour aborder ces questions importantes.
Remerciements
Les auteurs remercient C Dye, D Young et I Comas de leurs commentaires utiles et de leur revue critique du manuscrit. Le travail
au sein de leur groupe a fait l’objet d’un soutien du Medical Research Council, UK et de subventions de l’US National Institutes of
Health HHSN266200700022c et A1034238.
13
14
15
16
17
18
19
20
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