Intralipides et toxicité des anesthésiques locaux. Le

Le Praticien en anesthésie réanimation (2015) 19, 282—288
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MISE AU POINT
Intralipides et toxicité des anesthésiques
locaux. Le remède universel ? (podcast)
Lipid emulsions and local anesthetic’s toxicity: Does one size
fit all?
Paul J. Zetlaoui
Département d’anesthésie-réanimation, hôpital de Bicêtre, CHU de Kremlin-Bicêtre, 78, rue
du Général-Leclerc, 94270, Le Kremlin-Bicêtre, France
MOTS CLÉS
Anesthésique local ;
Bupivacaïne ;
Ropivacaïne ;
Mépivacaïne ;
Toxicité des
anesthésiques
locaux ;
Émulsion lipidique
KEYWORDS
Local anesthetics;
Bupivacaine;
Ropivacaine;
Mepivacaine;
Local anesthetic
toxicity;
Lipid emulsion
Résumé L’administration d’une émulsion lipidique s’est imposée comme une partie intégrante du traitement des intoxications par les anesthésiques locaux. Le mécanisme d’action
est plus complexe que la simple captation des anesthésiques locaux par les lipides. La perfusion de lipides modifie la redistribution des anesthésiques locaux, antagonise leurs effets
vasomoteurs et améliore notamment la contractilité cardiaque. Même si quelques échecs ont
été rapportés, leur indication reste justifiée dans les intoxications aux anesthésiques locaux en
parallèle avec d’autres mesures de réanimation cardiovasculaire.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Lipid emulsion administration is an integral part of the treatment of local anesthetics intoxication. The mechanism of action is probably not restricted to local anesthetics
removal. It includes impairment in the redistribution phase of local anesthetics kinetics, antagonization of their vascular effects, and improvement in myocardial contractility. Although
failures of lipid solution to reverse local anesthetics toxicity have been reported, they remain
part of therapeutic protocol after cardiac arrest combined with resuscitation maneuvers and
epinephrine administration.
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Adresse e-mail : [email protected]
http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2015.07.012
1279-7960/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Intralipides et toxicité des anesthésiques locaux. Le remède universel ? (podcast)
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(Annexe 1 en fin d’article).
Introduction
C’est un peu par hasard, en étudiant les phénomènes
d’apoptose, que Weinberg et al. ont en 1998 découvert
l’intérêt des émulsions lipidiques (EmLip) dans le traitement des intoxications aiguës par les anesthésiques locaux
[1]. Depuis lors, plus de 200 publications ont été consacrées
à ce sujet et d’autres indications de l’administration des
émulsions lipidiques ont été proposées dans les intoxications médicamenteuses. En effet, le mécanisme d’action
des émulsions lipidiques initialement évoqué, le piège ou
siphon lipidique, a permis d’élargir les indications à d’autres
molécules lipophiles que les anesthésiques locaux, comme
certains inhibiteurs calciques et les antidépresseurs tricycliques. Par la suite, une meilleure connaissance du
mécanisme d’action des EmLip a permis d’étendre leurs
indications dans des intoxications par des substances hydrosolubles non lipophiles, comme les bêtabloquants ou le
lamotrigène. Cette efficacité repose la question du mécanisme d’action des EmLip dans les intoxications par les
anesthésiques locaux, qui ne peut reposer sur le seul effet
de captation des substances liposolubles. L’efficacité des
EmLip face à de nombreux xénobiotiques toxiques en faitelle, par ailleurs, un remède universel dans le traitement
des intoxications aiguës ?
Mécanisme d’action
Figure 1. Effet de l’Intralipide® sur la dose létale de bupivacaïne chez le rat. La dose létale de bupivacaïne augmente de façon
linéaire en fonction de la dose d’Intralipide® administrée en prétraitement.
Redessiné d’après Weinberg et al. [1].
cœur isolé de rat, la perfusion d’une EmLip permet de récupérer rapidement une contraction cardiaque efficace. Les
études de Mazoit et al. confirment une relation entre la liposolubilité de l’anesthésique local et sa fixation à une EmLip.
Ainsi, la fixation de la bupivacaïne à de l’Intralipide® est plus
importante que celle de la ropivacaïne, moins liposoluble
(Fig. 2) [5].
Cette hypothèse logique est remise en question par plusieurs études humaines et expérimentales récentes. Dans
une première étude, les volontaires recevaient une injection
de 0,5 mg/Kg de bupivacaïne suivie d’une administration
en bolus de 1,5 mL/kg d’Intralipide® 20 % (IL 20 %) suivie
L’efficacité des EmLip dans le traitement des intoxications aiguës repose sur des mécanismes probablement plus
complexes qu’initialement envisagés, et des sites d’action
multiples. Plusieurs mécanismes sont évoqués ; ils sont très
probablement associés.
Le piège ou siphon lipidique
Expérimentalement, Weinberg et al. avaient montré chez le
rat que la dose létale de bupivacaïne augmentait de façon
proportionnelle à la dose d’Intralipide® pré-administrée [1]
(Fig. 1). Le mécanisme qui paraissait le plus vraisemblable,
le piège ou siphon lipidique, suppose une captation de
l’anesthésique local par les gouttelettes lipidiques, puis son
siphonage vers des sites de dégradation ou de stockage.
Cette notion de piège lipidique était la plus communément admise. Ainsi, depuis longtemps, il avait montré que
l’administration d’une EmLip réduisait la durée d’une anesthésie au thiopental [2]. Par ailleurs, le mélange de propofol
et de lidocaïne entraîne une micellisation de l’AL, qui est
alors piégé dans des gouttelettes de lipide. Il devient alors
facile d’imaginer un phénomène de piégeage de l’AL par
l’EmLip [3].
Expérimentalement, les EmLip permettent une disparition rapide de la bupivacaïne du tissu cardiaque et une
reprise d’activité plus rapide que ne le fait le placebo [4]. Il
s’agit d’un phénomène passif, simple, qui correspond bien à
la cinétique d’action observée. En effet, lors d’études sur le
Figure 2. Capacité de fixation de deux anesthésiques locaux par
deux émulsions lipidiques différentes. Dans les conditions expérimentales, la fixation de la bupivacaïne par l’Intralipide® 20 % est
plus rapide et plus intense à celle avec le Médialipide® 20 %. De
même, la fixation de la bupivacaïne aux deux émulsions lipidiques
est plus rapide et plus intense que celle de la ropivacaïne (moins
liposoluble).
Redessiné d’après Mazoit et al. [5].
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P.J. Zetlaoui
d’une perfusion de 0,25 mL/kg/min pendant 30 minutes.
La concentration plasmatique de bupivacaïne ne baissait
que trop légèrement pour satisfaire aux modèles mathématiques du piège lipidique [6]. Mais, les concentrations
plasmatiques obtenues avant la perfusion d’IL 20 % étaient
faibles et les mécanismes de protection n’étaient probablement pas encore saturés. Kuo et Akpa, en 2013,
confirment sur des modèles mathématiques que le mécanisme de piège lipidique existe mais qu’il est insuffisant
pour expliquer la cinétique des effets observés, puisque
la baisse des concentrations tissulaires après administration d’une EmLip est trop lente pour s’expliquer par ce
mécanisme [7]. En effet, la baisse des concentrations dans
le tissu cardiaque n’est que de 11 % en 3 min et de 18 %
en 15 min dans le tissu cérébral, alors que les modèles
mathématiques prévoient des baisses plus importantes.
Dans deux autres études, les volontaires qui avaient appris à
reconnaître les signes prodromiques d’une intoxication aux
anesthésiques locaux, recevaient une perfusion continue
de ropivacaïne ou de lévobupivacaïne. Deux minutes après
le début de la perfusion de l’anesthésique local, ils recevaient soit un bolus, soit de 120 mL d’IL 20 %, soit du sérum
physiologique. Dès l’apparition de signes prodromiques, la
perfusion d’anesthésique local était interrompue. Les doses
nécessaires pour déclencher l’apparition de signes prodromiques n’étaient pas affectées par la présence d’IL 20 %.
Les enregistrements de l’ECG et de l’EEG ne montraient
aucune différence significative en fonction de la présence
de l’IL 20 % et les dosages ne montraient pas de diminution significative des taux plasmatiques d’anesthésique
local libre. Cependant, le volume de distribution des
2 anesthésiques locaux était augmenté, confirmant pour les
auteurs l’existence d’un mécanisme de piège lipidique, mais
la baisse des Cmax de 25 à 30 % était considérée comme insuffisante pour prévenir la toxicité des anesthésiques locaux.
Cependant, les auteurs n’écartaient pas formellement que
cette baisse de la Cmax puisse avoir un effet clinique dans le
contexte d’une intoxication aiguë grave [8,9].
L’action métabolique et cytoprotecteur
Les lipides sont des substrats énergétiques
essentiels pour le cardiomyocyte.
La bupivacaïne à dose toxique, comme probablement
tous les anesthésiques locaux, interfèrent avec le métabolisme énergétique cellulaire et diminue ainsi la synthèse
d’ATP mitochondrial. En situation d’agression comme dans
les phénomènes d’ischémie-reperfusion, le cardiomyocyte
est capable d’utiliser les lipides comme substrat énergétique par la voie de la béta-oxydation, ce qui permet,
par la persistance de la synthèse d’ATP, de maintenir
une activité mécanique [10]. Ceci n’est possible que par
l’inhibition de l’ouverture du pore mitochondrial de transition de perméabilité (PTP) qui prévient les mécanismes
d’apoptose et limite la taille de la zone de nécrose. Cette
action passe par l’activation des kinases du groupe AKT
impliquées dans l’inhibition de l’apoptose [11]. Les triglycérides et particulièrement ceux à chaîne longue comme
l’IL 20 %, améliorent la récupération myocardique dans les
protocoles expérimentaux d’ischémie-reperfusion [12]. Cet
effet n’est retrouvé que si l’EmLip n’est pas administrée
avant le phénomène ischémique, mais durant la phase de
reperfusion. Cette constatation conduit à se poser la question de l’efficacité et de l’opportunité de l’administration
préventive d’une EmLip. La perfusion d’une EmLip dans
les situations d’agression entraîne une augmentation de la
synthèse d’acides ␤-cétoniques qui stimulent la sécrétion
d’insuline. Une sécrétion accrue d’insuline s’opposerait à la
résistance à l’insuline (ou l’hypo-insulinémie) fréquemment
rencontrée dans ces états d’agression cellulaire. L’apport
énergétique aux cellules s’en trouve amélioré, permettant
au myocarde de conserver ou de restaurer son activité mécanique.
Les acides gras interfèrent avec l’action des anesthésiques locaux sur le canal sodique. Expérimentalement, les
EmLip diminuent l’intensité du bloc tonique et phasique
induit par la bupivacaïne, par un effet direct sur le canal
sodique. Cet effet pourrait jouer un rôle dans l’efficacité
des EmLip dans les intoxications par les stabilisants de membranes [13]. De même, les acides gras à chaîne longue
peuvent activer les canaux calciques de façon rapide (moins
de 2 minutes) et importante (multiplication par 7 du courant
calcique transmembranaire). Cette action est retrouvée
avec les acides oléique et linoléique, principaux constituants de l’Intralipide® . Cette action au niveau des canaux
calciques participerait à l’effet bénéfique des EmLip dans les
intoxications par les cardiotoxiques et pourrait expliquer la
rapidité de leur action [14,15].
Action hémodynamique et vasculaire
Cette action cytoprotectrice et métabolique permet de
maintenir une activité hémodynamique cardiaque. Ceci
avait déjà été évoqué par Stehr et al. qui avaient montré une action inotrope positive de l’apport d’une EmLip
sur une préparation de cœur isolé de rat intoxiqué par la
L-bupivacaïne [16]. Fettiplace et al. avaient également rapporté que la perfusion intraveineuse rapide d’une EmLip à
20 %, en l’absence d’AL, chez le rat intact ou dans un modèle
de cœur isolé, avait un effet inotrope positif significatif [17].
Récemment, il a été montré dans un protocole animal
avec enregistrement échocardiographique permanent, que
l’intoxication par la bupivacaïne entraînait une baisse de
la fraction d’éjection du VG et que la perfusion d’IL® permettait de restaurer l’activité mécanique du cœur, évaluée
sur la récupération de la fraction d’éjection du ventricule
gauche mesurée par échocardiographie [10].
Les anesthésiques locaux ont une action biphasique
sur les vaisseaux, vasoconstriction à faible dose et vasodilatation à dose élevée. Expérimentalement, les EmLip
inhibent la vasodilatation induite par les doses élevées
d’anesthésiques locaux. L’importance de l’effet est proportionnelle à la liposolubilité de l’anesthésique local,
l’inhibition est plus importante pour la bupivacaïne, que
pour la ropivacaïne ou la mépivacaïne. Le mécanisme
d’action est double, d’une part, une atténuation de l’effet
inhibiteur des anesthésiques locaux sur les canaux calciquesL, et d’autre part, une inhibition de la libération de NO
endothéliale induite par les anesthésiques locaux [18]. Cet
effet pourrait participer à l’amélioration de l’altération
Intralipides et toxicité des anesthésiques locaux. Le remède universel ? (podcast)
hémodynamique liée à certaines intoxications à tropisme
cardiovasculaire.
Action pharmacocinétique
Litonius et al. ont montré dans une étude humaine expérimentale que la concentration totale de bupivacaïne
diminuait après une perfusion d’IL® , mais que le rapport
des concentrations de bupivacaïne libre ou lié aux protéines
n’était pas modifié. Ces résultats suggèrent que l’IL® permet une redistribution de la bupivacaïne vers des sites de
réserve, plutôt qu’une captation de la fraction libre dans des
gouttelettes lipidiques. La perfusion d’une EmLip entraînait
une réduction de la demi-vie contextuelle plasmatique de
la bupivacaïne de 45 à 25 min [6]. Ceci est aussi évoqué par
l’étude de Dureau et al., qui rapporte une augmentation
du volume de distribution des AL en présence d’une EmLip
[8]. Cette redistribution vers des sites de réserve pourrait
justifier deux éléments thérapeutiques que sont le maintien
d’une perfusion continue et la surveillance prolongée des
patients après le traitement de l’épisode critique.
Dans l’état actuel des connaissances des mécanismes
d’action des EmLip dans les intoxications aiguës à tropisme
cardiaque, il apparaît que le mécanisme de piège lipidique
joue un rôle modéré et que de nombreux autres mécanismes
sont impliqués. Ce qui pourrait apparaître comme décevant
est in fine une réponse très intéressante, car il faut alors
envisager que les EmLip puissent être efficaces dans d’autres
intoxications que celles aux anesthésiques locaux.
Quelle émulsion lipidique ?
La liposolubilité des anesthésiques locaux est variable ;
elle est définie par le coefficient de partition octanol/eau,
exprimé par Log P (plus l’anesthésique local est liposoluble,
plus la valeur est positive, et inversement ; si Log P est > 2,
le composé est considéré comme liposoluble) ; ainsi le Log P
de la bupivacaïne, le plus liposoluble, est de 3,9 et celle de
la mépivacaïne non liposoluble est de 1,95 [19].
L’utilisation de quatre émulsions lipidiques différentes
est rapportée dans la littérature, l’Intralipide® 20 %, le
Médialipide® 20 %, le Liposyn III® et Lipofundin® (les deux
dernières ne sont pas disponibles en France) [20]. Une cinquième préparation commerciale disponible en France, le
ClinOléic® 20 %, est comparable à l’Intralipide® 20 %, dans
les protocoles expérimentaux [21]. Fondamentalement, les
émulsions lipidiques disponibles se différencient, par le
rapport entre acides gras à chaîne longues (Intralipide® )
ou mélange de chaîne longue et de chaîne moyenne
(Médialipide® ). Expérimentalement, les EmLip à chaîne
longue ont une capacité de fixation des xénobiotiques liposolubles plus importante que les EmLip associant chaîne longue
et chaîne moyenne [5,22]. Cependant, dans des conditions
expérimentales différentes, particulièrement en présence
de sérum humain, les EmLip contenant un mélange de chaîne
longue et de chaîne moyenne, sont plus efficaces pour fixer
les anesthésiques locaux [23].
Ces résultats remettent en cause la supériorité théorique des EmLip à chaîne longue et la recommandation de
les utiliser prioritairement dans les protocoles de réanimation des accidents toxiques. Expérimentalement, l’IL 20 %
285
antagonise 2,5 à 3 fois plus d’AL que le Médialipide® 20 % [5] ;
à partir de ces résultats, il est proposé d’administrer au
moins 3 fois plus de Médialipide® 20 % que d’IL 20 %. Ludot
et al. rapportent ainsi avoir traité efficacement une intoxication chez un enfant avec une injection unique de 3 mL/kg
de Médialipide® 20 %, ce qui correspond à 3 fois les doses
recommandées d’Intralipide® [24].
Indications des émulsions lipidiques dans
les intoxications aiguës
Intoxication par les anesthésiques locaux
Après la première publication de Weinberg et al., il a
fallu attendre 8 ans pour que Rosenblatt et al. rapportent
le premier cas de traitement efficace d’une intoxication
présumée par de la bupivacaïne [25]. Par la suite, de nombreux autres cas cliniques ont rapporté l’efficacité des
EmLip dans des intoxications aiguës par des anesthésiques
locaux avec signes d’atteinte cardiaque. [26]. Ludot et al.
ont rapporté la même année l’efficacité des EmLip chez
l’enfant [24]. Tous les anesthésiques locaux, bupivacaïne,
lévobupivacaïne, ropivacaïne, mépivacaïne et même la lidocaïne, feront l’objet de rapport de l’efficacité des EmLip
dans le traitement d’intoxications aiguës [27,28]. En ce qui
concerne la mépivacaïne, bien qu’un cas clinique rapporte
la prévention d’une intoxication latente [29], elle semble se
comporter différemment des autres anesthésiques locaux.
Zausig et al., dans un protocole expérimental de cœur isolé,
ont montré qu’une EmLip ne permettait pas de récupérer
une activité cardiaque après un arrêt induit par la mépivacaïne ou la ropivacaïne alors que la bupivacaïne était
efficacement antagonisée [30]. De même, Aumeier et al.
ont montré qu’un prétraitement par une émulsion lipidique
permettait d’atténuer les effets d’une intoxication à la bupivacaïne dans une préparation de cœur isolé, alors qu’il était
sans effet dans le cas d’une intoxication à la mépivacaïne.
Ces différences peuvent s’expliquer par la faible liposolubilité de la mépivacaïne (Log P = 1,95) [31] et confirme le
concept que moins un xénobiotique est liposoluble, moins il
sera capté par la solution lipidique.
Intoxications par les agents lipophiles
L’efficacité des EmLip a été rapportée dans le traitement
d’intoxications graves par l’olanzapine (chez un enfant de
4 ans), par l’amitriptylline, le métoprolol, la quétiapine et la
sertraline [15]. Tous ont une toxicité cardiovasculaire potentiellement létale lors d’intoxication massive. Une dizaine de
cas de ces intoxications ont été traitées par des perfusions
intraveineuses d’une EmLip [32]. L’efficacité des EmLip a
aussi été évoquée dans les intoxications graves à la cocaïne
ouvrant de nouvelles perspectives pour le traitement des
troubles du rythme cardiaque réfractaires dans ce contexte
[33,34].
Intoxications par les agents non lipophiles
Dans quelques publications, les EmLip se sont montrées
efficaces dans le traitement d’intoxications aiguës par des
agents non lipophiles (Log P < 2), qui ne sont donc pas
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théoriquement éliminés par le piège lipidique. La revue
de la littérature de Cao et al. rapporte plusieurs de ces
cas d’intoxication par des bêtabloquants (métoprolol, aténolol, bisoprolol, labétalol) mais aussi par la clonidine, le
baclofène [19]. Ces données ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement de ces intoxications graves ; elles
confortent les hypothèses qui considèrent que le phénomène
de piège lipidique n’est pas le mécanisme le plus important.
Propositions thérapeutiques pour les
intoxications par les anesthésiques locaux
La question de savoir s’il est utile ou nécessaire
d’administrer une EmLip dès les signes prodromiques d’une
intoxication aiguë par les anesthésiques locaux est parfois soulevée. Deux publications au moins suggèrent qu’une
administration avant l’apparition de signes majeurs de toxicité aurait empêché une intoxication grave [25,35] mais il
n’existe pas de consensus sur cette question. Dans le cadre
des intoxications par les anesthésiques locaux, au moins
3 protocoles thérapeutiques ont été publiés par la SFAR, par
l’ASRA et par l’AACBI. Tous insistent sur le fait que les EmLip
P.J. Zetlaoui
ne sont qu’un des éléments du traitement des intoxications
aiguës par les anesthésiques locaux et que les manœuvres
habituelles de réanimation doivent être respectées, avec
cependant quelques particularités :
• les doses d’adrénaline doivent être réduites et
l’administration doit se faire par titration en bolus
successifs de 100 ␮g. Il est en effet important de ne pas
provoquer de tachycardie excessive, car le bloc induit par
les anesthésiques locaux est dépendant de la fréquence
cardiaque (phénomène de use-dependance) ;
• de même, afin de ne pas induire de tachycardie néfaste,
l’atropine, (dont la seule indication est l’hypertonie
vagale qui est exceptionnelle dans ce contexte) ne sera
utilisée qu’avec une grande prudence ;
• l’amiodarone est contre-indiquée, car elle aggraverait le
blocage des canaux sodiques.
Classiquement, les EmLip à chaîne longue (Intralipide®
20 %) sont préférées aux émulsions mélangeant chaîne
longue et chaîne moyenne (Médialipid® 20 %). L’étude de
Ruan et al. [23] tempère un peu cette recommandation : on
ne peut plus affirmer une supériorité de l’Intralipide® par
rapport au Médialipide® .
Tableau 1 Protocole proposé par la SFAR, en ce qui concerne la conduite à tenir en cas de survenue de troubles neurologiques subjectifs ou d’un trouble du rythme, un trouble ventriculaire ou un arrêt cardiaque par toxicité des anesthésiques
locaux [37].
Actions immédiates
Appel à l’aide
Arrêt immédiat de l’injection des anesthésiques locaux si le trouble de conduction ou du rythme survient en cours
d’injection
Vérifier la présence d’un pouls carotidien
Réanimation
Débuter sans tarder la réanimation cardiorespiratoire
Maintien de la perméabilité des voies aériennes
Ventilation en O2 pur
Intubation trachéale dès que possible, si nécessaire
En cas d’arrêt cardiaque/de convulsions généralisées
Débuter le massage cardiaque externe
Utilisation de vasoconstricteurs pour assurer une pression de perfusion d’organes
Ne pas administrer de doses importantes d’adrénaline (risque de renforcer le bloc induit par l’anesthésique local)
Ne pas administrer d’amiodarone (effet additif avec celui des anesthésiques locaux)
Cardioversion en cas de fibrillation ventriculaire
Administration d’une émulsion lipidique à 20 %
La solution la plus utilisée dans les cas cliniques rapportés est l’intralipide® 20 %. Le Médialipide® 20 % a également
été rapporté efficace
Dose initiale :
Intralipide® 20 % : 3 mL/kg en bolus
Médialipide® 20 % 6 à 9 mL/kg en bolus
Doses d’entretien : une perfusion continue d’entretien n’est pas indispensable ; dans quelques cas cliniques, le reste
de la poche d’émulsion lipidique peut être perfusé
Surveillance du patient
Une surveillance du rythme cardiaque et de l’hémodynamique du patient est impérative (risque de récidive du
trouble du rythme cardiaque important)
La durée de surveillance dépend de l’anesthésique local responsable de la toxicité, un minimum de 6 heures de
surveillance rythmique est recommandé
Il est fortement recommandé de disposer d’au moins une poche de 500 mL d’une émulsion lipidique dans le bloc
opératoire où sont pratiquées des techniques d’anesthésie locorégionale
Intralipides et toxicité des anesthésiques locaux. Le remède universel ? (podcast)
La nécessité d’une perfusion continue plus ou moins prolongée diffère selon les recommandations entre le protocole
de l’ASRA et de l’AAGBI et celui de la SFAR qui ne la considère
« pas comme indispensable ». Au moins un cas de récidive a
été publié après intoxication à la bupivacaïne [36] ; il constitue pour certains un argument qui justifierait une perfusion
prolongée sur quelques heures et une surveillance prolongée de 12 h ou plus. Il est peut-être nécessaire de considérer
différemment les anesthésiques locaux, la bupivacaïne très
liposoluble et de longue durée d’action pouvant justifier
d’une perfusion et d’une surveillance prolongée, alors que la
mépivacaïne, non liposoluble et de durée d’action moyenne,
ne les justifiant probablement pas. Le Tableau 1 rappelle le
protocole de la SFAR [37].
Controverses
Situations cliniques
La revue de la littérature de Cao et al., écrite en 2014,
concerne une série de 94 publications : au total, 172 succès
et 24 échecs ont été observés tous xénobiotiques confondus
[19]. Il n’est rapporté aucun échec avec la bupivacaïne sur
21 cas publiés, mais 2 échecs sur 11 cas (9 succès) avec la
ropivacaïne et 1 échec sur 10 cas (9 succès) avec la lidocaïne.
Dans un cas où un mélange lidocaïne + ropivacaïne avait
été administré, l’administration d’Intralipide® a été sans
effet sur les manifestations neurologiques observées chez
une patiente traitée par cabamazépine. La carbamazépine
et les anesthésiques locaux agissent au même niveau sur les
canaux sodiques, et il est probable que les toxicités soient
additives, expliquant cet échec [38]. Cependant, Uncles
et al. remettent en question les cas où l’administration
d’EmLip n’a pas été couronnée de succès, en se demandant
si les bonnes posologies ont été utilisées. En effet, dans ces
cas, les doses injectées étaient inférieures à celles proposées dans le protocole « Lipid Rescue » [39]. Cependant, il
faut se rappeler que ces protocoles sont empiriques et que
les protocoles préconisés par la SFAR [37], par l’ASRA [40]
ou la AAGNI (Angleterre et Irlande) [41] ne diffèrent que
légèrement.
Situations expérimentales
Les études faites chez le porc ont été critiquées car la perfusion de lipides entraîne une augmentation importante de
la pression artérielle pulmonaire et une baisse de la pression
artérielle systémique et de la fréquence cardiaque chez cet
animal [42]. Ces effets hémodynamiques sont secondaires
à une augmentation importante des taux plasmatiques du
thromboxane B2 et ne sont pas retrouvés chez l’homme.
Ainsi, certains considèrent avec circonspection les études
effectuées chez le porc bien qu’elles confirment le caractère
complexe du mécanisme d’action des EmLip [43].
Complications des émulsions lipidiques
La majorité des protocoles proposent de ne pas dépasser la dose totale de 100 ou 120 mL/kg (840 mL pour un
patient de 70 kg) durant les 30 premières minutes. En
effet, les doses massives d’EmLip pourraient entraîner des
287
complications iatrogènes [44]. Dans une série de 9 patients
traités, 4 patients ont présenté une hyperlipémie, 3 un ARDS
et 2 une pancréatite [44]. Tous ont eu une issue favorable,
sauf un, qui avait reçu une EmLip pour traiter une intoxication mixte par métoprolol et diltiazem. L’imputation des
EmLip dans la survenue des 3 cas d’ARDS a été cependant
très controversée.
Conclusion
Les EmLip ne représentent pas le traitement universel des
intoxications par les anesthésiques locaux, ou par d’autres
agents liposolubles ou non. Cependant, elles constituent un
traitement efficace de certaines intoxications graves à travers un mécanisme complexe et multifocal qui implique la
conservation ou la restauration du métabolisme énergétique
cellulaire en situation d’agression. Les EmLip interfèrent
avec les mécanismes de l’apoptose cellulaire et ont permis une meilleure compréhension des mécanismes mis en
jeu dans les atteintes cardiovasculaires toxiques graves.
Les Empli atténuent les effets délétères des agressions
d’ischémie-reperfusion et auront peut-être un rôle à jouer
dans le traitement des hypertensions artérielles pulmonaires
associées à des dysfonctions ventriculaires droites [45]. En
cela, elles ouvrent le chemin de la recherche d’un traitement universel des agressions cardiovasculaires graves.
Annexe 1. Matériel complémentaire
La version audio de cet article au format mp3 est disponible en ligne sur www.sciencedirect.com, ainsi que sur
www.em-consulte.com/revue/PRATAN.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références
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Anesth Analg 1962;41:582—5.
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