Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des

Transcription

Uwe Fricke · Anette Zawinell
30. November 2007
Anatomisch-therapeutischchemische Klassifikation mit
Tagesdosen für den deutschen
Arzneimittelmarkt gemäß
§ 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V
Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums
für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen
WIdO · GKV-Arzneimittelindex
Die Publikation wurde im Rahmen des Forschungsprojekts GKVArzneimittelindex im Auftrag der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe
ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im
Gesundheitswesen erstellt. Die vorliegende Version wurde von der
Arbeitsgruppe in ihrer Sitzung am 30. November 2007 beschlossen
und dem Bundesministerium für Gesundheit übergeben.
Träger des GKV-Arzneimittelindex:
AOK-Bundesverband, Bonn
BKK Bundesverband, Essen
IKK-Bundesverband, Bergisch Gladbach
Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, Kassel
Verband der Angestellten-Krankenkassen e. V., Siegburg
Arbeiter-Ersatzkassen-Verband e. V., Siegburg
Bundesknappschaft, Bochum
Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der
Bundesrepublik Deutschland, Berlin
Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit
Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß
§ 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V.
Beschlussfassung der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums
für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am
30. November 2007
Bonn, im Dezember 2007
Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) (Hrsg.)
Kortrijker Str. 1, 53177 Bonn
Telefon: +49 228 843-393
Fax: +49 228 843-144
E-Mail: [email protected]
Internet: http://www.wido.de/
Pharmazeutisch-technische Assistenz: Manuela Steden
Titelfoto: Ulrich Birtel
Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des
Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der
Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf
anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben auch bei nur auszugsweiser Verwertung vorbehalten.
Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes
ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung
zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes.
Aktuelle Informationen zur vorliegenden Publikation erhalten Sie
unter www.wido.de.
Inhalt
Hinweise ......................................................................................................................... 7
Vorwort........................................................................................................................... 8
1
Einleitung ........................................................................................................12
1.1
Der GKV-Arzneimittelindex............................................................................................ 12
1.2
Internationales ATC/DDD-System ................................................................................ 13
1.2.1
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.............................. 13
1.2.2
WHO International Working Group for Drug Statistics
Methodology ...................................................................................................................... 14
1.3
Herbal ATC Classification ............................................................................................... 15
1.3.1
Struktur................................................................................................................................ 16
1.3.2
Nomenklatur....................................................................................................................... 17
1.3.3
Allgemeine Prinzipien ...................................................................................................... 17
1.3.4
Änderungen der HATC-Klassifikation.......................................................................... 18
1.3.5
Definierte Tagesdosen (DDD) ......................................................................................... 19
1.4
Deutsches ATC/DDD-System.......................................................................................... 19
1.4.1
GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege....................................................... 19
1.4.2
Amtliche deutsche Fassung ........................................................................................... 21
2
Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC)
Klassifikationssystem ......................................................................................22
2.1
Grundsätzliche Bemerkungen........................................................................................ 22
2.1.1
Struktur................................................................................................................................ 22
2.1.2
Nomenklatur....................................................................................................................... 23
2.2
Umfang des ATC-Klassifikationssystems.................................................................... 23
2.3
Grundregeln der Klassifikation...................................................................................... 24
2.3.1
Allgemeine Prinzipien ...................................................................................................... 24
2.3.2
Klassifikation von Monopräparaten ............................................................................ 26
2.3.3
Klassifikation von Kombinationspräparaten ............................................................. 27
2.3.4
Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und
Anthroposophika ............................................................................................................... 29
2.4
Änderungen der ATC-Klassifikation............................................................................. 29
3
Die DDD-Festlegung .......................................................................................31
3.1
Definition............................................................................................................................. 31
3.2
Grundregeln für die DDD-Festlegung.......................................................................... 32
3.2.1
Monopräparate.................................................................................................................. 33
3.2.2
Pädiatrische DDD .............................................................................................................. 34
3.2.3
Kombinationspräparate................................................................................................... 35
3.2.4
Andere Faktoren ................................................................................................................ 37
3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“............................................................................................. 37
3.2.4.2 Depotzubereitungen......................................................................................................... 37
3.2.4.3 Intermittierende Dosierung............................................................................................ 37
3.2.4.4 Behandlungsdauer ............................................................................................................ 38
3.2.5
Verwendete Einheiten...................................................................................................... 38
3.2.6
Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung der
DDD ....................................................................................................................................... 40
3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines ........................................................... 40
3.2.6.2 Literaturangaben............................................................................................................... 41
3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD................................................................................ 42
3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung.......................................... 42
3.2.7
Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen
Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum Regelwerk der WHO ....................... 43
3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln ................................................................................................. 43
3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit .......................................................................... 44
3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit.................................................................................... 46
3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen....................................................... 49
4
Literatur ...........................................................................................................51
5
Zusammenfassung der Stellungnahmen........................................................53
6
Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des Jahres 2007..................................56
6.1
Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe ........................................................... 56
6.2
ATC-Bedeutungen neuer Wirkstoffe ........................................................................... 57
6.3
Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe .......................................... 57
7
Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der
Hersteller und Verbände .................................................................................61
7.1
Empfehlungen zu allgemeinen DDD-Berechnungen .............................................. 61
7.1.1
Berechnung von Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel ..................................... 61
7.1.2
Körpergewicht.................................................................................................................... 62
8
Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der
Hersteller und Verbände: Homöopathische ATC/DDD ..................................64
8.1
Empfehlungen zu ATC-Änderungen ............................................................................ 64
8.1.1
Homöopathische und anthroposophische
Antiphlogistika/Antirheumatika: Zeel comp. N® ..................................................... 64
8.1.2
Homöopathische und anthroposophische
Antiphlogistika/Antirheumatika: Traumeel S® ......................................................... 66
8.1.3
Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa:
Vertigoheel® ....................................................................................................................... 67
9
Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der
Hersteller und Verbände: Chemische ATC/DDD ............................................69
9.1
Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder neuen ATCCodierungen ....................................................................................................................... 69
9.1.1
Eplerenon............................................................................................................................. 69
9.1.2
Escherichia coli.................................................................................................................. 70
9.1.3
Bisphosphonate, Kombinationen.................................................................................. 71
9.1.4
Edrecolomab....................................................................................................................... 73
9.1.5
Benfotiamin........................................................................................................................ 74
9.1.6
Bupropion............................................................................................................................ 75
9.1.7
Heparingruppe ................................................................................................................... 76
9.2
Empfehlungen zu DDD-Änderungen ........................................................................... 77
9.2.1
Protonenpumpenhemmer ............................................................................................... 77
9.2.2
Sulfasalazin......................................................................................................................... 79
9.2.3
Paricalcitol .......................................................................................................................... 80
9.2.4
Bisoprolol............................................................................................................................. 82
9.2.5
Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartan und Olmesartan .............................. 83
9.2.6
Heparingruppe ................................................................................................................... 85
9.2.7
Dydrogesteron und Estrogen ......................................................................................... 86
9.2.8
Koloniestimulierende Faktoren ..................................................................................... 87
9.2.9
Interferon β-1a.................................................................................................................. 88
9.2.10 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren............................................... 90
9.2.11 Bisphosphonate ................................................................................................................. 92
9.2.12 Alfacalcidol ......................................................................................................................... 97
9.2.13 Trospiumchlorid................................................................................................................. 98
9.2.14 Pegvisomant ....................................................................................................................... 99
9.2.15 Leuprorelin ........................................................................................................................100
9.2.16 Bupropion..........................................................................................................................103
9.2.17 Buprenorphin....................................................................................................................104
9.2.18 Lumiracoxib ......................................................................................................................106
9.2.19 Dexketoprofen..................................................................................................................107
9.2.20 Omalizumab......................................................................................................................109
9.2.21 Latanoprost.......................................................................................................................110
9.2.22 Latanoprost und Timolol ...............................................................................................112
10
Anhang.......................................................................................................... 114
10.1
Unterlagen der Hersteller .............................................................................................114
10.2
Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage ....................................................194
Autoren...................................................................................................................... 237
Hinweise
Hinweise
Die vorliegende Publikation ist ein Beitrag des GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) im Auftrag der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen und weder eine Meinungsäußerung des AOK-Bundesverbandes
noch des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Die Verwendung von Teilen der Original-WHO-Publikation „Guidelines for ATC classification and DDD assignment“ für die Klassifikationsarbeiten im GKVArzneimittelindex im WIdO wurden dem WHO Collaborating Centre for Drug
Statistics Methodology angezeigt.
Wichtige Information
Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Sie sind darüber hinaus vom wissenschaftlichen Standpunkt der Beteiligten als Ausdruck wertenden Dafürhaltens geprägt. Wegen der großen Datenfülle sind Unrichtigkeiten gleichwohl nicht immer auszuschließen. Alle Angaben erfolgen insoweit nach bestem Wissen, aber
ohne Gewähr. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungshinweise und Applikationsformen können Autoren, Herausgeber und Verlag keine Gewähr übernehmen. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall
anhand anderer Literaturstellen und anhand der Beipackzettel der verwendeten
Präparate in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit überprüft werden.
7
Vorwort
Vorwort
Der GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO),
unter der gemeinsamen Trägerschaft der Spitzenverbände der Krankenkassen
und des Zentralinstituts für die kassenärztliche Versorgung, sorgt seit mehr als
25 Jahren für Transparenz im deutschen Arzneimittelmarkt. Dabei wird die
Erfassung von Umfang und Struktur der vertragsärztlichen Arzneimittelverordnungen in Deutschland erst dadurch ermöglicht, dass das anatomischtherapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-System) mit definierten
Tagesdosen (DDD) als wesentliche methodische Grundlage im Rahmen des
GKV-Arzneimittelindex verwendet wird. Dafür muss bei der Analyse der deutschen Versorgungslandschaft zwischen drei unterschiedlichen Systematiken
unterschieden werden, die je nach Verwendungskontext zur Anwendung kommen können:
• Die internationale ATC/DDD-Systematik der WHO, sollte bei internationalen
Studien zum Arzneimittelmarkt und -verbrauch zur Anwendung kommen.
• Die ATC/DDD-Systematik des GKV-Arzneimittelindex im WIdO mit einer
kontinuierlichen Pflege der entsprechenden Klassifikationen bietet mit der
Einbettung in die internationale Systematik und der Einbindung in die nationale Anpassung für Deutschland jeweils aktuelle Klassifikationen an, die
zur Marktbeschreibung in Deutschland genutzt werden können.
• Die amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wird im Rahmen des
§ 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V – basierend auf den Vorschlägen des GKV-Arzneimittelindex im WIdO – im jährlichen Rhythmus erstellt. Diese Fassung
durchläuft ein Anhörungsverfahren, an dem die entsprechenden Fachkreise
im Rahmen der Arbeitsgruppe ATC/DDD beim Kuratorium für Fragen der
Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) beteiligt sind.
Die nachfolgend dargestellten Klassifikationsgrundlagen haben damit unterschiedliche Nutzungskontexte.
Internationale ATC/DDD-Systematik der WHO
Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchungen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem
8
Vorwort
Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit
dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOZentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDDMethodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Medisinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar
2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwegen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international
standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arzneimittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHOHauptquartier in Genf unterstellt.
Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur
ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt
das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen
aktuellen Bericht vor, der mittlerweile auf Englisch und Spanisch sowie in Kooperation zwischen dem WIdO und der WHO auf Deutsch erscheint.
Kontinuierliche Pflege der ATC/DDD-Sytematik für den deutschen Arzneimittelmarkt durch den GKV-Arzneimittelindex
Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird seit 1980 im
Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium aus dem Fachbereich der
Pharmakologie. Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssystematik. Hierbei erfolgen die Vergabe von ATC-Codierungen und
die Festlegung definierter Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen
der WHO, soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.
Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie
beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und
anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombinationsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen
ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem
WHO-Standard vorgenommen. Hierzu zählt beispielsweise die Vergabe von
deutschen ATC-Codierungen für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirk9
Vorwort
stoffe, die noch keinen international gültigen Code besitzen. Darüber hinaus
werden national definierte Tagesdosen festgelegt, wenn keine international
bindenden definierten Tagesdosen veröffentlicht sind oder die nationalen Gegebenheiten eine Anpassung erfordern. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert
hierzu seit 1995 jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis. Seit 2002 werden das
ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von
ATC-Codierungen sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke
und Günther 2002, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell 30. April
2007) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form
jährlich veröffentlicht.
Amtliche ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung
Im Januar 2004 wurde die international gültige ATC-Klassifikation der WHO
mit Stand Januar 2003 erstmals durch das Bundesministerium für Gesundheit
für amtlich erklärt und über das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) zur Verfügung gestellt. Die Anwendungszwecke der Klassifikation sind im Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt.
Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation
in Deutschland angepasst wird. Hierfür wurde im Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit die Arbeitsgruppe ATC/DDD beim KKG eingesetzt, in der
die maßgeblichen Fachkreise vertreten sind. Mit den Erfahrungen der deutschen
Versionen für die Jahre 2004 bis 2007 hat sich ein transparentes und regelgebundenes Verfahren zur Fortschreibung etabliert. Bereits im Jahr 2004 hat das
Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit der Arbeitsgruppe ATC/DDD
des KKG beschlossen, für das Verfahren zur Fortschreibung der nationalen
ATC/DDD-Klassifikation die Adaption der WHO-Klassifikation an den deutschen Markt zugrunde zu legen, die im Rahmen des Forschungsprojekts GKVArzneimittelindex im WIdO jährlich im April publiziert wird. Um die Verwendung der ATC-Systematik für gesetzliche Aufgaben zu vereinfachen, stellt der
GKV-Arzneimittelindex seit diesem Jahr neben dem aktuellen ATC-Index mit
DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex auch die für das Jahr gültige amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland jeweils maschinenlesbar und datenbanktauglich zur Verfügung (aktuelle Version:
ATC/DDD ROM2007).
Verfahren für die amtliche Klassifikation 2008
Auch im diesjährigen Verfahren hatten die Sachverständigen von pharmazeutischen Unternehmen über ihre Verbände bis zum 1. Juni 2007 Gelegenheit, Stellungnahmen zu der ATC-Klassifikation mit DDD-Angaben des GKV-Arznei10
Vorwort
mittelindex mit Stand 30. April 2007 an die Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe
ATC/DDD des KKG und das WIdO einzureichen. Im Auftrag der Geschäftsstelle
hat das WIdO die Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt
inhaltlich bewertet und eine Beschlussvorlage erstellt, in der die eingegangenen
Änderungsvorschläge ausführlich dokumentiert und bewertet sind. Die vom
GKV-Arzneimittelindex erstellte Beschlussvorlage wurde den Mitgliedern der
Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG am 12. Oktober 2007 zugeleitet. Die Fachkreise hatten bis zum 30. Oktober 2007 Gelegenheit, dazu Stellung zu nehmen.
Am 30. November 2007 wurde die Beschlussvorlage von der Arbeitsgruppe
eingehend beraten und beschlossen. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wird
die Anpassung der ATC-Klassifikation und der DDD-Angaben auf Beschluss der
ATC/DDD-Arbeitsgruppe sowie nach letztlicher Entscheidung des BMG vornehmen. Diese Fassung kann dann 2008 vom Gesundheitsministerium amtlich
gestellt werden.
Die große Verbreitung der ATC-Klassifikation und DDD-Systematik – sowohl
auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene – belegt den hohen praktischen Nutzen der Klassifikation des GKV-Arzneimittelindex. Wir möchten uns
an dieser Stelle für die engagierte Arbeit von Prof. Dr. Uwe Fricke, Dr. Judith
Günther und Dr. Anette Zawinell bedanken. Nur ihr unermüdlicher Einsatz
ermöglicht eine Klassifikationsdatenbank wie die des GKV-Arzneimittelindex.
Darüber hinaus möchten wir den pharmakologischen Gutachtern des GKVArzneimittelindex Prof. Dr. Björn Lemmer, Prof. Dr. Martin J. Lohse,
Dr. Klaus Mengel, Prof. Dr. Gerhard Schmidt und Prof. Dr. Hasso Scholz unseren besonderen Dank für die langjährige fachliche Unterstützung aussprechen. Unser Dank gilt weiterhin der tatkräftigen Unterstützung von Manuela
Steden sowie den pharmazeutischen Assistenzkräften im GKV-Arzneimittelindex Gudrun Billesfeld, Sylvia Ehrle, Sandra Heric und Sabine Roggan. Darüber hinaus danken wir allen, die bei der Fertigstellung der Stellungnahme
mitgewirkt haben. Dabei gebührt der Dank insbesondere Kenan Ajanovic, Gabi
Brückner, Miriam-Maleika Höltgen, Ursula M. Mielke und Susanne Sollmann
im WIdO, die durch die Datenbetreuung, das Erfassen, die Gestaltung der Texte
sowie die Durchsicht des Manuskripts zum Gelingen dieses Projekts beigetragen
haben.
Bonn, den 30. November 2007
Katrin Nink und Helmut Schröder
11
1 Einleitung
1
Einleitung
1.1 Der GKV-Arzneimittelindex
Seit der Einführung des GKV-Arzneimittelindex im Jahre 1981 ist eine kontinuierliche Beobachtung und Analyse des deutschen Arzneimittelmarktes möglich. Damit wird ein maßgeblicher Beitrag zur Transparenz im deutschen Arzneimittelmarkt für eine zweckmäßige, sichere und wirtschaftliche Arzneitherapie in der Bundesrepublik Deutschland geleistet.
Das Projekt wird von allen Spitzenverbänden der Gesetzlichen Krankenversicherung (namentlich vom AOK-Bundesverband, dem BKK Bundesverband, dem
IKK-Bundesverband, dem Bundesverband der landwirtschaftlichen Krankenkassen, dem Verband der Angestellten-Krankenkassen, dem Arbeiter-ErsatzkassenVerband und der Knappschaft) und dem Zentralinstitut für die kassenärztliche
Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland gemeinsam getragen.
Basis des GKV-Arzneimittelindex sind die innerhalb eines Jahres zu Lasten der
Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ausgestellten Rezeptblätter zur ambulanten Arzneitherapie, die über öffentliche Apotheken abgegeben werden. Bis
zum Jahr 2001 wurde aus diesen Rezepten eine repräsentative Stichprobe gezogen. Seit 2002 werden alle zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung
verordneten Arzneimittel in Form einer Vollerhebung im GKV-Arzneimittelindex erfasst, die im Hinblick auf unterschiedliche Fragestellungen analysiert
werden können.
Um eine tiefer gehende Analyse der erhobenen Daten zu ermöglichen, bedarf es
eines einheitlichen und transparenten Klassifikationssystems für die ambulant
verwendeten Arzneimittel. Seit Projektbeginn wird für die Klassifikation von
Arzneimitteln im Rahmen des GKV-Arzneimittelindex das von der WHO entwickelte, international anerkannte anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikationssystem (ATC-Klassifikation) eingesetzt (WHO Collaborating Centre for
Drug Statistics Methodology 2007a; WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2007b). Dieses Klassifikationssystem berücksichtigt sowohl
die chemische Struktur, die pharmakologische Wirkung wie auch das therapeutische Anwendungsgebiet eines Wirkstoffs und bietet damit eine zusammenfas12
1 Einleitung
sende Betrachtung sämtlicher Merkmale des Wirkstoffs. Durch Veränderungen
bzw. Erweiterungen des internationalen Arzneimittelmarktes muss auch das
ATC-Klassifikationssystem ständig überarbeitet und angepasst werden. Diese
Aufgabe hat im Auftrag der WHO das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo übernommen.
1.2 Internationales ATC/DDD-System
1.2.1 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology
Seit 1981 empfiehlt das Europabüro der WHO, in internationalen Untersuchungen zum Arzneimittelverbrauch das ATC/DDD-System anzuwenden. In diesem
Zusammenhang und zur weiteren Förderung der Methodik wurde 1982 mit
dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOZentrum für die Erarbeitung der Methodik der Arzneimittelstatistik) eine zentrale Stelle geschaffen, die für die Koordination der Anwendung der ATC/DDDMethodik verantwortlich ist. Das WHO-Zentrum war zunächst beim Norsk Medisinaldepot (NMD, Norwegisches Medizinaldepot) angesiedelt. Seit Januar
2002 gehört das WHO-Zentrum zum nationalen Gesundheitsamt von Norwegen. Da sich schon bald nach der Gründung der Bedarf für ein international
standardisiertes ATC/DDD-System als Basis für Untersuchungen zum Arzneimittelverbrauch zeigte, wurde das WHO-Zentrum 1996 direkt dem WHOHauptquartier in Genf unterstellt (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
Methodology 2007b).
Gemäß den Vereinbarungen zwischen der WHO und der norwegischen Regierung liegen die Hauptaufgaben des WHO-Zentrums in der Entwicklung und
Pflege des ATC/DDD-Systems. Dazu gehören die
• Klassifikation der Arzneimittel gemäß dem ATC-System. Priorität hat dabei
die Klassifikation von Monopräparaten. International verfügbare Kombinationspräparate (d. h. wichtige fixe Kombinationen) werden so weit wie möglich erfasst,
• Festlegung von DDD für Arzneimittel, denen ein ATC-Code zugeordnet wurde,
• Überprüfung und – soweit notwendig – Überarbeitung des ATC-Klassifikationssystems und der DDD,
13
1 Einleitung
• Förderung und Begleitung der praktischen Anwendung des ATC-Systems
durch Kooperation mit Wissenschaftlern, die sich mit Untersuchungen des
Arzneimittelverbrauchs befassen.
Über die Ziele des ATC/DDD-Systems und die zugrunde liegende Methodik zur
ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung sowie deren Weiterentwicklung legt
das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jährlich einen
aktuellen Bericht vor, der mittlerweile auf Englisch und Spanisch sowie in Kooperation zwischen dem WIdO und der WHO auf Deutsch erscheint (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007a-d).
1.2.2 WHO International Working Group for Drug Statistics
Methodology
Zur Unterstützung des international agierenden WHO-Zentrums in Oslo wurde
1996 die Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arzneimittelstatistik (WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology) eingerichtet. Diese Arbeitsgruppe besteht aus zwölf von der WHO ernannten Fachleuten aus den Bereichen Klinische Pharmakologie, Arzneimittelverbrauch, Arzneimittelzulassung, Arzneimittelevaluation, Statistik und Medizin. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe vertreten unterschiedliche Anwender des
ATC/DDD-Systems sowie verschiedene Nationen, die die sechs WHO-Weltregionen repräsentieren.
Die wichtigsten Aufgaben der internationalen Arbeitsgruppe sind:
• Wissenschaftliche Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems,
• Diskussion und Verabschiedung aller neuen ATC-Codes, DDD-Festlegungen
und Änderungen bereits existierender ATC-Codes und DDD,
• Weiterentwicklung des ATC/DDD-Systems als internationalen Standard für
Untersuchungen des Arzneimittelverbrauchs,
• Überarbeitung – soweit notwendig – der Richtlinien für die Zuordnung und
Änderung von ATC-Codes und DDD,
• Überarbeitung – soweit notwendig – der Antragsverfahren auf Zuordnung
oder Änderung von ATC-Codes und DDD, um sicherzustellen, dass diese
konsistent und transparent sind,
14
1 Einleitung
• Bewertung der Quellen und der Validität von Statistiken über den internationalen Arzneimittelverbrauch und Förderung einer systematischen statistischen Erhebung von umfassenden Daten über den Arzneimittelkonsum in allen Ländern und Regionen, die das ATC/DDD-System als internationalen
Standard anwenden,
• Entwicklung von Methoden, Handbüchern und Richtlinien zur praktischen
und angemessenen Anwendung des ATC/DDD-Systems in Arzneimittelverbrauchsstudien unter verschiedenen Bedingungen, insbesondere solcher,
die sich auf die Entwicklungsländer beziehen,
• Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen, die in Initiativen zum rationalen Einsatz von Arzneimitteln eingebunden sind, um Methoden zur Erhebung
des Arzneimittelverbrauchs in die Bedarfsanalyse und die Ergebnisbewertung
von Interventionen mit dem Ziel zu integrieren, den Einsatz von Arzneimitteln zu verbessern.
1.3 Herbal ATC Classification
Das Herbal ATC-System (HATC) baut auf einem Vorschlag von Peter de Smet
vom Drug Information Centre, Royal Dutch Association for the Advancement
of Pharmacy in Den Haag aus dem Jahr 1991 auf. Strukturell ist die Klassifikation an das offizielle ATC-System angelehnt und enthält eine Auflistung lateinischer botanischer Namen mit HATC-Codes.
Herausgeber der Richtlinien der ATC-Klassifikation von Phytopharmaka sowie
des ATC-Index für Phytopharmaka ist das Uppsala Monitoring Centre (UMC),
das den Status eines WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring in Schweden hat (http://www.who-umc.org). Kernaufgabe des UMC ist die
Sammlung und Analyse weltweiter Verdachtsfälle von Arzneimittelnebenwirkungen. Die so genannten „Case safety reports“ werden hierzu vom UMC in die
WHO Adverse Drug Reaction Datenbank (WHO ADR database) aufgenommen.
In diesem Kontext wird beim UMC in Kooperation mit IMS Health ein Arzneimittelverzeichnis (Drug Dictionary) erstellt, indem sämtliche weltweit verfügbaren Arzneimittelprodukte mit Informationen zu Wirkstoff, Indikationsgebieten,
Darreichungsform und –stärke sowie zu pharmazeutischen Herstellern zusammengetragen werden (siehe Annual Report 2004 – June 2005 des UMC). Der
Listung hinterlegt ist bei pflanzlichen Präparaten der HATC, wodurch die Arzneimittelsicherheit sowohl in der Phase vor als auch nach der Markteinführung
von pflanzlichen Arzneimitteln optimiert werden soll. Mit dem wachsenden
15
1 Einleitung
Bewusstsein, dass pflanzliche Arzneimittel auch schaden können, wurden Systeme benötigt, die die weltweit im Einsatz befindlichen pflanzlichen Arzneimittel klassifizieren. Der HATC soll somit die internationale Arzneimittelsicherheit
auch für nicht-chemische Wirkstoffe unterstützen.
1.3.1 Struktur
Im HATC-Index (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)
werden pflanzliche Arzneimittel nach ihrer therapeutischen Anwendung in
Gruppen auf sechs verschiedenen Ebenen eingeteilt.
Die erste Ebene (der Buchstabe H) dient zur Unterscheidung vom offiziellen
ATC-System. Die Codes der Ebenen 1 bis 4 des pflanzlichen Systems entsprechen weitgehend den Ebenen der offiziellen WHO-Systematik. Im HATCSystem wurden gegenüber der WHO-ATC-Klassifikation einige spezifische Phytopharmaka-Codes (W,Y,Z) hinzugefügt, während andere Ebenen (z. B. R01
Rhinologika) nicht genutzt werden. Die fünfte Ebene (eine vierziffrige Zahl)
bezieht sich in der 5er Serie auf die Droge als Monosubstanz, die 9er Serie beschreibt Kombinationen.
Tabelle 1–1: Struktur des HATC-Index
HATC-Index
HATC-Bedeutung
HATC-Obergruppe
H
Pflanzliche Zubereitung
(0. Ebene)
HA
Alimentäres System und
Stoffwechsel
(1. Ebene, anatomische Hauptgruppe)
HA06
Pflanzliche Laxanzien
(2. Ebene, therapeutische Untergruppe)
HA06A
Pflanzliche Laxanzien
(3. Ebene, therapeutische/pharmakologische
Untergruppe)
HA06AB
Pflanzliche Kontaktlaxanzien
(4. Ebene, therapeutische/
pharmakologische/chemische Untergruppe)
HA06AB5010
Oerculina turpethum (L.) A. Silva
Manso, Wurzel
(5. Ebene, individuelle pflanzliche
Zubereitung)
Quelle: HATC-Index, UMC 2004
16
WIdO 2007
1 Einleitung
1.3.2 Nomenklatur
Die Nomenklatur des HATC bezieht sich auf den bevorzugten lateinischen botanischen Namen einschließlich des Autorennamens der einzelnen Stammpflanze und benennt die Art der Zubereitung (z. B. Extrakt) bzw. den verwendeten Pflanzenteil (Blüte, Wurzel etc.).
Tabelle 1–2: Nomenklatur der Kamillenblüten
HATC-Code
Bedeutung
HA03WB5001
HA03WB5002
Chamaemelum nobile (L.) All., Blüten
Matricaria recutita (L.) Rausch., Blüten
WIdO 2007
1.3.3 Allgemeine Prinzipien
Im regulären ATC-System werden Arzneimittel gemäß der wesentlichen therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als
Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung (d. h. ähnliche Bestandteile,
Stärke und Darreichungsform) nur einen ATC-Code erhält. Hierbei wird die
Hauptindikation von der WHO auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur
festgelegt (siehe auch Abschnitt 1.2). Um die verschiedenen Anwendungsgebiete pflanzlicher Zubereitungen und auch die unterschiedlichen Indikationen in
den einzelnen Ländern darzustellen, werden dagegen im HATC-System einer
pflanzlichen Zubereitung bis zu sechs verschiedene HATC-Codes zugewiesen.
Die Zuordnung wird jedoch nicht nach einem festgelegten wissenschaftlichen
Verfahren vorgenommen, sondern „ist bis zu einem gewissen Maß subjektiv
und spiegelt wahrscheinlich die Meinung der westlichen Welt wieder“ (UMC
2004).
17
1 Einleitung
Tabelle 1–3: Struktur des HATC-Index
HATC-Index
HATC-Bedeutung
HATC-Obergruppe
HA01WX5001
Chamaemelum nobile (L.) All.,
Blüten
Blüten
Andere pflanzliche stomatologische
Zubereitungen
Pflanzliche Karminativa
HA03WB5001
Blüten
HA09WA5006
Blüten
Blüten
Pflanzliche spasmolytische Mittel die
Bisabololderivate und/oder Flavonoide
enthalten
Pflanzliche Digestiva, Amara
HA03AW5010
HG02WB5001
HA03AW5034
HA03WB5002
HD03WX5011
HM01AW5014
HN05CM50013
Matricaria recutita (L.) Rausch.,
Blüten
Blüten
Blüten
Blüten
Blüten
Pflanzliche Zubereitungen zur Behandlung
prämenstrueller Syndrome oder
Antidysmenorrhoika
Pflanzliche Karminativa
Pflanzliche spasmolytische Mittel die
Bisabololderivate und/oder Flavonoide
enthalten
Andere pflanzliche Zubereitungen zur
Behandlung von Wunden und Geschwüren
Pflanzliche antiinflammatorische und
antirheumatische Zubereitungen
Andere Hypnotika und Sedativa
WIdO 2007
1.3.4 Änderungen der HATC-Klassifikation
Die Richtlinien des HATC-Systems geben nicht vor, in welcher Form Änderungsanträge bearbeitet werden und auch nicht, in welchem zeitlichen Rahmen
die publizierte Klassifikation aktualisiert werden soll. Neue HATC-Codes werden nach Anfrage vergeben, wobei kombinierten Zubereitungen nur zu einem
gewissen Ausmaß HATCs zugewiesen werden. Diese sind dann vielmehr national nach den vorgegebenen Prinzipien zu klassifizieren. Zukünftig sollen neben
den Phytotherapeutika der westlichen Welt auch weitere Ansätze der Medizin
wie zum Beispiel traditionelle Heilmethoden aus Asien und Afrika in das System einbezogen werden, wobei deren Terminologie beibehalten werden soll.
18
1 Einleitung
1.3.5 Definierte Tagesdosen (DDD)
Im HATC-System werden den einzelnen HATC-Codes keine definierten Tagesdosen (DDD) zugeordnet. Mit dem System ist es damit nicht möglich, für
pflanzliche Arzneimittelzubereitungen des deutschen Arzneimittelmarktes vergleichende Informationen und Hinweise nach § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V darzustellen. Auch ermöglicht die HATC-Klassifikation – wie durch die Zielsetzung
des HATC-Codes bereits deutlich wird – keine Analyse des pflanzlichen Arzneimittelverbrauchs oder tiefer gehende Analyse hinsichtlich der Verbesserung
des Arzneimittelverbrauchs unabhängig von markttechnischen Einflüssen wie
Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße. Die HATC-Klassifikation
wurde geschaffen, um weltweit spontan gemeldete Verdachtsfälle unerwünschter pflanzlicher Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen unterschiedlichen
Anwendungsgebiete zu erfassen. Für diesen Verwendungszusammenhang der
Klassifikation bedarf es einer kontinuierlichen Fortschreibung.
1.4 Deutsches ATC/DDD-System
1.4.1 GKV-Arzneimittelindex: Kontinuierliche Pflege
Die Klassifikationsdatenbank des GKV-Arzneimittelindex wird im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO) gepflegt. Unterstützt wird das Institut bei
dieser Arbeit durch ein Gutachtergremium, das aus dem Fachbereich der Pharmakologie besteht.
Wie auf internationaler Ebene bedarf es aufgrund der dynamischen Entwicklung des Arzneimittelmarktes auch in Deutschland einer ständigen Anpassung
und Überarbeitung der Daten und der zugrunde liegenden Klassifikationssystematik. Hierbei erfolgt die Vergabe von ATC-Codes und Festlegung definierter
Tagesdosen (DDD) streng nach den Empfehlungen der WHO (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007a-d), soweit diese die Abbildung der nationalen Gegebenheiten in ausreichendem Maße gewährleisten.
Da das internationale ATC/DDD-System aber nicht in jedem Fall die spezifischen Belange des deutschen Arzneimittelmarktes berücksichtigen kann, wie
beispielsweise die Klassifikation von nationalen phytotherapeutischen und
anthroposophischen bzw. homöopathischen Spezialitäten sowie von Kombina-
19
1 Einleitung
tionsarzneimitteln, werden seit Beginn der Projektarbeit des GKV-Arzneimittelindex entsprechende Ergänzungen und Erweiterungen des internationalen
ATC/DDD-Systems unter größtmöglicher Wahrung der Kompatibilität mit dem
WHO-Standard vorgenommen. Dazu zählen beispielsweise die Vergabe von
deutschen ATC-Codes für chemisch-synthetische bzw. pflanzliche Wirkstoffe,
die noch keinen international gültigen Code besitzen, und die Festlegung nationaler definierter Tagesdosen, wo keine international bindenden definierten
Tagesdosen veröffentlicht sind. Der GKV-Arzneimittelindex publiziert hierzu
jährlich ein ATC-Code-Verzeichnis (Erste Auflage: Schwabe 1985, letzte aktuelle Fassung: Fricke, Günther, Zawinell 30. April 2007). Seit 2002 werden das
ATC-Code-Verzeichnis und die zugrundeliegende Methodik zur Vergabe von
ATC-Codes sowie DDD im GKV-Arzneimittelindex (Erste Auflage Fricke und
Günther 2002) benutzerfreundlich als CD-ROM-Version kombiniert und in dieser Form jährlich veröffentlicht.
Aktualisierung des ATC/DDD-Systems
Das ATC- und DDD-Verzeichnis der WHO wird einmal jährlich aktualisiert
(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007a und c) und
vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology jeweils zu
Beginn eines neuen Jahres (Januar) publiziert. Dieser ATC-Index enthält alle
bisher vergebenen ATC-Codes von der 1. bis zur 5. Ebene zusammen mit den
derzeit international geltenden definierten Tagesdosen für Einzelsubstanzen.
Darüber hinaus werden ebenfalls jährlich die Leitlinien der WHO für die ATCKlassifikation und die Festlegung von definierten Tagesdosen (DDD) in ihrer
aktuell geltenden Version veröffentlicht (WHO Collaborating Centre for Drug
Statistics Methodology 2007b und d).
Beide Veröffentlichungen können nach Erhalt einer Zugangsberechtigung auch
über das Internet eingesehen werden (www.whocc.no).
Sobald die jährliche Neuauflage des ATC-Index mit DDD durch das WHOZentrum publiziert ist, werden die Neuerungen in das deutsche System transferiert.
Das deutsche ATC-System basiert auf dem aktuell geltenden, international bindenden ATC/DDD-System der WHO. Weichen die nationalen deutschen Gegebenheiten von denen im international vorgeschlagenen ATC/DDD-System ab,
werden in den entsprechenden Publikationen des GKV-Arzneimittelindex die
20
1 Einleitung
Leser über diese Unterschiede informiert. Gleichwohl werden auch diejenigen
Wirkstoffe gelistet, die in Deutschland nicht zugelassen sind.
Darüber hinaus unterliegen auch die ATC-Codes und DDD der deutschen Arzneimittelspezialitäten, die international nicht erfasst sind, einem Wandel. Aus
diesem Grund werden die aktualisierten ATC-Codes und DDD im GKVArzneimittelindex einmal jährlich – im Frühjahr – publiziert.
1.4.2 Amtliche deutsche Fassung
Gemäß § 73 Abs. 8 des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) gibt das
Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) im
Auftrag des Bundesministeriums für Gesundheit seit 2004 jährlich die amtliche
deutsche Fassung der Anatomisch-Therapeutisch-Chemischen (ATC) Klassifikation mit Definierten Tagesdosen (DDD) heraus. Die gesetzliche Regelung sieht
vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die
Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird. Das
Bundesministerium für Gesundheit hat für die Weiterentwicklung der amtlichen
ATC-Klassifikation beim Kuratorium für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) eine Arbeitsgruppe ATC/DDD eingerichtet. In den vergangenen Jahren wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt, in das die maßgeblichen Fachkreise eingebunden sind. Grundlage für die jährliche Anpassung
der amtlichen ATC-Klassifikation ist das ATC-Code-Verzeichnis für den deutschen Arzneimittelmarkt, das im GKV-Arzneimittelindex im WIdO bearbeitet
und publiziert wird. Der GKV-Arzneimittelindex im WIdO wurde von der Geschäftsstelle der Arbeitsgruppe beauftragt, die von den Fachkreisen eingehenden Anträge zur Anpassung an den deutschen Arzneimittelmarkt inhaltlich zu
bewerten und eine entsprechende Beratungsunterlage zu erstellen. Die daraus
resultierende Beschlussvorlage wird in der Arbeitsgruppe beraten und in eine
Empfehlung umgesetzt. Das Ergebnis der Beratung wird vom Bundesministerium für Gesundheit entgegengenommen, abschließend erklärt das Bundesministerium für Gesundheit die ATC-Klassifikation für amtlich.
21
2 Das anatomisch-therapeutisch-chemische (ATC) Klassifikationssystem
2
Das anatomisch-therapeutisch-chemische
(ATC) Klassifikationssystem
2.1 Grundsätzliche Bemerkungen
2.1.1 Struktur
Im anatomisch-therapeutisch-chemischen (ATC) Klassifikationssystem werden
Arzneimittel entsprechend dem Organ oder dem Organsystem, auf das sie einwirken, und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen
Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt.
Die Arzneimittel werden auf fünf Ebenen in Gruppen eingeteilt. Es gibt 14
Hauptgruppen (1. Ebene) mit einer pharmakologischen/therapeutischen Untergruppe (2. Ebene). Die 3. und 4. Ebenen sind chemische/pharmakologische/
therapeutische Untergruppen und die 5. Ebene benennt den chemischen Wirkstoff. Die 2., 3. und 4. Ebene bezeichnet häufig pharmakologische Untergruppen, wenn diese geeigneter erscheinen als eine therapeutische oder chemische
Untergruppe.
Tabelle 2–1: ATC-Klassifikationssystem
ATC-Code
ATC-Bedeutung
ATC-Ebene
C
Kardiovaskuläres System
(1. Ebene, anatomische Hauptgruppe)
C01
Herztherapie
(2. Ebene, therapeutische Untergruppe)
C01A
Herzglykoside
(3. Ebene, pharmakologische Untergruppe)
C01A A
Digitalisglykoside
(4. Ebene, chemische Untergruppe)
C01A A02
Acetyldigoxin
(5. Ebene, chemische Substanz)
Quelle: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007
WIdO 2007
Das ATC-System ist streng genommen kein therapeutisches Klassifikationssystem. Auf allen ATC-Ebenen können ATC-Codes gemäß den pharmakologischen
Eigenschaften des Arzneimittels zugeordnet werden. Die Untergliederung nach
22
dem Wirkungsmechanismus ist jedoch häufig recht grob, weil eine zu detaillierte Klassifikation nach dem Wirkprinzip oft dazu führt, dass eine Untergruppe nur einen Wirkstoff enthält, was so weit wie möglich vermieden werden soll
(z. B. Antidepressiva). Einige ATC-Gruppen haben sowohl chemische als auch
pharmakologische Untergruppen (z. B. die ATC-Gruppe J05A – Direkt wirkende
antivirale Mittel). Wenn ein Wirkstoff sowohl die Kriterien einer chemischen
als auch einer pharmakologischen 4. Ebene erfüllt, sollte er normalerweise der
pharmakologischen Gruppe zugeordnet werden.
2.1.2 Nomenklatur
Bevorzugt werden im internationalen ATC-System bei der Benennung eines
ATC-Codes internationale Freinamen (INN; International Nonproprietary Names). Falls keine INN-Bezeichnungen verfügbar sind, werden in der Regel amerikanische (USAN; United Stated Adopted Name) oder britische (BAN; British
Approved Name) Bezeichnungen verwendet.
Für den deutschen Arzneimittelmarkt werden die seitens der WHO vorgeschlagenen Bezeichnungen übernommen, soweit diese auch im deutschen Sprachraum Verwendung finden. Andernfalls werden die Bezeichnungen gemäß der
bevorzugten Nomenklatur der aktuellsten Version der Pharmazeutischen Stoffliste (Pharmazeutische Stoffliste) gewählt. Die Stoffliste stellt die regelmäßig
überarbeitete Referenzliste für Arzneimittelbezeichnungen im deutschsprachigen Raum dar.
Die Bezeichnung der verschiedenen ATC-Ebenen richtet sich gemäß WHO nach
dem Arzneistoffglossar der WHO (WHO Pharmacological Action and Therapeutic Use of Drugs – List of Terms).
2.2 Umfang des ATC-Klassifikationssystems
Das Zentrum der WHO in Oslo nimmt Neueinträge in die ATC-Klassifikation
auf Antrag der Anwender des Systems auf. Hierzu zählen pharmazeutische Hersteller, Zulassungsbehörden und Wissenschaftler. Kriterien der Antragstellung
sind den Publikationen oder der Homepage des WHO-Zentrums zu entnehmen
(WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b). Bei der
Bearbeitung priorisiert das WHO-Zentrum vor allem Fertigarzneimittel, die klar
23
definierte Wirkstoffe mit einer INN-Bezeichnung enthalten und bestimmte Kriterien erfüllen, die in den Richtlinien der WHO (WHO Collaborating Centre for
Drug Statistics Methodology 2007b, 2007d) nachgelesen werden können. Komplementäre und traditionelle Arzneimittel sowie Phytopharmaka werden im
Allgemeinen nicht in das ATC-System aufgenommen. Somit deckt das
ATC/DDD-System der WHO den deutschen Arzneimittelmarkt nicht vollständig
ab.
Erweiterung der WHO-ATC-Klassifikation und DDD-Vergabe in Deutschland
Das derzeit geltende Klassifikationssystem der WHO weist spezifische Lücken
für den deutschen Arzneimittelmarkt auf. So sind als Besonderheiten des deutschen Arzneimittelmarktes zusätzliche Klassifikationen für den Bereich der
Phytotherapeutika, der homöopathischen und der anthroposophischen Arzneimittel notwendig. Darüber hinaus müssen vor allem im Marktsegment der
Kombinationspräparate neue ATC-Codierungen geschaffen werden, um eine
ausreichende Übersicht über solche Kombinationspräparate zu erhalten, die für
den deutschen Arzneimittelmarkt von besonderer Relevanz sind, international
jedoch nur eine geringere Marktbedeutung besitzen.
2.3 Grundregeln der Klassifikation
2.3.1 Allgemeine Prinzipien
Arzneimittel werden nach den Richtlinien der WHO gemäß der wesentlichen
therapeutischen Anwendung ihres Hauptwirkstoffs klassifiziert. Dabei gilt als
Grundregel, dass jede pharmazeutische Zubereitung nur einen ATC-Code erhält,
d. h. Darreichungsformen mit ähnlichen Bestandteilen und Stärken haben den
gleichen ATC-Code. Schnell freisetzende und retardierte Zubereitungen erhalten
in der Regel nur einen ATC-Code. Hierbei legt die WHO die Hauptindikation
auf Grundlage der verfügbaren Fachliteratur fest.
Ein Arzneimittel kann mehr als einen ATC-Code erhalten, wenn es in zwei oder
mehr Dosierungsstärken oder für zwei oder mehr Applikationswege mit eindeutig unterschiedlicher therapeutischer Anwendung verfügbar ist.
Unterschiedliche pharmazeutische Zubereitungen für topische und systemische
Anwendungen erhalten ebenfalls getrennte ATC-Codes.
24
Prednisolon in Monopräparaten erhält verschiedene ATC-Codes, da es in verschiedenen therapeutischen Anwendungsgebieten und in verschiedenen lokalen
Applikationsformen eingesetzt wird:
Tabelle 2–2: ATC-Codes für Prednisolon
ATC-Codes
ATC-Obergruppe
A07E A01
Intestinale Antiphlogistika
Mittel zur Behandlung von Hämorrhoiden und Analfissuren zur topischen Anwendung
Dermatika
Corticosteroide zur systemischen Anwendung
Nasale Dekongestiva
Ophthalmika
Intestinale Antiphlogistika
C05A A04
D07A A03
H02A B06
R01A D02
S01B A04
A07E A01
WIdO 2007
In ihren Richtlinien weist die WHO darauf hin, dass die wesentliche, international bedeutsame therapeutische Anwendung nicht immer den nationalen Gegebenheiten bzw. dem nationalen Zulassungsstatus entsprechen muss. Da mit
dem GKV-Arzneimittelindex das Ziel verbunden ist, insbesondere den deutschen Arzneimittelmarkt abzubilden, besteht in diesen Fällen die Notwendigkeit, zusätzlich zu den von der WHO vorgeschlagenen ATC-Codierungen eigene
ATC-Codierungen zu schaffen. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die
von der WHO festgelegte Hauptindikation nicht dem in Deutschland üblichen
Anwendungsgebiet entspricht. Darüber hinaus können national geltende Empfehlungen zur Arzneimitteltherapie die Klassifikation in anderen als von der
WHO empfohlenen ATC-Ebenen nahe legen.
Beispiel:
Nach den Richtlinien der WHO sollen Antihistaminika-haltige Präparate, die
häufig auch als Antiemetika eingesetzt werden, unter R06 – Antihistaminika
zur systemischen Anwendung – klassifiziert werden. Da es im bundesdeutschen
Arzneimittelmarkt Zubereitungen gibt, die vornehmlich als Antiemetika (ATCHauptgruppe A) und nicht zur Behandlung allergischer Erkrankungen (ATCHauptgruppe R) eingesetzt werden, wurde auf nationaler Ebene unter A04A B
– Antihistaminika – eine eigene 4. Ebene für diese Präparate geschaffen. Damit
wird eine Analyse gemäß der in Deutschland zugelassenen Indikationsgebiete
ermöglicht. Bei Auswertungen nach den internationalen Standards werden alle
25
Arzneimittel, die sich unter A04A B befinden, unter dem international gültigen
„Zielcode“ R06 – Antihistaminika zur systemischen Anwendung – gezählt.
Im Normalfall haben verschiedene Stereoisomeren unterschiedliche ATC-Codes.
Ausnahmen werden in den Richtlinien für die jeweilige ATC-Gruppe beschrieben. Ein neuer Wirkstoff, der nicht eindeutig zu einer bereits vorhandenen
ATC-Gruppe verwandter Wirkstoffe der 4. Ebene gehört, wird in der Regel einer
X-Gruppe („Andere Arzneimittel“) zugeordnet. Um zu vermeiden, dass es auf
der 4. Ebene mehrere Gruppen gibt, die nur einen einzigen Wirkstoff enthalten,
werden neue Gruppen auf der 4. Ebene nur dann gebildet, wenn es mehr als
einen Wirkstoff gibt, der dieser Gruppe zugeordnet werden kann. Als Folge
davon werden neue und innovative Arzneimittel häufig einer Gruppe für
„Andere Arzneimittel“ (X-Gruppe) zugeordnet. Ist jedoch damit zu rechnen,
dass in näherer Zukunft mehr als ein Wirkstoff eingeführt wird, kann eine neue
4. Ebene geschaffen werden.
Prodrugs erhalten in der Regel eigene ATC-Codes, wenn sich die Dosierungen
unterscheiden und/oder wenn Prodrug und aktiver Metabolit unterschiedliche
Freinamen tragen.
Tabelle 2–3: ATC-Codes für Pivmecillinam und Mecillinam
ATC-Codes
ATC-Bedeutung
J01C A08
J01CA 11
Pivmecillinam
Mecillinam
WIdO 2007
2.3.2 Klassifikation von Monopräparaten
Monopräparate werden folgendermaßen definiert:
• Zubereitungen, die einen Wirkstoff enthalten (einschließlich Mischung der
Stereoisomeren)
• Arzneimittel, die zusätzlich zu einem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, um die
Stabilität der Zubereitung zu erhöhen (z. B. Impfstoffe, die geringe Antibiotikamengen enthalten), um die Dauer der Wirkung zu erhöhen (z. B. Depotzubereitungen) und/oder die Resorption zu verbessern (z. B. verschiedene Lö-
26
sungsmittel in diversen Dermatika), werden ebenfalls als Monopräparate betrachtet.
Die Klassifikation der Monopräparate erfolgt auch in Deutschland nach den
oben genannten Grundregeln.
2.3.3 Klassifikation von Kombinationspräparaten
Präparate mit mehr als einem Wirkstoff werden als Kombinationspräparate
betrachtet. Sie werden nach folgenden Grundregeln klassifiziert:
a) Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene
angehören, werden normalerweise auf der 5. Ebene mit den Codes 20 oder 30
klassifiziert.
Ergänzend zur WHO werden in Deutschland soweit möglich Kombinationspräparate mit mehr als zwei chemisch-synthetischen Wirkstoffen, die derselben
4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 20 und Kombinationspräparate mit mehr als zwei pflanzlichen Wirkstoffen, die derselben 4. Ebene angehören, auf der 5. Ebene mit dem Code 30 klassifiziert.
Tabelle 2–4: Kombinationspräparate mit zwei oder mehr Wirkstoffen, die
derselben 4. Ebene angehören
ATC-
ATC-Bedeutung
N01B B02
N01B B04
N01B B20
Lidocain
Prilocain
Kombinationen (z. B. Lidocain und Prilocain)
A03A P01
A03A P03
A03A P30
Pfefferminzblätter
Fenchelfrüchte
Kombinationen (z. B. Pfefferminzblätter und Fenchelfrüchte)
Quelle: Wissenschaftliches Institut der AOK (WIdO) 2007
WIdO 2007
b) Kombinationspräparate mit mehr als zwei Wirkstoffen, die nicht derselben
4. Ebene angehören, werden mit Codes der 50er Reihe klassifiziert.
27
Tabelle 2–5: Kombinationspräparate, die nicht derselben 4. Ebene angehören
ATC-Codes
ATC-Bedeutung
R06A A02
R06A A52
Diphenhydramin
Diphenhydramin, Kombinationen
WIdO 2007
Verschiedene Kombinationspräparate mit demselben Wirkstoff als Hauptwirkprinzip erhalten im Normalfall denselben ATC-Code. Daher werden Präparate,
die die Kombinationen Phenylpropanolamin + Brompheniramin und Phenylpropanolamin + Cinnarizin enthalten, jeweils mit dem Code R01B A51 klassifiziert.
Besitzt ein Wirkstoff innerhalb einer 4. Ebene keinen eigenen siebenstelligen
ATC-Code, werden ergänzend zur WHO Kombinationen dieses Wirkstoffs mit
anderen Mitteln auf der 5. Ebene mit der Codeendziffer 50 klassifiziert.
Tabelle 2–6: Kombinationspräparate, die keinen eigenen siebenstelligen ATCCode besitzen
ATC-Codes
ATC-Bedeutung
A07F A
A07F A50
Mikrobielle Antidiarrhoika
Mikrobielle Antidiarrhoika, Kombinationen
WIdO 2007
c) Kombinationspräparate, die psycholeptische Arzneistoffe enthalten, die nicht
unter N05 – Psycholeptika – oder N06 – Psychoanaleptika – klassifiziert sind,
werden auf eigenen 5. Ebenen mit Codes der 70er Serien eingeordnet.
Beispiel:
N02B A71 – Acetylsalicylsäure, Kombinationen mit Psycholeptika (Präparate,
die neben Psycholeptika weitere Wirkstoffe enthalten, werden ebenfalls hier
klassifiziert).
Zusätzlich zu den aktuell geltenden ATC-Codierungen der WHO wurden in
Deutschland weitere ATC-Codierungen geschaffen, die eine Analyse Psycholeptika-haltiger Zubereitungen erlauben, die nicht unter N05 – Psycholeptika –
eingruppiert wurden. Die betroffenen Zubereitungen erhalten gemäß der WHOEmpfehlung eigene 5. Ebenen unter Verwendung der entsprechenden 70er Serie.
28
Einige Kombinationspräparate, die Psycholeptika enthalten, wurden auf einer
separaten 3. oder 4. Ebene klassifiziert (z. B. A03C – Spasmolytika in Kombination mit Psycholeptika).
Einigen bedeutenden Kombinationspräparaten, z. B. Beta-Rezeptoren-Blockern
und Diuretika, wurden eigene ATC-Codes der 3. oder 4. Ebene zugeordnet.
2.3.4 Klassifikation von Phytopharmaka, Homöopathika und
Anthroposophika
Homöopathische und anthroposophische Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet sind.
Tabelle 2–7: Klassifikation von Homöopathika
ATC-Codes
ATC-Bedeutung
A01A
A01A H
Stomatologika
Homöopathische und anthroposophische Stomatologika
WIdO 2007
Pflanzliche Zubereitungen erhalten soweit möglich eigene ATC-Codes, die auf
der 4. Ebene mit dem Buchstaben P gekennzeichnet sind.
Tabelle 2–8: Klassifikation pflanzlicher Zubereitungen
ATC-Codes
ATC-Bedeutung
G04B
G04B P
Andere Urologika, inkl. Spasmolytika
Pflanzliche Urologika
WIdO 2007
2.4 Änderungen der ATC-Klassifikation
Nach den Richtlinien der WHO sollen Änderungen des bestehenden internationalen ATC-Systems auf ein Minimum reduziert bleiben. Entsprechende Änderungswünsche müssen per Antrag beim WHO-Zentrum eingereicht werden.
29
Sollen diese Anträge berücksichtigt werden, müssen diverse Kriterien erfüllt
sein, die in den Richtlinien zur Änderung der ATC-Klassifikation nachgelesen
werden können (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology
2007b, 2007d).
Das jährliche Update der WHO-Klassifikation wird direkt nach der offiziellen
Publikation in das deutsche Klassifikationssystem des GKV-Arzneimittelindex
übertragen. Kollidieren neue WHO-Codierungen mit bereits vorhandenen deutschen ATC-Codierungen, werden diese zugunsten der WHO-Codierungen auf
andere Plätze verschoben.
30
3 Die DDD-Festlegung
3
Die DDD-Festlegung
3.1 Definition
Um die Mengenkomponente der Arzneimittelverordnungen genauer erfassen zu
können, bedarf es einer definierten Größe, die nur den medizinisch begründeten Bedarf eines Arzneimittels berücksichtigt und unabhängig ist von markttechnischen Einflüssen wie Preisänderungen und Änderungen der Packungsgröße.
Als unabhängige Vergleichsgröße hat sich hier die definierte Tagesdosis eines
Arzneimittels (defined daily dose; DDD) etabliert. Die allgemein anerkannte
Definition dieser Größe lautet:
Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen.
Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die nicht
unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten
Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.
Die Dosierungen für einen bestimmten Patienten oder eine Patientengruppe
können sich in Abhängigkeit von individuellen Gegebenheiten wie Körpergewicht und Alter oder pharmakokinetischen Faktoren von der DDD unterscheiden.
Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDD-Werten zu
erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von Arzneimittelverbrauchsstatistiken diskutiert werden. Hierfür ist es notwendig, dass vor
der Interpretation der Verbrauchszahlen die Berechnungsgrundlagen der wirkstoffbezogenen definierten Tagesdosen bekannt sind.
Ziel des GKV-Arzneimittelindex ist es, den Arzneimittelverbrauch in Deutschland für den ambulanten Bereich, der zu Lasten der GKV abgerechnet wird, zu
beschreiben. Daher ist es in einigen Fällen notwendig, von der Systematik der
WHO abzuweichen, um Unstimmigkeiten mit den deutschen Gegebenheiten zu
31
vermeiden. Dies ist unter anderem dann der Fall, wenn die von der WHO festgelegte Hauptindikation mit zugeordneter DDD nicht dem in Deutschland üblicherweise eingesetzten Anwendungsgebiet und den empfohlenen Tagesdosen
entspricht. Darüber hinaus wurden abweichend von der WHO auf nationaler
Ebene auch für topische Zubereitungen, Sera, Impfstoffe, antineoplastische
Mittel, allgemeine und lokale Anästhetika und Kontrastmittel DDD festgelegt.
Die hierfür entwickelte Systematik zur DDD-Vergabe für Arzneimittel in
Deutschland bzw. notwendige Abweichungen von der WHO-Systematik werden
in der Methodik der ATC-Klassifikation zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen
eingehend beschrieben und erläutert.
Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittelverbrauchsdaten kein exaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs, sondern nur
eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben. Mit der DDD
steht eine feste Maßeinheit zur Verfügung, mit deren Hilfe Wissenschaftler unabhängig vom Preis und von der Darreichungsform Trends beim Arzneimittelverbrauch abschätzen und Vergleiche zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen anstellen können.
3.2 Grundregeln für die DDD-Festlegung
Prinzipiell wird innerhalb eines ATC-Codes für jeden Applikationsweg nur eine
DDD vergeben.
Wird eine neue DDD festgelegt, werden verschiedene Literaturquellen benutzt,
um den besten Überblick über die tatsächliche oder erwartete Verwendung eines Arzneistoffs zu bekommen.
In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung gibt die
WHO einige grundsätzliche Regeln für die Berechnung einer DDD vor (WHO
Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 2007b). Bei der DDDFestlegung für den deutschen Arzneimittelmarkt werden diese Empfehlungen
als bindend angesehen. Begründete Abweichungen bzw. Ergänzungen im deutschen ATC/DDD-System sind in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDDFestlegung entsprechend beschrieben.
32
3.2.1 Monopräparate
Monopräparate sind Arzneimittel, die nur einen wirksamen Bestandteil (einschließlich stereoisomerer Mischungen) enthalten.
Die DDD für Monopräparate basieren normalerweise auf einer Monotherapie.
Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien angeführt:
• Mittlere Erwachsenendosis für die Hauptindikation nach dem ATC-Code.
Bezieht sich die empfohlene Dosis auf das Körpergewicht, wird für einen Erwachsenen ein Gewicht von 70 kg angenommen. Dabei ist darauf hinzuweisen,
dass die für Erwachsene festgelegte DDD auch für spezielle KinderDarreichungsformen (z. B. Mixturen, Suppositorien) gilt. Ausnahmen bestehen
bei einigen Produkten, die ausschließlich für Kinder bestimmt sind, z. B.
Wachstumshormone und Fluoridtabletten.
• Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt. Einige Arzneimittel werden mit unterschiedlichen Initialdosen eingesetzt, ohne dass sich dies in der DDD widerspiegelt.
• Im Allgemeinen wird die therapeutische Dosis verwendet. Besteht jedoch die
Hauptindikation in der Prophylaxe, wird diese Dosis verwendet, z. B. bei
Fluoridtabletten (A01A A01) und einigen Malariamitteln.
• Eine DDD wird gewöhnlich nach dem vom Hersteller angegebenen Inhalt
(Stärke) des Präparates festgelegt. Unterschiedliche Salze einer Substanz erhalten im Normalfall keine unterschiedlichen DDD. Ausnahmen werden in
den Richtlinien der jeweiligen ATC-Gruppen beschrieben. Zum Beispiel wird
bei den DDD von Malariamitteln die Menge der Base zugrunde gelegt.
Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimittelmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf der
zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit der
Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.
• Verschiedene Stereoisomeren erhalten normalerweise jeweils getrennte DDD
und ATC-Codes. Die DDD von Stereoisomeren werden bei den jeweiligen
ATC-Gruppen angegeben.
33
• Prodrugs, denen kein eigener ATC-Code zugeordnet wurde, erhalten im
Normalfall auch keine eigene DDD.
• Die DDD für unterschiedliche Darreichungsformen desselben Arzneimittels ist
häufig identisch. Unterschiedliche DDD können dann vergeben werden,
wenn die Bioverfügbarkeit für die verschiedenen Applikationswege (z. B.
orale und parenterale Verabreichung von Morphin) stark variiert oder wenn
die Darreichungsformen mit unterschiedlichen Indikationen verwendet werden. Wenn der Einsatz parenteraler Darreichungsformen nur einen kleinen
Teil des Gesamtverbrauchs für eine bestimmte Indikation ausmacht, erhalten
die entsprechenden Zubereitungen keine eigene DDD, auch wenn die Bioverfügbarkeit der oralen Darreichungsform von diesen stark abweicht.
• Parenterale Zubereitungen für die intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.)
Applikation haben dieselbe DDD.
• Sind seitens der WHO keine DDD-Vorgaben vorhanden, werden für den nationalen Bereich entweder so genannte durchschnittliche Hersteller-DDD berechnet oder die DDD gemäß der zugelassenen Herstellerdosierung festgelegt.
Die zugrunde liegende Methodik ist den Kapiteln 3.2.5.3 bzw. 3.2.6 zu entnehmen.
• Die DDD ist fast immer ein Kompromiss und beruht auf einer Analyse der
zur Verfügung stehenden Informationen einschließlich der in verschiedenen
Ländern verwendeten Dosierungen, falls diese Information verfügbar ist. In
manchen Fällen ist die DDD eine Dosis, die nur selten – wenn überhaupt –
verschrieben wird, da sie einen Mittelwert von zwei oder mehreren häufig
verwendeten Dosierungsempfehlungen darstellt.
3.2.2 Pädiatrische DDD
DDD basieren normalerweise auf der Anwendung bei Erwachsenen. Bei Arzneimitteln, die für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, variieren die
Dosierungsempfehlungen je nach Alter und Körpergewicht. Viele bei Kindern
angewendete Arzneimittel sind nicht für diesen Zweck zugelassen, so dass es
keine Dokumentation bezüglich der Dosierung gibt.
In ihren Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung weist
die WHO daher normalerweise keine pädiatrische DDD zu. Abweichend von der
WHO werden im deutschen System für Zubereitungen, die ausschließlich zur
Anwendung bei Kindern bestimmt sind, gemäß den zugelassenen Herstellerdo34
sierungen für Kinder und der Standardliteratur zur Pharmakotherapie in der
Pädiatrie eigene Kinder-DDD festgelegt. In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa einem Alter von 7-8 Jahren. Als
Standardliteratur werden folgende Werke in der jeweils aktuellen Auflage zu
Rate gezogen:
• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London.
• von Harnack G A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
• Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und
Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
3.2.3 Kombinationspräparate
Die Klassifikation erfolgt nach folgenden Regeln:
DDD für Kombinationspräparate werden festgelegt, indem die Kombination
prinzipiell als eine Tagesdosis gezählt wird, ganz gleich, wie viele Wirkstoffe
sie enthält. Enthält ein Therapieplan eines Patienten z. B. zwei Monopräparate,
wird der Verbrauch gemessen, indem die DDD jedes der beiden Monopräparate
einzeln gezählt wird. Enthält ein Therapieplan jedoch ein Kombinationspräparat mit zwei Wirkstoffen, ist der in DDD gemessene Verbrauch normalerweise
niedriger, weil die DDD für das Kombinationspräparat nur einmal gezählt wird.
Beispiel I:
Behandlung mit zwei Arzneimitteln mit je einem Wirkstoff:
Arzneimittel A: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X (DDD = 20 mg)
Arzneimittel B: Tabletten mit 25 mg Wirkstoff Y (DDD = 25 mg)
Das Dosierungsschema von täglich 1 Tablette A plus 1 Tablette B wird als
Verbrauch von 2 DDD gezählt.
35
Beispiel II:
Behandlung mit einem Kombinationspräparat, das zwei Wirkstoffe enthält:
Arzneimittel C: Tabletten mit 20 mg Wirkstoff X und 12,5 mg Wirkstoff Y.
Die DDD des Kombinationspräparats wird als 1 DE1 = 1 Tablette ausgewiesen.
Das Dosierungsschema 1 Tablette C täglich wird als 1 DDD gezählt (obwohl
dies 1,5 DDD der einzelnen Wirkstoffe entspricht).
Bei der DDD-Zuweisung für Kombinationspräparate werden folgende Prinzipien angewandt:
1. Bei Kombinationspräparaten (außer Kombinationspräparate zur Behandlung
der Hypertonie; siehe Punkt 2 weiter unten), deren ATC-Code den Hauptwirkstoff bezeichnet (d. h. bei Kombinationen der 50er und 70er Serien und
für einige Kombinationen der 4. Ebene), sollte die DDD des Kombinationspräparates der DDD des Hauptwirkstoffs entsprechen.
2. Bei Kombinationspräparaten zur Behandlung der Hypertonie (d. h. ATCGruppen C02L, C02N, C03E, C07B-F, C08 and C09) basieren die DDD auf der
mittleren Anzahl der täglichen Dosierungsintervalle. Dies bedeutet, dass 1
Tablette als DDD für Kombinationspräparate gilt, die einmal täglich gegeben
werden, während 2 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die
zweimal täglich gegeben werden, und 3 Tabletten als DDD für Kombinationspräparate gilt, die dreimal täglich gegeben werden etc. Diese Regel bedeutet, dass die zugewiesenen DDD von den DDD für den Hauptwirkstoff
(gemäß ATC-Code) abweichen können.
Eine Liste aller Kombinationspräparate der international gültigen Klassifikation, bei denen die zugewiesene DDD von den beiden oben aufgeführten Regeln
abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und kann zudem auf der Website
(http://www.whocc.no/atcddd/) aufgerufen werden.
Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD der Liste der Kombinationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen der
Hersteller aus der Fachinformation entsprechen.
____________________
1
36
Eine DE entspricht einer Dosiseinheit.
3.2.4 Andere Faktoren
3.2.4.1 Gruppen mit „fixen Dosen“
Bei einigen Präparategruppen erschien es am zweckmäßigsten, den durchschnittlichen Einsatz innerhalb einer Gruppe zu schätzen statt exakte Dosen für
jedes einzelne Präparat festzulegen, z. B. Hustenmittel in ATC-Gruppe R05 und
Multivitaminpräparate in ATC-Gruppe A11. So kann bei den Multivitaminen
die Zusammensetzung der verschiedenen Präparate unterschiedlich sein, die
durchschnittliche empfohlene Dosierung ist jedoch üblicherweise dieselbe. Solche DDD werden als „fixe Dosen“ bezeichnet.
Bei einigen ATC-Gruppen wurde entschieden, allen Kombinationspräparaten
fixe DDD, z. B. als Anzahl Tabletten unabhängig von deren Dosisstärke, zuzuweisen. Diese Regeln sind in den Kapiteln der entsprechenden ATC-Ebene in
dieser Veröffentlichung aufgeführt (z. B. ATC-Gruppen A02A D. A02B D und
A02B X)
Für Augentropfen zur Glaukomtherapie wurde in den verschiedenen Untergruppen – ungeachtet der jeweiligen Dosisstärke – eine fixe DDD festgelegt.
Diese basiert auf der Annahme, dass ungeachtet der Stärke pro Applikation nur
ein Tropfen je Auge verabreicht wird.
Wurden fixe Dosen festgelegt, werden diese in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen näher beschrieben.
3.2.4.2 Depotzubereitungen
Depotzubereitungen (z. B. Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung)
erhalten im Normalfall die gleiche DDD wie schnell freisetzende Darreichungsformen. Ausnahmen von dieser Regel werden in den Richtlinien zu den entsprechenden Untergruppen beschrieben.
3.2.4.3 Intermittierende Dosierung
Bei einigen therapeutischen Stoffgruppen, z. B. Hormonen, werden viele Präparate intermittierend angewendet. In solchen Fällen wird die verabreichte Dosis
37
durch die Anzahl der Tage im Behandlungszeitraum dividiert, um die mittlere
Tagesdosis zu erhalten. Dies bedeutet, dass medikamentenfreie Zeiträume zwischen den Behandlungsphasen in den gesamten Behandlungszeitraum einbezogen werden. Diese Regel gilt z. B. auch für antipsychotisch wirksame Depotpräparate und Kontrazeptiva, die intermittierend angewendet werden. In der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung findet sich ein Hinweis auf
der entsprechenden 4. Ebene, wenn die Behandlungspausen bei der DDDFestlegung berücksichtigt wurden.
3.2.4.4 Behandlungsdauer
Die Behandlungsdauer wird normalerweise bei der Festlegung der DDD nicht
berücksichtigt, auch wenn das Arzneimittel nur über einen kurzen Zeitraum
angewendet wird. Ausnahmen von dieser Regel werden bei den entsprechenden
ATC-Gruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung
erläutert.
3.2.5 Verwendete Einheiten
Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie möglich als Wirkstoffmengen
angegeben, wobei folgende Maßeinheiten verwendet werden: g (Gramm), mg
(Milligramm), μg (Mikrogramm), mmol (Millimol), E (Einheit), TSD E (Tausend
Einheiten) und MIO E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl.
unit) wird sowohl für international gebräuchliche als auch für andere Einheiten
verwendet.
Bei Kombinationspräparaten oder Zubereitungen, bei denen eine DDD aus verschiedenen Gründen nicht als Wirkstoffmenge angegeben werden kann, wird
die Einheit DE (Dosiseinheit, engl. UD, unit dose) verwendet:
•
Tabletten, Zäpfchen, Pessare etc.:
1 DE entspricht 1 Tablette, 1 Zäpfchen, 1 Pessar etc.
•
Pulver zur oralen Anwendung:
1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein orales Pulver in
Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils.
38
•
Pulver in abgeteilten Dosen zur oralen Anwendung:
1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers.
•
Pulver zur Injektion:
1 DE entspricht 1 Gramm Pulver. Wenn die DDD für ein Pulver zur Injektion in
Gramm angegeben wird, bezieht sich dies auf die Menge des aktiven Bestandteils.
•
Pulver zur Inhalation:
1 DE entspricht einer abgeteilten Dosis des Pulvers, z. B. 1 Kapsel.
•
Flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung (Mixturen, Sirupe etc.):
1 DE entspricht 5 ml der Zubereitung.
•
Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung (Injektion):
•
Flüssige Zubereitungen zur rektalen Anwendung:
•
Flüssige Zubereitungen zur Inhalation:
1 DE entspricht 1 ml der Zubereitung
•
Flüssige Zubereitungen zur Inhalation in Einzeldosisbehältnissen:
1 DE entspricht 1 Dosierungseinheit der Inhalationslösung.
•
Klistiere:
1 DE entspricht 1 Klistier.
•
Pflaster zur transdermalen Anwendung:
1 DE entspricht 1 Pflaster.
•
Creme zur vaginalen Anwendung:
1 DE entspricht 1 Dosis bzw. 1 Anwendung.
39
Die Art der Verabreichung wird mit folgenden Kürzeln gekennzeichnet:
AS
AT
Inhal
N
O
P
= Augensalbe
= Augentropfen
= Inhalation
= nasal
= oral
= parenteral
R
S.C.
SL
T
TD
V
= rektal
= subkutanes Implantat
= sublingual/bukkal
= topisch
= transdermal
= vaginal
Allgemein geltende Volumeneinheiten für die DDD-Berechnung
Bei Berücksichtigung der individuellen Herstellerempfehlungen werden über die
Empfehlungen der WHO hinausgehend folgende Einheiten verwendet:
• 1 Teelöffel entspricht 5 ml
• 1 Esslöffel entspricht 15 ml
• 1 Likörglas entspricht 20 ml
• 1 Wasserglas entspricht 200 ml
• 1 Scheidenspülung wurde mit 100 ml festgelegt
• Bei Desinfektionsmitteln wurde eine durchschnittliche DDD von 20 ml festgelegt
• Bei Gurgellösungen wurden bei fehlenden Mengenangaben 15 ml (entspricht
einem Esslöffel) als Einzeldosis angenommen
• 1 Messerspitze entspricht 1 g
3.2.6 Priorisierung von Informationsquellen für die Ermittlung
der DDD
Die Vergabe von wirkstoffspezifischen DDD erfolgt in Deutschland nach einer
einheitlichen Priorisierung.
3.2.6.1 WHO-Empfehlung aus Index und Guidelines
Soweit eine Empfehlung durch das WHO Collaborating Centre in Oslo vorliegt,
wird zur Berechnung präparatespezifischer Tagesdosen die empfohlene WHO-
40
DDD zugrunde gelegt. In seltenen Fällen kann allerdings von den WHOAngaben abgewichen werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO
zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis gemäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Einklang zu bringen ist. Die Entscheidung, von der WHO-Empfehlung abzuweichen, trägt den spezifischen Gegebenheiten in Deutschland Rechnung. Dabei
wird in den Fällen, die nationale Anpassungen notwendig machen, auf die
mittlere tägliche Erhaltungsdosis der Fachinformationen zurückgegriffen – sofern sich diese aus den Dosierungsempfehlungen ableiten lässt.
3.2.6.2 Literaturangaben
Liegen keine DDD-Empfehlungen seitens der WHO vor, dafür aber Angaben in
allgemein akzeptierten Standardwerken der Fachliteratur, werden die substanzspezifischen DDD anhand dieser Angaben berechnet. In solchen Fällen wird
neben der DDD auch die verwendete Literaturquelle genannt. Als Standardwerke (jeweils in der aktuellen Auflage) wurden insbesondere zu Rate gezogen:
• Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London.
• von Harnack g A, Janssen F: Pädiatrische Dosistabellen. Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
• Haffner, Schulz, Schmid, Braun: Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und
Drogen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
Die DDD-Vergabe für Phytopharmaka erfolgt in der Regel nach derselben Methodik wie für chemisch-synthetische Stoffe. Soweit für einzelne Pflanzenzubereitungen Empfehlungen in Form von Monographien der Aufbereitungskommission E zur Verfügung stehen, werden diese als Basis für eine DDDBerechnung zugrunde gelegt. Wurden für einen Phytopharmaka-ATC basierend
auf den Veröffentlichungen des ehemaligen Bundesgesundheitsamtes (BGA)
bzw. des heutigen Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medizinprodukte
(BfArM) verbindliche DDD-Werte festgelegt, wird dies an den entsprechenden
Stellen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.
41
3.2.6.3 Durchschnittliche Hersteller-DDD
Ist eine DDD-Empfehlung durch die WHO nicht verfügbar, so werden für den
bundesdeutschen Arzneimittelmarkt substanzspezifische durchschnittliche Tagesdosen berechnet. Die Berechnung erfolgt nach den Dosierungsempfehlungen
der Hersteller aus Fachinformation bzw. Gebrauchsinformation (so genannte
durchschnittliche Hersteller-DDD) oder den allgemein akzeptierten Standardwerken der Fachliteratur. Für jedes Präparat wird in Übereinstimmung mit der
WHO die durchschnittliche bei Erwachsenen empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Die derart erhobenen Werte werden über alle Hersteller arithmetisch gemittelt und in Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung
auf- bzw. abgerundet. Erfolgt die Berechnung über eine Hauptindikation, ist
dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung dokumentiert. Ansonsten handelt es sich bei der angegebenen Hersteller-DDD um die
gemittelte DDD über alle zugelassenen Indikationen.
Eine durchschnittliche Hersteller-DDD wird üblicherweise erst dann berechnet,
wenn mehr als zwei verordnungs- bzw. umsatzrelevante Präparate mit gleichem ATC, gleichem Indikationsgebiet und vergleichbarer Herstellerempfehlung
in der Datenbank des GKV-Arzneimittelindex registriert sind.
3.2.6.4 Individuelle Dosierungsempfehlung gemäß Zulassung
Sind die oben genannten Voraussetzungen zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD nicht erfüllt, wird die DDD gemäß den für das Arzneimittel spezifischen Herstellerempfehlungen ermittelt. Hierzu werden mit absteigender Wichtigkeit Fachinformationen, die Angaben aus der aktuellen Roten Liste (Rote
Liste
Service
GmbH),
Gebrauchsinformationen,
ABDA-DatenbankInformationen, Internet-Informationen oder Herstellerinformationen per Telefon/Fax/Post hinzugezogen. Auch bei Rückmeldung der pharmazeutischen Hersteller, die die vom GKV-Arzneimittelindex ermittelte DDD im Rahmen des
Anhörungsverfahrens verändert haben wollen, werden die mittleren HerstellerDDDs zur Überprüfung herangezogen.
42
3.2.7 Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer
individuellen Herstellerempfehlung – Ergänzungen zum
Regelwerk der WHO
3.2.7.1 Allgemeine Grundregeln
Die definierte Tagesdosis (DDD) eines Arzneimittels ist gemäß WHO-Definition
die durchschnittliche Erhaltungsdosis in der jeweiligen Hauptindikation, die bei
Erwachsenen pro Tag vermutlich eingesetzt wird. Die Festlegung von Hauptindikation und dazugehöriger Erhaltungsdosis obliegt derzeit dem Collaborating
Centre for Drug Statistics Methodology der WHO in Oslo.
Um dem WHO-Zentrum nicht vorzugreifen, wird bei der DDD-Festlegung für
ein bestimmtes Arzneimittel auf nationaler Ebene die mittlere Erhaltungsdosis
gemittelt über alle angegebenen Indikationsgebiete zugrunde gelegt. Hiervon
wird nur dann abgewichen, wenn bereits von der WHO für eine Wirkstoffgruppe eine Hauptindikation festgelegt wurde, nach der die bisher verfügbaren DDD
ermittelt wurden. Wird bei der Berechnung einer Hersteller-DDD eine Hauptindikation angenommen wird dies in der Methodik der ATC-Klassifikation und
DDD-Festlegung in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen dokumentiert.
Beispiel:
N06A X02 – Tryptophan: durchschnittliche Hersteller-DDD von 1000 mg nur
für die Behandlung von Schlafstörungen.
Formulierungen wie „Regeldosis“, „im Allgemeinen“ und „zur Dauertherapie“
werden als Empfehlungen für die Erhaltungsdosis gewertet. Unberücksichtigt
bleiben dagegen Formulierungen wie beispielsweise „falls erforderlich“ und
„nach Bedarf“. Werden Angaben zur Anwendungshäufigkeit oder zur Applikationsmenge in Klammern gesetzt, werden diese als „falls erforderlich“Formulierung gewertet und bei der DDD-Berechnung nicht berücksichtigt.
Werden für die DDD-Berechnung die Dosierungen der Akutbehandlung
zugrunde gelegt, ist dies in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen
in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung vermerkt.
43
Für die Festlegung der DDD gemäß den Dosierungsempfehlungen der Hersteller
werden die Mittelwerte aus der niedrigsten und höchsten empfohlenen Tagesdosis für jede zugelassene Indikation arithmetisch gemittelt.
Arzneimittel zur Anwendung bei Kindern
Zubereitungen, die ausschließlich zur Anwendung bei Kindern bestimmt sind
(Beispiel: Kindersuppositorien, Tabletten und Dragees zur oralen Anwendung
bei Kindern, Kinder-Inhalate etc.), erhalten eine eigene Kinder-DDD. Die Berechnung der DDD erfolgt dabei gemäß den Grundregeln der WHO unter Berücksichtigung der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.
In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Kinder mit einem mittleren Körpergewicht von 25 Kilogramm zugrunde gelegt. Dies entspricht etwa
einem Alter von 7–8 Jahren.
Arzneimittel zur Anwendung bei Erwachsenen
Die Berechnung der DDD erfolgt gemäß den Grundregeln der WHO auf Basis
der Erhaltungstherapie in einem festgelegten Hauptindikationsgebiet gemäß
ATC-Code bzw. gemittelt über alle zugelassenen Indikationsgebiete, wenn entsprechende WHO-Vorgaben fehlen.
In der Regel werden die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene mit einem
mittleren Körpergewicht von 70 Kilogramm zugrunde gelegt. Bei Dosierungsempfehlungen, die die Körperoberfläche berücksichtigen, wird die durchschnittliche Körperoberfläche eines Erwachsenen mit 1,8 m2 angenommen.
3.2.7.2 Angaben zur Anwendungshäufigkeit
Fehlen in der Dosierungsempfehlung zu einem Arzneimittel genauere Angaben
zu Einzeldosis und Applikationshäufigkeit und sind stattdessen maximale Tagesdosen erwähnt, wird als DDD die halbmaximale Tagesdosis festgelegt.
Beispiel:
Einzeldosis für einen Erwachsenen 1–2 Tabletten, maximale Tagesdosis 8 Tabletten: DDD = 4 Tabletten.
44
Wurden in den Herstellerempfehlungen Formulierungen wie „bis zu x-mal täglich“ verwendet, so wurde zur DDD-Ermittlung mit „1–x mal täglich“ gerechnet.
Beispiel:
„bis zu fünf-mal täglich 1–3 Tabletten“ heißt demnach „1–5-mal 1–3 Tabletten
pro Tag“. Nach der oben angegebenen Berechnungsweise sind das 1–15 Tabletten täglich, d. h. durchschnittlich 8 Tabletten pro Tag.
Wenn die Anwendung „zu den Mahlzeiten“ empfohlen wird, werden bei Erwachsenen 3 Mahlzeiten pro Tag berechnet.
Beispiel:
1–2 Tabletten zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen bedeutet demnach: (3 +1) x 1–2 Tabletten pro Tag, d. h. 6 Tabletten pro Tag.
Wenn die Anwendung „mehrmals täglich“ empfohlen wird, wird eine viermalige Anwendung pro Tag zur DDD-Berechnung festgelegt.
Bei Dosierungsangaben, die sich auf die Häufigkeit der Stillmahlzeiten beziehen, wurde pro Tag eine sechsmalige Anwendung angenommen. Dies entspricht einer Stillmahlzeit alle 4 Stunden.
Wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers nicht auf Tage, sondern auf
Stunden bezogen wird, wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt (entspricht einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versorgung). Von dieser Regel wird abgewichen,
wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der Schmerztherapie,
erforderlich ist.
Beispiel:
Bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“
wird die DDD auf 6 Tabletten festgelegt.
45
3.2.7.3 Angaben zur Dosierungseinheit
A. Feste Arzneiformen (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Beutel)
Für eine Einzeldosis wird eine abgeteilte Arzneiform gemäß den WHOEmpfehlungen angenommen (Beispiel: 1 Tablette, 1 Suppositorium, 1 Beutel).
B. Halbfeste Arzneiformen (z. B. Pasten, Salben, Cremes)
♦ Allgemeine Grundregeln für die Berechnung von DDD bei Externa
Die WHO hat für die meisten halbfesten Arzneiformen keine DDDEmpfehlungen erarbeitet. Darüber hinaus gibt es nur wenige quantitative Angaben über die benötigte Menge von topisch anwendbaren Arzneimitteln (Externa) in der Literatur. Übliche Mengen bei der Verordnung von Salben sind
von Lembeck (Lembeck 1964) angegeben worden, jedoch ohne Angabe des
Verordnungszeitraums. Weitere Angaben finden sich bei Arndt und Clark
(1979). Danach bedeckt 1 g Creme ungefähr eine Hautfläche von ca. 10 cm x
10 cm, 1 g Salbe etwa 10 Prozent mehr. Für eine einmalige Applikation von
Creme oder Salbe werden ungefähr folgende Mengen benötigt:
• Gesicht
2g
• Hände
2g
• Arm
3g
• Rücken
3g
• Brust und Bauch
3g
• Bein
4g
Für eine Lotion sollten diese Mengen verdoppelt werden.
Deutsche Dermatologen gehen davon aus, dass diese Zahlen auch auf deutsche
Verhältnisse übertragbar sind. Andere quantitative Angaben sind nicht bekannt.
Da im Augenblick weder von Seiten der WHO noch aus der Literatur genauere
Angaben zur Verfügung stehen, wird für den deutschen Arzneimittelmarkt für
Externa eine Einzeldosis mit einer Menge von 1 g festgelegt. Unterschiede einzelner Arzneiformen (Lösungen, Lotionen, Creme, Salbe, Gel, Paste, Puder,
Spray) werden im Allgemeinen nicht berücksichtigt. Angaben zur Länge des
Salbenstrangs und zur Auftragdicke werden im Allgemeinen nicht berücksich46
tigt. Von diesem Vorgehen ist nur in begründeten Ausnahmefällen unter Angabe des Grundes abzuweichen.
Die durchschnittliche Tagesdosis errechnet sich aus dem Produkt von Einzeldosis und Anwendungshäufigkeit. Fehlen Angaben zur Anzahl der Einzeldosen
pro Tag, so wird die DDD mit 1 g festgelegt.
♦ Berechnung von DDD bei halbfesten Zubereitungen zur begrenzten lokalen
Anwendung
Bei halbfesten Zubereitungen, die nur auf lokal begrenzten Flächen eingesetzt
werden (Stomatologika, antivirale Lippencremes, Warzenmittel, Augensalben),
wird die DDD mit einem Zehntel der konventionellen Einzeldosis für Externa,
entsprechend 0,1 g pro Einzeldosis, berechnet.
♦ Berechnung von DDD für Pflasterzubereitungen
Bei Arzneistoff-haltigen Pflasterzubereitungen, für die es keine international
gültige DDD-Empfehlung seitens der WHO gibt, wird die DDD in Anlehnung an
die Berechnungsregeln für halbfeste Arzneizubereitungen zur topischen Anwendung auf eine zu behandelnde Hautfläche von 10 x 10 cm2 festgelegt.
♦ Berechnung von Hersteller-DDD für Externa
Sind die Voraussetzungen für die Berechnung einer Hersteller-DDD erfüllt, wird
von dem o. a. Verfahren zur DDD-Berechnung nur dann abgewichen, wenn in
der überwiegenden Zahl der Fälle bereits von den Herstellern genaue Angaben
zur Salbenmenge pro Anwendung gegeben werden. Zur Berechnung einer mittleren Hersteller-DDD müssen in diesem Fall von allen Herstellern genauere
Angaben zur Applikationsmenge (g bzw. ml Externum pro Anwendung) und
Applikationshäufigkeit (x-mal pro Tag) vorliegen. Aus den DDD der individuellen Herstellerempfehlungen wird das arithmethische Mittel errechnet und in
Richtung der am häufigsten ausgesprochenen Herstellerempfehlung auf- bzw.
abgerundet (siehe Erläuterungen in der Methodik der ATC-Klassiifkation und
DDD-Festlegung zur ATC-Hauptgruppe M).
Um eine möglichst gute Vergleichbarkeit der angegebenen DDD zu erhalten,
sollte die DDD-Berechnung innerhalb einer Wirkstoffgruppe nur nach jeweils
einem Verfahren (basierend auf den Herstellerangaben zur Anwendungsmenge
pro Applikation bzw. basierend auf der Richtmenge von 1 g pro Applikation)
erfolgen.
47
C. Flüssige Arzneiformen (z. B. Tropfen, Säfte, Sprays, Lösungen)
♦ Allgemeine Grundregeln bei flüssigen Arzneiformen
Fehlende Mengenangaben zu Tropfen und Sprays werden – soweit möglich –
beim Hersteller direkt erfragt. Dies betrifft beispielsweise Angaben zur Tropfenzahl pro ml bzw. g, zur Dichte flüssiger Zubereitungen und zur Volumenangabe
für einen Sprühstoß bei Sprayzubereitungen.
Sind keine anders lautenden Angaben verfügbar, da das Präparat bereits außer
Handel ist bzw. der Hersteller eine nähere Auskunft verweigert, werden die
folgenden durchschnittlichen Angaben verwendet:
Bei wässrigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen wässriger Lösungen
wird mit 20 Tropfen pro ml bzw. g berechnet.
Bei ethanolhaltigen Tropfen: Der Wirkstoffgehalt von Tropfen ethanolhaltiger
Lösungen wird unabhängig vom Ethanolgehalt mit durchschnittlich 30 Tropfen
pro ml bzw. g berechnet.
Wenn ein Fertigarzneimittel noch weitere Bestandteile enthält, die die Viskosität beeinflussen, kann der tatsächliche Tropfengehalt pro ml bzw. g von dem
hier angegebenen Wert abweichen.
Bei Sprayzubereitungen: Fehlen entsprechende Angaben, wird die Einzeldosis
pro Sprühstoß bei Sprays zur großflächigen Anwendung mit 1 ml angenommen, Sprühstöße von Sprays zur kleinflächigen lokalen Anwendung im Mund,
Dosiersprays bei Nasentropfen und Aerosolen werden mit 0,1 ml berechnet.
♦ Augentropfen/Ophthalmika
Wenn entsprechende Angaben fehlen, wird für halbfeste und flüssige Ophthalmika entsprechend der kleinen Fläche der Konjunktiven ein Zehntel der dermatologischen Standarddosis als Einzeldosis, entsprechend 0,1 ml bzw. g, angenommen.
Im Allgemeinen sind gemäß den Empfehlungen der WHO die DDD für
Ophthalmika als Tagesdosis pro Auge zu verstehen (z. B. antibiotische Augentropfen, vitaminhaltige Augentropfen). Wird von dieser Grundregel abgewichen
und bezieht sich die Tagesdosis auf die Behandlung beider Augen, ist dies im
48
Kapitel zur ATC-Hauptgruppe S vermerkt (beispielsweise Glaukomtherapie,
antiallergische Therapie, künstliche Tränen).
3.2.7.4 DDD-Berechnung bei Kombinationspackungen
Für jede in einer Kombinationspackung enthaltene Darreichungsform werden
die DDD entsprechend den o. g. Grundregeln ermittelt. D. h. ist eine WHOEmpfehlung vorhanden, so wird diese als Basis für die Berechnung der DDD
eines Kombinationspartners zugrunde gelegt. Ansonsten erfolgt die Berechnung
anhand der Priorisierung der verfügbaren Informationsquellen. Bei der DDDFestlegung von Kombinationspackungen soll die therapeutische Intention, die
zur Verschreibung einer Kombinationspackung führt, berücksichtigt werden.
Bei Darreichungsformen, die gleichzeitig angewendet werden sollen, bestimmt
der Kombinationspartner mit der geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD
der gesamten Kombinationspackung.
Beispiel:
Kombinationspackung aus 15 ml Nasenspray (300 mg Wirkstoff) und 10 ml
Augentropfen (200 mg Wirkstoff). Inhaltsstoff: Cromoglicinsäure:
Unter R01A C01 findet sich eine WHO-DDD für die nasale Zubereitung von
Cromoglicinsäure mit 40 mg täglich. Für den Nasenspray ergeben sich auf Basis der WHO-Empfehlung demnach 7,5 Tagesdosen.
Die Augentropfen werden viermal täglich in jedes Auge verabreicht. Als mittlere Hersteller-DDD resultiert hieraus eine Tagestherapiedosis von 8 mg. Für die
Augentropfen ergeben sich auf Basis der mittleren Hersteller-DDD demnach 25
Tagesdosen. Gemäß der o. g. Regel bestimmt der Kombinationspartner mit der
geringeren DDD-Menge pro Packung die DDD der Kombinationspackung. In
unserem Beispiel wäre dies der Nasenspray.
Eine Packung enthält demnach 7,5 Tagesdosen bei kombinierter Anwendung
von Nasenspray und Augentropfen.
Kommen die in der Kombinationspackung enthaltenen Arzneimittel hingegen
nacheinander zur Anwendung, werden die individuell ermittelten Tagesdosen
addiert.
49
Abweichungen von den genannten Regeln werden in den Kapiteln zu den einzelnen ATC-Hauptgruppen in der Methodik der ATC-Klassifikation und DDDFestlegung erwähnt.
50
4 Literatur
4
Literatur
Arndt K A, Clark R A F (1979): Principles of topical therapy. In: Dermatology in
General Medicine. 2nd edition, Fitzpatrick T B, Eisen A Z, Wolf K, Freedberg I M,
Austen K F (ed). McGraw-Hill Book Company, New York: 1753-1758.
Fricke U, Günther J (2001): Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung für
den deutschen Arzneimittelmarkt. GKV-Arzneimittelindex, Bonn.
Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische
Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der
ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung und ATC-Index mit DDD-Angaben. GKVArzneimittelindex, Bonn.
Greiser E, Günther J, Niemeyer M, Schmacke N (2000): Weibliche Hormone – Ein
Leben lang. Mehr Schaden als Nutzen? WIdO (Hrsg.), Bonn.
von Harnack g A, Janssen F (2003): Pädiatrische Dosistabellen. 13. Auflage,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
Haffner, Schulz, Schmid, Braun (2006): Normdosen gebräuchlicher Arzneistoffe und
Drogen. 11. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
Lembeck F (1964): Das 1 x 1 des Rezeptierens. Georg Thieme Verlag, Stuttgart: 66.
Martindale (2007): The complete drug reference. 35. edition, Pharmaceutical Press,
London.
Pharmazeutische Stoffliste (2006): 15. Auflage, ABDATA, Eschborn/Taunus.
Rosian I, Schröder H et al. EURO-MED-STAT: Monitoring expenditure and utilization
of medicinal products in the European Union countries. A Public Health approach.
European Journal of Public Health, The European Union Health Monitoring
Programme. Vol. 13, Suppl. 3, September 2003:95-100.
Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2006): Rote Liste 2006. ECN Edition Cantor Verlag,
Aulendorf.
Rote Liste Service GmbH Hrsg. (2007): Rote Liste 2007. ECN Edition Cantor Verlag,
Aulendorf.
Schwabe U (1995): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation für den
deutschen Arzneimittelmarkt. 1. Auflage, GKV-Arzneimittelindex, Bonn.
Schwabe U (2004) Einsparpotentiale. In: Schwabe U, Paffrath D (Herausgeber):
Arzneiverordnungs-Report 2003 . Springer Verlag, Berlin: 864-914.
UMC (2004): Guidelines for Herbal ATC Classification. Uppsala und WHO
Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2004) Herbal ATC-Index.
Uppsala.
51
4 Literatur
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (1991): Guidelines for
DDD. Oslo: 17 – 23.
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007a): Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) classification index with Defined Daily Doses (DDDs). Oslo.
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007b): Guidelines for
ATC classification and DDD assignment. Oslo.
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007c): ATC-Index mit
DDD. Oslo.
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007d): Richtlinien für die
ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
52
5 Zusammenfassung der Stellungnahmen
5
Zusammenfassung der Stellungnahmen
Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA), der Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie (BPI) und der Bundesverband der ArzneimittelHersteller (BAH) haben am 1. Juni 2007 Stellungnahmen zum ATC-Index mit
DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex mit Stand 30. April 2007 eingereicht. Diese wurden vom Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation
und Information (DIMDI) bis zum 1. Juli 2007 in insgesamt 50 Stellungnahmen
gegliedert.
Tabelle 5–1: Eingereichte Stellungnahmen
Verband
eingereichte Unterlagen
Nummer der
Stellungnahme
Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH)
Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI)
Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA)
15 Seiten + Anhang
15 Seiten + Anhang
52 Seiten + Anhang
1-12
13-20
21-50
WIdO 2007
Anschließend wurden die Stellungnahmen im Wissenschaftlichen Institut der
AOK (WIdO) fachlich bewertet und mit einer Empfehlung des WIdO versehen.
Dabei wurden die eingegangenen Unterlagen in 34 Beschlussvorlagen zu
folgenden Gruppen zusammengefasst:
Tabelle 5–2: Beschlussvorlagen
Allgemeine Änderungsvorschläge
Berechnung der Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel
Körpergewicht
Homöopathische und anthroposophische Wirkstoffe
Empfehlungen zu ATC-Änderungen
Chemische Wirkstoffe
ATC-Änderungen oder neuer ATC-Code
DDD-Änderungen
Beschlussvorlagen
1
1
Beschlussvorlage
3
Beschlussvorlagen
7
22
WIdO 2007
Das WIdO empfiehlt in 8 Fällen, aufgrund der Stellungnahmen der pharmazeutischen Industrie, eine Änderung in der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen
durchzuführen, in 13 Fällen lautet die Empfehlung des WIdO, die bestehende
Systematik mit Tagesdosen nicht zu ändern. In 13 Fällen wurden die Änderungsvorschläge bereits im Verfahren zur Weiterentwicklung des amtlichen
53
ATC-Index mit Tagesdosen für 2007 bewertet und von der Arbeitsgruppe beschieden. Auch diese Anträge wurden inhaltlich geprüft, insbesondere ob sich
gegenüber dem Vorjahr eine neue Erkenntnislage ergeben hat, die eine erneute
Bewertung erforderlich macht. Haben sich keine inhaltlichen Änderungen ergeben, verweist das WIdO – wie von der Arbeitsgruppe ATC/DDD des KKG im
Dezember 2006 vereinbart - auf das Votum der Arbeitsgruppe.
Ferner wurde das WIdO beauftragt, Beschlussvorlagen für die Wirkstoffe folgender neuer Arzneimittel des Jahres 2007 mit Empfehlungen für ATC-Codes,
ATC-Bedeutungen und die DDD-Festlegung zu erstellen:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Januvia
Byetta
Pletal
Mircera
Dynepo
Rasilez
Prezista
Sebivo
Orencia
Revlimid
Osigraft
Inovelon
Invega
Champix
Lucentis
Bis zum 30. Oktober 2007 sind fristgerecht 18 Stellungnahmen eingegangen.
Tabelle 5–3: Fristgerecht eingereichte Stellungnahmen zur Beschlussvorlage
Verband
eingereichte
Unterlagen
Empfehlungen in
der Beschlussvorlage
Bundesverband der Arzneimittelhersteller e. V. (BAH)
Bundesverband der pharmazeutischen Industrie (BPI)
2 Seiten
8 Seiten + Anhang
9.2.13
9.2.8 und 6.3
9.2.5, 9.2.1, 6.3,
Verband forschender Arzneimittelhersteller e. V. (VFA) 35 Seiten + Anhang 9.2.4, 9.2.11, 9.2.9
Kassenärztliche Bundesvereinigung
1 Seite
9.2.14 und 9.2.10
WIdO 2007
54
Die Empfehlungen wurden in der 6. Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des
Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesunheitswesen am 30. November 2007 einzeln fachlich diskutiert. In 2 Fällen hat sich die Arbeitsgruppe entschieden die Empfehlung des WIdO abzulehnen (siehe 9.2.1 und 6.3) und in
zwei Fällen entschied die Arbeitsgruppe einen erklärenden Hinweis in die amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben im Jahr 2008 aufzunehmen
(siehe 9.2.4 und 9.2.8). Zusätzlich hat die Arbeitsgruppe den GKV-Arzneimittelindex gebeten, für den Wirkstoff Pegatanib (S01LA03) in der nächsten Publikation der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifkation mit Tagesdosen
für den deutschen Arzneimittelmarkt des GKV-Arzneimittelindex (voraussichtlich April 2008) eine DDD vorzuschlagen. Alle weiteren Empfehlungen der Beschlussvorlage wurden angenommen und in der hier vorliegenden Beschlussfassung umgesetzt.
55
6 Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe
6
Beschlussvorlagen Neue Wirkstoffe des
Jahres 2007
6.1 Empfehlung zu ATC-Codes neuer Wirkstoffe
Änderungsvorschlag: DIMDI, per E-Mail
Sachverhalt: Situation in Deutschland
Das Arzneimittel Dynepo® mit dem neuen Wirkstoff Epoetin delta ist im ATCIndex des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) noch nicht klassifiziert.
Das Fertigarzneimittel Dynepo® mit dem Wirkstoff Epoetin delta besitzt nach
der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:
Dynepo® ist zur Behandlung einer Anämie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz angezeigt. Es kann bei dialysierten und bei nicht dialysierten
Patienten angewendet werden.
Entscheidungsempfehlung des WIdO für die amtliche deutsche Fassung der ATCKlassifikation mit definierten Tagesdosen
Es wird empfohlen, Epoetin delta einen ATC-Code B03XA04 in der Gruppe
Andere Antianämika (B03XA), Andere Antianämika (B03X), Antianämika
(B03), Blut und blutbildende Organe (B) zuzuweisen.
B03XA04
Epoetin delta
Begründung
Der vorgeschlagene ATC-Code entspricht den Grundregeln der Klassifikation
der WHO bei der Zuweisung neuer ATC-Codes.
56
6.2 ATC-Bedeutungen neuer Wirkstoffe
Der Wirkstoff des Arzneimittels Mircera®, klassifiziert unter dem ATC B03XA03
mit der ATC-Bedeutung Pegzerepoetin alfa, besitzt eine neue INN-Bezeichnung:
Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta.
Der ATC-Code B03XA03 sollte mit der neuen INN-Bezeichnung MethoxyPolyethylenglycol-Epoetin beta benannt werden.
B03XA03
Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta
Begründung
Als ATC-Bedeutungen werden, soweit verfügbar, die internationalen Freinamen
(INN) verwendet.
6.3 Empfehlung zu DDD-Berechnungen neuer Wirkstoffe
Folgenden Arzneimitteln wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex
(Stand 30. April 2007) noch keine DDD zugewiesen:
57
Tabelle 6–1: Neue Wirkstoffe
ATC mit Bedeutung
Fertigarzneimittel
Dosierungsempfehlung
nach der Fachinformation
DDD-Berechnung
A10BH01
Sitagliptin
A10BX04
Exenatid
Januvia
Die Dosis von Januvia beträgt 100 mg einmal täglich.
Die BYETTA-Behandlung sollte mit einer
100 mg O
BYETTA
Dosis von 5 μg Exenatid zweimal täglich
begonnen werden.
15 μg P (voraussichtliche WHO
DDD für 2008)2
Danach kann die Exenatid Dosis auf 10 μg
zweimal täglich erhöht werden. Eine Erhö-
B01AC22
Pletal
Cilostazol
B03XA03
MIRCERA
MethoxyPolyethylenglycolEpoetin beta
B03XA04
Dynepo
(Empfehlung)
Epoetin delta
C09XA02
Aliskiren
J05AE10 Darunavir
J05AF11 Telbivudin
L04AA24 Abatacept
Rasilez
L04AX04 Lenalidomid
REVLIMID
PREZISTA
Sebivo
ORENCIA
hung der Dosis auf über 10 μg zweimal
täglich wird nicht empfohlen.
Die empfohlene Dosis beträgt 2-mal täglich 200 mg O
100 mg.
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt
3 μg P
0,6 μg/kg KG alle 2 Wochen.
Die Anfangsdosis beträgt 50 IE/kg dreimal
pro Woche bei intravenöser Gabe bzw. 50
IE/kg zweimal pro Woche bei subkutaner
Anwendung.
Die empfohlene Dosierung von Rasilez beträgt einmal täglich 150 mg.
Die empfohlene Dosierung von PREZISTA ist
600 mg zweimal täglich mit Ritonavir.
Die empfohlene Dosis Sebivo beträgt
600 mg einmal täglich.
Für einen 70 kg Patienten 750 mg i.v. alle 4
Wochen.
Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid
beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen
1-21 im 28 Tage Zyklus (zugelassen zur
Behandlung von Patienten mit multiplen
Myelom).
1.000 I.E. P (anlehnend an die
WHO DDD für
Erythropoietin)
150 mg O
1.200 mg O
600 mg O
27 mg P (voraussichtliche WHO
DDD 2008)3
18,75 mg O (entspricht aufgrund
einer anderen
Hauptindikation
der WHO Myelodysplastisches Syndromnicht der WHO
DDD 2008 von 10
mg O)4
Fortsetzung …
____________________
58
2
Siehe: http://www.whocc.no/atcddd/.
3
4
Tabelle 6–1: Fortsetzung Neue Wirkstoffe
ATC mit Bedeutung
Fertigarzneimittel
nach der Fachinformation
DDD-Berechnung
M05BC02
Eptotermin
alfa
Osigraft
3,5 mg P
N03AF03
Rufinamid
Inovelon
N05AX13
Paliperidon
N07BA03
Vareniclin
INVEGA
In Abhängigkeit vom Ausmaß des Defekts
kann mehr als eine Durchstechflasche
(3,5 mg) zur Behandlung notwendig sein.
Die Höchstdosis sollte 2 Durchstechflaschen
nicht überschreiten.
Anwendung bei Erwachsenen 50,1 – 70,0
kg: maximal empfohlene Dosis
2400 mg/Tag.
Anwendung bei Kindern ab dem vierten
Lebensjahr und mit einem Körpergewicht
unter 30 kg, die kein Valproat erhalten: Die
Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von
200 mg eingeleitet werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann
die Dosis in Schritten von 200 mg/Tag alle
zwei Tage bis zu einer maximal empfohlenen Dosis von 1.000 mg/Tag erhöht werden.
Dosen von bis zu 3.600 mg/Tag wurden bei
einer begrenzten Anzahl von Patienten geprüft.
Die empfohlene Dosierung beträgt 6 mg
einmal täglich.
Tag 8 bis Behandlungsende:1 mg zweimal
täglich.
S01LA04 Ranibizumab
CHAMPIX
Lucentis
Die empfohlene Dosis ist 0,5 mg monatlich
injiziert.
2.400 mg O,
700 mg Kinder
DDD
6 mg O
2 mg O (voraussichtliche WHO
DDD 2008)5
0,036 DE
WIdO 2007
Es wird empfohlenen, die berechneten DDD in den amtlichen Index 2008 aufzunehmen.
A10BH01
A10BX04
A16AA06
A16AB09
B01AC22
Sitagliptin
Exenatid
Betain
Idursulfase
Cilostazol
0,1 g O
15 μg P
6gO
5 mg P
200 mg O
____________________
5
59
B03XA03
B03XA04
C09XA02
J05AE10
J05AF11
L04AA24
L04AX04
M05BC02
N03AF03
Epoetin delta
Aliskiren
Darunavir
Telbivudin
Abatacept
Lenalidomid
Eptotermin alfa
Rufinamid
N05AX13
N07BA03
S01LA04
Paliperidon
Vareniclin
Ranibizumab
3 μg P
1000 I.E. P
0,15 g O
1,2 g O
0,6 g O
27 mg P
18,75 mg O
3,5 mg P
2,4 g O,
0,7 g Kinder DDD
6 mg O
2 mg O
0,036 DE
Begründung
Die festgelegten DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen
Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen.
Beschluss der Arbeitsgruppe
Die Empfehlung der DDD des WIdO für Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin
beta (B03XA03) von 3 μg parenteral wurde von der Arbeitsgruppe abgelehnt.
Statt dessen lautet das Votum der Arbeitsgruppe für den Wirkstoff die DDD der
WHO ab 2009 von 4 μg parenteral festzulegen.6
____________________
6
60
7 Beschlussvorlagen zu allgemeinen Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände
7
Beschlussvorlagen zu allgemeinen
Änderungsvorschlägen der Hersteller und
Verbände
7.1 Empfehlungen zu allgemeinen DDD-Berechnungen
7.1.1 Berechnung von Tagesdosen; Kombinationsarzneimittel
Änderungsvorschlag
Die Tagesdosen für feste Wirkstoff-Kombinationen aus der „Liste der DDD für
Kombinationsmittel“ der WHO sollen in die amtliche Fassung übernommen
werden.
Unterlagen der Hersteller: 21
Sachverhalt: WHO
Eine Liste aller Kombinationspräparate, bei denen die zugewiesene DDD von
den aufgeführten Regeln in den Richtlinien der ATC-Klassifikation und die
DDD-Festlegung der WHO abweicht, ist beim WHO-Zentrum erhältlich und auf
der Website unter www.whocc.no auffindbar.
Die Tagesdosen der Kombinationsliste der WHO beziehen sich jeweils auf einzelne Fertigarzneimittel mit definierten Wirkstoffkonzentrationen und lassen
sich nur teilweise auf alle Fertigarzneimittel der ATC-Codierungen in Deutschland übertragen.
Abweichend von der WHO werden in Deutschland die DDD aus der Liste der
Kombinationspräparate nur verwendet, wenn sie den Dosierungsempfehlungen
61
der Hersteller aus der Fachinformation entsprechen. Die Liste ist nicht im ATCIndex integriert.7
Im Rahmen des Verfahrens zur Weiterentwicklung der amtlichen Fassung des
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die Liste der Kombinationspräparate im ATC-Index zu integrieren von der
Arbeitsgruppe abgelehnt.8
Entfällt.
Begründung
Da sich keine inhaltlichen Änderungen im Verlauf des Jahres ergeben haben,
verweist das WIdO auf das Votum der Arbeitsgruppe im Verfahren zur amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr 2007.
7.1.2 Körpergewicht
Änderungsvorschlag
Bei der DDD-Festlegung soll für Arzneimittelzubereitungen, die nach Körpergewicht dosiert werden, statt 70 kg ein Leitwert von 75 kg zu Grunde gelegt
werden.
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An-
____________________
62
7
Fricke U, Günther J, Zawinell A (2007): Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit
Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt, Methodik der ATC-Klassifikation und DDDFestlegung, GKV-Arzneimittelindex, Bonn.
8
Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 49-51: http://wido.de/fileadmin/wido/
downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.
trag, bei der DDD-Festlegung ein Körpergewicht von 75 kg zu Grunde zu legen,
von der Arbeitsgruppe abgelehnt.9
Entfällt.
Begründung
____________________
9
Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 51: http://wido.de/fileadmin/wido/ downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.
63
8 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Homöopath. ATC/DDD
8
Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände:
Homöopathische ATC/DDD
8.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen
8.1.1 Homöopathische und anthroposophische
Antiphlogistika/Antirheumatika: Zeel comp. N®
Änderungsvorschlag
Um das homöopathische Arzneimittel Zeel comp. N® im ATC-Index abbilden zu
können, soll ein neuer ATC-Code unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika und Antirheumatika in Kombination (M01BH) eingerichtet
werden.
Unterlagen der Hersteller: 10 und 18
Sachverhalt: WHO-Klassifikation
Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert im
ATC-System keine homöopathischen und anthroposophischen Arzneimittel.
Um eine ausreichende Übersicht über solche Arzneimittel zu erhalten, die für
jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassene–,
homöopathische und anthroposophischen Arzneimittel mit eindeutig zuweisba-
64
rem Anwendungsgebiet im ATC-System ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind
auf der 4. Ebene mit dem Buchstaben H gekennzeichnet.10
Nach den Informationen der AMIS-Datenbank leiten sich für Zeel comp. N® die
Anwendungsgebiete von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu
gehören: rheumatische Gelenkbeschwerden.
Im aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand
30. April 2007) sind in der Gruppe M09A: Andere Mittel gegen Störungen des
Muskel- und Skelettsystems, folgende homöopathische und anthroposophische
ATC-Codierungen zugewiesen:
M09AH
Andere homöopathische und anthroposophische Zubereitungen
gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems
M09AH20
Kombinationen
Es wird empfohlen, keinen neuen ATC-Code unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika und Antirheumatika in Kombination (M01BH)
einzurichten.
Begründung
Das Arzneimittel lässt sich unter dem ATC-Code M09AH: Andere homöopathische und anthroposophische Zubereitungen gegen Störungen des Muskel- und
Skelettsystems, M09AH20: Kombinationen, ausreichend abbilden.
____________________
10
65
8.1.2 Homöopathische und anthroposophische
Antiphlogistika/Antirheumatika: Traumeel S®
Änderungsvorschlag
Um das homöopathische Arzneimittel Traumeel S® abbilden zu können, sollen
unter: Homöopathische und anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika
in Kombination (M01BH) und unter: Homöopathische und anthroposophische
Stomatologika (A01AH) neue ATC-Codierungen eingerichtet werden.
Unterlagen der Hersteller: 10,19
jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte registrierte –,
homöopathische und anthroposophische Arzneimittel mit eindeutig zuweisbarem Anwendungsgebiet im ATC-System, ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind
Nach den Informationen der AMIS-Datenbank befindet sich Traumeel S® in der
Nachregistrierung. Die Arzneimittel sind verkehrsfähig, müssen aber noch abschließend bearbeitet werden. Anwendungsgebiete werden nicht angegeben.12
Es wird empfohlen, keine neuen ATC-Codierungen unter: Homöopathische und
anthroposophische Antiphlogistika/Antirheumatika in Kombination (M01BH)
und unter: Homöopathische und anthroposophische Stomatologika (A01AH)
für das Arzneimittel einzurichten und die abschließende Bearbeitung durch das
____________________
66
11
12
AMIS Datenbank
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte abzuwarten. Homöopathika ohne registrierte Anwendungsgebiete können im ATC-Index unter V60
AA Homöopathika mit Pharmazentralnummer oder V60 AB Homöopathika
ohne Pharmazentralnummer abgebildet werden.
V60AA
V60AB
Homöopathika mit Pharmazentralnummer
Homöopathika ohne Pharmazentralnummer
Begründung
Die vom Hersteller angegebenen Anwendungen beziehen sich auf angemeldete
Anwendungsgebiete, die noch nicht abschließend vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte bearbeitet wurden.
8.1.3 Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa:
Vertigoheel®
Änderungsvorschlag
Um das homöopathische Kombinationsarzneimittel Vertigoheel® im ATC-Index
abbilden zu können, soll unter N07CH: Homöopathische und anthroposophische Antivertiginosa ein neuer ATC-Code eingerichtet werden.
jedoch nur eine geringe Marktbedeutung besitzen, wurden für im Markt befindliche – vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte registrierte –,
homöopathische und anthroposophische Arzneimittel mit eindeutig zuweisba-
67
rem Anwendungsgebiet im ATC-System, ATC-Gruppen geschaffen. Diese sind
Nach den Informationen der AMIS-Datenbank leiten sich für Vertigoheel® die
Anwendungsgebiete von den homöopathischen Arzneimittelbildern ab. Dazu
gehören: Verschiedene Schwindelzustände.14
Im aktuellen ATC-Index mit DDD-Angaben des GKV-Arzneimittelindex (Stand
30. April 2007) sind in der Gruppe N07C: Antivertiginosa bereits folgende homöopathische und anthroposophische ATC-Codierungen zugewiesen:
N07CH
N07CH20
Homöopathische und anthroposophische Antivertigonosa
Kombinationen
Entfällt, da der gewünschte ATC-Code bereits besteht.
N07CH
N07CH20
Homöopathische und anthroposophische Antivertigonosa
Kombinationen
Begründung
Im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007), der als
Grundlage für das Verfahren des amtlichen Index 2008 dient, ist es bereits
möglich, homöopathische und anthroposophische Kombinationsarzneimittel
mit dem Anwendungsgebiet Schwindelzustände abzubilden.
____________________
68
13
14
AMIS Datenbank
9 Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD
9
Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände:
Chemische ATC/DDD
9.1 Empfehlungen zu ATC-Änderungen oder neuen ATCCodierungen
9.1.1 Eplerenon
Änderungsvorschlag
Eplerenon soll einen zusätzlichen ATC-Code in einer neuen ATC-Gruppe unter:
Mittel mit Wirkung auf das Renin-Antiotensin-System (C09): Andere Mittel mit
Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (C09X), „Hemmstoffe des ReninAngiotensin-Aldosteron-Systems (C09XB)“ erhalten.
Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert
den Wirkstoff Eplerenon in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Diuretika
(C03), Kalium-sparende Mittel (C03D), Aldosteron-Antagonisten (C03DA), ATCCode C03DA04.15
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, einen zusätzlichen ATC-Code für Eplerenon zuzuweisen, abgelehnt.16
____________________
15
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo.
16
69
9
Beschlussvorlagen zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände: Chem. ATC/DDD
Entfällt.
Begründung
9.1.2 Escherichia coli
Änderungsvorschlag
Um das Arzneimittel Mutaflor® mit dem Wirkstoff Escherichia coli, Stamm
Nissle 1917, zugelassen zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase und zur Behandlung chronischer Obstipation, im ATC-Index abbilden zu
können, sollen in den ATC-Gruppen A06 Laxanzien und A07E Antidiarrhoika
und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva neue ATC-Codierungen zugewiesen werden.
Unterlagen der Hersteller: 1, 2
Escherichia coli wird vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology nicht im ATC-System klassifiziert.
In Deutschland werden Arzneimittel mit Escherichia coli im ATC-Index des
GKV-Arzneimittelindex (Stand 30. April 2007) in den Gruppen: Mikrobielle
Antidiarrhoika (A07FA06), Andere Urologika (G04BX15), Bakterielle Immunstimmulanzien (L03AG) und Andere Mittel gegen Störungen des Muskelund Skelettsystems (M09AX09) klassifiziert.
Das Fertigarzneimittel Mutaflor® mit dem Wirkstoff E. coli, Stamm Nissle 1917
besitzt nach der Fachinformation folgende Anwendungsgebiete:
Colitis ulcerosa in der Remissionsphase und Chronische Obstipation.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) hat in den Richtlinien über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung in der „OTC70
Übersicht“ unter 16.4.13 den E. coli, Stamm Nissle 1917 nur zur Behandlung
der Colitis ulcerosa in der Remissionsphase bei Unverträglichkeit von Mesalazin
als ausnahmsweise verordnungsfähiges Arzneimittel aufgenommen.17
Es wird empfohlen, unter der ATC-Gruppe A07E: Intestinale Antiphlogistika
eine Gruppe A07EF: Mikrobielle Antiphlogistika einzurichten und Escherichia
coli, Stamm Nissle 1917 den ATC-Code A07EF01 zuzuweisen. Eine zusätzliche
Codierung in der Gruppe der Laxantien wird nicht empfohlen.
A07EF
A07EF01
Mikrobielle Antiphlogistika
Escherichia coli, Stamm Nissle 1917
Begründung
Pharmazeutische Zubereitungen erhalten nach den Grundregeln der ATCKlassifikation nur einen ATC-Code und werden nach ihrer Hauptindikation
klassifiziert. Unter Bezug auf die Richtlinien des GBA über die Verordnung von
Arzneimitteln zur Behandlung der Colitis ulcerosa wird empfohlen, diese für
die ATC-Zuweisung zu berücksichtigen.
9.1.3 Bisphosphonate, Kombinationen
Änderungsvorschlag
Der Kombination der Wirkstoffe Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol soll
ein eigener ATC-Code in der ATC-Gruppe Bisphosphonate, Kombinationen
M05BB04 zugewiesen werden.
Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology klassifiziert die
Bisphosphonate in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen (M05), Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation (M05B), Bisphosphonate (M05BA).
____________________
17
http://www.g-ba.de/downloads/36-232-3/RL-AMR-2007-01-18.pdf
71
9
Kombinationspräparate werden in einer eigenen ATC-Ebene klassifiziert:
Bisphosphonate, Kombinationen (M05BB).18
Im WHO ATC-Index 2008 ist vorgesehen, der Kombination von Risedronsäure,
Calcium und Colecalciferol einen neuen ATC-Code unter M05BB04 zuzuweisen:
M05BB04
Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol; Sequenzialpräparate
In der ATC-Klassifikation für den deutschen Arzneimittelmarkt besitzt die
Wirkstoffkombination aus Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol bisher
keinen eigenen ATC-Code.
Seit dem 15. September 2007 ist das Arzneimittel Actonel plus® mit dieser
Wirkstoffkombination auf dem Markt. Es ist für folgende Anwendungsgebiete
zugelassen:
Behandlung der postmenopausalen Osteoporose – zur Verringerung des Risikos
von Wirbelkörperfrakturen. Behandlung der manifesten postmenopausalen Osteoporose – zur Verringerung des Risikos von Hüftfrakturen. Dieses Arzneimittel ist nur für solche Patienten bestimmt, bei denen die enthaltene Calciumund Vitamin D3-Menge als ausreichend zur Ergänzung des Bedarfs erachtet
wird.19
Es wird empfohlen, für die Wirkstoffkombination von Risedronsäure, Calcium
und Colecalciferol den vorgesehenen ATC-Code der WHO ab 2008 in der amtlichen Fassung des ATC-Index für Deutschland im Jahr 2008 zu übernehmen:
M05BB04
Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol; Sequenzialpräparate
Begründung
Am 15. September 2007 wurde ein Fertigarzneimittel mit der oben genannten
Wirkstoffkombination in Deutschland im Markt eingeführt, das mit dem ATCCode im ATC-Index abgebildet werden kann.
____________________
72
18
19
AMIS Datenbank (Stand: 13.07.2007)
9.1.4 Edrecolomab
Änderungsvorschlag
Der ATC-Code für den Wirkstoff Edrecolomab (frühere Bezeichnung MoAB171A) soll aus dem ATC-Index gelöscht werden.
den Wirkstoff Edrecolomab in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Antineoplastische Mittel (L01), Andere Antineoplastische
Mittel (L01X), Monoklonale Antikörper (L01XC), ATC-Code L01XC01.20
Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Edrecolomab (Panorex®) sind seit dem
25.06.2001 in Deutschland nicht mehr verkehrsfähig. Sie waren für folgende
Anwendungsgebiete zugelassen:
Postoperative adjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms im Stadium Dukes C.21
Es wird empfohlen, den ATC-Code für Edrecolomab weiterhin im ATC-Index
abzubilden.
L01XC
L01XC01
Monoklonale Antikörper
Edrecolomab
Begründung
ATC-Codierungen für Arzneimittel, die vom Markt genommen wurden, sollten
im ATC-System erhalten bleiben, um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit
mit historischen Daten zu ermöglichen.22
____________________
20
21
AMIS Datenbank
73
9
9.1.5 Benfotiamin
Änderungsvorschlag
Um Benfotiamin-haltige Arzneimittel mit neurologischen Anwendungsgebieten
abbilden zu können, soll Benfotiamin ein zusätzlicher ATC-Code in der Gruppe
Andere Mittel für das Nervensystem (N07X) zugewiesen werden.
Benfotiamin in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine
(A11), Vitamin B1, rein und in Kombination mit Vitamin B6 und B12 (A11D),
Vitamin B1, rein (A11DA), ATC-Code A11DA03.23
In Deutschland sind Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Benfotiamin für folgende neurologische Anwendungsgebiete zugelassen:
Milgamma® 300 mg Filmtabletten: Neurologische Systemerkrankungen durch
nachgewiesenen Mangel an Vitamin B1 und B6.24
Es wird empfohlen, Benfotiamin in der Gruppe Andere Mittel für das Nervensystem (N07X) keinen ATC-Code zuzuweisen.
A11DA03
Benfotiamin
Begründung
Die zugelassene neurologische Indikation von benfotiaminhaltigen Arzneimitteln bezieht sich auf einen nachgewiesenen Mangel an Vitamin B1 und B6 und
wird hinreichend in der ATC-Gruppe Vitamine (A11) abgebildet.
74
22
Siehe auch: Grundregeln für Änderungen der ATC-Klassifikation. WHO Collaborating Centre for
Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATC-Klassifikation und DDD Festlegung
mit DDD. Oslo. S. 19.
23
24
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Milgamma®.
9.1.6 Bupropion
Änderungsvorschlag
Bupropion soll neben dem bestehenden ATC-Code N07BA02 (Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit) ein weiterer ATC-Code in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX) zugewiesen werden (siehe auch 8.2.16).
den Wirkstoff Bupropion in die Gruppe Nervensystem (N), Andere Mittel für
das Nervensystem (N07), Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen
(N07B), Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit (N07BA), ATC-Code
N07BA02.
Dem ATC-Code wurde eine orale DDD von 0,3 g zugewiesen.25
Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Bupropion sind in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
• Zur Unterstützung und Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger
Patienten. Die Anfangsdosierung beträgt 150 mg einmal täglich während der
ersten sechs Tage, diese wird ab Tag 7 auf 150 mg zweimal täglich heraufgesetzt.26
• Zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer
Major Depression). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täglich. Eine optimale Dosis wurde in klinischen Studien nicht ermittelt. Zeigt
sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die
Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden.27
____________________
25
26
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Zyban®.
27
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Elontril®
75
9
Es wird empfohlen, Bupropion einen zusätzlichen ATC-Code in der Gruppe
N06AX (Andere Antidepressiva) zuzuweisen.
N06AX25
Bupropion
0,15 g O
Begründung
Auf dem deutschen Arzneimittelmarkt steht ein bupropionhaltiges Arzneimittel
zur Behandlung von depressiven Erkrankungen zur Verfügung, das mit dem
bestehenden ATC-Code in der Gruppe Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit nicht abgebildet werden kann.
9.1.7 Heparingruppe
Änderungsvorschlag
Die DDD von Tinzaparin (B01AB10) soll auf Grundlage der „Behandlung von
Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankung“ festgelegt werden.
Alle im Markt vorhandenen niedermolekularen Heparine sollten in zwei Indikationsgebiete unterteilt werden: Primärprophylaxe und Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse (siehe auch 8.2.6)
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der therapeutischen Dosierung
festzulegen, von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Stattdessen lautete das Votum
der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Heparine keine Änderungen vorzunehmen.28
Entfällt.
____________________
28
76
Siehe Beschlussfassung für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1. Dezember 2006, Seite 77-79:
http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf.
B01AB10
Tinzaparin
3,5 TSD E P anti Xa
Begründung
9.2 Empfehlungen zu DDD-Änderungen
9.2.1 Protonenpumpenhemmer
Die DDD von Pantoprazol, ATC A02BC02, soll auf 20 mg oral und parenteral,
die DDD von Lansoprazol, ATC A02BC03, auf 15 mg oral, die DDD von Rabeprazol, ATC A02BC04, auf 10 mg oral und parenteral und die DDD von Esomeprazol, ATC A02BC05, auf 20 mg oral und parenteral festgelegt werden.
Unterlagen der Hersteller: 24, 27, 31, 49
Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol werden von
der WHO in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Mittel bei
säurebedingten Erkrankungen (A02), Mittel bei peptischem Ulkus und gastroösophagealer Refluxkrankheit (A02B), Protonenpumpenhemmer (A02BC) klassifiziert.
Die DDD beziehen sich auf die Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit.29
Im ATC-Index 2007 sind in der ATC Gruppe der Protonenpumpenhemmer
(A02BC) folgende DDD festgelegt:
____________________
29
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD. Oslo
77
9
Tabelle 9–1: Protonenpumpenhemmer
ATC; Wirkstoff
ATC-Index mit DDD
des GKV-AI 2007
ATC-Index mit
DDD der WHO
2007
Amtliche Fassung des
ATC-Index mit DDDAngaben für Deutschland
im Jahr 2007
A02BC01; Omeprazol
20 mg o, p
20 mg o, p
20 mg o, p
A02BC02, Pantoprazol
40 mg o, p
40 mg o, p
20 mg o, p
A02BC03; Lansoprazol
30 mg o
30 mg o
15 mg o
A02BC04; Rabeprazol
20 mg o
20 mg o
10 mg o, p
A02BC05; Esomeprazol
20 mg o, p
30 mg o, p
20 mg o, p
WIdO 2007
Abweichend von den WHO-Empfehlungen wurde im ATC-Index des GKVArzneimittelindex (Stand 30. April 2007) die DDD für Esomeprazol in Übereinstimmung mit den Fachinformationen des Herstellers und unter Einbeziehung
des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstandes auf 20 mg oral und parenteral festgelegt. Die DDD für Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol entspricht dem derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisstand30 sowie der Beschlusslage der Arbeitsgruppe (AG) ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der
Klassifikation im Gesundheitswesen (KKG) vom 1.12.2006, jedoch nicht der
amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahr
2007. Hierin hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) die DDD für
Lansoprazol auf 15 mg oral, für Pantoprazol auf 20 mg und für Rabeprazol auf
10 mg oral und parenteral festgelegt.31
____________________
78
30
Kilbinger H (2006): Gutachten zur Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit. In: Fricke U / Zawinell A:
Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Beschlussfassung der ATC-Arbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1.12.2006, Bonn 2006: 210-229. URL
http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atc-beschluss_1206.pdf
(4.4.2007).
31
Fricke U / Zawinell A: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den
deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5 SGB V. – Beschlussfassung der ATCArbeitsgruppe des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 1.12.2006,
Bonn 2006: 210-229. URL http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_
atc-beschluss_1206.pdf (4.4.2007).
Entfällt.
A02BC01
A02BC02
A02BC03
A02BC04
A02BC05
Omeprazol
Pantoprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Esomeprazol
20 mg O,P
40 mg O,P
30 mg O
20 mg O
20 mg O,P
Begründung
Die Empfehlung des WIdO wurde von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Statt dessen
lautet das Votum der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Protonenpumpenhemmer die DDD entsprechend der amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDDAngaben für Deutschland im Jahre 2007 festzulegen.
9.2.2 Sulfasalazin
Änderungsvorschlag
Die DDD „1 Standarddosis“ für sulfasalazinhaltige Klysmen in der ATC-Gruppe
Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel (A07EC) soll gelöscht werden.
den Wirkstoff Sulfasalzin in die ATC-Gruppe Alimentäres System, Antidiarrhoika und intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva (A07), Intestinale Antiphlogistika (A07E), Aminosalicylsäure und ähnliche Mittel (A07EC) unter dem
ATC-Code A07EC01.
79
9
Sulfasalazin wurde eine orale und rektale DDD von 2 g zugewiesen.32
Seit Februar 2003 (Azulfidine® Klysmen) sind in Deutschland keine sulfasalazinhaltigen Klysmen auf den Arzneimittelmarkt mehr verfügbar.
Es wird empfohlen, die DDD von 1 Standarddosis für die Applikationsform
Klysma beizubehalten.
A07EC01
Sulfasalazin
2 g O,R; Standarddosis: 1 Klysma
Begründung
DDD für Arzneimittel, die vom Markt genommen wurden, sollten im ATCSystem erhalten bleiben, um den Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen.
9.2.3 Paricalcitol
Änderungsvorschlag
Die DDD von Paricalcitol soll auf 1 μg parenteral festgelegt werden.
Unterlagen der Hersteller: 4 und 23
Paricalcitol in die Gruppe Alimentäres System und Stoffwechsel (A), Vitamine
(A11), Vitamin A und D, inkl. deren Kombinationen (A11C), Vitamin D und
Analoga (A11CC), ATC-Code A11CC07.33
Die DDD der Wirkstoffgruppe basieren auf der therapeutischen Anwendung.34
____________________
32
33
34
80
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATCKlassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
Die DDD von Paricalcitol wird voraussichtlich im Januar 2008 vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology auf 5 μg parenteral festgelegt. Die DDD Zuweisung wird am 24. Oktober in Oslo von der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology (Internationale Arbeitsgruppe der WHO für die Methodik der Arzneimittelstatistik) abschließend beraten.35
Calcitriol (A11CC04), das in den publizierten klinischen Studien als Referenzsubstanz zu Paricalcitol verwendet wird, wurde eine orale und parenterale DDD
von 1 μg zugewiesen.36
Das Fertigarzneimittel Zemplar® mit dem Wirkstoff Paricalcitol ist in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämodialysepflichtig sind.
Paricalcitol wird intravenös nicht öfter als jeden zweiten Tag während der Dialyse angewendet. Aus der Dosierungsempfehlung in der Fachinformation lässt
sich keine durchschnittliche Tagesdosis berechnen. Die Initialdosis an Paricalcitol sollte anhand des Parathormon (PTH)-Spiegels nach folgender Formel berechnet werden:
Initialdosis (in μg) = Ausgangsspiegel des intakten PTH in pg/ml /80
In den publizierten klinischen Studien wurde mehrheitlich ein Dosierungsverhältnis von Calcitriol zu Paricalcitol in Höhe von 1 zu 4 eingesetzt.
Es wird empfohlen, das abschließende Ergebnis der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology am 24. Oktober in Oslo abzuwarten und in der Beratung zu berücksichtigen.
____________________
35
www.whocc.no
36
81
9
Begründung
Die Empfehlungen in der Fachinformation beeinhalten keine Hinweise für eine
durchschnittliche Tagesdosis. Nach den publizierten Studien lässt sich eine
DDD für Paricalcitol in Höhe von 4 μg ermitteln.
9.2.4 Bisoprolol
Änderungsvorschlag
Die orale DDD von Bisoprolol (C07AB07) soll von 10 mg auf 5 mg abgesenkt
werden.
Bisoprolol in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Beta-AdrenorezeptorAntagonisten (C07), Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten (C07A), Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv (C07AB), ATC-Code: C07AB07.
Bisoprolol wurde eine orale DDD von 10 mg zugewiesen.37
Die DDD bezieht sich auf die Behandlung des leichten bis mittelschweren Bluthochdrucks.38
Die in Deutschland zugelassenen Bisoprololpräparate mit dem Anwendungsgebiet Hypertonie besitzen 2 Arten von Dosierungsempfehlungen:
Beispiel Concor®
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei
leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis zu 105 mmHg)
kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend sein. Bei Bedarf
kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene
Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.
____________________
37
38
82
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATCKlassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
Beispiel Bisoprolol ratiopharm®
Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, mit der
geringst möglichen Dosis zu beginnen. Bei manchen Patienten können
5 mg/Tag ausreichend sein. Die übliche Dosis beträgt 10 mg 1-mal täglich bei
einer empfohlenen maximalen Tagesdosis von 20 mg.
Es wird empfohlen, die vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology festgelegte orale DDD von 10 mg Bisoprolol beizubehalten.
C07AB07
Bisoprolol
10 mg O
Begründung
Die DDD entspricht den Dosierungsempfehlungen der Fachinformationen der
im Markt befindlichen Bisoprololpräparate mit dem Anwendungsgebiet Hypertonie.
Die Arbeitsgruppe stimmt der Empfehlung des WIdO zu und empfiehlt, in der
2008 den Hinweis aufzunehmen, dass die DDD auf das Bisoprololhemifumarat
bezogen ist.
9.2.5 Angiotensin-II-Antagonisten: Candesartan und Olmesartan
Änderungsvorschlag
Die orale DDD von Candesartan (C09CA06) soll auf 8 mg festgelegt bleiben. Die
orale DDD von Olmesartan medoxomil (C09CA08) soll auf 10 mg abgesenkt
werden.
Unterlagen der Hersteller: 6, 26, 29 und 30.
Angiotensin-II-Antagonisten in die Gruppe Kardiovaskuläres System (C), Mittel
83
9
mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System (C09), Angiotensin-IIAntagonisten, rein (C09C), Angiotensin-II-Antagonisten, rein (C09CA).39
Die DDD der Wirkstoffgruppe beziehen sich auf die Behandlung der leichten bis
mittelschweren Hypertonie.40
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die orale DDD von Olmesartan auf 10 mg abzusenken, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.41
Entfällt.
C09CA06
C09CA08
Candesartan
Olmesartan medoxomil
8 mg O
20 mg O
Begründung
____________________
84
39
40
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
41
9.2.6 Heparingruppe
Änderungsvorschlag
Die DDD von Tinzaparin (B01AB10) soll auf Grundlage der „Behandlung von
Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankung“ festgelegt werden
(siehe auch 8.1.7).
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die DDD von Tinzaparin auf Grundlage der therapeutischen Dosierung
festzulegen, von der Arbeitsgruppe abgelehnt. Stattdessen lautete das Votum
der Arbeitsgruppe, in der Gruppe der Heparine keine Änderungen vorzunehmen.42
Entfällt.
B01AB10
Tinzaparin
3,5 TSD E P anti Xa
Begründung
____________________
42
85
9
9.2.7 Dydrogesteron und Estrogen
Änderungsvorschlag
Die oralen DDD von 0,75 Dosiseinheiten für die Zykluspackungen von Kombinationen aus Dydrogesteron und Estrogen unter G03FA14 und G03FB08 sollen
aus dem ATC-Index gelöscht werden.
Wirkstoffkombination Dydrogesteron und Estrogen in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone (G), Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems (G03), Gestagene und Estrogene in Kombination (G03F), Gestagene
und Estrogene, fixe Kombinationen (G03FA) und Gestagene und Estrogene,
Sequenzialpräparate, ATC-Codierungen: G03FA14 und G03FB08.
Die DDD für Kombinationspräparate aus Estrogen und Gestagen beziehen sich
auf die Anwendung zur postmenopausalen Substitutionstherapie in Zyklen von
28 Tagen. Dementsprechend beträgt die DDD für Zykluspackungen mit 21 bzw.
28 Tabletten 0,75 bzw. 1 DE.43
In Deutschland waren und sind keine Zykluspackungen mit der Wirkstoffkombination Dydrogesteron und Estrogen mit 21 Tabletten zugelassen.44
Es wird empfohlen, die orale DDD bei Zykluspackungen mit 21 Tablette von
0,75 Dosiseinheiten aus dem ATC-Index für die ATC-Codierungen G03FA14
und G03FB08 zu löschen und ausschließlich die DDD für Zykluspackungen mit
28 Tabletten beizubehalten.
G03FA14
Dydrogesteron und Estrogen
Zykluspackung mit 28 Tabletten 1 DE O
____________________
43
44
86
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007d): Richtlinien für die ATCKlassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
AMIS Datenbank
G03FB08
Dydrogesteron und Estrogen Zykluspackung mit 28 Tabletten
1 DE O
Begründung
In Deutschland sind und waren keine Zykluspackungen mit der Wirkstoffkombination Dydrogesteron und Estrogen mit 21 Tabletten zugelassen.
9.2.8 Koloniestimulierende Faktoren
Änderungsvorschlag
Die parenterale DDD von Lenograstim (L03AA10) soll von 0,35 mg auf 0,26 mg
abgesenkt werden. Gleichzeitig soll die parenterale DDD von Pegfilgrastim von
0,3 mg auf 1 mg angehoben werden.
WirkstoffGruppe Koloniestimulierende Faktoren unter Antineoplastische und
immunmodulierende Mittel (L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Immunmodulatoren (L03A), Koloniestimulierende Faktoren (L03AA).45
Die DDD für Pegfilgrastim basiert auf der angegebenen Menge an Filgrastim
und auf dem Gebrauch als Einzeldosis pro Chemotherapiezyklus. Die DDD der
anderen Granulozytenkoloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) bezieht sich auf
die tägliche Dosis für sechs nachfolgende Tage.46
L03AA02
L03AA10
L03AA13
Filgrastim
Lenograstim
Pegfilgrastim
0,35 mg P
0,35 mg P
0,3 mg P
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der An____________________
45
46
87
9
trag, die DDD von Lenograstim und Pegfilgrastim zu ändern, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.47
Entfällt.
Begründung
Die Arbeitsgruppe stimmt der Empfehlung des WIdO zu und empfiehlt in der
2008, den Hinweis aufzunehmen, dass die DDD von Lenograstim (L03AA10)
und Filgrastim (L03AA02) auf kg Körpergewicht bezogen ist.
9.2.9 Interferon β-1a
Änderungsvorschlag
Die subkutane DDD von Interferon beta-1a (L03AB07) soll entweder in zwei
DDD für die Dosierungen von 44 μg und 22 μg jeweils dreimal wöchentlich
aufgetrennt oder von 18,86 μg auf 14,14 μg abgesenkt werden.
Interferone in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel
(L), Immunstimulanzien (L03), Zytokine und Immunmodulatoren (L03A), Interferone (L03AB).48
____________________
88
47
48
Die DDD für Interferon-alfa bezieht sich auf die Behandlung der chronisch aktiven Hepatitis B, während die DDD für Interferon-beta sich auf die Behandlung der multiplen Sklerose bezieht.
Die DDD für Interferon-beta-1a basiert auf der intramuskulären (i.m.) Gabe.49
In Deutschland werden für intramuskuläre und subkutane Darreichungsformen
von Interferon beta-1a unterschiedliche Dosierungen angewendet. Daher wurde
für subkutane Darreichungsformen eine DDD von täglich 18,86 μg festgelegt.
Für intramuskuläre Darreichungsformen wurde die parenterale DDD der WHO
von 4,3 μg zu Grunde gelegt.50
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die subkutane DDD von Interferon beta-1a auf 14,14 mcg abzusenken,
von der Arbeitsgruppe abgelehnt.51
Entfällt.
Begründung
____________________
49
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und
Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
50
51
89
9
9.2.10 Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren
Änderungsvorschlag
Die DDD sollen an die Versorgungsrealität angepasst werden und die Kriterien
für die Berechnung der DDD offengelegt werden.
Das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology wird ab 2008
unter: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva( L04A) eine eigene Gruppe für Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) einrichten.52
Die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beziehen sich auf die
Behandlung der rheumatoiden Arthritis.53
Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren werden im ATC-Index des
GKV-Arzneimittelindex 2007 in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Immunsuppressiva (L04), Immunsuppressiva (L0A), Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB) mit folgenden Tagesdosen klassifiziert:
L04AB01
L04AB02
L04AB03
L04AB04
Etanercept
Infliximab
Afelimomab
Adalimumab
In Deutschland sind
Inhibitoren im Markt:
7 mg P; 3 mg P Kinder DDD
3,75 mg P
0,1 g P
2,9 mg P
folgende Tumornekrosefaktor alpha
(TNF-alpha)-
____________________
90
52
53
Tabelle 9–2: Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren (L04AB)
ATC mit DDD im
GKV-Arzneimittelindex 2007
Fertigarzneimittel
Dosierungsempfehlung nach der Fachinformation zur Behandlung der rheumatoiden
Arthritis
DDDBerechnung
L04AB01,
Etanercept
7 mg P; 3 mg P
Kinder DDD
L04AB02;
Infliximab
3,75 mg P
Enbrel®
25 und
50 mg
Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wö50 mg/7 Tage
chentlich 25 mg Enbrel. Alternativ dazu zeigte = 7,14285 mg
sich, dass 50 mg Enbrel, einmal wöchentlich
gegeben, sicher und wirksam sind.
Remicade®
L04AB04; Adalimumab
2,9 mg P
Humira®
Eine Dosis von 3 mg/kg wird als intravenöse
Infusion verabreicht. Der Erstinfusion folgen
weitere Infusionen mit einer Dosierung von
3 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8
Wochen.
Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider
Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von
Humira 40 mg Adalimumab, die jede zweite
Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird.
3mg x 70 kg
KG/56 Tage
= 3,75 mg
40mg/14 Tage
= 2,85714 mg
WIdO 2007
Es wird empfohlen, die DDD für Etanercept, Infliximab und Adalimumab beizubehalten.
Darüber hinaus sollte die DDD von Afelimomab sollte gelöscht werden, da in
Deutschland kein Arzneimittel mit diesem Wirkstoff zugelassen ist und auch
die WHO diesem Wirkstoff bisher keine DDD zugewiesen hat.54
L04AB01
L04AB02
L04AB03
L04AB04
Etanercept
Infliximab
Afelimomab
Adalimumab
7 mg P; 3 mg P Kinder DDD
3,75 mg P
2,9 mg P
Begründung
Die zugewiesenen Tagesdosen entsprechen den Dosierungsempfehlungen der
festgelegten Hauptindikation: Behandlung von rheumatoider Arthritis der in
Deutschland im Markt befindlichen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)Inhibitoren.
____________________
54
Redaktionelle Anmerkung: Anakinra (L04AC03) wird weiterhin die bestehende WHO DDD von
0,1 g P zugewiesen. Diese DDD ist bereits seit 2006 in Deutschland amtlich.
91
9
9.2.11 Bisphosphonate
Änderungsvorschlag
Für Etidronsäure, Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure sollen die
DDD der Monosubstanzen und der entsprechenden Kombinationen auf die
Wirkstoffmenge der jeweiligen freien Säure bezogen werden.
Für Ibandronsäure sollen zusätzlich orale DDD zur Behandlung der Osteoporose
(5 mg) und zur Behandlung der Tumorosteolyse (50 mg) aufgenommen werden.
Es sollen insgesamt folgende Änderungen in der Gruppe der Bisphosphonate
vorgenommen werden:
Tabelle 9–3: Änderungsvorschläge Bisphosphonate
ATC
Bedeutung
DDD im GKV-Arzneimittelindex
(Stand 30. April 2007)
DDD-Vorschlag
M05BA01
Etidronsäure
M05BA02
Clodronsäure
M05BA03
Pamidronsäure
M05BA06
Ibandronsäure
0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro
Behandlungszyklus
Behandlungszyklus
60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
5 mg O; 6 mg P Dosis pro
Behandlungszyklus;
3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus Osteoporose
M05BA07
Risedronsäure
M05BB01
Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate
Risedronsäure und
Calcium, Sequenzialpräparate
Risedronsäure, Calcium
und Colecalciferol,
Sequenzialpräparate
Behandlungszyklus
Behandlungszyklus
50,6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
Zusätzlich: 5 mg O zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose und
50 mg O zur Behandlung
der Tumorosteolyse
4,64 mg O; 27,8 mg O
Morbus Paget
0,33 g O bezogen auf
Etidronsäure
M05BB02
(ATC noch
nicht vergeben)
5 mg O; 30 mg O Morbus
Paget
0,4 g O bezogen auf
Etidronsäure
4,64 mg O bezogen auf
Risedronsäure
4,64 mg O bezogen auf
Risedronsäure
WIdO 2007
92
Unterlagen der Hersteller: 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46
Bisphosphonate in die Gruppe Muskel- und Skelettsystem (M), Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen (M05), Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation (M05B), Bisphosphonate (M05BA).
Kombinationspräparate werden in einer eigenen ATC-Ebene klassifiziert:
Bisphosphonate, Kombinationen (M05BB).55
Die DDD für Bisphosphonate beziehen sich auf die Behandlung der Osteoporose, wenn dies eine zugelassene Indikation ist. Die DDD für Clodronsäure, Pamidronsäure, Zoledronsäure, parenterale Etidronsäure und parenterale Ibandronsäure beziehen sich auf die Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie. Da die Behandlungsdauer der intravenösen Therapiezyklen mit
Bisphosphonaten zwischen 1 und 5 Tagen variiert, werden die DDD für die parenteralen Darreichungsformen nach der Dosis für den gesamten Zyklus festgelegt. Die DDD für die oralen Darreichungsformen, die vor allem im Rahmen der
Erhaltungstherapie zum Einsatz kommen, werden nach der täglichen Dosis
festgesetzt. Die DDD für Alendronsäure, Risedronsäure und orale Etidronsäure
beruhen auf der Behandlung der Osteoporose. Die DDD für Tiludronsäure bezieht sich auf die Behandlung des Morbus Paget.56
Zusätzlich zur internationalen Systematik erhalten hochdosierte orale Zubereitungen der Risedronsäure (30 mg pro Einzeldosis), die ausschließlich zur Behandlung des Morbus Paget zugelassen sind, eine DDD von 30 mg. Für parenterale Zubereitungen der Ibandronsäure, die ausschließlich zur Behandlung der
Osteoporose zugelassen sind, wurde eine DDD von 3 mg festgelegt. Die DDD
bezieht sich auf einen Behandlungszyklus von 90 Tagen.57
____________________
55
56
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): ATC-Index mit DDD und
Richtlinien für die ATC-Klassifikation und die DDD-Festlegung. Oslo.
57
93
9
Tabelle 9–4:
Präparat
Bisphosphonate M05BA und M05BB
Bestandteil nach Fachinformation
bezogen
auf
M05BA01 Etidronsäure 0,4 g O (Osteoporose); 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus
(Tumor-induzierte Hyperkalzämie)
Diphos®
1 TABL = 200 mg Etidronsäure,
Dinatriumsalz (Natriumetidronat)
Morbus Paget: Die Tagesdosis beträgt im Allgemeinen
5 mg/kg Körpergewicht.
Salz
Didronel ®
1 TABL = 200 mg Etidronsäure,
Dinatriumsalz (Natriumetidronat)
Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosierung ist 2 TABL Didronel (400 mg) pro Tag für 14 Tage.
Salz
M05BA02 Clodronsäure 1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus
Ostac®
1 FTBL = 520 mg Clodronsäure,
Dinatriumsalz entspr. 649,7 mg
Clodronsäure, Dinatriumsalz
4 H2O
Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die
Tagesdosis beträgt im Allgemeinen 2 FTBL. Im Einzelfall
kann eine höhere Tagesdosis – bis maximal 4 FTBL –
notwendig sein.
Säure
M05BA03 Pamidronsäure 60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
Aredia®
1 IJFL = 15 mg/30 mg/60 mg/
90 mg Pamidronsäure, Dinatriumsalz
Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: je
Salz
nach Ausgangswert der Kaliumkonzentration 15 mg bis
90mg bezogen auf das Dinatriumsalz als Gesamtdosis
pro Behandlungsgang.
M05BA04 Alendronsäure 10 mg O (Osteoporose)
Fosamax®
1 TABL = 13,05 mg Natriumalendronat 3 H2O (entspr. 10 mg
Alendronsäure)
Behandlung der Osteoporose: 1 TABL täglich.
Säure
Fosamax® 70
1 TABL enthält das Äquivalent von Behandlung der Osteoporose: Eine 70 mg-TABL einmal
70 mg Alendronsäure als
wöchentlich.
91,37 mg Natriumalendronat
3 H2O
Säure
M05BA05 Tiludronsäure 0,4 g O (Morbus Paget)
Skelid®
1 TABL = 240 mg Tiludronsäure,
Dinatriumsalz ½ H2O (entsprechend 200 mg Tiludronsäure)
Morbus Paget: orale Einmaldosis von 400 mg Tiludronsäure (2 TABL)
Säure
M05BA06 Ibandronsäure 5 mg O (Osteoporose); 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
(Tumor-induzierte Hyperkalzämie); 3 mg P Dosis pro Behandlungszyklus (Osteoporose)
Bondronat®
Infusion
1 IJFL = 2 mg/6 mg Ibandronsäu- Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Bei
re, als 2,25/6,75 mg Ibandronsäu- den meisten Patienten ist eine Einmaldosis von 4 mg
re, Mononatriumsalz 1 H2O
ausreichend,. Die höchste Dosis in klinischen Studien
betrug 6 mg.
Säure
Bondronat®
1 FTBL = 50 mg Ibandronsäure
(als Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O)
Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die
empfohlene Dosis beträgt eine 50 mg FTBL täglich.
Säure
Bonviva®
1 FTBL = 150 mg Ibandronsäure
(als Ibandronsäure, Mononatriumsalz 1 H2O)
Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosis
beträgt eine 150 mg FTBL einmal monatlich.
Säure
Bonviva®
Injektion
1 FSPR = 3mg IbandronsäuBehandlung der Osteoporose: Die empfohlene Dosiere(entspr. 3,375 mg Ibandronsäu- rung von Ibandronsäure beträgt 3 mg, alle 3 Monate.
re, Mononatriumsalz 1 H2O)
Säure
Fortsetzung …
94
Tabelle 9–4: Fortsetzung Bisphosphonate M05BA und M05BB
M05BA07, Risedronsäure 5 mg O (Osteoporose); 30 mg O (Morbus Paget)
Actonel®
30 mg
1 FTBL = 30 mg Risedronsäure,
Mononatriumsalz entsprechend
27,8 mg Risedronsäure
Behandlung des Morbus Paget: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1 FTBL Aconel 30 mg.
Salz
Actonel
35 mg u
Kombipck.
Mononatriumsalz (Risedronat)
entspr 32,5 mg Risedronsäure
Behandlung der Osteoporose: 1 FTBL Actonel 35 mg
jede Woche.
Salz
Actonel®
5 mg
Mononatriumsalz (Risedronat)
entspr 4,64 mg Risedronsäure
Behandlung der Osteoporose: Die empfohlene Tagesdo- Salz
sis beträgt 1 FTBL Actonel 5 mg.
M05BA08, Zoledronsäure 4 mg P; Dosis pro Behandlungszyklus
Zometa®
1 IJFL = 4 mg Zoledronsäure
(wasserfrei)
Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie: Die Säure
empfohlene Dosierung bei Hyperkalzämie beträgt 4 mg
Zoledronsäure.
Aclasta®
1 IFJL = 5 mg Zoledronsäure
(wasserfrei), entspr. 5,330 mg
Zoledronsäuremonohydrat
Behandlung von Morbus Paget: Die empfohlene Dosis
ist eine Infusion von 5 mg Zoledronsäure (wasserfrei).
Säure
M05BB01, Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate 0,4 g O bezogen auf Etidronsäure
Didronel Kit®
1 weiße TABL = 400 mg Etidronsäure, Dinatriumsalz (Natriumetidronat).
1 blaue TABL = 1.250 mg Calciumcarbonat (entsprechend
500 mg Calcium)
Die empfohlene Dosierung ist 1x 1 weiße TABL (400 mg
Natriumetidronat) täglich für 14 Tage und anschließend 1x 1 blaue TABL (500 mg Calcium) täglich für
76 Tage.
Salz
M05BB02, Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate
Actonel®
35 mg plus
Calcium
Filmtabletten
Eine hellorange FTBL = 35 mg
Risedronsäure, Mononatriumsalz
(Risedronat-Natrium), entsprechend 32,5 mg Risedronsäure.
Eine blaue FTBL = 1.250 mg Calciumcarbonat, entsprechend
500 mg Calcium.
Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist eine Actonel
35 mg FTBL am ersten Tag, gefolgt ab dem zweiten Tag
von täglich jeweils einer Calcium 500 mg FTBL für
6 Tage. Dieser siebentägige Zyklus wird dann jede
Woche wiederholt.
Salz
M05BB03, Alendronsäure und Colecalciferol, 10 mg O bezogen auf Alendronsäure
FOSAVANCE® Eine TABL = 70 mg Alendronsäure
als Natriumalendronat 3 H2O
und 70 Mikrogramm (2.800 I.E.)
Colecalciferol (Vitamin D3).
Die empfohlene Dosierung beträgt eine
(70 mg/70 Mikrogramm) TABL einmal wöchentlich.
Säure
Fortsetzung …
95
9
Vorgeschlagener ATC M05BB04: Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol,
Actonel® plus
Calcium D
35 mg +
1000 mg/880
I.E.
Eine FTBL = 35 mg Mononatriumrisedronat (entsprechend 32,5 mg
Risedronsäure).
Ein BTL Brausegranulat =
2.500 mg Calciumcarbonat (entsprechend 1.000 mg Calcium)
und 22 Mikrogramm (880 I.E.)
Colecalciferol (Vitamin D3).
Für Erwachsene ist die empfohlene Dosis eine Actonel
35 mg TABL am ersten Tag, gefolgt von täglich einem
Beutel Calcium/ Vitamin D3 für die nächsten 6 Tage.
Dieser siebentägige Zyklus wird anschließend jede
Woche wiederholt, wobei stets mit einer Actonel
35 mg TABL begonnen wird.
Salz
WIdO 2007
Es wird empfohlen die festgelegten DDD, die sich auf die Angaben der pharmazeutischen Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen beziehen, beizubehalten. Weiterhin wird empfohlen, Ibandronsäure (M05BA06) zur Behandlung
der Tumor-induzierten Hyperkalzämie eine orale DDD von 50 mg sowie der
Kombination von Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate (M05BB02)
eine DDD von 5 mg oral und der Kombination von Risedronsäure, Calcium und
Colecalciferol, Sequenzialpräparate (M05BB04) eine DDD von 5 mg oral bezogen auf Risedronsäure zuzuweisen. Zur Behandlung der Osteoporose ist für
Ibandronsäure-haltige Arzneimittel (M05BA06) bereits eine orale DDD von
5 mg festgelegt. Zusätzlich sollte der Hinweis aufgenommen werden, ob sich
die DDD auf die Menge des eingesetzten Salzes oder der Säure bezieht.
Tabelle 9–5:
Bisphosphonate M05BA und M05BB
M05BA
Bisphosphonate
M05BA01
Etidronsäure
0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen
auf das Salz der Etidronsäure
M05BA02
Clodronsäure
1,6 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen
auf die Säure der Clodronsäure
M05BA03
Pamidronsäure
60 mg P Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf das
Salz der Pamidronsäure
M05BA04
Alendronsäure
10 mg O bezogen auf die Säure der Alendronsäure
M05BA05
Tiludronsäure
0,4 g O bezogen auf die Säure DER Tiludronsäure
M05BA06
Ibandronsäure
5 mg O Osteoporose; 50 mg O bei Tumor-induzierter
Hyperkalzämie; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
bei Tumor-induzierter Hyperkalzämie; 3 mg P Dosis pro
Behandlungszyklus bei Osteoporose bezogen auf die
Säure der Ibandronsäure
Fortsetzung …
96
M05BA07
Risedronsäure
5 mg O; 30 mg O bei Morbus
Paget bezogen auf das Salz der
Risedronsäure
M05BA08
Zoledronsäure
4 mg P; Dosis pro Behandlungszyklus bezogen auf die Säure der
Zoledronsäure
M05BB
Bisphosphonate, Kombinationen
M05BB01
Etidronsäure u. Calcium,
0,4 g O bezogen auf das Salz der
Etidronsäure
M05BB02
Risedronsäure u. Calcium,
5 mg O bezogen auf das Salz der
Risedronsäure
M05BB03
Alendronsäure u. Colecalciferol
10 mg O bezogen auf die Säure
der Alendronsäure
M05BB04
Risedronsäure, Calcium u.
Colecalciferol, Sequenzialpräparate
5 mg O bezogen auf das Salz der
Risedronsäure
WIdO 2007
Begründung
Die festgelegten DDD beziehen sich auf die Angaben der pharmazeutischen
Hersteller in den jeweiligen Fachinformationen. Für Ibandronsäure (M05BA06)
ist ein Arzneimittel zur Behandlung der Tumor-induzierten Hyperkalzämie in
Deutschland im Markt, dass mit den bestehenden DDD bisher nicht abgebildet
wurde. Zur Behandlung der Osteoporose wurde für Ibandronsäure (M05BA06)
bereits eine orale DDD von 5 mg festgelegt.
9.2.12 Alfacalcidol
Änderungsvorschlag
Die DDD des Wirkstoffs Alfacalcidol (A11CC03) soll in eine orale und eine parenterale DDD differenziert werden.
den Wirkstoff in die Gruppe Vitamine (A11), Vitamin A und D , inkl. deren
Kombinationen (A11C), Vitamin D und Analoga (A11CC) ATC-Code A11CC03.
97
9
Alfacalcidol wurde eine parenterale und eine orale DDD von 1 μg zugewiesen.58
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die parenterale DDD von Alfacalcidol abzusenken, abgelehnt. Eine Differenzierung der DDD für parenterale und orale Darreichungsformen war bereits
vorhanden.59
Entfällt.
Begründung
9.2.13 Trospiumchlorid
Änderungsvorschlag
Die DDD von Trospium soll von 40 mg auf 45 mg oral angehoben werden.
den Wirkstoff Trospium in die Gruppe Urogenitalsystem und Sexualhormone(G), Urologika (G04), Andere Urologika, inkl. Spasmolytika (G04B), Urologische Spasmolytika (G04BD), ATC-Code G04BD09.
____________________
98
58
59
Trospium wurde eine orale DDD von 40 mg zugewiesen.60
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die orale DDD von Trospium anzuheben, abgelehnt.61
Entfällt.
Begründung
9.2.14 Pegvisomant
Änderungsvorschlag
Die parenterale DDD von Pegvisomant soll von 10 mg auf 20 mg angehoben
werden.
den Wirkstoff in die Gruppe Systemische Hormonpräparate, exkl. Sexualhormone und Insuline (H), Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga
(H01), Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga (H01A), Andere Hypophysenvorderlappenhormone und Analoga (H01AX), ATC-Code H01AX01.
Pegvisomant wurde eine parenterale DDD von 10 mg zugewiesen.62
____________________
60
61
99
9
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die parenterale DDD von Pegvisomant anzuheben, abgelehnt.63
Entfällt.
Begründung
9.2.15 Leuprorelin
Änderungsvorschlag
Die DDD der Depotinjektion von Leuprorelin in Höhe von 0,134 mg soll auf
0,267 mg erhöht werden.
den Wirkstoff Leuprorelin in die Gruppe Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (L), Endokrine Therapie (L02), Hormone und verwandte Mittel
(L02A),
Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga
(L02AE),
ATC-Code
L02AE02.
Leuprorelin wurde eine parenterale DDD von 1 mg und eine parenterale DDD
von 0,134 mg für die Depotinjektion zugewiesen.64
100
62
63
64
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die DDD von Leuprorelin als Depotinjektion auf 0,25 mg anzuheben, von
der Arbeitsgruppe abgelehnt.65
Im Jahr 2007 sind weitere Arzneimittel mit dem Wirkstoff Leuprorelin in den
deutschen Markt eingeführt worden. Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff
Leuprorelin zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom sind in Deutschland mit folgenden Dosierungsempfehlungen zugelassen:
Tabelle 9–6: Leuprorelin (L02AE02)
Fertigarzneimittel
Darreichungsform und erreichbare Dosierungsempfehlung pro
Tag (bezogen auf LeuproTestosteronkonzentration
relinacetat)
Eligard 7,5 mg Lyophylisat und Lösungsmittel zur
Herstellung einer InjektionsProstata-CA
suspension
Der mittlere Testosteronspiegel
nach 6 Monaten liegt bei 6,1
(+-0,4) ng/dL.
Eligard
Lyophylisat und Lösungsmittel zur
22,5 mg
Herstellung einer Injektionssuspension. Der mittlere TestosProstata-CA
teronspiegel nach 6 Monaten liegt
bei 10,1 (+-0,7) ng/dL.
Enantone
Retardmikrokapseln und SuspensiMonats-Depot onsmittel
Prostata-CA
Bei wiederholter Gabe kommt es zu
einer anhaltenden Senkung des
Pubertas
Testosteronspieges in den Kastratipraecox
onsbereich.
Trenantone
Prostata-CA
Mamma-CA
berechnete
DDD
Einmal im Monat 7,5 mg
Leuprorelinacetat als subkutane Injektion.
0,26786 mg
Alle drei Monate 22,5 mg
Leuprorelinacetat als subkutane Injektion.
0,26786 mg
Einmal im Monat 3,75 mg
Leuprorelinacetat subkutan
applizieren.
0,13393 mg
Retardmikrokapseln und Suspensi- Dreimonatlich 11,25 mg
onsmittel
Leuprorelinacetat.
Testosteronspieges in den Kastrationsbereich.
0,13393 mg
Fortsetzung …
____________________
65
101
9
Tabelle 9–6: Fortsetzung Leuprorelin (L02AE02)
Fertigarzneimittel
Darreichungsform und erreichbare Dosierungsempfehlung pro
Tag (bezogen auf LeuproTestosteronkonzentration
relinacetat)
berechnete
DDD
Leuprone
HEXAL 1Monatsdepot
Proststa-CA
Implantat (biologisch abbaubar)
0,12857 mg
Leuprone
HEXAL 3 Monatsdepot
Proststa-CA
Leupro Sandoz1Monatsdepot
Proststa-CA
Leupro Sandoz3Monatsdepot
Proststa-CA
Empfohlene Dosis beträgt
3,6 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 4 Wochen.
Empfohlene Dosis beträgt
0,05952 mg
5 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 12 Wochen. Die
Behandlung sollte nicht abgebrochen werden sobald
eine Remission oder Besserung erreicht wurde.
Die empfohlene Dosis beträgt 0,12857 mg
Bei wiederholter Gabe kommt es zu 3,6 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 4 Wochen.
Die empfohlene Dosis beträgt 0,05952 mg
Bei wiederholter Gabe kommt es zu 5 mg Leuprorelin als Einzeldosis alle 12 Wochen.
WIdO 2007
Es wird empfohlen, die WHO-DDD für Depotinjektionen mit Leuprorelin in Höhe von 0,134 mg beizubehalten.
Begründung
Die in Deutschland verfügbaren Depotinjektionen mit Leuprorelin entsprechen
mehrheitlich in ihren Dosierungsempfehlungen für die einmonatliche Applikationsform der bestehenden DDD.
102
9.2.16 Bupropion
Änderungsvorschlag
Bupropion soll in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX) eine orale DDD
von 0,15 g zugewiesen werden (siehe auch 8.1.6).
den Wirkstoff Bupropion in die Gruppe Nervensystem (N), Andere Mittel für
das Nervensystem (N07), Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen
(N07B), Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit (N07BA), ATC-Code
N07BA02.
Bupropion wurde in der Gruppe Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
eine orale DDD von 0,3 g oral zugewiesen.66
Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff Bupropion sind in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
Zur Unterstützung und Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger
Patienten. Die Anfangsdosierung beträgt 150 mg einmal täglich während der
ersten sechs Tage, diese wird ab Tag 7 auf 150 mg zweimal täglich heraufgesetzt.67
Zur Behandlung von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer
Major Depression). Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg einmal täglich. Eine optimale Dosis wurde in klinischen Studien nicht ermittelt. Zeigt sich
nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine Besserung, kann die Dosis
auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden.68
____________________
66
67
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Zyban®.
68
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Elontril®.
103
9
Es wird empfohlen, Bupropion in der Gruppe Andere Antidepressiva (N06AX)
eine orale DDD von 0,15 g zuzuweisen.
N06AX25
Bupropion
0,15 g O
Begründung
Die orale DDD von 0,15 g entspricht der empfohlenen Dosierung in der zugelassenen Fachinformation des Arzneimittels.
9.2.17 Buprenorphin
Änderungsvorschlag
Die transdermale DDD für Buprenorphin soll von 1,2 mg auf 0,7 mg abgesenkt
werden.
den Wirkstoff Buprenorphin in die Gruppe Nervensystem (N), Analgetika (N02),
Opioide (N02A), Oripavin-Derivate (N02AE), ATC-Code N02AE01.
Buprenorphin wurde eine parenterale, sublinguale und transdermale DDD von
1,2 mg zugewiesen.69
In Deutschland sind folgende transdermale Zubereitungen von Buprenorphin
im Markt:
Transtec PRO® in Abgaberaten von 35 μg/h, 52,5 μg/h und 70 μg/h.
In der Fachinformation werden folgende Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen gegeben:
Mäßig starke bis starke Tumorschmerzen und starke Schmerzen bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Schmerzmittel.
____________________
69
104
Bei Patienten ohne vorherige Anwendung von Analgetika soll die Behandlung
mit der niedrigsten Stärke des transdermalen Pflasters (35μg/h) begonnen werden. Bei Vorbehandlung mit oralem Morphin werden folgende Empfehlungen
gegeben:
Tabelle 9–7: Fachinformation Transtec PRO®
Vorbehandlung mit oralem Morphin
30-60 mg
90 mg
120 mg
240 mg
Empfehlung: initiale Stärke von Buprenorphin
35μg/h
(entspricht 0,84 mg pro Tag)
52,5 μg/h
70 μg/h
140 μg/h
(3,36 mg pro Tag)
WIdO 2007
Norspan® ist in Abgaberaten von 5 μg/h, 10 μg/h und 20 μg/h auf dem Markt
verfügbar.
In der Fachinformation werden folgende Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen gegeben:
Behandlung von starken Schmerzen, die auf Opioidanalgetika ansprechen und
durch Nicht-Opioidanalgetika nur unzureichend behandelt werden können.
Als Initialdosis sollte die niedrigste Dosis 5 μg/h verwendet werden, für die
Umstellung von anderen Opioiden wird ebenfalls empfohlen mit der niedrigsten
Dosis (5μg/h) einzuleiten und während der Dosistitration nach Bedarf zusätzlich ein kurz wirksames Analgetikum anzuwenden.
Es wird empfohlen, die derzeit gültige DDD von 1,2 mg für transdermale Zubereitungen von Buprenorphin beizubehalten.
Begründung
Die DDD von Buprenorphin wurden vom WHO Collaborating Centre for Drug
Statistics Methodology in Relation zur gesamten Gruppe der Opioide festgelegt
(z. B. Morphin:Buprenorphin=71,4) und stimmt mit dem angegebenen Dosie-
105
9
rungsverhältnis Morphin zu Buprenorphin in der Fachinformation von
Transtec® überein.
9.2.18 Lumiracoxib
Änderungsvorschlag
Für den Wirkstoff Lumiracoxib (ATC: M01AH06) soll eine orale DDD von
100 mg festgelegt werden.
den Wirkstoff Lumiracoxib in die Gruppe Muskel- und Sklettsystem (M),
Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika (M01A), Coxibe (M01AH), ATC-Code
M01AH06.70
2008 wird Lumiracoxib vom WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology eine orale DDD von 0,1 g zugewiesen.71
Das Fertigarzneimittel mit dem Wirkstoff ist in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
Behandlung von Symptomen bei aktivierter Arthrose des Knie- und Hüftgelenks.
Empfohlen wird eine Dosierung von 100 mg einmal pro Tag.72
Es wird empfohlen, für Lumiracoxib eine orale DDD von 0,1 g festzulegen.
M01AH06
Lumiracoxib
0,1 g O
____________________
106
70
71
http://www.whocc.no/atcddd/.
72
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Prexige®.
Begründung
Die orale DDD von 0,1 g entspricht der empfohlenen Dosierung in der zugelassenen Fachinformation des Arzneimittels.
9.2.19 Dexketoprofen
Änderungsvorschlag
Die orale DDD von Dexketoprofen soll von 75 mg auf 37,5 mg abgesenkt werden, wobei die zugrundeliegende Dosisberechnung auf eine durchschnittliche
Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag bezogen wird.
den Wirkstoff Dexketoprofen in die Gruppe Muskel- und Sklettsystem (M), Antiphlogistika und Antirheumatika (M01), Nichtsteroidale Antiphlogistika und
Antirheumatika (M01A), Propionsäure-Derivate (M01AE), ATC-Code M01AE17.
Dexketoprofen wurde eine orale und parenterale DDD von 75 mg zugewiesen.73
Sachverhalt: Pharmakologische Standardliteratur
Dexketoprofen wird oral als Trometamol-Salz eingesetzt. Die Dosis wird als
Base angegeben; 36,9 mg Dexketoprofen Trometamol ist nahezu äquivalent zu
25 mg Dexketoprofen. Übliche Dosierungen sind 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden
oder 25 mg alle 8 Stunden; die tägliche Dosis sollte 75 mg nicht überschreiten.74
Nach den Grundregeln bei der DDD-Festlegung gemäß einer individuellen Herstellerempfehlung wird eine durchschnittliche Einnahmezeit von zwölf Stunden
pro Tag für die DDD-Berechnung zugrunde gelegt. Von dieser Regel wird je-
____________________
73
74
Ketoprofen. Martindale (2007): The complete drug reference. 35. edition, Pharmaceutical Press,
London: 62.
107
9
doch abgewichen, wenn ein anderes Medikationsintervall, beispielsweise in der
Schmerztherapie, erforderlich ist.75
ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007 wurde der Antrag, die orale DDD von Dexketoprofen auf 37,5 mg abzusenken, von der Arbeitsgruppe abgelehnt.76
In der Fachinformation von Sympal® werden folgende Anwendungsgebiete und
Dosierungsempfehlungen gegeben:
Symptomatische Behandlung leichter bis mäßig starker Schmerzen wie
Schmerzen des Bewegungsapparates, Regelschmerzen und Zahnschmerzen.
Entsprechend der Art und der Intensität des Schmerzes beträgt die empfohlene
orale Dosis 12,5 mg alle 4 – 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden. Die tägliche
Gesamtdosis sollte 75 mg nicht überschreiten.77
DDD-Berechnung:
12,5 mg x 6 (alle 4h) bis 12,5 mg x 4 (alle 6 h) = 50 mg – 75 mg
oder
25 mg x 3 (alle 8 h) = 75 mg
Entfällt.
M01AE17
Dexketoprofen
75 mg O,P
____________________
108
75
76
77
Fachinformation Sympal®.
Begründung
9.2.20 Omalizumab
Änderungsvorschlag
Die Darreichungsform der Tagesdosis für Omalizumab soll von parenteral auf
subkutan spezifiziert werden.
den Wirkstoff Omalizumab in die Gruppe Respirationstrakt (R), Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen (R03), Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung (R03D), Andere Mittel bei
obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung (R03DX),
ATC-Code R03DX05.
Omalizumab wurde eine parenterale DDD von 16 mg zugewiesen.78
Das Fertigarzneimittel Xolair® mit dem Wirkstoff Omalizumab ist in Deutschland für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:
Als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma.
Die Behandlung sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen
von einem IgE-vermittelten Asthma ausgegangen werden kann.
Die geeignete Dosierung und Behandlungsfrequenz wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts
(kg) bestimmt. Pro Verabreichung können 75 – 375 mg Omalizumab in Form
____________________
78
109
9
von 1 bis 3 Injektionen benötigt werden. Die empfohlene Maximaldosis beträgt
375 mg Omalizumab alle zwei Wochen.
Die Injektionen werden subkutan am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Es erfolgt der Hinweis, dass das Arzneimittel nur zur subkutanen Anwendung und nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden soll.
Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können
die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.79
Es wird empfohlen, die Darreichungsform der DDD von parenteral auf subkutan
zu spezifizieren.
R03DX05
Omalizumab
16 mg s.c.
Begründung
Arzneimittel mit dem Wirkstoff Omalizumab sind nur für die subkutane Applikation vorgesehen.
9.2.21 Latanoprost
Änderungsvorschlag
Die DDD für Latanoprost soll von 0,1 ml auf 0,0625 ml abgesenkt werden.
den Wirkstoff Latanoprost in die Gruppe Sinnesorgane (S), Ophthalmika (S01),
Glaukommittel und Miotika (S01E), Prostaglandin-Analoga (S01EE), ATC-Code
S01EE01.
Latanoprost wurde eine DDD von 0,1 ml zugewiesen.
____________________
79
110
Fachinformation des auf dem deutschen Markt befindlichen Arzneimittels Xolair®.
Die DDD basieren auf den durchschnittlich empfohlenen therapeutischen Dosen
und der Applikationsfrequenz. Eine Einzeldosis ist definiert als ein Tropfen
(0,05 ml) je Auge und entspricht damit bezogen auf beide Augen 0,1 ml. Dies
gilt auch für Kombinationen.80
In Deutschland befinden sich drei ophtalmische Präparate mit einem Wirkstoff
aus der Gruppe der Prostaglandin-Analoga auf dem Markt:
Tabelle 9–8: Prostaglandin-Analoga S01EE
Präparat
Dosierungsempfehlung in der Fachinformation
DDD
Xalatan®
Wirkstoff:
Latanoprost
1 Tropfen täglich in den Bindehautsack
des erkrankten Auges. 2,5 ml entsprechen
etwa 80 Tropfen (1 Tropfen =
0,03125 ml). Reichweite 40 Tage, Dauer
der Haltbarkeit: 28 Tage.
Einmal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges. 2,5 ml
entsprechen nach Anfrage etwa 100
Tropfen (1 Tropfen = 0,025 ml). Reichweite 50 Tage, Dauer der Haltbarkeit:
28 Tage.
Einmal täglich 1 Tropfen in das betroffene Auge. 3 ml entsprechen nach Anfrage ungefähr 100 Tropfen (1 Tropfen =
0,03 ml). Reichweite 50 Tage, Dauer der
Haltbarkeit: 28 Tage.
0,1 ml
Berechnung:
2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag
Travatan®
Wirkstoff:
Travoprost
Lumigan®
Wirkstoff:
Bimatoprost
0,1 ml
Berechnung:
2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag
0,1 ml
Berechnung:
3 ml/28 Tage = 0,10714 ml/Tag
WIdO 2007
Es wird empfohlen, die festgelegte DDD für Latanoprost von 0,1 ml beizubehalten.
Begründung
Die festgelegte DDD entspricht den Richtlinien der DDD-Zuweisung und steht
in Relation zu den festgelegten Tagesdosen der ebenfalls im Markt befindlichen
Prostaglandin-Analoga.
____________________
80
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATCKlassifikation und DDD-Festlegung. Oslo.
111
9
9.2.22 Latanoprost und Timolol
Änderungsvorschlag
Der Kombination von Timolol und Latanoprost soll eine DDD von 0,06 ml zugewiesen werden.
Wirkstoffkombination Timolol und Latanoprost in die Gruppe Sinnesorgane (S),
Ophthalmika (S01), Glaukommittel und Miotika (S01E), Beta-AdrenorezeptorAntagonisten (S01ED), ATC-Code S01ED61.
Timolol und Latanoprost wurde keine DDD zugewiesen.
Die DDD basieren auf den durchschnittlich empfohlenen therapeutischen Dosen
und der Applikationsfrequenz. Eine Einzeldosis ist definiert als ein Tropfen
(0,05 ml) je Auge und entspricht damit bezogen auf beide Augen 0,1 ml. Dies
gilt auch für Kombinationen.81
In Deutschland befinden sich drei ophtalmische Präparate mit der Kombination
eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten und
eines Wirkstoffes aus der Gruppe der Prostaglandin-Analoga auf dem Markt:
____________________
81
112
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (2007): Richtlinien für die ATCKlassifikation und DDD-Festlegung. Oslo.
Tabelle 9–9: Ophthalmische Kombinationen von Timolol mit ProstaglandinAnaloga
Präparat
Wirkstoffe
Dosierungsempfehlung in der Fachinformation
Xalacom®
Timolol und Latanoprost
DuoTrav®
Timolol und Travoprost
Ganfort®
Timolol und Bimatoprost
1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten
Auges. 2,5 ml entsprechen etwa 80 Tropfen (1 Tropfen
= 0,03125 ml). Reichweite 40 Tage,
Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage.
Berechnung:
2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag
Einmal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack des betroffenen Auges. 2,5 ml entsprechen nach Anfrage ungefähr 95 Tropfen (1 Tropfen = 0,0264 ml). Reichweite
47 Tage, Dauer der Haltbarkeit: 28 Tage.
Berechnung:
2,5 ml/28 Tage = 0,08929 ml/Tag
Einmal täglich 1 Tropfen in das betroffene Auge. 3 ml
entsprechen nach Anfrage ungefähr 100 Tropfen
(1 Tropfen = 0,03 ml). Reichweite 50 Tage,
Dauer der Haltbarkeit 28 Tage.
Berechnung:
3 ml/28 Tage = 0,10714 ml/Tag
WIdO 2007
Es wird empfohlen, den Kombinationen von Timolol und Latanoprost, Timolol
und Travoprost und Timolol und Bimatoprost jeweils eine DDD von 0,1 ml zuzuweisen und der Kombination von Travoprost und Timolol einen eigenen
ATC-Code zuzuweisen.
S01ED61
S01ED62
S01ED63
Timolol und Lantanoprost
Timolol und Bimatoprost
Timolol und Travoprost
0,1 ml
0,1 ml
0,1 ml
Begründung
Die DDD von 0,1 ml entspricht den Richtlinien der DDD-Zuweisung und den
Dosierungsempfehlungen in den zugelassenen Fachinformationen.
113
10 Anhang– Unterlagen der Hersteller
10 Anhang
10.1 Unterlagen der Hersteller
1. BAH
Seite
Pharmazeutischer Unternehmer
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
3
A07FA06
E. coli Stamm Nissle 1917
-
Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 unter A06
Bei E. coli Stamm Nissle 1917 handelt es sich um ein natürliches humanes
Darmbakterium, welches aufgrund seiner motilitätsfördernden Wirkung auf die
Darmmuskulatur zur Behandlung der chronischen Obstipation zugelassen ist
(Arzneimittel Mutaflor, Zul.-Nr.: 6091994.00.00; 6091994.01.00).
Sowohl in einer Vergleichsstudie mit Lactulose als auch in einer Placebokontrollierten Studie konnte die Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917
bei chronisch obstipierten Patienten nachgewiesen werden. Die Therapie mit E.
coli Stamm Nissle 1917 erwies sich als sehr gut verträglich und nebenwirkungsarm. Diese Studienergebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirkstoffe übertragbar. Ein solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt die Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche
ATC-Klassifikation.
Der Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 ist in verschiedenen europäischen
Ländern für die Indikation „Chronische Obstipation“ zugelassen und dort zum
Teil schon seit Jahrzehnten im Handel (Anlage 1). Er füllt eine therapeutische
Lücke in der Behandlung der chronischen Obstipation, da er auch bei Kleinkindern, Säuglingen und Schwangeren eingesetzt werden kann und für Patienten
mit bekannter Lactose-Unverträglichkeit eine geeignete Therapiealternative
darstellt. Im Gegensatz zu vielen anderen Laxanzien besitzt E. coli Stamm Nissle 1917 kein Abhängigkeitspotential. Der Nissle-Stamm ist mit nahezu allen
Wirkstoffen, mit Ausnahme von bestimmten Antibiotika und Sulfonamiden
114
kombinierbar. Dadurch ergibt sich ein Therapievorteil gegenüber anderen Laxanzien insbesondere für multimorbide ältere Patienten.
In den nachfolgenden Ausführungen wird auf die Qualität und die Aussagekraft der eingereichten Belege und auf die klinische Relevanz der Erkenntnisse
auf dem Indikationsgebiet der chronischen Obstipation eingegangen:
1. Einordnung von E. coli Stamm Nissle 1917 in die ATC-Klassifikation
Unter den E. coli-Bakterien gibt es hochpathogene, z. B. EHEC, apathogene
ohne besondere Eigenschaften, z. B. den weltweit in wissenschaftlichen, mikrobiologischen Laboratorien am häufigsten gezüchteten E. coli-Stamm K12 und
physiologische, z. B. E. coli Stamm Nissle 1917. Wie die moderne Molekularbiologie gezeigt hat, verfügt E. coli Stamm Nissle 1917 über besondere teilweise einzigartige biologische Eigenschaften, die für seine therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sind. Der Stamm Nissle 1917 ist durch moderne serologische, biochemische und molekularbiologische Methoden als apathogen charakterisiert. Er besitzt keine invasiven Eigenschaften, wird nicht resorbiert und
ist somit nur in seinem natürlichen Habitat (Intestinaltrakt) anzutreffen. Der E.
coli-Stamm Nissle 1917 besitzt motilitätsfördernde Eigenschaften die durch
seine Stoffwechselprodukte, wie z. B. kurzkettige Karbonsäure, vermittelt werden. Der E. coli-Stamm Nissle 1917 ist deshalb von anderen E. coli-Bakterien
abzugrenzen.
2. Klinische Erfahrungen zur Indikation chronische Obstipation
Die therapeutische Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behandlung der Obstipation ist in 2 randomisierten, kontrollierten Studien belegt. Sie
entsprechen den Qualitätsvorgaben des Deutschen Netzwerkes Evidenzbasierte
Medizin e.V. der auf Evidenz basierenden Medizin der Stufe I , d. h. es handelt
sich hier um Studien mit einem modern angelegten Studiendesign und hohen
Qualitätsanforderungen an die Studiendurchführung. Die Studienkonzeption
folgt den aktuellen Richtlinien und Empfehlungen nationaler und internationaler Überwachungsbehörden und Fachgesellschaften sowie dem aktuellen Stand
der klinischen Forschung auf diesem Indikationsgebiet. Dies betrifft auch die
Studiendauer und die ausgewählte Patientenzahl, die anhand der statistischen
Vorgaben zur Beurteilung der Wirksamkeit vor Studienbeginn festgelegt wird.
Die Ergebnisse der GCP-gerecht durchgeführten Studien sind publiziert (Anlagen 2 und 3). Die Publikationen sind in MEDLINE und EMBASE gelistet. Den
Ergebnissen kommt eine klinische Relevanz zu.
115
2.1 Möllenbrink & Bruckschen, 1994
Diese Studie wurde mit einer E. coli Stamm Nissle 1917 behandelten Gruppe im
Vergleich zu einer Placebo-Gruppe über 8 Wochen doppelblind, randomisiert in
2 Zentren durchgeführt. Die Studie imponiert vor allem dadurch, dass zunächst
alle Patienten während einer 7tägigen Vorbereitungsphase einfach verblindet
Placebo erhielten, da bekannt ist, dass Obstipierte stark auf Placebo reagieren.
Es wurden nur diejenigen Patienten (N=70) in die Studie eingeschlossen, die in
dieser „Placebo-Run-in-Phase“ nicht mehr als 2 spontane Stühle abgesetzt hatten. Die Patienten, die in die E. coli-Gruppe aufgenommen wurden, gaben an,
im Mittel seit 18,1 Jahren obstipiert zu sein. In der Placebo-Gruppe wurde eine
mittlere Erkrankungsdauer von 14,1 Jahren dokumentiert. Die Vorbereitungsphase endete mit einer einmaligen Behandlung mit Bisacodyl, um bzgl. der
Stuhlentleerung eine vergleichbare Ausgangslage zu schaffen. Eingesetzt wurden in der Verumgruppe „Mutaflor“-Kapseln mit E. coli-Stamm Nissle 1917,
und zwar in den ersten 2 Tagen 3x2 Kapseln pro Tag, vom 3. Tag an 4 Kapseln
zum Frühstück. Die Verabreichung der Placebo-Kapseln erfolgte analog. Innerhalb von 4 Wochen erhöhte sich in der E. coli-Gruppe die Stuhlfrequenz pro
Woche signifikant annähernd auf das Doppelte gegenüber der Placebo-Gruppe.
Während in der E. coli-Gruppe im Verlauf der nächsten Wochen eine weitere
Steigerung der Stuhlfrequenz bis auf 6 zu verzeichnen war, fiel sie in der Placebo-Gruppe auf 1,9 zurück. Nach der Methode „Therapieerfolgsorientiertes
change over“ wurden jene Patienten auf die andere Studienmedikation (Placebo
oder Verum) gesetzt, bei denen eine Wirkung innerhalb von 4 Wochen ausgeblieben war (<3 Stühle pro Woche). Placebo-Patienten, die zu E. coli Stamm
Nissle 1917 wechselten, setzten nach weiteren 4 Therapiewochen durchschnittlich 5,15 Stühle pro Woche ab. Patienten, die von E. coli-Stamm Nissle 1917 zu
Placebo wechselten, setzten im Mittel nach dieser Zeit weiterhin nur 2,5 Stühle
pro Woche ab. In der Beurteilung der Verträglichkeit durch Arzt und Patient
zeigte sich die E. coli Stamm Nissle 1917-Therapie nach 4 Wochen dem Placebo signifikant überlegen.
2.2 Bruckschen & Horosiewicz, 1994
In der im parallelen Gruppenvergleich durchgeführten Monozenterstudie wurden Patienten (N=108) randomisiert einer Versuchsgruppe mit E. coli-Stamm
Nissle 1917 (3x1 Mutaflor-Kapsel /Tag) oder einer Vergleichsgruppe mit Lactulose-Sirup (2x15 ml Sirup/Tag) zugeordnet. Die Studie begann mit einer
2wöchigen Umstellungsphase zum Absetzen der gebräuchlichen Laxanzien. Die
bisherige Krankheitsdauer betrug in der E. coli-Gruppe im Mittel 20 Jahre und
in der Lactulose-Gruppe 20,7 Jahre. In der darauf folgenden 12wöchigen Beobachtungsphase waren außer der Prüfmedikation keine weiteren Laxanzien
116
erlaubt. Die Stuhlzahl pro Woche erhöhte sich in der E. coli-Gruppe im Vergleich zur Lactulose-Gruppe. Unter E. coli-Stamm Nissle 1917 hatten 53 % der
Patienten in der 14. Woche mehr als 6 Stühle, unter Lactulose dagegen nur
26 % der Patienten. Die Anzahl harter Stühle nahm in beiden Behandlungsgruppen ab, während die Zahl der Stühle mit normaler Beschaffenheit anstieg.
Außerdem wurden in der E. coli-Gruppe deutlich mehr Stühle mit normaler
Konsistenz gezählt als in der Lactulose-Gruppe. Die „Leichtigkeit des Stuhlgangs“ (kein Pressen) verbesserte sich gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant. Unerwünschte Ereignisse traten unter E. coli-Stamm Nissle 1917 weitaus
weniger auf als unter Lactulose. Die unerwünschten Ereignisse wurden jedoch
in beiden Behandlungsgruppen toleriert. In dieser randomisierten, kontrollierten Studie konnte gezeigt werden, dass durch E. coli Stamm Nissle 1917 oder
Lactulose bei chronischer Obstipation ein vergleichbarer Erfolg zu erzielen ist,
was die Parameter Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz und Leichtigkeit des Absetzens der Stühle betrifft. Die Verbesserung dieser Parameter entspricht im Falle
der Lactulose den in der Fachliteratur bereits publizierten Daten (Bass & Dennis, 1981; Lederle et al., 1990). Die Tatsache, dass unter der Verabreichung von
E. coli Stamm Nissle 1917 71 % weniger unerwünschte Ereignisse im Vergleich
zur Lactulose-Gruppe registriert wurden, was als statistisch signifikant belegt
werden konnte, demonstriert die gute Verträglichkeit und klinischpharmakologische Unbedenklichkeit von E. coli Stamm Nissle 1917.
2.3 Schütz E, 1989
In einer retrospektiven Erhebung wurde aus einer Gesamtdokumentation von
1074 Patienten bei 167 Ärzten die Wirksamkeit des E. coli-Stammes Nissle
1917 bei Patienten mit chronischer Obstipation (N=88) überwiegend mit „gut“
oder „sehr gut“ beurteilt. Die Studie ist publiziert (Anlage 4).
2.4 Krammer et al., 2006
In einer Anwendungsbeobachtung mit 3804 Patienten wurden 253 chronische
obstipierte Patienten mit Mutaflor behandelt. Bei diesen Patienten verdoppelte
sich die mittlere Anzahl der Stühle pro Woche (p<0,001). Gleichzeitig verbesserte sich die Konsistenz der Stühle (Anlage 5).
2.5 Pharmakologische Daten
Die klinischen Ergebnisse stehen im Einklang mit in vitro-Versuchen, die am
isolierten Rattenkolon durchgeführt wurden. Hierbei bewirkte zellfreier Überstand eines mit dem E. coli-Stamm Nissle 1917 beimpften Kulturmediums eine
Verstärkung der Kontraktionsamplituden des Colon descendens. Die von Voderholzer et al. (1997) gefundenen Ergebnisse weisen erstmals darauf hin, dass
117
eine Beeinflussung der Kolonmotilität auch durch Stoffwechselprodukte des E.
coli-Stammes Nissle 1917 möglich ist, wodurch seine laxierende Wirkung erklärbar wird. Das Rattenkolon eignet sich gut als Grundlagenmodell, da Laxanzien bei Mensch und Ratte eine vergleichbare Wirkung entfalten (Forth et al.,
1972, Yajima, 1985). Bisher wurde die bakteriell vermittelte Stimulation der
propulsiven Kolonmotilität primär einer Proliferation der Darmbakterien, insbesondere nach ballaststoffreicher Ernährung, zugeschrieben, die zu einer Massezunahme im Darmlumen sowie einer vermehrten Durchgasung der Kotsäule
und somit zu einer gesteigerten Stimulation der Druckrezeptoren führt (Schulze
& Zunft, In: Schulze, J., Bock, W. (Hrsg.) Aktuelle Aspekte der Ballaststoffforschung. 1993).
2.6 Bewertungen
Die Gastro-Liga hat die Anwendung von E. coli-Stamm Nissle 1917 zur Behandlung der chronischen Obstipation empfohlen (Hotz, Gastro-Liga 1997). Die
motilitätsregulierende Wirksamkeit von E. coli-Stamm Nissle 1917 kann sich
positiv auch auf Symptome des Reizdarmsyndroms auswirken. Dies ist Grundlage für die Anwendung des Präparates beim Gas- oder Blähtyp (Hotz et al.,
1999; Hotz & Madisch, 2001).
Die Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 ist mit bereits unter der ATCGruppe A06A aufgelisteten Laxanzien vergleichbar. E. coli Stamm Nissle 1917
zeigt im Gegensatz zu einer Vielzahl der auf dem Markt erhältlichen Laxanzien
keinen Gewöhnungseffekt. Gewöhnungseffekte, stetiger Wechsel zwischen verschiedenen Laxanzien oder paralleler Einsatz mehrerer Präparate führt zu direkten, aber auch indirekten Kosten für das Gesundheitswesen. Die Studienergebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli
Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirkstoffe übertragbar. Ein
solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt die Neuaufnahme eines ATC-Codes
für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche ATC-Klassifikation.
Es wird daher die Aufnahme des Wirkstoffes E. coli Stamm Nissle 1917 in die
ATC-Klassifikation unter ATC-Code A06 beantragt. Alternativ könnte E. coli
Stamm Nissle 1917 in eine neue noch zu bestimmende Kategorie A06Ax
Mikrobielle Laxanzien eingruppiert werden.
Literaturangaben siehe Anlage.
118
2. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
6
A07FA06
E. coli Stamm Nissle 1917
-
Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 unter A07E
Bei E. coli Stamm Nissle 1917 handelt es sich um ein natürliches humanes
Darmbakterium, welches für die Indikation Remissionserhaltung der Colitis
ulcerosa zugelassen ist (Arzneimittel Mutaflor, Zul.-Nr.: 6091994.00.00;
6091994.01.00).
Die vergleichbare Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 zu Mesalazin in
der Remissionserhaltung der Colitis wird durch GCP-gerecht durchgeführte
klinische Studien und durch Erkenntnisse zur antiphlogistischen Aktivität des
Nissle-Stammes belegt. Diese Studienergebnisse sind aufgrund der stammspezifischen Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 nicht auf andere probiotische Wirkstoffe übertragbar. Ein solches Alleinstellungsmerkmal rechtfertigt
die Neuaufnahme eines ATC-Codes für E. coli Stamm Nissle 1917 in die amtliche deutsche ATC-Klassifikation.
Der Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917 ist in verschiedenen europäischen
Länder für die Indikation Remissionserhaltung der Colitis ulcerosa zugelassen
und dort zum Teil schon seit Jahrzehnten im Handel (Anlage 7). Er füllt eine
therapeutische Lücke in der Behandlung der Colitis, da er auch bei Kleinkindern, Säuglingen und Schwangeren eingesetzt werden kann und für Patienten
mit bekannter Salizylat-Unverträglichkeit eine geeignete Therapiealternative
darstellt.
In den nachfolgenden Ausführungen wird auf die Qualität und die Aussagekraft der eingereichten Belege und auf die klinische Relevanz der Erkenntnisse
auf dem Indikationsgebiet der chronischen Obstipation eingegangen:
1. Einordnung von E. coli Stamm Nissle 1917 in die ATC-Klassifikation
Unter den E. coli-Bakterien gibt es hochpathogene, z. B. EHEC, apathogene
ohne besondere Eigenschaften, z. B. den weltweit in wissenschaftlichen, mikrobiologischen Laboratorien am häufigsten gezüchteten E. coli-Stamm K12 und
physiologische, z. B. E. coli Stamm Nissle 1917. Wie die moderne Molekularbiologie gezeigt hat, verfügt E. coli Stamm Nissle 1917 über besondere teilwei119
se einzigartige biologische Eigenschaften, die für seine therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sind. Der Stamm Nissle 1917 ist durch moderne serologische, biochemische und molekularbiologische Methoden als apathogen charakterisiert. Er besitzt keine invasiven Eigenschaften, wird nicht resorbiert und
ist somit nur in seinem natürlichen Habitat (Intestinaltrakt) anzutreffen. Der E.
coli-Stamm Nissle 1917 besitzt antagonistische und immunmodulatorische Eigenschaften, die, unterstützt durch verschiedene Fitnessfaktoren, die sein
Durchsetzungsvermögen gegenüber pathogenen oder potentiell-pathogenen
Keimen fördern, seine Wirksamkeit vermitteln. Der E. coli-Stamm Nissle 1917
ist deshalb von anderen E. coli-Bakterien abzugrenzen.
2. Klinische Erfahrungen zur Indikation Colitis
Die therapeutische Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behandlung der Colitis ulcerosa und des Morbus Crohn ist in 4 verschiedenen klinischen Studien belegt worden (Kruis et al., 2004; Rembacken et al., 1999; Kruis
et al., 1997; Malchow, 1997 (Anlagen 8 bis11). Die Publikation der Ergebnisse
erfolgte in hochrangigen, internationalen „peer-reviewed“ Journals. Alle Publikationen sind in MEDLINE und EMBASE gelistet. Es zeigt sich eine mit Mesalazin äquivalente Wirksamkeit und ein Prednisoloneinsparungseffekt. Die Ergebnisse der GCP-gerecht durchgeführten Studien sind als klinisch relevant einzustufen. Sie entsprechen den Qualitätsvorgaben des Deutschen Netzwerkes Evidenzbasierte Medizin e.V. der auf Evidenz basierenden Medizin der Stufe I,
d. h. es handelt sich hier um Studien mit einem modern angelegten Studiendesign und hohen Qualitätsanforderungen an die Studiendurchführung. Die Studienkonzeption folgt den aktuellen Richtlinien und Empfehlungen nationaler
und internationaler Überwachungsbehörden und Fachgesellschaften sowie dem
aktuellen Stand der klinischen Forschung auf diesem Indikationsgebiet. Dies
betrifft auch die Studiendauer und die ausgewählte Patientenzahl, die anhand
der statistischen Vorgaben zur Beurteilung der Wirksamkeit vor Studienbeginn
festgelegt wird. In den Studien zeigt sich eine mit Mesalazin äquivalente Wirksamkeit und ein Prednisoloneinsparungseffekt. Diese Ergebnisse sind für die
tägliche Praxis von großer Bedeutung, Sowohl für den Patienten als auch für
den Kliniker stellt der E. coli-Stamm Nissle 1917 ein wirksames und gleichzeitig nebenwirkungsarmes Präparat dar, wodurch eine therapeutische Lücke in
der Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen geschlossen werden kann. Um die Überlegenheit eines innovativen Präparates in der Therapie
zu zeigen, ist nicht der direkte Vergleich mit einem Placebo sondern mit der
verfügbaren Standardtherapie notwendig. Nur dieser direkte Vergleich führt zu
weitreichenden Informationen für die klinische Anwendung. Dies ist in der
Langzeitanwendung besonders wichtig, da Mesalazin und Prednisolon ein nicht
120
zu unterschätzendes Nebenwirkungsrisiko aufweisen können. Für den E. coliStamm Nissle 1917 bestehen diese Bedenken nicht. Die Patienten werden weniger belastet, das Risiko für das Auftreten therapiebedürftiger Nebenwirkungen
wird reduziert und die Lebensqualität der Patienten gesteigert. Der Patientennutzen kann insgesamt als bedeutsam eingestuft werden.
Zusammenfassend kann zur Behandlung der Colitis gesagt werden, dass mehrere Studien zur Remissionserhaltung durchgeführt wurden. Die Studien zur Remissionserhaltung sind sowohl bezüglich Studiendesign als auch Gruppengröße
und Durchführung unter GCP-Gesichtspunkten geplant und durchgeführt worden. Sie belegen, dass E. coli-Stamm Nissle 1917 gleich gut wirksam ist wie die
aktuelle Standardtherapie mit Mesalazin.
2.1 Weitere klinische Erfahrungen
Auch bei anderen Formen der Colitis, z. B. der pseudomembranösen (Anlage
12) oder kollagenen Colitis (Anlage 13), sowie bei therapieresistenten Fällen
(Anlagen 14 und 15), konnte eine erfolgreiche therapeutische Wirksamkeit des
E. coli Stammes Nissle 1917 beobachtet werden. In einer Anwendungsbeobachtung wurde die Wirksamkeit des E. coli-Stammes Nissle 1917 bei Patienten mit
Colits ulcerosa oder Morbus Crohn (N=415) überwiegend (76,1 %) mit „gut“
oder „sehr gut“ beurteilt (Anlage 16). Alle diese Publikationen sind in MEDLINE
und EMBASE gelistet.
3. Pharmakologische/ Pathophysiologische Erkenntnisse
3.1 Bedeutung der Darmflora in der Äthiopathogenese der CED
Die Äthiopathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist bis heute
nur teilweise aufgeklärt. Bei der Colitis ulcerosa scheint eine genetische Prädisposition, verschiedene Umweltfaktoren sowie eine immunologische Fehlsteuerung des intestinalen Immunsystems gegenüber der eigenen Darmflora
eine wichtige Rolle zu spielen. Nach heutigen Erkenntnissen ist der Verlust der
oralen Toleranz gegenüber der eigenen, intestinalen Bakterienflora maßgeblich
verantwortlich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der Krankheitsaktivität chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (Campieri & Gionchetti, 2001;
Madsen et al., 1999; Sellon et al., 1998; Sadlack et al., 1993; Rath et al., 1996;
Duchmann et al., 1995; Sartor, 1997a,b). So manifestiert sich die mukosale
Entzündung vornehmlich an Orten erhöhter Bakterienkonzentration (terminales
Ileum, Colon). Experimentelle Daten bestätigen, dass z. B. in immundefizienten
(IL-10-ko) gnotobiotischen Mäusen eine spontane Colitis nicht auftritt. Werden
diese Tiere dann unter normalen, konventionellen Bedingungen gehalten, wird
häufig das Auftreten einer spontanen Colitis beobachtet (Sellon et al., 1998;
121
Bhan et al., 2000). Ein bestimmtes Bakterium konnte bisher nicht als alleinige
Ursache der Colitis ulcerosa identifiziert werden (Sartor, 1997a). ReKolonisierungsexperimente mit keimfreien Tieren zeigten, dass nicht alle Bakterienstämme gleichermaßen in der Lage sind, eine Colitis zu induzieren und
aufrechtzuerhalten. Im Gegensatz zu Gesunden lassen sich bei Colitis-ulcerosaPatienten vermehrt pathogene und potentiell-pathogene Darmkeime wie Klebsiella, Enterobacter, Proteus und Pilze nachweisen (Haralambie, 1991; Burke &
Axon, 1988). Der E. coli-Stamm Nissle 1917 ist in der Lage, bei Colitis ulcerosa-Patienten in Remission die mukosale Besiedlung des Colons mit Bakterien
zu reduzieren (Swidsinski et al., Gastroenterology 2000, Abstract). E. coli Nissle
1917 hemmt das Eindringen von verschiedenen pathogenen invasiven Bakterien, wie Salmonellen, Shigellen, enteroinvasive E. coli, Listerien, Yersinien und
Legionellen (Oelschlaeger et al., 2001, Altenhoefer et al., 2004) sowie adhärentinvasiven E.-coli-Stämmen von Morbus-Crohn-Patienten (Boudeau et al., 2003)
in humane Epithelzellen in der Zellkultur.
3.2 Antiphlogistische Eigenschaften von E. coli Stamm Nissle 1917 (EcN)
In-vitro-Versuche mit verschiedenen Zelllinien haben gezeigt, dass gramnegative und grampositive Mikroorganismen sehr unterschiedliche Wirkungen auf
die Expression von immunologischen Botenstoffen, wie z. B. Interleukine, ausüben können (Cross et al., 2004, Otte & Podolsky, 2004, Ukena et al., 2005,
Helwig et al., 2006). Der E. coli Stamm Nissle 1917 besitzt ausgeprägte antientzündliche Wirkungen. Versuche mit HCT-15-Epithelzellen (Maeda et al.,
2004) haben gezeigt, dass EcN in dieser Zelllinie die durch TNF-ß induzierte IL8-Produktion dosisabhängig hemmt. In-vitro-Untersuchungen mit mononukleären Zellen aus menschlichem peripheren Blut haben gezeigt, dass durch Kontakt mit EcN bzw. EcN-Zellextrakten oder -fragmenten die Synthese des antiinflammatorischen Botenstoffs Interleukin-10 (IL-10) angeregt wird (Helwig et
al., 2006). EcN synthetisiert Signalstoffe, die den Zellzyklus von peripheren
T-Lymphozyten anhalten und deren Zellexpansion hemmen (Sturm et al.,
2005). Dadurch wird in-vivo eine Neurekrutierung aktiver T-Zellen von der
Peripherie in den Intestinaltrakt unterbunden. Auf die T-Zellen des Darmimmunsystems hat EcN demgegenüber keine Wirkung. Des Weiteren moduliert
EcN die intestinale Immunantwort über eine differenzielle Regulation von Tolllike Rezeptoren, Adaptormolekülen, der COX-2-Expression und der Synthese
antimikrobieller Peptide, wie z. B. Defensine (Wehkamp et al., 2004, Otte et al.,
2005a, 2005b; Schlee et al., 2007). E. coli Stamm Nissle 1917 zeigt in Tiermodellen für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) keine proinflammatorischen Wirkungen (Waidmann et al., 2003, Bohn et al., 2006). In weiteren
Tiermodellen für CED kam es durch orale Verabreichung von EcN sogar zu
122
entzündungshemmenden Effekten (Schultz et al., 2004, Kamada et al., 2005,
Grabig et al., 2006, Kokesova et al., 2006). In einem in-vivo-Tiermodell für
chronische intestinale Entzündungen verringerte die orale Verabreichung von
E. coli Nissle 1917 die makro- und mikroskopischen Gewebsschäden und
hemmte die Infiltration von Monozyten und polymorphkernigen Lymphozyten
in die Kolonmukosa (Kamada et al., 2005).
4. Bewertungen
Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen (DGVS)
dokumentiert in ihrem Konsensuspapier 2004 (Anlage 17) die remissionserhaltende Wirksamkeit von E. coli Stamm Nissle 1917 bei Patienten mit Colitis ulcerosa mit der bestmöglichen Empfehlungsstärke A. In einem gemeinsamen
Aktionsprogramm heben 10 führende Gastroenterologen und die Deutsche
Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV e.V.) die Bedeutung der Therapie mit E. coli Stamm Nissle 1917 in der Behandlung chronisch entzündlicher
Darmerkrankungen hervor und stellen dieses als ein unverzichtbares Medikament in der Arzneimittelversorgung der Betroffenen dar (Anlage 18). Die moderne Molekularbiologie hat zu neuen Erkenntnissen geführt, sodass die Therapie mit lebenden Mikroorganismen wieder an Bedeutung gewinnt. Darüber
hinaus äußern Patienten immer wieder ihren Wunsch nach einer nebenwirkungsarmen und gleichzeitig wirksamen Therapie mit dem natürlichen Wirkstoff E. coli Stamm Nissle 1917.
5. Rechtsprechung
Der Gemeinsame Bundesausschuss in der Vertragsärztlichen Versorgung
(G-BA) hat in seiner indikationsbezogenen Wirkstoffliste (gemäß § 92 Abs. 1
Satz 2 Nr. 6 SGB V) alle nicht-verschreibungspflichtigen Arzneimittel aufgenommen, die bei der Behandlung schwerwiegender Erkrankungen als Therapiestandard gelten und deren entsprechender therapeutischer Nutzen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse entsprechen. Gemäß
diesem Verfahren ist der Wirkstoff E.-coli-Stamm Nissle 1917 für die folgende
Indikation zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen ausnahmsweise verordnungsfähig (§ 34 Abs. 1 Satz 2 SGB V):
_16.4.13 E.-coli-Stamm Nissle 1917 zur Behandlung der Colitis ulcerosa in der
Remissionsphase bei Unverträglichkeit von Mesalazin“.
6. Schlussfolgerungen
Auch Kinder sind zunehmend von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
betroffen. In einer offenen Studie wurde Mutaflor erfolgreich bei Kindern und
123
Jugendlichen mit Colitis ulcerosa eingesetzt (Anlage 19). Im Gegensatz zu E.
coli Stamm Nissle 1917 sind Standardtherapeutika mit chemisch definierten
Substanzen bei diesem Patientenklientel oftmals nur eingeschränkt einsetzbar.
In diesem Zusammenhang ist auf das jeweilige Nebenwirkungsprofil der bisher
eingesetzten Arzneistoffe in der Remissionserhaltung hinzuweisen. Die Anwendung von z. B. Salizylaten in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kleinkindern wird in den jeweiligen Fachinformationen unter dem Punkt „Gegenanzeigen“ näher erläutert. Oftmals wird auch auf eine begleitende Kontrolle von
Blutwerten unter der Therapie hingewiesen. Bei Eltern mit Kindern ist auf
Grund der genannten Nebenwirkungen die Akzeptanz häufig geringer als bei
einer nebenwirkungsarmen Therapie mit E. coli Stamm Nissle 1917. Es ist darauf hinzuweisen, dass die aus dem Klinikalltag heraus bekannten Unverträglichkeiten von Patienten gegenüber Salizylaten ein nicht zu vernachlässigendes
Problem darstellen. In der remissionserhaltenden Therapie hatte sich zu Sulfasalazin bzw. 5-Aminosalizylaten bisher keine Alternative etablieren können.
Mit E. coli Stamm Nissle 1917 ist eine solche Alternative vorhanden. E. coli
Stamm Nissle 1917 füllt als ein nebenwirkungsarmes Medikament eine therapeutische Lücke. Dies wirkt einer mangelnden Arzneimittelversorgung der Bevölkerung entgegen. Unter sozioökonomischen Gesichtspunkten erweisen sich
die im Vergleich zu anderen auf diesem Indikationsgebiet angewendeten Substanzen niedrigeren Tages-Therapiekosten unter E. coli Stamm Nissle 1917 gegenüber Mesalazin als volkswirtschaftlicher Vorteil, da diese, zusammen mit
der ausgesprochen niedrigen Nebenwirkungsrate und den daraus resultierenden
verminderten indirekten Kosten die gesetzlichen Krankenkassen entlasten. Geringe Nebenwirkungsrate und niedrige Therapiekosten stellen sozioökonomische Vorteile gerade bei der Behandlung chronisch kranker Patienten dar.
Es wird daher die Aufnahme des Wirkstoffes E. coli Stamm Nissle 1917 in die
ATC-Klassifikation unter ATC-Code A07E beantragt. Alternativ könnte E. coli
Stamm Nissle 1917 in eine neue noch zu bestimmende Kategorie A07EE
Mikrobielle Antiphlogistika eingruppiert werden.
124
3. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
9
A07EC01
Sulfasalazin
2 g O, R; Standarddosis: 1 Klysma
Änderung der DDD-Angabe für Sulfasalazin
Es wird die Änderung der DDD-Angabe für Sulfasalazin von 2 g O, R; Standarddosis: 1 Klysma auf 2 g O, R beantragt.
Da der Wirkstoff Sulfasalazin (Anlage 21) in der entsprechenden Darreichungsform bereits seit mehreren Jahren sowohl im Offizin als auch im Klinikbereich
nicht mehr verfügbar ist, kann der Zusatz Standarddosis: 1 Klysma gelöscht
werden.
4. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
9
A11CC07
Paricalcitol
-
Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Paricalcitol
Es wird die Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Paricalcitol von 1 μg beantragt.
Die publizierte Datenlage ist ausreichend, um eine DDD für Paricalcitol
bestimmen zu können. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche), um den Parathormon (PTH)-Wert im Zielbereich nach Kidney
Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) aufrecht zu erhalten. Dies entspricht einer DDD von 1 μg.
Begründung
Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten
Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in
Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die Anpassung von
125
DDD-Angaben an die Angaben zur Dosierung in den amtlichen Fachinformationen, wobei im Rahmen der Dosierangaben der Fachinformation auch Besonderheiten der Versorgung berücksichtigt werden, soweit hierzu valide Daten
vorliegen (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen,
Amtliche deutsche Fassung 2006, S. 3). Zu Paricalcitol liegen valide Daten vor,
die zeigen, dass eine DDD von 1 μg sachgerecht ist.
Die DDD sind ein maßgebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittelverordnung in der GKV. Als solches bilden Sie z. B. den Anknüpfungspunkt zur Bonus-Malus-Regelung (§ 84 Abs. 7a SGB V) und sollen Eingang in die Arzneimittelrichtlinien finden (§ 92 Abs. 2 SGB V). Außerdem stellen die DDD einen
Bezugspunkt für Wirtschaftlichkeitsinformationen dar, welche Krankenkassen
und Kassenärztliche Vereinigungen (KVen) gegenüber Vertragsärzten abgeben
(§ 73 Abs. 8 S. 1-5 SGB V). Auf Basis dieser gesetzlichen Bestimmungen ist es
um so wichtiger, dass die DDD die Versorgungssituation in Deutschland berücksichtigt sowie sachgerecht und korrekt festgesetzt wird. Gemäß WHODefinition richtet sich die DDD (defined daily dose) nach der Erhaltungsdosis.
Dies ist die Menge des Wirkstoffes, die täglich neu zugeführt werden muss, um
die Sättigungsdosis und den therapeutischen Effekt zu erhalten. Die mittlere
tägliche Erhaltungsdosis beträgt bei Paricalcitol 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal
pro Woche) zur Erhaltung von PTH-Werten im Zielbereich nach K/DOQI, was
einer DDD von 1 μg entspricht.
Nach § 73 Abs. 8 S. 6 SGB V gilt für die DDD der vom DIMDI im Auftrag des
BMG herausgegebene ATC/DDD-Index; dieser ist für einen Stichtag zu erstellen
und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren (§ 73
Abs. 8 S. 6 SGB V). Von der WHO übernommene DDD sind bei Bedarf an die
besondere Situation in Deutschland anzupassen. Für Paricalcitol ist bislang
durch die WHO keine DDD veröffentlicht worden. Auch im deutschen
ATC/DDD-Index ist für Paricalcitol keine DDD ausgewiesen. Da der „Arzneiverordnungsreport“ eine nicht sachgerecht ermittelte DDD verwendet, wird zur
Erlangung von Rechtssicherheit die Vergabe einer offiziellen DDD auf Basis der
unten erläuterten medizinisch-wissenschaftlichen, validen Datenlage beantragt.
Die im „Arzneiverordnungsreport“ für Paricalcitol veröffentlichte DDD bezieht
sich nicht –wie in der DDD-Definition vorgegeben– auf die in Deutschland übliche mittlere Erhaltungsdosis für Paricalcitol, sondern auf die in der USamerikanischen Fachinformation angegebene, signifikant höhere, maximal
zulässige Dosis. Als Folge dieses Fehlers werden im „Arzneiverordnungsreport
2006“ für das Arzneimittel Zemplar nicht sachgerechte Tagestherapiekosten
angegeben, die in der Realität weit niedriger liegen. Der Report hat auch nicht
126
berücksichtigt, dass die DDD-Angaben „an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland“ anzupassen (vergleiche oben, dazu § 73 i.V.m.
§ 92 SGB V) sind.
Als unmittelbare Folge der vorgenannten unsachgemäßen DDD-Berechnung
hat z. B. die KV Nordrhein für das Arzneimittel Zemplar sehr hohe DDD-Kosten
kalkuliert und Zemplar daraufhin auf die so genannte Me-too-Liste genommen.
Als Konsequenz kann die Verordnung von Zemplar für Kassenärzte in Nordrhein unter bestimmten Umständen Regresse nach sich ziehen. Deshalb ist eine
offizielle DDD-Angabe für Paricalcitol erforderlich.
Ein staatliches Informationshandeln, wie es durch die DDD-Bezifferung im
ATC/DDD-Index geschieht, muss sachlich richtig sein (vergleiche BverfGE 105,
252 – „Glykol“). Dies gilt im besonderen Maße für die DDD, weil diese – wie
vorerwähnt – wichtige Eingangsgröße für verschiedene Arzneimittelverordnungs-Steuerungsinstrumente des SGB V ist. Wegen der fehlerhaften Angabe
des Arzneiverordnungsreports, die unkritisch für viele Steuerungsmechanismen
übernommen wird, entsteht ein sachlicher Korrekturbedarf. Dies gilt umso
mehr, als die „inoffizielle“ und nicht zutreffende DDD für Paricalcitol aus dem
Arzneiverordnungsreport eine faktische Vorwirkung auch für andere GKVSteuerungsmechanismen entfalten könnte. Eine sachlich geeignete, verhältnismäßige und damit ermessensgerechte Korrektur kann in dieser Situation nur
dergestalt erfolgen, dass durch eine amtliche DDD gemäß § 78 Abs. 8 S. 6
SGB V eine allgemeinverbindliche und verlässliche Ausgangsgröße festgelegt
wird. Eine solche Korrektur entspräche auch der Intention des Gesetzgebers,
wonach die Tagestherapiekosten (auf DDD-Basis) eine sachgerechte Messgröße
für die Wirtschaftlichkeit darstellen und die Verordnungskosten differenziert
abbilden sollen (Bundestags-Drucksache 16/194, S.10).
Medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung
Paricalcitol (in Deutschland unter dem Handelsnamen Zemplar 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung seit April 2005 auf dem Markt) ist zugelassen zur
Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämeodialysepflichtig sind. Das Ziel
einer Behandlung dieser Erkrankung ist die Reduktion erhöhter Parathormonspiegel zur Verhinderung einer Hyperplasie der Parathyroidea, Verbesserung der Knochengesundheit und Verhinderung von extraossären Calcifizierungen. Als Zielbereich für das Parathormon (PTH) bei dialysepflichtigen Patienten geben die K/DOQI-Leitlinien einen Bereich von 150 – 300 pg/ml an (Anlage 22). Entsprechend der deutschen Zulassung wird Paricalcitol in Abhängig127
keit von der Schwere der Erkrankung, d. h. der Höhe des initialen PTH-Spiegels
dosiert, und zwar basierend auf der Formel Initialdosis Paricalcitol (μg) = PTH
(pg/ml)/80. Im Verlauf der Behandlung wird die Dosis dann entsprechend der
Verläufe von Calcium und Phosphat im Serum sowie der PTH-Senkung angepasst (Anlage 23). Hierbei kommt es in den allermeisten Fällen zur Dosisreduktion. Dem entsprechend sollte als DDD nicht eine Initialdosis, sondern diejenige
Dosis, welche nach einer gewissen Behandlungsdauer und Erreichen des ZielPTH benötigt wird, verwendet werden. Entsprechende klinische Daten werden
hierzu im Folgenden präsentiert.
In einer Studie von Llach et al. (Anlage 24) wurden Calcitriol resistente Patienten (durchschnittliche letzte Calcitriol-Dosis 3,2 ± 1,6 μg/Dialyse; mittleres
iPTH 901 ± 58 pg/ml) mit Paricalcitol behandelt. Über den 16-monatigen Beobachtungszeitraum verringerte sich die notwendige Dosis kontinuierlich. Nach
12 Monaten betrug die mittlere Dosis 2 μg bzw. 4 μg pro Dialyse und erreichte
nach 16 Monaten Mittelwerte zwischen 1,5 μg pro Dialyse (bei Patienten mit
einem Ausgangs-PTH-Wert zwischen 600 und 800 pg/ml) und 3 μg pro Dialyse
(bei Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert von über 800 pg/ml, respektive).
Dies entspricht einer DDD von 0,6 bzw. 1,3 μg. Die zu diesem Zeitpunkt verabreichte Dosis ist als Erhaltungsdosis (entsprechend der WHO-DDD-Definition)
zu betrachten, da zu diesem Zeitpunkt keine wesentliche Dosisänderung bzw.
Änderung des PTH-Spiegels mehr im Vergleich zu den jeweiligen Werten nach
12 Monaten erfolgt war und der PTH-Wert im K/DOQI-Zielbereich lag.
Eine Studie von Tentori et al. (Anlage 25) untersuchte die Mortalität an insgesamt 7.331 Hämodialyse-Patienten, welche nach Beginn der Dialysepflicht initial mit verschiedenen aktivierten Vitamin D-Präparaten (Calcitriol, Doxercalciferol und Paricalcitol) behandelt wurden. 2.087 Patienten wurden mit Paricalcitol behandelt. Der durchschnittliche PTH-Wert in dieser Gruppe lag vor der
Paricalcitol-Gabe bei 318 pg/ml. Die durchschnittliche Wochendosis von Paricalcitol innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie betrug 7,5
μg/Woche. Da bei diesen Patienten der PTH-Wert mit 318 pg/ml bereits fast
den empfohlenen K/DOQI-Bereich erreicht hatte, erscheint es gerechtfertigt, die
Wochendosis von 7,5 μg als eine weitere Näherung für die DDD zu betrachten.
Nach dieser Studie ergibt sich somit eine DDD von 1,1 μg.
In einer Arbeit von Teng et al. (Anlage 26) wurden in der Gruppe der 29.021,
nicht mit Vitamin D-Präparaten vorbehandelten Patienten, die Paricalcitol erhielten, über die jeweilige Studiendauer gemittelte Paricalcitol-Dosen von 4,2 ±
2,5 μg (3 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie), 4,3 ± 2,7 μg (6 Mona128
te nach Beginn der Paricalcitol-Therapie) und 4,3 ± 2,8 μg (12 Monate nach
Beginn der Paricalcitol-Therapie) pro Dialyse ermittelt. Auch wenn in dieser
Studie ein breites Spektrum initialer PTH-Werte vorlag und die so ermittelte
Dosis keine Erhaltungsdosis darstellt (da immer über alle verabreichten Dosen
im jeweiligen Zeitraum gemittelt wurde), ergibt der auf Basis der Dosis pro Dialyse nach 12 Monaten (4,3 μg) ermittelte Wert von 1,8 μg/Tag einen Wert, der
von den anderen oben ermittelten DDD-Werten nicht stark abweicht. Bedenkt
man zusätzlich, dass sehr wahrscheinlich bei einer großen Zahl von Patienten
auf Grund des PTH-Abfalls die Dosis über den Studienzeitraum reduziert wurde, ist es realistisch anzunehmen, dass die tatsächliche Erhaltungsdosis noch
niedriger liegt.
5. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
12
C03DA04
Eplerenon
50 mg O
Änderung des ATC-Codes für Eplerenon
Es wird die Änderung des ATC-Codes für Eplerenon von C03DA04 auf
C09XB01 beantragt.
Seit 2007 wird Eplerenon in der Roten Liste in folgende Wirkstoffgruppe klassifiziert (Anlage 27):
27.B.1.3.
27.B.1.3.3.
Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Andere Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Eplerenon hat in der zugelassenen Dosierung keine klinisch bedeutsame diuretische Wirkung (Anlage 28). Deshalb sollte Eplerenon aufgrund des Wirkungsmechanismus in die ATC-Gruppe C09X Andere Mittel mit Wirkung auf das
Renin-Angiotensin-System eingruppiert werden:
C09XB Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
C09XB01
Eplerenon
129
In Deutschland ist Eplerenon zusätzlich zu einer Standardtherapie, die Betablocker einschließt, zur Verringerung des Risikos der kardiovaskulären Mortalität
und Morbidität bei stabilen Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF
<40 %) und klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz nach kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt zugelassen. Es besteht in Deutschland keine Zulassung zur
Behandlung des Bluthochdrucks.
6. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
12
–
C09CA08
20 mg O
Änderung der DDD-Angabe für Olmesartan
Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Olmesartan von 20 mg O auf
10 mg O beantragt.
Durch die neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stichwort: „Bonus/Malus“) werden die DDDs verstärkt auf regionaler Ebene zu Arzneimittelkostenberechnungen und –vergleichen herangezogen. Dabei führt die reine Orientierung an der
WHO-Klassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis
üblichen, davon abweichenden Dosierungen sowie den vergleichbaren Dosisangaben der jeweiligen Zulassungen (Anlagen 29 und 30) zu irreführenden
Steuerungsgrößen für die reinen Angiotensin-II-Antagonisten in der amtlichen
deutschen ATC-Klassifikation. Aus diesem Grund wird die Festsetzung der DDD
für Olmesartan medoxomil auf 10 mg beantragt. Darüber hinaus wird beispielsweise auch durch wissenschaftliche Untersuchungen die Äquivalenz von
20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan gezeigt (Dominiak P et
al.; Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptorenblocker;
Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2315-2318).
7. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
130
12
G04BD09
Trospium
40 mg O
Änderung der DDD-Angabe für Trospium
Es wird die Anhebung der DDD-Angabe für Trospium von 40 mg O auf
45 mg O beantragt.
Bereits im letzten Aktualisierungsverfahren der amtlichen deutschen ATCKlassifikation wurde dargelegt, dass die DDD-Angabe für Trospiumchlorid von
40 mg O zwar der Vorgabe des WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
Methodology entspricht, jedoch nicht die in Deutschland vorliegenden Verordnungsverhältnisse wiederspiegelt. Gemäß § 73 Abs. 8 SGB V sind diese jedoch
bei der Aktualisierung der amtlichen Klassifikation zu berücksichtigen.
Im Laufe des letzten Jahres ist es zu einer weiteren Verschiebung der Verordnungsanteile im deutschen Markt gekommen, die die Bevorzugung der Tagesdosierung von 45 mg Trospiumchlorid verdeutlicht. Deshalb wird nochmals die
Anpassung der Tagesdosisangabe der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation
an die realen Verhältnisse in Deutschland beantragt. Zur Verdeutlichung sind
in Anlage 31 die Absatzmengen (Packungen) der Trospiumchlorid-Präparate
seit Beginn des Jahres 2003 gelistet und graphisch dargestellt, differenziert
nach Präparaten mit zugelassenen Tagesdosierungen von 45 mg und 40 mg. Es
wurden überwiegend Präparate verordnet, für die Tagesdosierungen von 45 mg
zugelassen sind (Spasmex 15/30/5, Trospi 30, Spasmolyt 30, Spasmo-Urgenin).
Das Verhältnis betrug im 1. Quartal 2007 86,8 % (45 mg) vs. 13,2 % (40 mg),
im Unterschied zum letzten Aktualisierungsverfahren (78,9 % vs. 21,1 %). Die
sich aus den Absatzmengen ergebende Anzahl an Tagesdosen verdeutlicht dies:
Abbildung 10–1: Vergleich der verordneten Tagesdosen mit 45 und 40 mg im
1. Quartal 2007 (berechnet nach IMS)
12%
40 mg
45 mg
88%
WIdO 2007
131
Ergänzend wird darauf hingewiesen, dass das Präparat Spasmex 15 (Tagesdosis
45 mg) in Deutschland erstmalig im Dezember 1989 zugelassen wurde. Demgegenüber erfolgte die Nachzulassung einer Tagesdosierung mit 40 mg erst 1996
(Spasmolyt). Die Markteinführung der Tagesdosierung mit 45 mg erfolgte im
April 1990, die der 40 mg-Tagesdosierung erst im Dezember 1990. Die Tagesdosierung mit 45 mg ist somit als Dosierung des Originalpräparates anzusehen.
Entsprechend wird das Arzneimittel Spasmex in den GamSi-Daten des WIdO
als Originator-Präparat gelistet.
8. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
13
H01AX01
Pegvisomant
10 mg P
Änderung der DDD-Angabe für Pegvisomant
Es wird die Anhebung der DDD-Angabe für Pegvisomant von 10 mg P auf
20 mg P beantragt.
Die DDD-Angabe in der amtlichen deutschen ATC-Klassifikation berücksichtigt
die Startdosis von Pegvisomant laut Fachinformation (Anlage 32), jedoch nicht
die publizierten täglichen Durchschnittsdosen für das Therapieziel, eine erfolgreiche Senkung des IGF-I-Spiegels in den altersadaptierten Normbereich. Behandelt werden akromegale Patienten, bei denen Operation und/oder Strahlentherapie nicht den gewünschten Behandlungserfolg erzielten und bei denen
eine adäquate medikamentöse Behandlung mit Somatostatin-Analoga die
IGF-I-Konzentration nicht normalisiert bzw. nicht vertragen wurde.
In einer veröffentlichten zulassungsrelevanten Dosisfindungsstudie (Anlage 33)
wurde Pegvisomant bei akromegalen Patienten über 12 Wochen in den Dosierungen 10, 15 und 20 mg täglich subkutan verabreicht. In der Dosisgruppe mit
20 mg konnten mit Abstand die besten Therapieerfolge erzielt werden. Die
Normalisierungsrate für IGF-I, dem Hauptzielkriterium, betrug 89 % der Patienten, wohingegen für nur 54 % der Patienten einen Therapieerfolg in der Dosisgruppe mit 10 mg täglich erzielt werden konnte. Die Dosisabhängigkeit bezieht
sich ebenfalls auf patientenrelevante Parameter wie krankheitsspezifische Symptome, die in der Dosisgruppe mit 20 mg signifikant verbessert werden konnten, dahingegen verbesserten sich die Symptome unter der Dosierung mit
10 mg täglich nur marginal.
132
In einer weiteren, 2001 veröffentlichten, Arbeit (Anlage 34) konnte weiter gezeigt werden, dass zur Normalisierung der IGF-I-Spiegel die mittlere Durchschnittsdosis nach einer 18-monatigen Behandlungsdauer bei 19,9 mg täglich
liegt. Mit dieser Dosis konnten die IGF-I-Spiegel bei 97 % der untersuchten
Patienten in den altersgerechten Normbereich gesenkt werden, was die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit aus den klinischen Studien übertrifft.
Die zu Beginn dieses Jahres veröffentlichten Daten aus einer Anwendungsbeobachtung (Anlage 35), in der ca. 88 % aller in Deutschland mit Pegvisomant
behandelten Patienten dokumentiert sind, zeigen, dass unter den Bedingungen
der klinischen Praxis eine mittlere Dosis von 16,5 mg eingesetzt wurde. Dies
führte in ca. 76 % der Fälle zu einer Normalisierung der IGF-I Werte, d. h. auch
unter Beachtung einer wahrscheinlich geringeren Patienten-Compliance im
Vergleich zu kontrollierten Studienbedingungen, dürfte die zur biochemischen
Kontrolle notwendige Dosis noch deutlich höher liegen, als in den oben zitierten Zulassungsstudien gezeigt werden konnte.
Die Datenlage spricht dafür, dass bei einer zur Zeit angegebenen DDD von
10 mg nicht mit einer IGF-I-Normalisierung und signifikanten Verbesserung
der krankheitsspezifischen Symptome zu rechnen ist. 10 mg ist eine Startdosis,
die während der Titrationsphase im Mittel auf eine Dosis von 20 mg anzuheben
ist, um den gewünschten und zu erwartenden Therapieerfolg zu erzielen.
9. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
14
M01AE17
Dexketoprofen
75 mg O,P
Änderung der DDD-Angabe für Dexketoprofen
Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Dexketoprofen von 75 mg O,P auf
37,5 mg O beantragt.
Sowohl in der pharmakologischen Standardliteratur (Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, 35th Edition, 2007-05-09) als auch in der Fachinformation zu dem
Arzneimittel mit dem Handelsnamen Sympal (Anlage 36) wird empfohlen,
Dexketoprofen oral 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden oder 25 mg alle 8 Stunden
133
einzunehmen. Für den Fall, dass die Dosierungsempfehlung des Herstellers
nicht auf Tage sondern auf Stunden bezogen wird, ist in der Methodik der
ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung des WIdO mit Stand von April 2007
festgelegt (Seite 38), dass für die DDD-Berechnung eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12 Stunden pro Tag zugrunde gelegt wird. Dies entspricht einem sog. Arzneitag in der ambulanten Versorgung. Beispielhaft wird angeführt,
dass bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen lassen“ die DDD auf 6 Tabletten festgelegt wird.
Für Dexketoprofen bedeutet dies, dass für die Empfehlung „alle 4 bis 6 Stunden“ die DDD auf 3 bis 2 Tabletten und für die Empfehlung „alle 8 Stunden“
auf 1,5 Tabletten festgelegt werden müsste. Unter diesen Voraussetzungen berechnet sich die DDD für Dexketoprofen wie folgt:
12,5 mg x 3 bis 12,5 mg x 2 = 37,5 mg bis 25 mg
oder
25 mg x 1,5 = 37,5 mg.
10. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Präparat
DDD
15
Zeel comp. N; Traumeel S
-
Neuaufnahme einer Position MO1BH
Es wird die Neuaufnahme einer Position MO1BH beantragt.
Ein entsprechendes homöopathisches Arzneimittel (Handelsname Zeel comp. N)
hat die Zulassung (Zul.-Nr.: 48834.00.00, 37188.00.00) erstmalig zum 9. April
1998 (Ampullen) und zum 16. August 2001 (Tabletten) vom Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte erhalten. Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet: Rheumatische Gelenkbeschwerden. In dieser Indikation wird das
Arzneimittel zudem seit Jahren von den Ärztinnen und Ärzten verordnet.
134
Ein weiteres homöopathisches Arzneimittel (Handelsname Traumeel S) befindet
sich seit 22. Februar 1978 beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in der Nachzulassung (Eingangs-Nr. 45391, 45422, 45379). Die angemeldeten Anwendungsgebiete lauten u.a.: Arthrosen der Hüft-, Knie- und
kleinen Gelenke, entzündliche, degenerative Prozesse am Stütz- und Bewegungsapparat (Tendovaginitis, Styloiditis, Epicondylitis, Bursitis, Periarthritis
humeroscapularis) sowie entzündliche Prozesse an Geweben.
11. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
15
S01EE01
Latanoprost
0,1 ml
Änderung der DDD-Angabe für Latanoprost
Es wird die Absenkung der DDD-Angabe für Latanoprost von 0,1 ml auf
0,06 ml beantragt.
Laut Fachinformation enthält eine 2,5 ml Flasche etwa 80 Tropfen (Anlage 37).
Ein Tropfen enthält dabei etwa 1,5 Mikrogramm Latanoprost. Die empfohlene
Therapie ist ein Tropfen täglich pro Auge. Drei Mikrogramm (1,5 pro Auge)
entsprechen etwa 0,0625 ml.
12. BAH
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
15
S01ED61
Timolol und Latanoprost
-
Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Latanoprost und Timolol
Es wird die Neuaufnahme einer DDD-Angabe für Latanoprost und Timolol von
0,06 ml beantragt.
135
Das entsprechende Arzneimittel ist in 2,5 ml Flaschen mit etwa 80 Tropfen
Inhalt erhältlich (Anlage 38). Laut Fachinformation ist die empfohlene Therapie
ein Tropfen täglich pro Auge. Bei einer Anwendung an beiden Augen beträgt
die DDD somit etwa 0,0625 ml.
13. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
2
L03AA02,
L03AA10,
L03AA13
Koloniestimulierende Faktoren
Filgrastim,
Lenograstim,
Pegfilgrastim
Filgrastim 0,35 mg P,
Lenograstim 0,35 mg P,
Pegfilgrastim 0,3 mg P
Änderung DDD für Filgrastim, Lenograstim, Pegfilgrastim
Die die deutsche Versorgungswirklichkeit widerspiegelnden DDD’s von Lenograstim und Pegfilgrastim sollten auf die zugelassene Dosierung bei Lenograstim bzw. auf die zugelassene Anwendung als Einmalgabe pro Zyklus bei
Pegfilgrastim mit Berechnung der DDDs mittels der durchschnittlichen Therapiedauer wie folgt festgelegt werden:
L03AA02 Filgrastim (Neupogen®)
0,35 mg P
L03AA10 Lenograstim (Granocyte®)
0,26 mg P
L03AA13 Pegfilgrastim (Neulasta®)
1 mg P
Begründung
Die DDD-Angaben von Lenograstim und Pegfilgrastim entsprechen nicht den
Zulassungen und spiegeln nicht die tatsächlich verordneten Dosen wider. Zudem werden bei Verwendung der theoretischen DDD-Angaben für Kostenberechnungen die effektiv entstehenden Tagestherapiekosten falsch dargestellt.
In Ergänzung zu dem letztjährigen, gleichlautenden Antrag auf Änderung der
DDDs wurde ein Gutachten von IMS eingeholt (komprimierte Fassung siehe
136
Anlage 1), das die Versorgungswirklichkeit in Deutschland darstellt. Analysiert
wurden die Daten von 20 Millionen Patienten, bei denen über 36.000 G-CSFVerordnungen veranlasst wurden.
Bei einer angenommenen Dauer eines Chemotherapiezyklus von 21 Tagen wurden im Mittel 5,51 Spritzen Filgrastim bzw. 4,73 Spritzen Lenograstim oder
1,07 Spritzen Neulasta eingesetzt. Die Therapiekosten belaufen sich hierbei für
Granocyte auf durchschnittlich 684,50 €, bei Neupogen auf 1.002,0 € und bei
Neulasta auf 1.669,0 € (siehe auch Preisliste Tabelle 10-1) - und stehen damit
im klaren Widerspruch zu den anhand der mit den theoretischen DDDs berechneten Kosten.
Die DDD-Zuordnungen der WHO sind ausdrücklich nicht für Preisvergleiche
vorgesehen und Preisvergleiche auf Basis der DDD gelten als Missbrauch derselben. In Deutschland sollen (gemäß Homepage WIdO) die ATC-Systematik mit
den DDDs auch für gesetzliche Aufgaben wie beispielsweise Preisvergleiche
(§ 73 Abs. 8 SGB V) verwendet werden. Eine Anpassung an die Versorgungswirklichkeit ist somit zwingend. Bei unkritischer Verwendung der bisherigen
„DDD-Kosten“ zur Bahnung ärztlicher Verordnungsentscheidungen entsteht
eine fehlerhafte Allokation von Ressourcen. Die vorgeschlagenen Änderungen
der DDDs von Lenograstim und Pegfilgrastim decken sich mit den jeweiligen
Zulassungen und bringen die anhand der vorgeschlagenen DDDs berechneten
Kosten mit den tatsächlich entstehenden Kosten in Deckung.
Einsatz von G-CSF (Lenograstim, Filgrastim, Pegfilgrastim)
Eine Nebenwirkung von Chemotherapien ist das nachfolgende Absinken der
Neutrophilenwerte (größte Fraktion der weißen Blutkörperchen), wodurch die
Infektanfälligkeit erhöht wird. G-CSF ist ein Wachstumsfaktor für die
neutrophilen Granulozyten und beschleunigt die natürliche Erholung dieser
weißen Blutkörperchen. G-CSF wird nach einer Chemotherapiegabe so lange
gegeben, bis die Neutrophilenwerte wieder im Normbereich liegen. Eine Erhöhung der Anzahl der Neutrophilen über die Normwerte bringt keinen weiteren
Vorteil; (in Studien, insbesondere Zulassungsstudien, wurden auch Zielwerte
für die Anzahl der Neutrophilen angestrebt, die höher als der Normwert lagen).
Nach Erholung der Anzahl der Neutrophilen wird die G-CSF-Gabe beendet.
Dies ist bei den meisten Therapien nach 5 bis 6 Tagen G-CSF-Gabe der Fall.
Chemotherapien werden häufig im Rahmen einer Gesamttherapie 4- bis 8-mal
gegeben. Man strebt einen bestimmten Abstand zwischen den einzelnen Chemotherapiegaben an, wobei der häufigste Abstand 3 Wochen sind (2-wöchige
137
Abstände sind beispielsweise bei Non Hodgkin-Lymphomen Standard). Dieser
Abstand hat nichts mit der Gabe von G-CSF zu tun, da die G-CSF-Gabe weit
vor Abschluss der 3 Wochen beendet wird – nämlich dann, wenn die
Neutrophilen wieder im Normbereich sind.
Sachlage Lenograstim:
Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt laut Fachinformation Punkt 4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: „150 μg/m2 Körperoberfläche täglich, therapeutisch äquivalent zu 5 μg/kg Körpergewicht.“ Des Weiteren ist in
der Fachinformation explizit aufgeführt: „Granocyte 34 Mio IE kann bei Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 1,8 m2 eingesetzt werden“.
Dies macht eindeutig klar, dass die therapeutische Äquivalenz von 150 μg/m2
KOF keine Mengenäquivalenz zu 5 μg/kg bedeutet. Die Angabe soll einen Hinweis liefern und die Sicherheit vermitteln, dass mit der zugelassenen, niedrigeren Dosierung in μg für Lenograstim bei Berechnung mit der Körperoberfläche
dieselbe Wirkung erzielt wird, mit der Anfang der 90er Jahre üblicheren Dosierung von 5 μg/kg Körpergewicht. Entsprechend gibt die Gebrauchsinformation
für Patienten auch die Dosierung an mit: “Granocyte® 34 Millionen IE sollte
täglich in der empfohlenen Dosis von 150 μg (19,2 Mio I.E.) pro m2 Körperoberfläche pro Tag als subkutane Injektion, ...“. Bei Patienten ist lediglich die
zugelassene Dosierung aufgeführt, da hier der für den Arzt als zusätzliche Information notwendige zusätzliche Hinweis unnötig ist.
Granocyte 34 Mio IE enthält 0,263 mg Lenograstim und wurde exakt für einen
Durchschnittspatienten mit 70 kg Körpergewicht entwickelt:
Durchschnittlicher Patient:
70 kg Körpergewicht und 1,65 m Körpergröße = 1,77 m2 Körperoberfläche
70 kg Körpergewicht und 1,7 m Körpergröße = 1,8 m2 Körperoberfläche
1 Spritze Granocyte 34 Mio IE (mit 0,26 mg) ist somit die zugelassene Tagesdosis.
1 Spritze Granocyte 34 Mio IE (mit 0,26 mg) ist auch die tatsächlich verordnete
Tagesdosis (PDD, prescribed daily dose), da G-CSF durch die Patienten selbst
subkutan verabreicht wird und nur „ganze“ Spritzen verabreicht werden können. (Die bisherige DDD von 0,35 würde bedeuten, dass 1,35 Spritzen pro Tag
verabreicht werden müssten.) Würde man fälschlicherweise – entgegen der Zulassung - die Dosierung von 5 μg/kg verwenden wollen, so müsste man un138
terstellen, dass die größte im Handel befindliche Packung (Granocyte 34 Mio
IE) für Patienten mit einem Körpergewicht von maximal 52 kg (!) konzipiert
wurde.
Sachlage Pegfilgrastim:
Pro Chemotherapiezyklus wird in der Fachinformation eine 6 mg Dosis Pegfilgrastim empfohlen. Die Phase III-Zulassungsstudien wurden mit einem 3wöchigen Chemotherapie-Regime durchgeführt. Die eine Hälfte der Patienten
erhielt 6 mg Pegfilgrastim als Fixdosis und die andere Hälfte der Patienten erhielt täglich Filgrastim. Filgrastim wurde bei dieser Studie 11 Tage lang verabreicht, wobei die Zielwerte der Neutrophilen über dem Normbereich lagen. Diese Zulassungsstudien zeigten gleiche Wirksamkeit von 6 mg Pegfilgrastim als
Einmalgabe mit 11 Tagesdosen Filgrastim. Filgrastim wurde NICHT bis zur
nächsten Gabe von Chemotherapie verabreicht, sondern solange, bis die Zielwerte erreicht waren. Die Dauer bis zur nächsten Chemotherapie (hier 3 Wochen) ist für die Dauer der G-CSF-Gabe unerheblich. Dies bedeutet, dass bei der
Berechnung einer für Deutschland maßgeblichen Tagesdosis nicht davon ausgegangen werden kann, dass 6 mg Pegfilgastrim in einem Zeitraum von 21
Tagen eingesetzt werden, sondern dass 6 mg das Äquivalent zu 11 Tagesdosen
Filgastrim sind. Bei einer Berechnung auf der Basis von 21 Tagen entsteht eine
zu geringe Tagesdosis für Pegfilgastrim. Bei der Berechnung einer DDD auf
Basis der Zulassungsstudien müsste die in einer Spritze enthaltene Menge von
6 mg Pegfilgastrim anstatt durch 21 Tage durch 11 Tage geteilt werden.
Mögliche DDD-Berechnung nach der Zulassungsstudie:
6 mg : 11 Tage (für 11 Tage wurde Filgrastim gegeben) = 0,55 mg DDD (für
Pegfilgrastim in Bezug auf die Zulassungsstudien)
Berechnung an Hand des realen G-CSF-Einsatzes:
Die Berechnung anhand der Zulassungsstudien gibt allerdings nicht die realen
Gegebenheiten in Deutschland wieder. Die Versorgungsanalyse von IMS gibt in
Übereinstimmung mit verschiedenen Publikationen die durchschnittliche Anzahl Spritzen Filgrastim pro 21 Tage Chemotherapiezyklus mit 5,51 an. Für die
Prophylaxe der chemotherapieinduzierten Neutropenie können somit entweder
1 Spritze Neulasta oder 5,51 Spritzen Filgrastim pro 21 Tage verwendet werden
(Wirkungsäquivalente). Dies bedeutet, dass für die Berechnung der realen DDD
in Deutschland nicht der Wert von 6 mg Pegfilgastrim durch die in der Zulassungsstudie verwendeten 11 Tage, sondern durch die von IMS die wahren Gegebenheiten bestätigenden 5,51 Tage geteilt werden müssen, um eine realistische DDD für Pegfilgastrim in Deutschland zu erhalten.
139
Mögliche DDD-Berechnung anhand der Verordnungsdaten:
6 mg : 5,51 = 1,09 mg DDD für Pegfilgrastim
Pegfilgrastim ist kein Depot-Präparat, weshalb nicht die intermittierende Gabe
als Grundlage der Berechnung dienen kann (zumal dann die intermittierende
Gabe auch für täglich zu verabreichendes G-CSF verwendet werden müsste mit
5 bis 6 Gaben pro 21 Tage Chemotherapiezykluslänge). Es handelt sich bei dem
Präparat Neulasta um ein „selbstregulierendes Medikament“, bei dem der Überschuss an Wirkstoff „selbstreguliert“ abgebaut wird ohne weitere Wirkung zu
erzielen. Es kann somit nicht die Tagesdosis bezogen auf übliche Chemotherapiezyklusdauern berechnet werden. Die Dauer eines Chemotherapiezykluses ist
unerheblich für den G-CSF-Einsatz, da G-CSF nur so lange verabreicht wird,
bis die Nebenwirkung (zu niedrige Werte an Neutrophilen) abgeklungen ist.
Im theoretischen Fall mit Bezug auf die Zulassungsstudien beträgt die DDD von
Pegfilgrastim somit 0,55 mg. Wie anhand der realen Verordnungsdaten gezeigt,
beträgt die DDD von Pegfilgrastim jedoch wirkungsäquivalent zur täglichen
Verabreichung von Filgrastim 1,09 mg. Eine auf 1 mg geänderte DDD spiegelt
die tatsächliche Verwendung und die real entstehenden Kosten im deutschen
Gesundheitssystem genau wider.
Tabelle 10–1: Packungsgrößen und Preise (Lauer-Taxe) der im Handel
befindlichen G-CSF-Präparate:
Präparat
Granocyte 34 Mio IE
mg
pro Spritze
Einheiten
pro Spritze
Preis
0,26 mg
33,6 Mio E
741,11 € (N2)
Anzahl Spritzen
pro Packung
5 Spritzen
Neupogen 30
0,3 mg
30 Mio E
789,77 € (N2)
5 Spritzen
Neupogen 48
0,48 mg
48 Mio E
1243,76 € (N2)
5 Spritzen
6 mg
----
1563,53 € (N1)
1 Spritze
Neulasta
WIdO 2007
14./15. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
140
7
B01AB – Heparingruppe
B01AB10
Tinzaparin
3,5 TSD E P anti Xa
Änderung DDD für Tinzaparin
Die DDD-Angaben des niedermolekularen Heparins Tinzaparin sollten auf die
zugelassene Dosierung in der Hauptindikation „Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischer Erkrankungen“ festgelegt werden.
Begründung
Tinzaparin wird hauptsächlich zur Therapie von Venenthrombosen einschließlich tiefer Venenthrombosen eingesetzt. Die zugelassene Dosierung bei dieser
Hauptindikation von innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml entspricht 175 Anti-Xa
I.E./kg Körpergewicht. Die derzeitige DDD-Angabe, welche sich auf die Prophylaxe-Dosierung (3.500 I.E.) bezieht, entspricht damit nicht der in Deutschland
bzw. Europa zugelassenen Hauptindikation von Tinzaparin.
Durch die Anpassung der DDD bilden die errechneten Kosten auf Basis der
DDD die tatsächlichen Therapiekosten bei der 1x täglichen Gabe von Tinzaparin in der Hauptindikation „Behandlung von Venenthrombosen/thromboembolischen Ereignissen“ realistisch ab.
Der folgende Therapiekostenvergleich zeigt deutlich den wirtschaftlichen Vorteil von innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml gegenüber der anderen niedermolekularen Heparinen:
AVP € lt. Lauer-Taxe Stand: 15.5.2007
Produkt
Anwendung
Pack.-Größe
AVP
in €
Tagestherapiekosten in €
innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml 1x täglich s.c. 6x0,7 ml Fertigspritzen
(Tinzaparin)
114,62
19,1
Clexane® (Enoxaparin)
2x täglich s.c. 10x0,8 ml Fertigspritzen
116,19
23,24
Fraxiparin® (Nadroparin))
116,19
23,24
Fraxodi® (Nadroparin)
133,3
22,22
Mono-Embolex® (Certoparin)
100,27
20,05
Alle im Markt vorhandenen niedermolekularen Heparine werden in zwei Indikationsgebiete unterteilt, die
• Primärprophylaxe und
• Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse
141
wobei bei der Primärprophylaxe eine bis 7-fach geringere Dosierung eingesetzt
wird.
Aufgrund dieser klaren Differenzierung von niedermolekularen Heparinen ist
die Bestimmung einer mittleren täglichen Erhaltungsdosis die letztendlich die
gesamte Heparingruppe (B01AB) umfassen soll, problematisch. Folgende Gründe sind hier zu nennen:
1. Es besteht keine gemeinsame Berechnungsgrundlage für die unterschiedlichen Anwendungsdosierungen.
Die für die Berechnung zugrunde gelegten Anti-Xa Werte sind insofern zu hinterfragen, da eine lineare Steigerung der antithrombotische Wirksamkeit nicht
mit einer ebensolchen Steigerung der Anti-Xa Aktivität gleichzusetzen ist.
2. Beide Indikationsgebiete verfügen über eine völlig unterschiedliche Preisstruktur.
Zwar sind alle niedermolekularen Heparine in ihrer Wirksamkeit miteinander
vergleichbar. Allerdings ist bei der Behandlung von thromboembolischen Ereignissen ein entscheidendes und für die Anwendung am Patienten äußerst
wichtiges Unterscheidungsmerkmal der Aspekt der Sicherheit und die damit
einhergehende höhere therapeutische Dosierung.
Tinzaparin stellt eine sichere Therapieoption dar, da das Präparat auch bei Niereninsuffizienz kaum kumuliert und somit bevorzugt bei „Problempatienten“
wie älteren und multimorbiden Patienten und sogar in der Schwangerschaft
eingesetzt wird (Siguret2/Pautas3/Smith4).
Tinzaparin ist zudem das einzige niedermolekulare Heparin mit einer Zulassung
zur Akuttherapie einer Lungenembolie im Stadium 2-3. Eine Anwendung von
anderen niedermolekularen Heparinen in dieser Indikation ist eine Off-Label
Anwendung und daher nicht verordnungsfähig.
Tinzaparin wird überwiegend zur Akuttherapie thromboembolischer Ereignisse
eingesetzt und nicht wie bei anderen niedermolekularen Heparinen in der Primärprophylaxe. Die aktuellen Verordnungsdaten spiegeln dies wider:
142
Abbildung 10–2:
Verordnungen innohep
120.000
innohep Prophylaxe
100.000
innohep Prophylaxe
35 %
35 %
64 %
64 %
innohep Therapie
innohep Therapie
2006
MAT 3/2007
Verordnungen
80.000
60.000
40.000
20.000
0
Quelle: Insight
Health NVI 3/2007
WIdO 2007
Als Ergebnis sollte daher zur Berechnung der entsprechenden DDDs analog
deren Definition die therapeutische Dosierung als Grundlage herangezogen
werden.
Anlagen
Fachinformation innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml (Anlage 2)
Siguret et al., Thromb. Haemost. 2000; 84: 800-804 (Anlage 3)
Pautas et al., Drug Saf 2002; 25 (10): 725-733 (Anlage 4)
Smith, M. P. et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004)
190: 495-501 (Anlage 5)
16. BPI
Seite
11
Pharmazeutischer Unternehmer ATC-Klassifikation
A11CC – Vitamin D und Analoga
A11CC03
Wirkstoff
Alfacalcidol
DDD
1 μg O,P
143
Änderung DDD für Alfacalcidol
Die DDD des Wirkstoffs Alfacalcidol (A11CC03) sollte nach oraler und parenteraler Darreichungsform differenziert werden. Beide Formulierungen unterscheiden sich deutlich in den zugelassenen Indikationen und Dosierungsempfehlungen sowie in der Bioverfügbarkeit der unterschiedlichen Darreichungsformen.
Begründung
Die orale Form (Kapseln) und die parenterale Form (Injektionslösung) sind in
ihren zugelassenen Anwendungsgebieten und Dosierungsempfehlungen nicht
identisch:
EinsAlpha® Kapseln
EinsAlpha® i.v.
Zugelassene Anwendungsgebiete
Postmenopausale Osteoporose, Osteoporose bei Glukokortikoid-Behandlung,
Osteomalazie infolge unzureichender
Resorption, bei Hypoparathyreoidismus
oder hypophosphatämischer Osteodystrophie, Erkrankungen bei denen im
Vitamin-D-Metabolismus die 1ßHydroxylierung in der Niere beeinträchtigt ist, wie renale Osteodystrophie mit verminderter Kalziumresorption.
Störungen des Vitamin-D3Metabolismus durch Beeinträchtigung
der 1ß-Hydroxylierung bei Patienten
unter Langzeithämodialyse
1-3 μg/Tag
1-6 μg/ Dialyse
Die in der DDD „Alfacalcidol“ festgelegte Tagesdosis von 1 μg kann nicht auf
die intravenöse Formulierung übertragen werden. Die Injektionslösung wird im
Rahmen der Dialysebehandlung, die 2-3 mal pro Woche erfolgt, verabreicht.
Der Behandlungszyklus liegt damit bei 2-3 Gaben/Woche. Die Dosierungsempfehlung sollte sich an dem Behandlungszyklus Dialyse (2-3x/Woche) orientierten.
Die unterschiedlichen Indikationen und insbesonders die unterschiedlichen
Dosierungsangaben der oralen und parenteralen Form zeigen sich auch deutlich in anerkannten Leitlinien:
• Die nationale Leitlinie des Dachverbandes Osteologie (DVO) zur Prophylaxe,
Diagnostik und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose4 zeigt
deutlich, dass nur die Kapseln zur Therapie der Osteoporose zugelassen sind.
In der Leitlinie wird Alfacalcidol oral in der Dosierung von 1-3 μg empfohlen. Die parenterale Form deckt die Indikation „Osteoporose“ nicht ab und
144
wird dementsprechend in der Leitlinie nicht empfohlen. In der Osteoporosetherapie ist das Therapieziel die Erhöhung der Knochenmineraldichte und
Verbesserung der Knochenqualität.
• Die internationale Leitlinie der National Kidney Foundation K/DOQI empfiehlt in der Leitlinie 83 Vitamin D Therapie bei Patienten mit chronischen
Nierenerkrankungen und damit in einer komplett anderen Indikation Alfacalcidol und Calcitriol. Die empfohlene Dosierung beträgt für die parenterale
Form in Abhängigkeit von dem Parameter PTH
0,5 bis 5 μg pro Hämodialyse. Die Dosierung bei chronischen Nierenerkrankungen wird von Parametern wie Serumspiegel, Parathormon, Kalzium und Phosphat abhängig gemacht. Das Therapieziel ist das Erreichen von physiologischen
Parathormon und Vitamin D Hormon-Spiegeln. K/DOQI sind die derzeit einzigen weltweit akzeptierten Leitlinien bei Nierenfunktionsstörungen und damit
verbundenen Knochenmineralisierungsstörungen.
Darüber hinaus ist in Studien die unterschiedliche Pharmakokinetik der beiden
verschiedenen Darreichungsformen belegt. Die Arbeit von Brandi5 2002 zeigt
folgendes Bild (Auszug):
Abbildung 10–3:
WIdO 2007
145
Klar ersichtlich ist hier der über 48 Stunden stark unterschiedliche Wirkspiegel
der beiden Darreichungsformen. In dieser Publikation ist auch eine reguläre
Hämodialyse mit 4,5 bis 5 Stunden jeweils 3 mal pro Woche definiert.
Durch diese Besonderheiten ist bei dem Wirkstoff „Alfacalcidol“ eine Differenzierung der Tagesdosen in die orale und intravenöse Darreichungsform erforderlich.
Anlagen
Fachinformation EinsAlpha® Kapseln (Anlage 6)
Fachinformation EinsAlpha® i.v. (Anlage 7)
National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines: bone metabolism and
disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl 3): S1-S201
(Anlage 8)
DVO: Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Glukokortikoidinduzierten Osteoporose 2006 (Anlage 9)
Brandi L, Egfjord M, Olgaard K. Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1a(OH)D3 in
normal and uraemic men. Nephrol DiaBrandi L, Egfjord M, Olgaard K.
Pharmacokinetics of 1,25(OH)2D3 and 1a(OH)D3 in normal and uraemic men. Nephrol
Dial Transplant 2002; 17: 829-842. (Anlage 10)
17. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Präparat
DDD
14
N07CH20
Vertigoheel (Tabletten, Mischung, Ampullen)
-
Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code: Vertigoheel
Eingruppierung von Vertigoheel in den ATC-Code N07C bzw. N07CH (weil
Homöopathikum).
Begründung
Das o.g. homöopathische Arzneimittel hat die Zulassung (Zul.-Nr.:
6046396.00.00, 6045511.00.00, 13442.00.00) erstmalig zum 01.07.1997 vom
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erhalten. Das zugelassene
Anwendungsgebiet lautet: Verschiedene Schwindelzustände.
146
Zudem wird es seit Jahren in dieser Indikation von Ärzten verordnet.
18. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Präparat
DDD
14
Zeel comp. N (Tabletten, Ampullen)
-
Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code M01BH: Zeel
comp. N
Eingruppierung von Zeel comp. N in den ATC-Code M01B bzw. M01BH (weil
Homöopathikum).
Begründung
Das o.g. homöopathische Arzneimittel hat die Zulassung (Zul.-Nr.:
48834.00.00, 37188.00.00) erstmalig zum 09.04.1998 (Ampullen) und zum
16.08.2001 (Tabletten) vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte erhalten. Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet: Rheumatische Gelenkbeschwerden.
Zudem wird es seit Jahren in dieser Indikation von Ärzten verordnet.
19. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Präparat
DDD
14
A01AH20
Traumeel S (Tabletten, Mischung, Ampullen)
-
Neueingruppierung homöopathischer Arzneimittel in den ATC-Code M01BH und
A01AH: Traumeel S
Eingruppierung von Traumeel S (Tabletten, Mischung, Ampullen) in den ATCCode M01B bzw. M01BH (weil Homöopathikum) und in den ATC-Code A01AH.
147
Begründung
Das o.g. Arzneimittel befindet sich seit 22.02.1978 beim Bundesinstitut für
Arzneimitteln in der Nachzulassung (Eingangs-Nr. 45391, 45422, 45379). Die
angemeldeten Anwendungsgebiete lauten u.a.: Arthrosen der Hüft-, Knie- und
kleinen Gelenke, entzündliche, degenerative Prozesse am Stütz- und Bewegungsapparat (Tendovaginitis, Styloiditis, Epicondylitis, Bursitis, Periarthritis
humeroscapularis) sowie entzündliche Prozesse an Geweben.
Zudem wird es seit Jahren in diesen Indikationen von Ärzten verordnet.
20. BPI
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
15
A11DA03
Benfotiamin
-
Neueingruppierung in den ATC-Code
Hiermit beantragen wir für Benfotiamin, Monosubstanz, die Aufnahme eines
neuen ATC-Codes. Beantragt wird die Einordnung in die Gruppe
N07X
N07XB
Andere Mittel für das Nervensystem
Neuropathiepräparate
Begründung
Benfotiamin, ein lipidlösliches Vitamin-B1-Derivat, wird nicht nur in der Kombination mit anderen B-Vitaminen (ATC-Code N07XB56) zur Therapie von Polyneuropathien unterschiedlichen Ursprungs eingesetzt. Vielmehr haben Forschungen der letzten Jahre ergeben, dass Vitamin B1 maßgebliche Stoffwechselprozesse bei erhöhten Glucosespiegeln positiv beeinflusst (Hammes et al.
2003). Durch eine ausreichende Supplementation der bei Diabetikern reduzierten Vitamin-B1-Spiegel kann somit die Entstehung von Nervenschäden reduziert und bereits bestehende neuropathische Symptome gebessert werden. Hierzu liegt eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Benfotiamin in Monotherapie (300 bzw. 600 mg täglich) vor (Haupt et al. 2005)
sowie eine offene Studie an einer großen Zahl an Patienten mit diabetischer
Polyneuropathie (Schmidt 2002, 150 bzw. 300 mg täglich). Die Anwendung
148
von Benfotiamin in Monotherapie bei Polyneuropathien stellt das wesentliche
Anwendungsgebiet dar, da andere Vitamin-B1-Mangelzustände wie Beri-Beri
in unserer Region eher selten auftreten.
Laut VIP machen die Indikationen „Polyneuropathie“ (ICD: G629) und „Diabetes mellitus + neurologische Komplikationen“ (ICD: E144) knapp 50 % aller
Verschreibungen von Benfotiamin in Monotherapie (milgamma® mono 50 bzw.
150) aus (siehe Anlage).
Referenzen
Hammes HP, Du X, Edelstein D et al. (2003) Benfotiamine blocks three major
pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Medicine, doi:10.1038/nm834, 18th February 2003 (Anlage
11)
Haupt E, Ledermann H, Köpcke W (2005) Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP
Study). Clin Pharmacol Ther 43:71-77 (Anlage 12)
Schmidt J (2002) Wirksamkeit von Benfotiamin bei diabetischer Neuropathie.
Kassenarzt 2002;14/15:40-43 (Anlage 13)
Weitere betroffene Produkte
Auf dem deutschen Markt sind keine weiteren lipidlöslichen Vitamin-B1Monopräparate verfügbar.
21. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
4
Allgemeine Stellungnahme
Wirkstoffkombinationen aus der „Liste der DDD für Kombinationsmittel“ der WHO
Übernahme von DDD-Werten
Übernahme von DDD-Werten für feste Wirkstoffkombinationen grundsätzlich
angezeigt.
149
Begründung
Der VFA plädiert dafür, den Anhang mit den DDD-Werten für feste Wirkstoffkombinationen entsprechend dem Vorgehen bei der WHO zu übernehmen. Der
amtlichen deutschen ATC/DDD-Klassifikation liegt die gültige Fassung der
WHO zu Grunde. Dort gibt es einen offiziellen Anhang mit den DDD-Werten
für feste Wirkstoffkombinationen. Es ist nicht nachvollziehbar, warum dieser
nicht in die amtliche deutsche Fassung übernommen wird.
Die Festlegung der DDD-Werte für feste Wirkstoffkombinationen entzieht sich
derzeit einer öffentlichen Kontrolle in Deutschland. Beispielsweise werden zum
Zwecke der Berechnung von DDD-Kosten für den Arzneiverordnungs-Report
beim WIdO eigene DDD-Werte für feste Wirkstoffkombinationen festgelegt.
Dies führt zu nicht nachvollziehbaren Abweichungen von den entsprechenden
DDD-Werten der WHO. Insofern wird durch die Übernahme der DDD-Werte für
feste Wirkstoffkombinationen eine Harmonisierung der Verfahren herbeigeführt. Im Bedarfsfall könnten über den Weg der wissenschaftlichen WIdOAnhörung Anpassungen an spezifisch deutsche Verhältnisse vorgenommen
werden.
22. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
5
Allgemeine Stellungnahme
Bezogen auf das Körpergewicht
Anpassung des Körpergewichts an die Realität
Schließlich ist darauf hinzuweisen, dass die Vorgaben der WHO für ein Körpergewicht von 70 kg nicht mehr mit den aktuellen deutschen Durchschnittsgewichten übereinstimmen. So weisen die aktuellen Mikrozenzus-Werte von 2005
für einen Erwachsenen in Deutschland ein durchschnittliches Körpergewicht
von 74,8 kg aus (Männer: 82,4 kg; Frauen: 67,5 kg), was einer Differenz von
etwa +6 % gleichkommt. Konsequenterweise wäre dies bei den DDD-Werten zu
berücksichtigen, denen eine Dosierung nach Körpergewicht zugrunde liegt.
Leitwert könnte hier ein Körpergewicht von 75 kg sein.
150
23. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
3
Abbott
A11CC Vitamin D und Analoga
A11CC07
Paricalcitol
-
Beantragung einer DDD für Paricalcitol, „Vitamin D und Analoga A11CC07“
Vorschlag für eine DDD (erstmalige Veröffentlichung):
Wir beantragen eine DDD für Paricalcitol von 1 μg.
Die publizierte Datenlage ist ausreichend, um eine DDD für Paricalcitol
bestimmen zu können. Die Erhaltungsdosis beträgt 2 – 3 μg pro Dialyse (dreimal pro Woche), um den Parathormon(PTH)-Wert im Zielbereich nach Kidney
Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) aufrecht zu erhalten. Dies entspricht einer DDD von 1 μg.
Begründung
„Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten
Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in
Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die Anpassung von
vorliegen.“ (Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen, Amtliche deutsche Fassung 2006, S. 3). Zu Paricalcitol liegen valide Daten
vor, die zeigen, dass eine DDD von 1 μg sachgerecht ist (vergleiche medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung).
Die DDD sind ein maßgebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittelverordnung in der GKV. Als solches bilden Sie z. B. den Anknüpfungspunkt zur Bonus-Malus-Regelung (§ 84 Abs. 7a SGB V) und sollen Eingang in die Arzneimittelrichtlinien finden (§ 92 Abs. 2 SGB V). Außerdem stellen die DDD einen
Bezugspunkt für Wirtschaftlichkeitsinformationen dar, welche Krankenkassen
und Kassenärztliche Vereinigungen (KVen) gegenüber Vertragsärzten abgeben
(§ 73 Abs. 8 S. 1-5 SGB V). Auf Basis dieser gesetzlichen Bestimmungen ist es
um so wichtiger, dass die DDD die Versorgungssituation in Deutschland berücksichtigt sowie sachgerecht und korrekt festgesetzt wird.
151
Gemäß WHO-Definition richtet sich die DDD (defined daily dose) nach der Erhaltungsdosis. Dies ist die Menge des Wirkstoffes, die täglich neu zugeführt
werden muss, um die Sättigungsdosis und den therapeutischen Effekt zu erhalten. Die mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt bei Paricalcitol 2–3 μg pro
Dialyse (dreimal pro Woche) zur Erhaltung von PTH-Werten im Zielbereich
nach K/DOQI, was einer DDD von 1 μg entspricht.
Nach § 73 Abs. 8 S. 6 SGB V gilt für die DDD der vom DIMDI im Auftrag des
BMG herausgegebene ATC/DDD-Index; dieser ist für einen Stichtag zu erstellen
und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren (§ 73
Abs. 8 S. 6 SGB V). Von der WHO übernommene DDD sind bei Bedarf an die
besondere Situation in Deutschland anzupassen. Für Paricalcitol ist bislang
durch die WHO keine DDD veröffentlicht worden. Auch im deutschen
ATC/DDD-Index ist für Paricalcitol keine DDD ausgewiesen. Da der Arzneiverordnungsreport eine nicht sachgerecht ermittelte DDD verwendet, wird zur Erlangung von Rechtssicherheit die Vergabe einer offiziellen DDD auf Basis der
unten erläuterten medizinisch-wissenschaftlichen, validen Datenlage beantragt.
Die im „Arzneiverordnungsreport“ für Paricalcitol veröffentlichte DDD bezieht
sich nicht – wie in der DDD-Definition vorgegeben – auf die in Deutschland
übliche mittlere Erhaltungsdosis für Paricalcitol, sondern auf die in der USamerikanischen Fachinformation angegebene, signifikant höhere, maximal
zulässige Dosis. Als Folge dieses Fehlers werden im Arzneiverordnungsreport
2006 für ZemplarÒ nicht sachgerechte Tagestherapiekosten angegeben, die in
der Realität weit niedriger liegen. Der Report hat auch nicht berücksichtigt,
dass die DDD-Angaben „an die Besonderheiten der Versorgungssituation in
Deutschland“ anzupassen (vergleiche oben, dazu § 73 i.V.m. § 92 SGB V) sind.
Als unmittelbare Folge der vorgenannten unsachgemäßen DDD-Berechnung
hat die KV Nordrhein für ZemplarÒ sehr hohe DDD-Kosten kalkuliert und
ZemplarÒ daraufhin auf ihre so genannte Me-too-Liste genommen. Als Konsequenz kann die Verordnung von ZemplarÒ für Kassenärzte in Nordrhein unter
bestimmten Umständen Regresse nach sich ziehen. Deshalb ist eine offizielle
DDD Angabe für Paricalcitol erforderlich.
Ein staatliches Informationshandeln, so wie es durch die DDD-Bezifferung im
ATC/DDD-Index geschieht, muss sachlich richtig sein (vergleiche BverfGE 105,
252 – „Glykol“). Dies gilt im besonderen Maße für die DDD, weil diese – wie
vorerwähnt – wichtige Eingangsgröße für verschiedene Arzneimittelverordnungs-Steuerungsinstrumente des SGB V ist. Wegen der fehlerhaften Angabe
152
des Arzneiverordnungsreports, die unkritisch für viele Steuerungsmechanismen
übernommen wird, entsteht ein sachlicher Korrekturbedarf. Dies gilt umso
mehr, als dass die „inoffizielle“ und nicht zutreffende DDD für Paricalcitol aus
dem Arzneiverordnungsreport eine faktische Vorwirkung auch für andere GKVSteuerungsmechanismen entfalten könnte. Eine sachlich geeignete, verhältnismäßige und damit ermessensgerechte Korrektur kann in dieser Situation nur
dergestalt erfolgen, dass durch eine amtliche DDD gemäß § 78 Abs. 8 S. 6
SGB V eine allgemeinverbindliche und verlässliche Ausgangsgröße festgelegt
wird. Eine solche Korrektur entspräche auch der Intention des Gesetzgebers,
wonach die Tagestherapiekosten (auf DDD-Basis) eine sachgerechte Messgröße
für die Wirtschaftlichkeit darstellen und die Verordnungskosten differenziert
abbilden sollen (BT-Drs. 16/194, S.10).
Daher besteht auf Grund der faktischen Vorwegnahme der DDD-Bildung außerhalb des vorgesehenen Verfahrens seitens Abbott ein aktuelles Bedürfnis für
eine verbindliche Richtigstellung.
Medizinisch-wissenschaftliche Erläuterung:
Paricalcitol (in Deutschland unter dem Handelsnamen ZemplarÒ 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung seit April 2005 auf dem Markt) ist zugelassen zur
Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die hämeodialysepflichtig sind. Das Ziel
einer Behandlung dieser Erkrankung ist die Reduktion erhöhter Parathormonspiegel zur Verhinderung einer Hyperplasie der Parathyroidea, Verbesserung der Knochengesundheit und Verhinderung von extraossären Calcifizierungen. Als Zielbereich für das Parathormon (PTH) bei dialysepflichtigen Patienten geben die K/DOQI-Leitlinien einen Bereich von 150 – 300 pg/ml an1.
Entsprechend der deutschen Zulassung wird Paricalcitol in Abhängigkeit von
der Schwere der Erkrankung, d. h. der Höhe des initialen PTH-Spiegels dosiert,
und zwar basierend auf der Formel Initialdosis Paricalcitol (μg) = PTH
(pg/ml)/80. Im Verlauf der Behandlung wird die Dosis dann entsprechend der
Verläufe von Calcium und Phosphat im Serum sowie der PTH-Senkung angepasst. Hierbei kommt es in den allermeisten Fällen zur Dosisreduktion. Dem
entsprechend sollte als DDD nicht eine Initialdosis, sondern diejenige Dosis,
welche nach einer gewissen Behandlungsdauer und Erreichen des Ziel-PTH
benötigt wird, verwendet werden. Entsprechende klinische Daten werden hierzu
im Folgenden präsentiert.
153
In einer Studie von Llach et al.3 wurden Calcitriol resistente Patienten (durchschnittliche letzte Calcitriol-Dosis 3,2 ± 1,6 μg/Dialyse; mittleres iPTH 901 ± 58
pg/ml) mit Paricalcitol behandelt. Über den 16-monatigen Beobachtungszeitraum verringerte sich die notwendige Dosis kontinuierlich. Nach 12 Monaten
betrug die mittlere Dosis 2 μg bzw. 4 μg pro Dialyse und erreichte nach 16
Monaten Mittelwerte zwischen 1,5 μg pro Dialyse (bei Patienten mit einem
Ausgangs-PTH-Wert zwischen 600 und 800 pg/ml) und 3 μg pro Dialyse (bei
Patienten mit einem Ausgangs-PTH-Wert von über 800 pg/ml, respektive)
(Abb. 5 in der beigefügten Publikation3). Dies entspricht einer DDD von 0,6
bzw. 1,3 μg. Die zu diesem Zeitpunkt verabreichte Dosis ist als Erhaltungsdosis
(entsprechend der WHO-DDD-Definition) zu betrachten, da zu diesem Zeitpunkt
keine wesentliche Dosisänderung bzw. Änderung des PTH-Spiegels mehr im
Vergleich zu den jeweiligen Werten nach 12 Monaten erfolgt war und der PTHWert im K/DOQI-Zielbereich lag.
Eine Studie von Tentori et al.4 untersuchte die Mortalität an insgesamt 7.331
Hämodialyse-Patienten, welche nach Beginn der Dialysepflicht initial mit verschiedenen aktivierten Vitamin D-Präparaten (Calcitriol, Doxercalciferol und
Paricalcitol) behandelt wurden. 2.087 Patienten wurden mit Paricalcitol behandelt. Der durchschnittliche PTH-Wert in dieser Gruppe lag vor der ParicalcitolGabe bei 318 pg/ml. Die durchschnittliche Wochendosis von Paricalcitol innerhalb der ersten 90 Tage nach Beginn der Therapie betrug 7,5 μg/Woche. Da bei
diesen Patienten der PTH-Wert mit 318 pg/ml bereits fast den empfohlenen
K/DOQI-Bereich erreicht hatte, erscheint es gerechtfertigt, die Wochendosis von
7,5 μg als eine weitere Näherung für die DDD zu betrachten. Nach dieser Studie
ergibt sich somit eine DDD von 1,1 μg.
In einer Arbeit von Teng et al. (2003)5 wurden in der Gruppe der 29.021, nicht
mit Vitamin D-Präparaten vorbehandelten Patienten, die Paricalcitol erhielten,
über die jeweilige Studiendauer gemittelte Paricalcitol-Dosen von 4,2 ± 2,5 μg
(3 Monate nach Beginn der Paricalcitol-Therapie), 4,3 ± 2,7 μg (6 Monate nach
Beginn der Paricalcitol-Therapie) und 4,3 ±2,8 μg (12 Monate nach Beginn der
Paricalcitol-Therapie) pro Dialyse ermittelt. Auch wenn in dieser Studie ein
breites Spektrum initialer PTH-Werte vorlag und die so ermittelte Dosis keine
Erhaltungsdosis darstellt (da immer über alle verabreichten Dosen im jeweiligen
Zeitraum gemittelt wurde), ergibt der auf Basis der Dosis pro Dialyse nach 12
Monaten (4,3 μg) ermittelte Wert von 1,8 μg/Tag einen Wert, der von den anderen oben ermittelten DDD-Werten nicht stark abweicht. Bedenkt man zusätzlich, dass sehr wahrscheinlich bei einer großen Zahl von Patienten auf Grund
des PTH-Abfalls die Dosis über den Studienzeitraum reduziert wurde, ist es
154
realistisch anzunehmen, dass die tatsächliche Erhaltungsdosis noch niedriger
liegt.
Literaturverzeichnis/Anlagen
National Kidney Foundation. Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative.
K/DOQI Clinical Practice Guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney
disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: S1-S202.
Zemplar® 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung. Abbott GmbH & Co. KG. April 2005.
Llach F, Yudd M. Paricalcitol in Dialysis Patients With Calcitriol-Resistant Secondary
Hyperparathyroidism. Am J Kidney Dis 2001; 38(5): Suppl 5: S45-S50.
Tentori F, Hunt WC, Stidley CA, Rohrscheib MR, Bedrick EJ, Meyer KB, Johnson HK,
Zager PG. Mortality Risk among hemodialysis patients receiving different vitamin D
analogs. Kidney Int 2006; 70(10): 1858-65.
Teng M, Wolf M, Lowrie MMs, Ofsthun N, Lazarus M, Thadhani R. Survival of Patients
Undergoing Hemodialysis with Paricalcitol or Calcitriol Therapy. N Engl J Med 2003;
349: 446-56.
24. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
7
Altana Pharma Deutschland
A02BC02
Pantoprazol
40 mg O,P
Änderung DDD (WIdO) und Beibehaltung amtliche DDD (DIMDI)
Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD:
ATC
Wirkstoff
DDD
amtliche Fassung der ATC-/DDD-Klassifikation
1.1.2007
WIdO
Vorschlag 30.04.2007
A02BC02
Pantoprazol
20 mg o, p
40 mg
Beibehaltung der amtlichen DDD:
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC02
Pantoprazol
20 mg o, p
Begründung
Die amtliche Festlegung der DDD 20 mg für den Protonenpumpenhemmer (PPI)
Pantoprazol erfolgte zum 1.1.2006 und 1.1.2007 nach intensiven Erörterungen
155
der ATC/DDD-Gruppe unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel
und Medizinprodukte (BfArM) und des Bundesministeriums für Gesundheit
(BMG).
Es ist kein Grund ersichtlich, warum diese Festlegung, die auch die Protonenpumpenhemmer Lansoprazol und Rabeprazol in gleicher Weise betrifft, erneut
zur Anhörung gestellt wird. Insbesondere da sich zwischenzeitlich keine neue
Datenlage ergeben hat.
Wir verweisen hierzu auf die umfassenden Unterlagen der Anhörungen in 2005
und 2006, hierbei insbesondere auch auf das externe Gutachten vom
28.11.2006, das die 20 mg Dosierung von Pantoprazol in der Langzeittherapie
der gastroösophagealen Refluxkrankheit als äquieffektiv zu Omeprazol 20 mg,
Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 15 mg und Rabeprazol 10 mg bestätigt.
Die amtlich festgelegten DDD für PPI (für Pantoprazol 20 mg) stimmen auch
mit der Beschlussvorlage des WIdO vom 31.10.2005 für die Leitindikation
"Langzeittherapie der Refluxösophagitis" überein!
Beschlussvorlage_WIdO_ATC_AG_KKG_20051031, Seite 72
ATC
Wirkstoff
WHO-Index 2006
DDD-Anpassung Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis
Alternative DDD-Anpassung
Akutbehandlung der erosiven Refluxösophagitis
A02BC01 Omeprazol
20 mg o,p
10–20 mg
40 mg
A02BC02 Pantoprazol
40 mg o,p
20 mg
40 mg
30 mg
A02BC03 Lansoprazol
30 mg o
15 mg
A02BC04 Rabeprazol
20 mg o,p
10-20 mg
A02BC05 Esomeprazol
30 mg o
20 mg
40 mg
Da die amtlich festgelegte DDD 20 mg für Pantoprazol in Übereinstimmung
steht mit
• den Angaben der Fachinformation
• den Leitlinien der Fachgesellschsft DGVS
• der Studienlage
• der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005
• der amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007 sowie
• dem beigefügten Gutachten
156
beantragen wir die Beibehaltung und Fortführung der DDD 20 mg für Pantoprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen
(DDD).
Literatur
Gutachten – Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit – Medizinische Hochschule Hannover;
Universitätsklinikum Rostock und Charité Universitätsmedizin Berlin; vom 28.11.2006
25. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
10
Astellas Pharma
L02AE (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga)
L02AE02
Leuprorelin
1 mg P; 0,134 mg Depotinjektion
Änderung DDD für Leuprorelin-acetat/Eligard® 7,5 mg, 22,5 mg, 45 mg als 1-, 3und 6-Monatsdepotformulierung
Vorschlag für eine neue DDD: 0,267 mg DDD.
Begründung
In dem ATC-Verzeichnis mit DDD-Angaben vom April 2007 wird unter L02AE
Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga unter anderem Leuprorelin gelistet.
Die DDD ist mit 0,134 mg P Depotinjektion angegeben. Diese bezieht sich allerdings nur auf die im Handel befindlichen Formulierungen von Enantone®
bzw. Trenatone® der Pharmazeutischer Unternehmer Takeda Pharma GmbH,
Aachen, und nicht auf das Produkt Eligard® der Pharmazeutischer Unternehmer
Astellas Pharma GmbH, München.
Eligard® enthält aufgrund eines neuartigen Gel-Systems (Atrigel®) die doppelte
Menge an Leuprorelin-acetat, nämlich 0,267 mg DDD im Vergleich zu den anderen Leuprorelinformulierungen (z. B. Mikrosphären-Formulierung bei Enantone®/Trenantone®).
Der Vorteil der höheren Dosis resultiert in einer stärkeren Absenkung des Testosterons auf unter 20 ng/dL, jedoch nicht verbunden mit einer Zunahme der
Nebenwirkungen.
157
In der Untersuchung von Mazzei (1990) wurde gezeigt, dass die Dosierungen
von Leuprorelin 3,75 mg, 7,5 mg und 15 mg nach subkutaner Applikation den
Testosteron-Serum-Spiegel auf deutlich unter 5 nmol/L absenken. Die objektive
Antwort wurde anhand einer Beurteilung der ‚response’-Kriterien getroffen,
von Progression der Erkrankung bis zu kompletter Freiheit vom PCa. Die höhere Dosis zeigt in allen Kriterien den besseren Effekt gegenüber den niedrigeren
Dosierungen: Komplette ‚response’ in 17 %, teilweise ‚response’ in 83 % der
Patienten bei 15 mg gegenüber 20 % bzw. 40 % bei 7,5 mg. Nur die hohe Dosis
zeigt in keinem einzigen Fall eine Progression oder stabiles Fortbestehen der
PCa-Erkrankung. Aufgrund der kleinen Fallzahl sind die Unterschiede allerdings nicht statistisch signifikant.
Bezüglich der Wirksamkeit ist Eligard® in der Lage, die Testosteronwerte auf
unter 20 ng/dL gleich 0,7 nmol/L abzusenken. Dieser Wert ist identisch mit den
Werten, die nach einer bilateralen Orchiektomie erzielt werden; die Werte bewegen sich je nach Autor zwischen 15 und 25 ng/dL (Kaisary 1991; Rohl 1992;
Vogelzwang 1995; Oefelein 2000). Die Orchiektomie als chirurgischer Eingriff
ist als der ‚Gold Standard’ anerkannt. Die Wirksamkeit von Eligard® (und eigentlich auch aller anderen LHRH-Analoga) sollte mit dem chirurgischen Eingriff verglichen werden und kann somit als neuer Maßstab bei der Absenkung
des Testosteron durch LHRH-Agonisten angesehen werden (Zlotta 2005;
Schulman 2006).
Eligard® führt bei einer sehr großen Anzahl an Patienten zur Testosteronsuppression: unter 50 ng/dL in 100 % der Patienten behandelt mit 1- bzw. 3Monatsdepot, unter 20 ng/dL in 98 % der Patienten behandelt mit dem 1Monatsdepot bzw. in 94 % der Patienten behandelt mit dem 3-Monatsdepot
(Perez-Mareno 2003, Chu 2002). Mit dem 6-Monatsdepot von Eligard® (Eligard® 45 mg wurde im November 2006 vom BfArM als erstes LHRH-Analogon
die Zulassung des 6-Monatsdepot erteilt) sind 99 % der Patienten auf Testosteronwerte unter 50 ng/dL, 88 % der Patienten auf unter 20 ng/dL abgesenkt
(Crawford 2006). Die mittleren Testosteronwerte nach 1-, 3- bzw. 6-Monatsdepot Eligard® liegen bei 6,1 bzw. 10,1 bzw. 12,3 ng/dL (gemessen über 6 bzw.
12 Monate Therapie). Bei einer anderen Leuprorelin-Formulierung sind nur
66 % der Patienten (McLeod 2001), mit Goserelin (ein anderer LHRH-Agonist)
nur 77 % der Patienten (Zinner 2004) unter die Grenze von 20 ng/dL Testosteron abgesenkt.
Eligard® schützt zuverlässig vor Testosterondurchbrüchen (mit dem 1-Monatsdepot bei keinem Patienten, mit dem 3- bzw. 6-Monatsdepot nur bei jeweils
158
1 % Patienten). Im Gegensatz dazu finden sich in der Publikation von Khan
(1998) Daten zu einer anderen Leuprorelin-Formulierung, mit der bei 13 % der
Patienten Testosterondurchbrüche beobachtet wurden.
Fazit
In Deutschland steht mit Eligard® 7,5 mg, 22,5 mg und 45 mg als 1-, 3- und 6Monatsdepotformulierung ein Fertigarzneimittel mit hoher Dosierung des Wirkstoff Leuprorelin im Anwendungsgebiet antihormonelle Therapie des Prostatakarzinoms zur Verfügung. Die aktuelle DDD für Leuprorelin von 0,134 mg Depotinjektion muss geändert und mit nunmehr 0,267 mg DDD gelistet werden.
Literaturverzeichnis
Mazzei T et al: Human pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of leuprorelin
acetate depot in prostatic cancer patients. The Journal of International Medical
Research 1990, vol 18, suppl. 1, 42-56
Kaisary A V: Comparison of LHRH analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients
with metastatic prostatic carcinoma. Br J Urology 1991, 67, 502-508
Rohl H: Effect of orchiectomy on serum concentrations of testosterone and
dihydrotestosterone in patients with prostatic cancer. Scand J Urol Nephrol 1992, 26,
11-14
Vogelzwang N J: Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced cancer:
final results of a randomized trial. Urology 1995, 46, 220-226
Oefelein M G: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone:
implications for clinical decision making. Urology 2000, 56, 1021-1024
Zlotta A: Expert opinion on optimal testosterone control in prostate cancer. European
Urology Suppl 2005, 4, 37-41
Schulman C C: Advances in prostate and bladder management: proceedings from the
symposium ‘new horizons in urology’. European Urology Suppl 2006, 5, 359–376
Perez-Mareno R: A six-month, open-label study assessing a new formulation of
leuprolide 7.5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer.
Clinical Therapeutics 2003, vol 24, no 11, 1902-1913
Chu F: A clinical study of 22.5 mg LA-2550: a new subkutaneous depot delivery
system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. Journal of Urology
2002, vol 168, 1199-1203
Crawford E D: A 12-month clinical study of LA-2585 (45,0 mg): a new 6-month
subkutaneous delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate
cancer, Journal of Urology 2006, vol 175, 533-536
McLeod D: A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus
leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001, 58, 756-761
159
Zinner N R: Similar frequency of testosterone surge after injections of goserelin
(Zoladex) 3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized open-label trial. Urology 2004,
64, 1177-1181
Khan M S: An evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics of leuprorelin
acetate 3M-depot in patients with advanced and metastatic carcinoma of the prostate.
Urol Int 1998, 60, 33-40
26. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
14
AstraZeneca
C09CA06
Candesartan
8 mg O
Festsetzung der DDD
Bestätigung des WIdO-Vorschlags: Candesartan 8 mg
Begründung (Begründung des WIdO beachten!)
AstraZeneca schliesst sich dem Vorschlag des WIdO zur Festsetzung einer DDD
von 8 mg für Candesartan an.
27. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
15
AstraZeneca
A02BC05
Esomeprazol
20 mg O,P
Bestätigung der DDD
Bestätigung des WIdO-Vorschlags: Esomeprazol 20 mg
Bereits im Anhörungsverfahren der AG ATC/DDD für die Erstellung des amtlichen Indexes (DIMDI) wurde vom WIdO ein Gutachten in Auftrag gegeben zur
„Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren in der Lang160
zeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit“, Prof. Kilbinger, Universität Mainz). Im amtlichen ATC-/DDD-Index des DIMDI ist ebenfalls die Festlegung einer DDD von 20 mg für Esomeprazol erfolgt.
AstraZeneca kann sich den Vorschlägen des Gutachten für die Festlegung der
DDDs anschliessen.
Gutachten zur „Frage äquieffektiver Tagesdosen von Protonenpumpeninhibitoren in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit“, Prof.
Kilbinger, Universität Mainz, 2006, S. 232-258 (in: WIdO, Beschlussvorlage für
die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im
Gesundheitswesen am 01. Dezember 2006)
28. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
16
Berlin-Chemie AG
M01AE17
Dexketoprofen
75 mg O,P
Änderung DDD für Dexketoprofen
Vorschlag für eine neue DDD: Dexketoprofen 37,5 mg, O
Begründung
In den „Grundregeln für die DDD-Festlegung“ des WIdO [1], S. 39, ist festgelegt, dass für die DDD-Berechnung eine durchschnittliche Einnahmezeit von 12
Stunden pro Tag, entsprechend einem „Arzneitag“ in der ambulanten Versorgung, zugrunde gelegt wird, wenn die Dosierungsempfehlung des Herstellers
nicht auf Tage sondern auf Stunden bezogen wird. Beispielhaft wird hier angeführt, dass bei der Empfehlung „alle 2 Stunden eine Tablette im Mund zergehen
lassen“ die DDD auf 6 Tabletten festgelegt wird.
Wie bereits 2006 vom WIdO in der Beschlussvorlage zu den Änderungsvorschlägen der Hersteller und Verbände festgehalten wurde, wird sowohl in der
pharmakologischen Standardliteratur [2] als auch in der Fachinformation [3]
empfohlen, Dexketoprofen oral 12,5 mg alle 4 bis 6 Stunden oder 25 mg alle 8
Stunden einzunehmen.
161
Danach müsste für die Einnahme „alle 4 bis 6 Stunden“ die DDD auf 3 bis 2
Tabletten, für „alle 8 Stunden“ auf 1,5 Tabletten festgelegt werden.
Unter diesen Voraussetzungen berechnet sich die DDD für Dexketoprofen wie
folgt:
12,5 mg x 3 (alle 4 h) bis 12,5 mg x 2 (alle 6 h) = 37,5 mg bis 25 mg
oder
25 mg x 1,5 (alle 8 h) = 37,5 mg.
GKV-Arzneimittelindex – Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit den
Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß §73 Abs. 8 Satz 5 SGB V.
Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der
Klassifikation im Gesundheitswesen am 01. Dezember 2006
Sweetman SC (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical
Press. Electronic version, (35th Edition [2007-05-09]).
Fachinformation Sympal® 25 mg Filmtabletten, Stand Juli 2006
29. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
18
Berlin-Chemie AG
C09CA08
20 mg O
Änderung DDD für Olmesartan medoxomil
Vorschlag für eine neue DDD: Olmesartan medoxomil 10 mg O
Begründung
Bei der Festlegung der DDDs ist eine Äquivalenz der Wirkungsstärke innerhalb
einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird im Vergleich zur
Festlegung einer DDD von 8 mg für Candesartan verletzt, da hiermit eine
Äquivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil
suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch
den
vergleichbaren
Dosisangaben
der
jeweiligen
Zulassungen
(s. Fachinformationen Atacand® und Votum®).
162
Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, siehe Anlage)
wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg
Candesartan gezeigt.
Durch die seit 01.01.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stichwort: „Bonus/Malus“) werden die DDDs verstärkt auf regionaler Ebene zu
(eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und –vergleichen
herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHOKlassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis
üblichen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungsgrößen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Substanzmenge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.
Wir beantragen deshalb die Festsetzung der DDD für Olmesartan medoxomil
auf 10 mg – das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand hatte.
Fachinformation Votum®
Fachinformation Atacand®
Dominiak P et al. Äquivalenzdosen der in Deutschland verfügbaren AT1-Rezeptorenblocker; Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 2315-2318
30. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
20
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
C09CA08
20 mg O
Änderung DDD für Olmesartan medoxomil
Daiichi Sankyo Deutschland beantragt die Absenkung der DDD von Olmesartan
medoxomil von 20 mg auf 10 mg.
Begründung
einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird im Vergleich zur
Festlegung einer DDD von 8 mg für Candesartan verletzt, da hiermit eine
163
Äquivalenz dieser 8 mg beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil
suggeriert wird. Dies entspricht jedoch weder der therapeutischen Realität noch
den
vergleichbaren
Dosisangaben
der
jeweiligen
Zulassungen
(s. Fachinformationen Atacand und Olmetec).
Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, sieheAnlage)
wird die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg
Candesartan gezeigt.
Durch die seit 1.1.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stichwort: „Bonus/Malus“) werden die DDD verstärkt auf regionaler Ebene zu
(eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und – vergleichen
herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHOKlassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis
üblichen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungsgrößen, da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Substanzmenge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.
Daiichi Sankyo Deutschland beantragt deshalb die Festsetzung der DDD für
Olmesartan medoxomil auf 10 mg – das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand
hatte.
Anlagen
Fachinformation Olmetec
Fachinformation Atacand
Studie Dominiak (2003)
164
31. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
21
Eisai GmbH
A02BC04
Rabeprazol
20 mg O
Änderung DDD (WIdO) für Rabeprazol
ATC
Wirkstoff
DDD
1.1.2007
WIdO
A02BC04
Rabeprazol
10 mg o, p
20 mg
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC04
Rabeprazol
10 mg o, p
Begründung
Die dem Vorschlag des WIdO zugrunde liegende ATC/DDD-Klassifikation der
WHO ist ausweislich der Aussage der WHO nicht für Kostenvergleiche zwischen
Arzneimitteln geeignet. Sofern in Deutschland Preise für Arzneimittel auf der
Grundlage der ATC/DDD-Klassifikation verglichen werden (z. B. nach § 73,
Abs. 8 SGB V), sind somit nationale Anpassungen (z. B. an die erteilten Zulassungen) der WHO-Klassifikation essentiell. Die amtliche Festlegung der DDDs
für Protonenpumpeninhibitoren (PPI) erfolgte zum 1.1.2006 und 1.1.2007 nach
intensiven Erörterungen der Arbeitsgruppe ATC/DDD unter Beteiligung des
Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG). Für den PPI Rabeprazol wurde hier eine
DDD von 10 mg festgelegt.
Es ist kein Grund ersichtlich, warum diese Festlegung, die auch die PPI Lansoprazol und Pantoprazol in gleicher Weise betrifft, erneut zur Anhörung gestellt wird, insbesondere da sich zwischenzeitlich keine neue Datenlage ergeben
hat. Wir verweisen hierzu auf die umfassenden Unterlagen der Anhörungen in
2005 und 2006.
Da die amtlich festgelegte DDD 10 mg für Rabeprazol in Übereinstimmung
steht mit
165
• der Zulassung für Pariet®
• den Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS
• der Studienlage
• der amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007,
beantragen wir die Beibehaltung und Fortschreibung der DDD 10 mg für Rabeprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).
32. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
23
GlaxoSmithKline
N07BA Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
N07BA02 Bupropion
Bupropion
0,3 g O
Vorschlag für einen weiteren ATC-Code
N06AX12 Bupropion – 0,15 g O (alternativ: N06AX25)
Bereits am 28. Juni 2000 wurde Bupropion unter dem Handelsnamen Zyban®
zur Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen in Deutschland zugelassen. Zyban® ist eine Retardtablette (Bupropion SR). Der Wirkstoff ist Bupropionhydrochlorid. Die Tagesdosis wird nach anfänglicher Einmalgabe (150 mg)
während der ersten sechs Tage, auf zweimal täglich 150 mg heraufgesetzt.
Zum Zeitpunkt der Zulassung vergab die WHO konsequenter Weise einen ATCCode in der Gruppe der Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
(N07BA02) mit der sich aus der Zulassung ergebenden DDD von 300 mg oral.
Seit 21. Februar 2007 ist Bupropion (Elontril®) darüber hinaus zur Behandlung
von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression)
166
zugelassen. Elontril® ist eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung,
d. h. mit noch stärkerer Retardierung (Bupropion XL). Der Wirkstoff ist ebenfalls Bupropionhydrochlorid. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg
einmal täglich. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine
Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden (höchste in Deutschland zugelassene Tagesdosis).
4.1 Beantragung eines weiteren ATC-Codes
4.1.1 Nichterstattungsfähigkeit von Mitteln zur Raucherentwöhnung
Die Arzneimittelrichtlinien schließen im Abschnitt 18.2 die Erstattung für
„Arzneimittel, die überwiegend … zur Raucherentwöhnung … dienen“ aus. Dies
ist als Information und Warnhinweis auch in entspr. Dokumenten und z. B.
Praxissoftware verankert. Hier wird im Zusammenhang mit Bupropion/Zyban®
ausgewiesen, dass eine Erstattung von Präparaten zur Raucherentwöhnung im
Rahmen der GKV nicht erfolgt.
Um in der Zukunft auszuschließen, dass in Verbindung mit Bupropion/Elontril®
bei Depression ein sachlich falscher Hinweis auf die Nichterstattungsfähigkeit
erfolgt und damit die Gefahr einzuschränken, dass es zu ungerechtfertigten
Verordnungsunterlassungen kommt, erscheint es zweckmäßig, einen weiteren
ATC-Code einzuführen. Wir schlagen N06AX12 vor (alternativ: N06AX25 als
nächste zur Verfügung stehende offene Position).
4.1.2 Einklang mit § 73 (8) SGB V
Die amtliche ATC/DDD-Klassifikation geht zurück auf §73 Abs. 8 SGB V, in
dem die Informationspflichten und -möglichkeiten der Selbstverwaltung im
Rahmen ihrer Aktivitäten zur Konkretisierung des Wirtschaftlichkeitsgebots
geregelt sind. Dabei wird die Verpflichtung zur Sicherstellung einer Vergleichbarkeit explizit herausgestellt.
Der Anwendungszweck der amtlichen Klassifikation beschränkt sich vorrangig
auf solche Arzneimittel, die zu Lasten der GKV verordnet werden können. Der
Wirkstoff Bupropion ist in Deutschland nur als Antidepressivum erstattungsfähig, nicht jedoch als Mittel zur Raucherentwöhnung. Dies sollte sich auch in
der ATC-Kodierung eindeutig widerspiegeln. Dies würde auch missweisend
Auswertungen und Statistiken und mögliche Fehlinterpretationen einschränken. Dies umso mehr, als im Falle von Bupropion als Antidepressivum nur eine
deutlich reduzierte DDD von 150 mg zweckdienlich ist.
167
4.2 Anpassung der DDD
Wie bereits dargestellt, ist die normale Erhaltungsdosis zur Behandlung von
Episoden einer depressiven Erkrankung 150 mg pro Tag. Im Falle einer fehlenden Besserung nach vierwöchiger Behandlung kann diese Dosis im Einzelfall
auf 300 mg pro Tag erhöht werden. Dies war in den europäischen Zulassungsstudien je nach Studie bei 30 bis 44 Prozent der Patienten unter Bupropion XL
notwendig (Aufdosierung unter Placebo zwischen 42 und 49 Prozent)1. Daher
erscheint eine DDD von 150 mg im Sinne einer durchschnittlichen Erhaltungsdosis bei Depression adäquat.
1 Publikation in Vorbereitung; Einzelergebnisse aus klinischen Studien auf
Anfrage
ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen)
Fachinformation Elontril®, Stand Februar 2007
Fachinformation Zyban®, Stand Oktober 2006
33. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
23
GlaxoSmithKline
N07BA02 Bupropion
Bupropion
0,3 g O
Änderung DDD für Bupropion
N07BA02 Bupropion – 0,3 g O
WIdO-Version April 2007
DDD-Zuweisung: N06AX12 Bupropion – 0,15 g O
Bereits am 28. Juni 2000 wurde Bupropion unter dem Handelsnamen Zyban®
zur Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patienten in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen in Deutschland zugelas168
sen. Zyban® ist eine Retardtablette (Bupropion SR). Der Wirkstoff ist Bupropionhydrochlorid. Die Tagesdosis wird nach anfänglicher Einmalgabe (150 mg)
während der ersten sechs Tage, auf zweimal täglich 150 mg heraufgesetzt.
Zum Zeitpunkt der Zulassung vergab die WHO konsequenter Weise einen ATCCode in der Gruppe der Mittel zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
(N07BA02) mit der sich aus der Zulassung ergebenden DDD von 300 mg oral.
Seit 21. Februar 2007 ist Bupropion (Elontril®) darüber hinaus zur Behandlung
von Episoden einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression)
zugelassen. Elontril® ist eine Tablette mit veränderter Wirkstofffreisetzung,
d. h. mit noch stärkerer Retardierung (Bupropion XL). Der Wirkstoff ist ebenfalls Bupropionhydrochlorid. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg
einmal täglich. Zeigt sich nach vierwöchiger Behandlung mit 150 mg keine
Besserung, kann die Dosis auf 300 mg einmal täglich gesteigert werden (höchste in Deutschland zugelassene Tagesdosis).
Beantragung eines weiteren ATC-Codes
Nichterstattungsfähigkeit von Mitteln zur Raucherentwöhnung
Die Arzneimittelrichtlinien schließen im Abschnitt 18.2 die Erstattung für
„Arzneimittel, die überwiegend … zur Raucherentwöhnung … dienen“ aus. Dies
ist als Information und Warnhinweis auch in entspr. Dokumenten und z. B.
Praxissoftware verankert. Hier wird im Zusammenhang mit Bupropion/Zyban®
ausgewiesen, dass eine Erstattung von Präparaten zur Raucherentwöhnung im
Rahmen der GKV nicht erfolgt.
Um in der Zukunft auszuschließen, dass in Verbindung mit Bupropion/Elontril®
bei Depression ein sachlich falscher Hinweis auf die Nichterstattungsfähigkeit
erfolgt und damit die Gefahr einzuschränken, dass es zu ungerechtfertigten
Verordnungsunterlassungen kommt, erscheint es zweckmäßig, einen weiteren
ATC-Code einzuführen. Wir schlagen N06AX12 vor (alternativ: N06AX25 als
nächste zur Verfügung stehende offene Position).
Einklang mit § 73 (8) SGB V
Die amtliche ATC/DDD-Klassifikation geht zurück auf §73 Abs. 8 SGB V, in
dem die Informationspflichten und -möglichkeiten der Selbstverwaltung im
Rahmen ihrer Aktivitäten zur Konkretisierung des Wirtschaftlichkeitsgebots
geregelt sind. Dabei wird die Verpflichtung zur Sicherstellung einer Vergleichbarkeit explizit herausgestellt.
169
Der Anwendungszweck der amtlichen Klassifikation beschränkt sich vorrangig
auf solche Arzneimittel, die zu Lasten der GKV verordnet werden können. Der
Wirkstoff Bupropion ist in Deutschland nur als Antidepressivum erstattungsfähig, nicht jedoch als Mittel zur Raucherentwöhnung. Dies sollte sich auch in
der ATC-Kodierung eindeutig widerspiegeln. Dies würde auch missweisend
Auswertungen und Statistiken und mögliche Fehlinterpretationen einschränken. Dies umso mehr, als im Falle von Bupropion als Antidepressivum nur eine
deutlich reduzierte DDD von 150 mg zweckdienlich ist.
Anpassung der DDD
Wie bereits dargestellt, ist die normale Erhaltungsdosis zur Behandlung von
Episoden einer depressiven Erkrankung 150 mg pro Tag. Im Falle einer fehlenden Besserung nach vierwöchiger Behandlung kann diese Dosis im Einzelfall
auf 300 mg pro Tag erhöht werden. Dies war in den europäischen Zulassungsstudien je nach Studie bei 30 bis 44 Prozent der Patienten unter Bupropion XL
notwendig (Aufdosierung unter Placebo zwischen 42 und 49 Prozent)1. Daher
erscheint eine DDD von 150 mg im Sinne einer durchschnittlichen Erhaltungsdosis bei Depression adäquat.
1 Publikation in Vorbereitung; Einzelergebnisse aus klinischen Studien auf
Anfrage
Fachinformation Elontril®, Stand Februar 2007
Fachinformation Zyban®, Stand Oktober 2006
34. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
26
GlaxoSmithKline
L01XC01
Edrecolomab
-
Änderung ATC für Edrecolomab L01XC01
Vorschlag für Streichung von Edrecolomab aus der ACT-Liste
170
In Deutschland war Edrecolomab unter dem Namen Panorex® seit Ende 1994
für die postoperative adjuvante Therapie des kolorektalen Karzinoms im Stadium Dukes C zugelassen. Aufgrund der Ergebnisse einer internationalen klinischen Studie, bei der sich die Edrecolomab-Monotherapie gegenüber einer adjuvanten Chemotherapie als klinisch unterlegen herausgestellt hat, wurde der
Vertrieb von Edrecolomab zum 7. August 2000 eingestellt. Die Herstellung und
die klinische Entwicklung von Edrecolomab wurden ebenfalls beendet. Das
Präparat ist weltweit nicht mehr erhältlich.
35. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
27
Grünenthal
N02AE01
Buprenorphin
1,2 mg P,SL,TD
Änderung DDD für Buprenorphin transdermal
N02AE01 Buprenorphin (transdermal) – 1,2 mg TD
Vorschlag für eine neue DDD:
N02AE01 Buprenorphin (transdermal) – 0,7 mg TD
Begründung
Im Jahr 2005 wurde für transdermales Buprenorphin eine DDD von 1,2 mg
festgelegt. Zu diesem Zeitpunkt standen nur hochdosierte Buprenorphin-Pflaster (Transtec) mit Freisetzungsraten von 35μg/h, 52,5 μg/h und 70 μg/h zur
Verfügung. Im Januar 2007 wurden in Deutschland niedrigdosierte Buprenorphin-Pflaster (Norspan) mit Freisetzungsraten von 5 μg/h, 10 μg/h und
20 μg/h ausgeboten. Die transdermal applizierten Tagesdosen liegen bei den
niedrig dosierten Buprenorphin-Pflastern mit 0,12 mg, 0,24 mg und 0,48 mg
um sechzig bis neunzig Prozent unter der derzeit gültigen DDD für Buprenorphin. Deshalb bildet die derzeit gültige DDD für Buprenorphin die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland nicht korrekt ab.
Aus klinischen Studien lässt sich für die hochdosierten Buprenorphin-Pflaster
eine mittlere Erhaltungsdosis von 1,1 mg pro Tag errechnen.
171
Referenz
Indikation
Anzahl der
Patienten
Durchschnittl.
Finale Tagesdosis
PMS study Germany
Chronic cancer and
non-cancer pain
13.179
1,05 mg
Sittl et al. 2003: Clin Ther
25(1):
150-168
Chronic cancer and
non-cancer pain
157
0.95 mg
Böhme K et al. 2003: Pain
Clinic 15(2):193-202
Chronic pain
151
1,59 mg
Mercadente S et al. 2006:
J Pain Symptom Manage
32(2):175-179
Cancer Pain
29
(mean daily dose)
1,07 mg
Gonzales-Esclada 2004 :
Rev Soc Esp Dolor :
11(V) :3-10
Chronic pain
93
1,27 mg
Rodríguez-Lopez 2004 :
Rev Soc Esp Dolor : 11(V) :
11-21
Neuropathic pain
237
0,89 mg
Camba MA 2004 : Rev Soc
Esp Dolor : 11(V) : 22-30
Chronic pain
361
1,02 mg
Barutell de C 2004 : Rev
Soc Esp Dolor : 11(V) : 3140
Pain
297
1,05 mg
Muriel C 2004 : Rev Soc
Esp Dolor : 11(V) : 41-48
Cancer pain
164
1,08 mg
1.1 mg
Durchschnittl. finale Tagesdosis
Für die niedrig dosierten Buprenorphin-Pflaster sind noch keine klinischen
Studien veröffentlicht worden. In dem für die Zulassung eingereichten „Clinical
Expert Report“ sind die Erhaltungsdosen für alle 1698 Patienten der Phase II
und Phase III Studien enthalten. Hieraus errechnet sich eine mittlere Erhaltungsdosis von 0,3 mg pro Tag.
Pflasterstärke
Anzahl der Patienten
Durchschnittl. finale Tagesdosis
5 μg/h
10 μg/h
20 μg/h
μg/h
mg/Tag
389
466
843
13,8
0.3 mg
Der Mittelwert aus den für hoch- und niedrig dosierte Buprenorphin-Pflaster
gefundenen Erhaltungsdosen beträgt 0,7 mg pro Tag und bildet als neue DDD
die Versorgungssituation in Deutschland besser ab.
172
36. VfA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
30
Merck Pharma GmbH
C07AB07
Bisoprolol
10 mg O
Änderung DDD für Bisoprolol/Bisoprololhemifumarat
Vorschlag für eine neue DDD: C07AB07 – Bisoprolol – 5 mg (O)
Die Hauptindikation für Bisoprololhemifumarat ist (weltweit) die Hypertonie,
die zweitwichtigste Indikation die koronare Herzerkrankung. Die aktuelle Erhaltungsdosis für Bisoprololhemifumarat in diesen beiden Hauptindikation beträgt international 5 mg und wird nicht durch die offizielle DDD widergespiegelt. Eine entsprechende Reduktion der DDD Bisoprolol von 10 mg auf Bisoprolol 5 mg wird hiermit beantragt.
Begründung
„Die DDD ist die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die
Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen. ... Bei der Festlegung der
DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt.“ (WIdO GKVArzneimittelindex vom 01.12.2006).
„Bei der Festlegung der Durchschnittskosten je definierter Dosiereinheit sind
Besonderheiten unterschiedlicher Anwendungsgebiete zu berücksichtigen.“
(SGB V § 84, 7a).
Die Defined Daily Dose soll somit sowohl nach Äußerungen der WHO, des
DIMDI, des WiDO als auch des Gesetzgebers die mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels widerspiegeln. Dies ist bei Bisoprolol nicht der Fall.
Die aktuelle angeführte DDD – Bisoprolol 10 mg – ist doppelt so hoch wie die
in den beiden Hauptindikationen (Hypertonie, KHK) tatsächlich empfohlene
Erhaltungsdosis von 5 mg Bisoprololhemifumarat.
173
Eine entsprechende Reduktion der DDD im WIdO-GKV-Arzneimittelindex/ATCKlassifikation mit Tagesdosen von Bisoprolol 10 mg auf 5 mg wird hiermit
beantragt:
Gemäß der aktuellen durch das BfArM genehmigten Summary of Product Characteristics (Fachinformation, Mai 2006) von Concor® (Bisoprololhemifumarat)
wird die Dosierung von Bisoprololhemifumarat in der Hauptindikationen wie
folgt festgehalten:
Hypertonie: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis
zu 105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend
sein. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine
weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal
empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.
Koronare Herzkrankheit (Angina pectoris): Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal
täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich
20 mg.
Die empfohlene mittlere tägliche Erhaltungsdosis beträgt somit zweifelsfrei
Bisoprololhemifumarat 5 mg für die Hauptindikationen.
Diese Daten werden durch entsprechende Daten für den deutschen Markt gestützt.
Der deutsche Markt ist nach dem aktuell für Concor vorliegenden PSUR Nr. 4
vom 28. Januar 2005 der mit Abstand führende. Im Zeitraum vom 1.10.1999
bis 30.09.2004 wurden weltweit 2.700.704.000 Tabletten verkauft. Hiervon
entfielen 722.394.000 (26,7 %) auf den deutschen Markt.
Die Verordnungen verteilen sich hier auf die Indikationen von Bisoprololhemifumarat wie folgt:
65,3 %
21,8 %
4,3 %
174
Hypertonie
KHK
Herzinsuffizienz.
Der Absatz der Bisoprololhemifumarat-Tabletten (Original plus Generika) verteilt sich wie folgt:
Bisoprolol Mono-Markt Quelle: Insight Health (Apothekenmarkt)
- alle Indikationen und Hersteller Stärke
Packungsgröße
Packungen
(2006)
Tabletten
(2006)
Total
Total
9.421.960
856.504.550
10mg
Total
1.973.089
185.145.310
100ST
1.743.550
174.355.000
50ST
195.207
9.760.350
30ST
34.332
1.029.960
Total
48.679
4.322.320
100ST
40.885
4.088.500
30ST
7.794
233.820
Total
6.119.598
564.272.160
100ST
5.248.292
524.829.200
50ST
665.188
33.259.400
30ST
206.120
6.183.600
20ST
-2
-40
Total
75.596
6.896.770
100ST
66.127
6.612.700
30ST
9.469
284.070
Total
1.020.082
87.705.590
100ST
815.759
81.575.900
30ST
204.323
6.129.690
Total
184.916
8.162.400
100ST
55.801
5.580.100
20ST
129.115
2.582.300
7,5mg
5mg
3,75mg
2,5mg
1,25mg
% verord.
Tabletten
21,60 %
0,50 %
65,90 %
0,80 %
10,20 %
1,00 %
Auf die 5mg-Tablette entfallen somit fast 2/3 (65,9 %) aller Verordnungen. Die
rechnerisch mittlere Tablettenstärke aller Verordnungen von Bisoprololhemifumarat beträgt 5,79 mg (2006). Somit widerspricht die DIMDI/WiDO-DDD für
Bisoprolol der Definition und geht an der (international) empfohlenen Dosisempfehlung sowie dem Markt vorbei.
175
Darüber hinaus wird in der „Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des
Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen vom 2. Dezember 2005“ unter Abschnitt 3.2.5.1 der Option einer nationalen DDT-Festlegung
Rechnung getragen. Die internationalen Empfehlungen, deren Korrektur wir
ebenfalls beantragen werden, stehen mit der nationalen Darstellung der Dosierung ist offensichtlich nicht in Einklang.
Daher ist hier eine nationale Anpassung der DDD Bisoprolol auf 5 mg erforderlich. Zugrunde gelegt werden soll hier die mittlere tägliche Erhaltungsdosis der
Fachinformation Bisoprololhemifumarat 5 mg sowie die Verordnungsrealität
mit im Mittel 5,79 mg Bisoprololhemifumarat (= 4,91 mg Bisoprolol).
Anlage
Fachinformation Concor® Deutschland (2006)
37. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
34
Novartis Pharma GmbH
M01AH06
Lumiracoxib
Änderung DDD für Lumiracoxib
Vorschlag für eine neue DDD: 100 mg einmal täglich
Gemäß Fachinformation wird zur Behandlung von Symptomen bei aktivierter
Arthrose des Knie- und Hüftgelenks eine Dosis von 100 mg einmal pro Tag
empfohlen
Die Tagesdosis von 100 mg (O) entspricht des Weiteren der vorläufigen WHOEmpfehlung.
Fachinformation in der Anlage
Mitteilung der WHO zu ATC Code/DDD für Lumiracoxib
176
38. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
35
Novartis Pharma GmbH (Novartis Europharm Limited)
R03DX05
Omalizumab
16 mg P
Änderung DDD für Omalizumab
Vorschlag für eine neue DDD: 16 mg s.c.
Begründung
Laut aktueller Fachinformation, 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung:
„Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.“
siehe aktuelle Fachinformation zu Xolair®
177
39-44. VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
37
Procter & Gamble Pharmaceuticals
M05BA01
M05BA07
M05BB01
M05BB02
Bisphosphonate
Etidronsäure
Risedronsäure
Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate
Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate
Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol
Etidronsäure 0,4 g O; 1,5 g P Dosis pro Behandlungszyklus
Risedronsäure 5 mg O; 30 mg O Morbus paget
Etidronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate 0,4 g O bezogen auf Etidronsäure
Risedronsäure und Calcium, Sequenzialpräparate noch keine
DDD festgelegt
Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol noch keine DDD
festgelegt
a) geänderte DDD für die Wirkstoffe Etidronsäure bzw. Risedronsäure
Wir beantragen, die angegebenen definierten Tagesdosen für die vorstehend
aufgeführten und durch unser Unternehmen vermarkteten Wirkstoffe bzw.
Wirkstoffkombinationen folgendermaßen anzupassen:
Risedronsäure 4,64 mg O; 27,8 mg O (Morbus Paget)
b) ATC-Code M05BB04 für die Kombination Risedronsäure, Calcium und
Colecalcirerol, sequentiell
Wir beantragen die Übernahme des auf der März-Sitzung der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology für die Kombination Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol, sequentiell, für 2008 vereinbarten
ATC-Codes M05BB04 in die amtliche deutsche Fassung des ATC-Index für das
Jahr 2008.
Begründung
Zu a)
178
Die für die einzelnen Wirkstoffe der Gruppe der Bisphosphonate sowie der
Bisphosphonate in Kombinationen angegebenen DDD enthalten einen systematischen Fehler. Während sich die gelisteten DDD für die Wirkstoffe Alendronsäure, Tiludronsäure, Ibandronsäure und Zoledronsäure jeweils auf die freie
Säure beziehen, beziehen sich demgegenüber die gelisteten DDD für die Wirkstoffe Etidronsäure, Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure auf die
jeweiligen Natriumsalze und nicht auf den Gehalt an freier Säure, wovon aufgrund der Nennung der freien Säure als Wirkstoffbezeichnung in der linken
Spalte fälschlicherweise auszugehen ist.1,2,3,4,5,6,7,8
In der durch das WIdO herausgegebenen Methodik der ATC-Klassifikation und
DDD-Festlegung9 ist u.a. auf S. 31 ausgeführt:
„Ergänzend zur WHO erfolgt die DDD-Berechnung für den deutschen Arzneimittelmarkt soweit möglich auf dem üblicherweise verwendeten Salz bzw. auf
der zugrunde liegenden Base oder Säure, um auch bei stark voneinander abweichenden Molekulargewichten der verschiedenen Salze eine Vergleichbarkeit
der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.“
Da mit Ausnahme der Zoledronsäure auch bei Alendronsäure, Tiludronsäure
und Ibandronsäure üblicherweise die jeweiligen Natriumsalze in den auf dem
deutschen Markt befindlichen Arzneimittel als Wirkstoffe enthalten sind, sollte
daher zur Wahrung der Konsistenz eine Korrektur der DDD für Etidronsäure,
Clodronsäure, Pamidronsäure und Risedronsäure vorgenommen werden, um
eine Vergleichbarkeit der Arzneistoffmenge pro DDD zu gewährleisten.
Demzufolge betragen die DDD für diese Wirkstoffe:
Clodronsäure 0,68 g O; 1,27 g P Dosis pro Behandlungszyklus
Pamidronsäure 50,6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus
Risedronsäure 4,64 mg O; 27,8 mg O (Morbus Paget).
Analoges gilt für die entsprechenden Calcium-Kombinationen.
Sollte aufgrund übergeordneter Gesichtspunkte eine Korrektur der DDD für die
vorstehend genannten Wirkstoffe nicht möglich sein, sollte zumindest durch
einen entsprechenden Verweis hinter den betroffenen DDD-Werten darauf hingewiesen werden, dass die betreffenden DDD-Werte sich auf die jeweiligen Natriumsalze der Wirkstoffe beziehen.
179
Wir halten eine solche Klarstellung sachlich für unbedingt geboten, da es sich
in der Praxis gezeigt hat, dass es aufgrund der zumindest missverständlichen
Angaben in einigen Fällen zu falschen Berechnungen der Tagestherapiekosten
kam (z. B. indem Praxissoftware-Anbieter unter Berufung auf den amtlichen
ATC-Code ihrem Algorithmus zur Berechnung der Tagestherapiekosten u.a.
einen DDD-Wert von 5 mg Risedronsäure statt Mononatriumrisedronat
zugrunde legten).
Wie im Vorwort zur vorliegenden amtlichen deutschen Fassung 200710 ausgeführt, sollten die DDD-Angaben der Klassifikation nach § 73 Abs. 8 SGB V eine
rechtssichere Grundlage für die Bestimmung der Tagestherapiekosten sein,
durch welche dem Arzt der Vergleich von Arzneimittelkosten erleichtert werden soll. Die Anwendung der Klassifikation in der vorliegenden Form gewährleistet aber gerade nicht für alle Hersteller und Präparate einen einheitlichen
Bezug für die Angabe von Tagestherapiekosten.
Wir weisen darauf hin, dass unser Mutterunternehmen im Rahmen der Anhörungsfrist für den WHO ATC-Index 2008 eine gleichartige Stellungnahme gegenüber dem WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in
Oslo abgeben wird.
Zu b)
Auf der März-Sitzung der WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology wurde ein neuer ATC-Code – M05BB04 – sowie ein zugehöriger DDD-Wert für die Kombination Risedronsäure, Calcium und Colecalciferol, sequentiell, zur Aufnahme in den WHO ATC-Index 2008 vereinbart.11
Wir schlagen die Übernahme dieses ATC-Codes in die amtliche deutsche Fassung vor, da in Schweden eine Zulassung für ein Arzneimittel mit dieser Wirkstoffkombination erteilt ist und das darauf basierende europäische Zulassungsverfahren unter Einbeziehung Deutschlands bereits positiv abgeschlossen wurde. Die deutsche Markteinführung wird noch in diesem Jahr erfolgen.
Hinsichtlich des DDD verweisen wir auf unsere Ausführungen zu a), die hier
analog anzuwenden sind.
Fachinformation Fosamax 10 mg, Stand Mai 2006
Fachinformation Skelid, Stand Oktober 2006
180
Fachinformation Bonviva 150 mg, Stand Oktober 2006
Fachinformation Zometa, Stand Oktober 2006
Fachinformation Didronel 200 mg, Stand November 2006
Fachinformation Bonefos 800 mg, Stand Januar 2004
Fachinformation Aredia, Stand März 2006
Fachinformation Actonel 5 mg, Stand Januar 2007
WIdO: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den
deutschen Arzneimittelmarkt. Methodik der ATC-Klassifikation und DDD-Festlegung,
Version 2006, Uwe Fricke, Judith Günther, Anette Zawinell (Hrsg.), Version April 2006,
S. 31
Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2007,
Herausgegeben vom DIMDI im Auftrag des BMGS, Seite 3;
http://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/atcddd/version2007
New ATC codes and DDDs, WHO Collaborating Centre, Oslo, April 2007;
http://www.whocc.no/atcddd/new_atc_ddd.html.
45 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
41
Roche Pharma AG
M05BA06
Ibandronsäure
5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus; 3 mg P Dosis
pro Behandlungszyklus Osteoporose
Änderung der DDD für Ibandronsäure
Ergänzung des amtlichen ATC Codes mit einer DDD für Bonviva oral von 5 mg
für die Indikation postmenopausale Osteoporose
Handelsform: Bonviva® 150 mg Filmtablette
Vorschlag für eine neue DDD: Vorschlag zur Ergänzung einer DDD: Aufnahme
einer neuen DDD für Bonviva oral 5mg in der Therapie der postmenopausalen
Osteoporose.
Bonviva® ist als Monatstablette mit 150 mg Wirkstoff entsprechend einer DDD
von 5 mg und als Fertigspritze mit 3 mg Wirkstoff zur quartalsweisen intravenösen Injektion für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.
181
Bondronat® 50 mg täglich und die Bondronat® Infusionslösung ist indiziert zur
Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirugrischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Als Infussionslösung ist Bondronat® zusätzlich indiziert zur Behandlung der tumorinduzierten
Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen. Dies entspricht einer DDD von 6 mg.
Ausweisung im amtlichen ATC Code in unterschiedlichen Dosierungen
Die Dosierung in den verschiedenen Indikationsgebieten ist stark different, die
primäre Zielsetzung in der Therapie unterschiedlich. Behandlungsziel bei
postmenopausaler Osteoporose ist die langfristige Verhinderung von Frakturen
infolge von Hormonmangel bedingtem Knochenabbau. In der Therapie von
Knochenmetastasen zählt für die Tumorpatienten in erster Linie die rasche,
dauerhafte Schmerzlinderung, verursacht durch tumorstimulierte Knochenzerstörung und in zweiter Linie die Verringerung bzw. Verhinderung des Auftretens von skelettalen Ereignissen.
Der amtliche ATC Code berücksichtigt bereits die unterschiedlichen Dosierungen in der i.v. Gabe in den unterschiedlichen DDDs. (M05BA06 6 mg P Dosis
pro Behandlungszyklus (Tumortherapie) und M05BA06 3 m gP Dosis pro Behandlungszyklus (Osteoporose))
Entsprechend sollten die unterschiedlichen DDDs für die orale Verabreichung
bei Osteoporose und zur Behandlung der Tumorosteolyse berücksichtigt werden.
Ausweisung in unterschiedlichen Darreichungsformen
Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose hat sich in klinischen Studien die
1 x monatliche Gabe von 150 mg Bonviva® als die geeignete Dosierung erwiesen. Dies entspricht einer DDD von 5 mg.
Die einmal monatliche Gabe von Bonviva® 150 mg oral in der Therapie der
postmenopausalen Osteoporose sollte daher im amtlichen ATC Code mit einer
DDD von 5mg berücksichtigt werden.
In der Tumortherapie werden hauptsächlich die i.v.-Formen, in diesem Fall
Bondronat® i.v., eingesetzt, gilt es doch hier schnell hohe Wirkspiegel beim
Patienten zu erreichen. Bondronat® ist indiziert zur Prävention skelettbezoge182
ner Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit
Brustkrebs und Knochenmetastasen, sowohl in der i.v. Form als auch in der
oralen Form.
Deshalb sollte die orale Form von Bondronat® - Bondronat® 50 mg - im amtlichen ATC Code des DIMDI berücksichtigt werden, da die orale Therapie speziell
zur ambulanten Therapie geeignet ist.
Die klinischen Erkenntnisse und Studienergebnisse entnehmen Sie bitte den
beigefügten Fachinformationen.
Fachinformation Bonviva® 150 mg Filmtablette
Fachinformation Bondronat® 50 mg
46 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
41
Roche Pharma AG
M05BA06
Ibandronsäure
5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus; 3 mg P Dosis
pro Behandlungszyklus Osteoporose
Ergänzung des amtlichen ATC-Codes für Ibandronsäure
Mit einer DDD für Bondronat oral von 50 mg für die Behandlung der Tumorosteolyse bei Patientinnen mit Brustkrebs
Handelsform: Bondronat® 50 mg
Bonviva®/Bondronat® - M05BA06 – 5 mg O; 6 mg P Dosis pro Behandlungszyklus, 3 mg Dosis pro Behandlungszyklus Osteoporose, gemäß WIdO Version
30. April 2007
Bonviva® ist als Monatstablette mit 150 mg Wirkstoff entsprechend einer DDD
von 5 mg und als Fertigspritze mit 3 mg Wirkstoff zur quartalsweisen intravenösen Injektion für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose zugelassen.
Bondronat® 50 mg täglich und die Bondronat® Infusionslösung ist indiziert zur
Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochen183
komplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirugrischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen. Als Infussionslösung ist Bondronat® zusätzlich indiziert zur Behandlung der tumorinduzierten
Hypercalcämie mit oder ohne Metastasen. Dies entspricht einer DDD von 6 mg.
Ausweisung im amtlichen ATC Code in unterschiedlichen Dosierungen
Die Dosierung in den verschiedenen Indikationsgebieten ist stark different, die
primäre Zielsetzung in der Therapie unterschiedlich. Behandlungsziel bei
postmenopausaler Osteoporose ist die langfristige Verhinderung von Frakturen
infolge von Hormonmangel bedingtem Knochenabbau. In der Therapie von
Knochenmetastasen zählt für die Tumorpatienten in erster Linie die rasche,
dauerhafte Schmerzlinderung, verursacht durch tumorstimulierte Knochenzerstörung und in zweiter Linie die Verringerung bzw. Verhinderung des Auftretens von skelettalen Ereignissen.
Der amtliche ATC Code berücksichtigt bereits die unterschiedlichen Dosierungen in der i.v. Gabe in den unterschiedlichen DDDs. (M05BA06 6 mg P Dosis
pro Behandlungszyklus (Tumortherapie) und M05BA06 3 m gP Dosis pro Behandlungszyklus (Osteoporose))
Entsprechend sollten die unterschiedlichen DDDs für die orale Verabreichung
bei Osteoporose und zur Behandlung der Tumorosteolyse berücksichtigt werden.
Ausweisung in unterschiedlichen Darreichungsformen
Für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose hat sich in klinischen Studien die
1 x monatliche Gabe von 150 mg Bonviva® als die geeignete Dosierung erwiesen. Dies entspricht einer DDD von 5 mg.
Die einmal monatliche Gabe von Bonviva® 150 mg oral in der Therapie der
postmenopausalen Osteoporose sollte daher im amtlichen ATC Code mit einer
DDD von 5mg berücksichtigt werden.
In der Tumortherapie werden hauptsächlich die i.v.-Formen, in diesem Fall
Bondronat® i.v., eingesetzt, gilt es doch hier schnell hohe Wirkspiegel beim
Patienten zu erreichen. Bondronat® ist indiziert zur Prävention skelettbezogener Ereignisse (pathologische Frakturen, Knochenkomplikationen, die eine Radiotherapie oder einen chirurgischen Eingriff erfordern) bei Patienten mit
184
Brustkrebs und Knochenmetastasen, sowohl in der i.v. Form als auch in der
oralen Form.
Deshalb sollte die orale Form von Bondronat® - Bondronat® 50 mg - im amtlichen ATC Code des DIMDI berücksichtigt werden, da die orale Therapie speziell
zur ambulanten Therapie geeignet ist.
Die klinischen Erkenntnisse und Studienergebnisse entnehmen Sie bitte den beigefügten Fachinformationen.
Fachinformation Bonviva® 150 mg Filmtablette
Fachinformation Bondronat® 50 mg
47 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
44
Serono GmbH
L03AB07
Interferon ß-1a
4,3 mcg P i.m; 18,86 mcg P s.c.
Änderung DDD für Interferon ß -1a
Vorschlag für eine neue DDD: Aufteilung der DDD für Interferon ß-1a in zwei
getrennte DDDs für die Dosierungen von Interferon ß -1a 44 mcg (DDD = 18,86
mcg) und 22 mcg (DDD = 9,43 mcg) jeweils 3xwöchentlich s.c.
Hilfsweise Absenkung der DDD von 18,86 mcg auf 14,14 mcg s.c. durch Bildung eines Mittelwertes aus den Dosierungen von Interferon ß -1a 44 mcg und
22 mcg.
Begründung
Gründe für die Antragsablehnung im Verfahren 2006
Die Serono GmbH hatte bereits im letzten Stellungnahmeverfahren die Änderung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gefordert. Der Antrag wurde jedoch abgelehnt. Begründet wurde dies damit, dass die DDD sich nach der Hauptindikation
eines Arzneimittels richteten. Nach den Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen in der Fachinformation ergebe sich für Interferon ß-1a s.c. eine DDD
von 18,86 mcg.
185
Fehlsteuerungen durch die DIMDI/DDD in der Praxis
Die Kriterien zur Anpassung der WHO/DDD an die deutschen Verhältnisse sind
nicht kompatibel mit dem Einsatz der DDD in Deutschland. Deshalb führt die
Nutzung der DIMDI/DDD in der Praxis zu Fehlsteuerungen:
• Die WHO hat die DDD nur für Vergleiche des Arzneimittelverbrauchs geschaffen. Eine Nutzung der DDD für Preis- oder Wirtschaftlichkeitsvergleiche
wird von der WHO ausdrücklich als Missbrauch der DDD abgelehnt:1 „Basing detailed reimbursment, therapeutic group reference pricing and other
specific pricing decisions on the ATC and DDD assignements is a misuse of
the system.“ Begründet wird diese Aussage von der WHO damit, dass die
DDDs ausschließlich dafür geschaffen seien, ein stabiles System zur Messung
des Arzneimittelverbrauchs (d. h. der Mengenkomponente, nicht der Preiskomponente) zu schaffen. Zusammenfassend stellt die WHO fest: „[...] DDDs
are not suitable for comparing drugs for specific, detailed pricing, reimbursement and cost-containment decisions.”
• Das WIdO betont in seiner Veröffentlichung des deutschen ATC-Index mit
DDD-Angaben die zentrale Bedeutung der DDD für die Transparenz des Arzneimittelmarktes und nennt dann eine Vielzahl von Beispielen, die zeigen,
dass die DDD-Kosten zunehmend auch für direkte Preisvergleiche genutzt
werden2 (z. B. § 73 Abs. 8: Vergleichende Information der Vertragsärzte über
Arzneimittelpreise auf Basis der DDD-Kosten. In der KV Westfalen-Lippe
werden DDD-Kosten als Aufgreifkriterium für die Wirtschaftlichkeitsprüfung
verwendet, etc.).
Diese beiden Nutzungsarten (Verbrauchsforschung vs. Preisvergleiche) sind
jedoch inkompatibel. Dies führt in der Praxis zu Fehlsteuerungen, wie Tabelle 1
mittels eines Vergleichs der DDD bzw. PDD (Prescribed Daily Dose) und der
zugehörigen DDD- bzw. PDD-Kosten (tatsächliche, reale, echte Kosten) aller
Interferon-ß-1a-Präparate am deutschen Markt verdeutlicht:
186
Präparat
DDD
PDD
DDD-Kosten
PDD-Kosten
Interferon ß-1a
30mcg 1x Wo.
i.m.
Interferon ß-1a
22mcg 3xWo. s.c.
Interferon ß-1a
44mcg 3xWo. s.c.
Interferon ß-1a
s.c.1)
4,3 mcg
4,3 mcg
49,28 €
52,56 €
18,86 mcg
9,43 mcg
94,08 €
47,04 €
18,86 mcg
18,86 mcg
57,94 €
57,94 €
18,86 mcg
14,15 mcg
76,01 €
52,49 €
1 Annahme: Marktanteil 22mcg und 44 mcg 50 % zu 50 % (PDD: (9,43 + 18,86)/2 = 14,15; DDD-Kosten:
(94,08 + 57,94)/2 = 76,01; PDD-Kosten: (47,04 + 57,94)/2 = 52,49.
Preisstand: 15.05.2007; Quelle: Online-Lauer-Taxe; eigene Berechnungen.
• Fehlsteuerung 1 „Falsche Preise“: Tabelle 1 zeigt, dass die DDD bzw. DDDKosten von Interferon ß-1a 22mcg um 100 % höher liegen als die PDD bzw.
PDD-Kosten. Zudem sind die DDD-Kosten von Interferon ß-1a 22mcg die
höchsten aller Interferon ß-1a-Präparate, während die realen PDD-Kosten die
niedrigsten sind. Werden die DDD-Kosten von Interferon ß-1a 22mcg und
44mcg zusammengefasst, wie es i.d.R. bei DDD-Kosten-Vergleichen geschieht, sind auch die DDD-Kosten der Dosierung 44mcg höher als die zugehörigen echten PDD-Kosten.
• Fehlsteuerung 2 „Unwirtschaftliche Verordnung“: Befolgten die Ärzte Therapieempfehlungen auf Basis der DDD-Kosten, so kann dies zu einer unwirtschaftlichen Verordnung führen, wenn sie eigentlich Interferon ß-1a 22mcg
s.c. verordnen wollten, aber aufgrund der überhöhten DDD-Kosten auf Interferon ß-1a i.m. ausweichen würden. Dies widerspricht der Zielsetzung des
Gesetzgebers, aber auch den Interessen der Krankenkassen und KVen, denn
die tatsächlichen Arzneimittelkosten wären dann höher.
• Fehlsteuerung 3 „Unterversorgung“: Auch kann die Orientierung an DDDKosten zu einer Unterversorgung von Patienten führen. Die MSTherapieleitlinien empfehlen: „Bei anhaltender oder zunehmender Krankheitsaktivität unter der begonnen Basistherapie Umstellung auf ein anderes
Betainterferonpräparat mit höherer Applikationsfrequenz bzw. höherer Dosierung.“ Die überhöhten DDD-Kosten suggerieren dem Arzt jedoch, dass
diese Umstellung exorbitant teuer ist. Anreize zu einer Unterversorgung bei
einer so schwerwiegenden Erkrankung wie der Multiplen Sklerose zu setzen,
ist aus unserer Sicht auch ethisch bedenklich.
187
Vorschlag zur Vermeidung von Fehlsteuerungen durch die DIMDI/DDD
Diese Fehlsteuerungen können gesetzeskonform vermieden werden. In der Gesetzesbegründung zum § 73 (8) SGB V gibt der Gesetzgeber dem DIMDI auf, die
WHO-DDD sachgerecht an die deutsche Versorgungssituation anzupassen.
Sachgerecht bedeutet bei verständiger Auslegung, dass die Kriterien zur Anpassung der DIMDI/DDD an die deutsche Versorgungssituation auch der tatsächlichen Nutzung der DDD-Kosten in Deutschland angepasst sein müssen. Wenn
die DDD-Kosten für direkte Preisvergleiche genutzt werden, ist es nicht sachgerecht die Anpassung allein auf Basis der WHO-Kriterien vorzunehmen, da die
WHO/DDD ausschließlich für den Zweck der Arzneimittelverbrauchsforschung
entwickelt wurden und unstrittig zur Nutzung für Preisvergleiche ungeeignet
sind.
Die DIMDI/DDD von Interferon ß-1a 22mcg s.c. sind um 100 % höher als die
zugehörigen PDD. Damit widersprechen die DIMIDI/DDD der deutschen Versorgungssituation. Eine Anpassung an die deutsche Versorgungssituation wie oben vorgeschlagen, ist aus mindestens drei Gründen notwendig und auch formal zu rechtfertigen:
• Die WHO hat bislang keine DDD für Interferon ß-1a s.c. festgelegt. Es besteht
nur eine DDD für Interferon ß-1a i.m. Da es keine WHO/DDD gibt, muss auch
nicht von einer WHO-Vorgabe abgewichen werden. Vielmehr können die bestehenden Freiheitsgrade der DDD-Festlegung sachgerecht genutzt werden.
• Zudem besteht bei der WHO dann eine Bereitschaft die DDD anzupassen,
wenn der Unterschied zwischen PDD und DDD sehr groß sind: „Alterations
are not made unless there is evidence that changes in PDD are large [...]“.
Dies ist bei Interferon ß-1a eindeutig der Fall. Eine Anpassung der DDD für
Interferon ß-1a ist konform mit den WHO-Kriterien.
• Wie bereits in unserer Stellungnahme vom Mai 2006 ausführlich dargelegt,
sind für die MS-Therapie zwei unterschiedliche Dosierungen von Interferon
ß-1a s.c. als Erhaltungsdosis zugelassen. Diese werden in verschiedenen Patientengruppen eingesetzt. Die MS ist eine komplexe, extrem individuell verlaufende Erkrankung, die sich nicht generell nach einem festen Schema behandeln lässt. Deshalb geben sowohl die Richtlinien als auch die Fachinformationen den Ärzten genügend Raum innerhalb von Rahmenvorgaben, den
individuellen Bedürfnissen und Erfordernissen des jeweiligen Patienten zu
entsprechen. Eine Einteilung in Haupt- und Nebenindikation bzw. in eine
Haupt- und Nebendosierung wird der Versorgungsrealität nicht gerecht.
188
Auch 2006 betrug die Verordnungsverteilung nahezu 50 zu 50 (22 mcg:
47 %; 44 mcg: 53 %).
Exkurs: Zulassungsänderung als Alternative?
Der Arbeitsgruppe ist die Problematik der DDD-Festlegung für Interferon ß-1a
s.c. offenbar bewusst. In der Sitzung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums wurde deshalb empfohlen eine Änderung der Hauptindikation in der Fachinformation (SPC) zu beantragen. Leider ist dies jedoch keine realistische Möglichkeit. Interferon ß-1a s.c. untersteht dem zentralisierten europäischen Zulassungsverfahren bei der EMEA, so dass die Zulassung nicht nur für Deutschland,
sondern gleichzeitig für alle EU-Staaaten gültig ist. Zusätzlich gehen die Angaben in der Fachinformation (SPC) auf zahlreiche zur Zulassung eingereichten
klinischen Untersuchungen und Studien zurück. Um die SPC im Abschnitt 4.2
ändern zu können, müssten neue klinische Studien durchgeführt werden.
Vgl. zu den folgenden Zitaten die Internetseite des WHO Collaborating Centre for Drug
Statistics Methodology: http://www.whocc.no/atcddd/ , Rubrik „use and misuse“,
aufgesucht am 11.05.2007.
Vgl. hierzu Fricke U. et al. (2007), Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation
für den deutschen Arzneimittelmarkt, April 2007, herunterladbar unter (aufgesucht am
11.05.2007) http://wido.de/fileadmin/wido/downloads/pdf_arzneimittel/wido_arz_atcindexN_0407.pdf
48 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
48
Solvay Arzneimittel GmbH
G03FA14; G03FB08
Dydrogesteron und Estrogen
Zykluspackung mit 28 Tabletten 1 DE O;
Zykluspackung mit 21 Tabletten 0,75 DE O
Änderung DDD für Dydrogesteron und Estrogen
Streichung: Eine „Zykluspackung mit 21 Tabletten 0,75 DE O“ ist nicht im
Handel.
189
49 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
49
Takeda Pharma GmbH
A02BC03
Lansoprazol
30 mg O
Änderung DDD für
Änderung der DDD (WIdO) und Beibehaltung der amtlichen DDD (DIMDI) für
Protonenpumpenhemmer.
Änderung DDD (WIdO) und Beibehaltung amtliche DDD (DIMDI)
ATC
Wirkstoff
DDD
1.1.2007
WIdO
A02BC03
Lansoprazol
15 mg o, p
30 mg
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC03
Lansoprazol
15 mg o, p
Begründung
Die Festlegung der amtlichen DDD 15 mg für den Protonenpumpenhemmer
(PPI) Lansoprazol wurde durch das Bundesministerium für Gesundheit zum
1.1.2006 und zum 1.1.2007 nach intensiven Erörterungen durch
• die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation
im Gesundheitswesen sowie
• unter Beteiligung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
vorgenommen.
Sie basiert auf der für Protonenpumpenhemmer festgelegten Leitindikation
(‚Behandlung der Refluxösophagits in der Langzeittherapie’), die mit derjenigen
der WHO übereinstimmt, und stellt – entsprechend der für Deutschland zugelassenen Fachinformation 1) – die Erhaltungsdosis dar.
Die Festlegung der amtlichen DDD erfolgte in gleicher Weise für die übrigen
Protonenpumpenhemmer wie z. B. Pantoprazol und Rabeprazol. Sie wird ent190
sprechend der aktuellen Studienlage durch die Leitlinien der Fachgesellschaft
DGVS unterstützt 2).
Diese Sachlage wurde folgerichtig auch in der Beschlussvorlage des WIdO vom
31.10.2005 entsprechend wiedergegeben:
Beschlussvorlage_WIdO_ATC_AG_KKG_20051031, Seite 72
ATC
Wirkstoff
WHO-Index 2006
DDD-Anpassung Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis
Alternative DDD-Anpassung
Akutbehandlung der erosiven Refluxösophagitis
A02BC01 Omeprazol
20 mg o,p
10–20 mg
40 mg
A02BC02 Pantoprazol
40 mg o,p
20 mg
40 mg
30 mg
A02BC03 Lansoprazol
30 mg o
15 mg
A02BC04 Rabeprazol
20 mg o,p
10-20 mg
A02BC05 Esomeprazol
30 mg o
20 mg
40 mg
Daher ist es für uns unverständlich, dass auch die aktualisierte Version der
ATC/DDD-Klassifikation des WIdO vom April 2007 – wie schon in 2006 – für
Lansoprazol abweichend eine DDD von 30 mg zugrunde legt.
Die Protonenpumpeninhibitoren Pantoprazol und Rabeprazol sind in gleicher
Weise betroffen.
Eine Zusammenfassung der relevanten Studiendaten für Lansoprazol wurde
bereits vom VFA in unserer Stellungnahme vom April 2006 vorgelegt 3). Die
Studienlage hat sich seither nicht geändert.
Basierend auf der Hauptindikation für Protonenpumpenhemmer, der Langzeitbehandlung der Refluxösophagitis, und übereinstimmend mit der Fachinformation, den Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS, der Entscheidung des BMG
vom Dezember 2005 und den amtlichen Fassungen des DIMDI vom 1.1.2006
und vom 1.1.2007 stellen wir daher den Antrag, die DDD von 15 mg für Lansoprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen
(DDD) fortzuführen.
Anlagen
Aktuelle Fachinformation von Agopton® 15 mg/ Agopton® 30 mg, Stand: August 2006
Koop H, Schepp W et al.: Gastroösophageale Refluxkrankheit – Ergebnisse einer evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und
Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2005: 43: 163-194.
191
VFA-Stellungnahme zur Überprüfung der DDD-Angaben bei den Protonenpumpenhemmern vom 3.4.2006
50 VfA
Seite
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
52
Wyeth Pharma GmbH
L04AB
Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
Änderung DDD für L04AB Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren
L04AB01 Etanercept 7 mg P; 3 mg P Kinder DDD
L04AB02 Infliximab 3,75 mg P
L04AB03 Afelimomab 0,1 g P
L04AB04 Adalimumab 2,9 mg P
L04AB05 Certolizumab pegol
Vorschläge für eine neue DDD:
Vorschlag 1:
Anpassung der DDD an die Versorgungsrealität.
Vorschlag 2:
Offenlegung der Kriterien für die Berechnung der DDD.
Begründung
Zielsetzung der Angabe von DDD ist lt. WIdO (vergleiche Homepage) u.a. die
Verwendung für gesetzliche Aufgaben wie beispielsweise Preisvergleiche (§ 73
Abs. 8 SGB V) zu vereinfachen. Erst die eindeutige Zuordnung von Arzneimitteln mit Hilfe des ATC-Codes und die Messung der verordneten Arzneimittelmenge mit Hilfe definierter Tagesdosen (DDD) soll lt. WIdO eine tiefer gehende
und reproduzierbare Analyse der Verordnungsdaten in Deutschland ermöglichen.
Die in der ATC-Klassifikation angegebenen DDD - Angaben orientieren sich
offenbar an der niedrigsten Dosierungsmöglichkeit lt. Fachinformation. Diese
Berechnungsgrundlagen spiegeln die Versorgungslage in der oben angeführten
ATC-Gruppe nicht wieder und sind daher nicht für Preisvergleiche geeignet.
192
Wissenschaftliche Auswertungen auf Basis des vom Deutschen Rheumaforschungszentrum (DRFZ) geführten Biologika-Registers1 belegen, dass in der
Hauptindikation Rheumatoide Arthritis üblicherweise nicht die in der Fachinformation empfohlene Dosis verordnet bzw. appliziert wird. Im bundesweiten
Durchschnitt wird aufgrund rapide nachlassender Wirksamkeit regelmäßig mit
höheren Dosen therapiert.
Zink A, Listing J, Strangfeld, Gromnica-Ihle E, Demary E und Schneider M.
Dosisanpassung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit
Infliximab in der rheumatologischen Versorgung in Deutschland. Ergebnisse
aus dem Biologika-Register RABBIT. Zeitschrift für Rheumatologie. Online publiziert: 14. März 2006
____________________
1
Im deutschen Biologika-Register „RABBIT“ werden neben den Sicherheitsdaten der Präparate Etanercept, Infliximab, Adalimumab und Kineret u.a. auch versorgungsrelevante Aspekte wie Klinische Outcomes, Lebensqualität, Dosierung(-sintervalle) der Therapeutika und Abbruchraten dokumentiert. Näheres unter: http://www.biologika-register.de .
193
10.2 Unterlagen der Hersteller zur Beschlussvorlage
1. BAH
Seite
Betrifft Empfehlung in der Beschlussvorlage
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
1-2
9.2.13
G04BD09
Trospiumchlorid
40 mg O
Hinsichtlich der Beschlussvorlage des Wissenschaftlichen Instituts der Allgemeinen Ortskrankenkassen (WIdO) vom 12. Oktober 2007 zur vorgeschlagenen
Beibehaltung der defined daily dose (DDD) für den Wirkstoff Trospium (Beschlussvorlage Seite 97) wird folgende Stellungnahme abgegeben:
In der Beschlussvorlage wird die beantragte Erhöhung der DDD für Trospium
von 40mg auf 45mg oral abgelehnt. In der Beschreibung des Sachverhalts zur
Situation in Deutschland wird auf das Verfahren zur Weiterentwicklung der
amtlichen Fassung des ATC-Index für Deutschland im Jahre 2007 verwiesen,
bei dem der Antrag auf „Absenkung“ der oralen DDD für Trospium abgelehnt
wurde (siehe Seite 98). Wir weisen in diesem Zusammenhang darauf hin, dass
bereits bei dem Vorjahresverfahren eine Erhöhung und keine Absenkung beantragt wurde, der Sachverhalt jedoch erneut ignoriert wurde. Und dies, obwohl
es im Jahr 2007 zu einer weiteren Verschiebung der Verordnungsanteile im
deutschen Markt gekommen ist, mit der Präferenz einer Tagesdosierung von
45mg oral.
Wie in der Begründung der BAH-Stellungnahme vom 1. Juni 2007 dargelegt,
werden in Deutschland in 86,8 % der Fälle Präparate mit Tagesdosierungen von
45mg verordnet. Die Verordnung von Präparaten mit einer Tagesdosierung von
40mg erfolgt lediglich in 13,2 % der Fälle. Der unverändert beibehaltene DDDWert in der von U. Fricke und A. Zawinell erstellten Beschlussvorlage entspricht damit in keiner Weise der in Deutschland gegebenen Versorgungssituation und steht somit im Widerspruch zu den in § 73 Abs. 8 SGB V i.V.m. den
Ausführungen zur Amtlichen ATC-Klassifikation definierten Kriterien:
194
§ 73 Abs. 8 SGB V
„... Die Kosten der Arzneimittel je Tagesdosis sind nach den Angaben der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikation anzugeben. Es gilt die vom
Deutschen Institut für medizinische Dokumentation und Information im Auftrage des Bundesministeriums für Gesundheit herausgegebene Klassifikation in
der jeweils gültigen Fassung. Die Übersicht ist für einen Stichtag zu erstellen
und in geeigneten Zeitabständen, im Regelfall jährlich, zu aktualisieren. ...“
Vorwort zu:
Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche
Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für die Bundesrepublik Deutschland
im Jahr 2007
„... Die gesetzliche Regelung sieht vor, dass die ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in
Deutschland angepasst wird. Dies gilt insbesondere für die An-passung von
vorliegen. ...“
2. BPI
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
in der Beschlussvorlage
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
1-7
9.2.8
L03AA10
Koloniestimulierende Faktoren
0,35 mg P
9.2.8. Koloniestimulierende Faktoren
Antrag: Änderung der DDD für Lenograstim auf 0,26 mg (alt: 0,35 mg)
Begründung:
1. Es wurden neue, relevante Daten vorgelegt.
In der Begründung der Ablehnung der DDD-Änderung für Lenograstim bzw.
Pegfilgrastim wird angeführt, dass sich „keine inhaltlichen Änderungen im
195
Verlauf des Jahres ergeben haben“, weshalb auf das Votum im letztjährigen
Verfahren verwiesen wird. Es wurden jedoch neue Daten vorgelegt, die geeignet sind, den Sachverhalt erneut zu prüfen. Durch eine Versorgungsanalyse
von IMS bei der 20 Millionen Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten
ausgewertet wurden, wurde die Situation in Deutschland erstmals auf Basis von
abgerechneten Kassenrezepten erfasst und stellt damit eine neue Bewertungsgrundlage dar, insbesondere, da die DDDs den Gegebenheiten in Deutschland
anzupassen sind, um den Regelungszweck des § 73 zu erfüllen.
Die DDD in Deutschland haben durch die Einführung in den § 73 Abs. 8 SGB V
eine Bedeutungsänderung erfahren, die über die frühere alleinige Verwendung
zur Abschätzung des Arzneimittelverbrauchs in verschiedenen Zeiträumen bzw.
verschiedenen Ländern hinausgeht. Eine Anpassung an die reale Versorgungssituation ist deshalb zwingend geboten (siehe auch Vorwort zur ATCKlassifikation, Seite 10).
Es wurden neue relevante Daten zur Versorgungsrealität in Deutschland
vorgelegt.
2. Fachinformation, zugelassene Dosierung
Im letztjährigen Verfahren, auf das in der Ablehnung Bezug genommen wird,
wurde zudem als Ablehnungsgrund darauf verwiesen, dass die zugewiesene
DDD von Lenograstim den Stellungnahme 2 ATC DDD Runde 2008.doc Seite 3
von 8 Dosierungsempfehlungen in der Fachinformation entspräche. Dies trifft
jedoch bei Lenograstim nicht zu.
Die aktuelle DDD von Lenograstim entspricht nicht der Fachinformation.
Richtig zitiert wurde die Fachinformation Lenograstim mit „Die empfohlene
Dosis von Granocyte beträgt 150 μg (19,2 Mio IE) pro m2 Körperoberfläche
(KOF) täglich, therapeutisch äquivalent zu 5 μg (0,64 Mio IE) pro kg Körpergewicht (KG) täglich.“ Die Gebrauchsinformation enthält nicht den zusätzlichen
Hinweis auf therapeutische Äquivalenz, sondern nur die zugelassene Dosis von
150 μg/m2. Eine Dosis von 0,35 mg kann zudem nicht mit den im Handel befindlichen Darreichungsformen appliziert werden. Die größte im Handel befindliche Darreichungsform enthält 0,26 mg Lenograstim und ist für einen Durchschnittspatienten in der zugelassenen Dosierung konzipiert (bis 1,8 m2, entsprechend 70 kg bei 1,70 m).
196
Bezüglich des Verständnisses der „therapeutischen Äquivalenz“ verweisen wir
auf die von Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein erstellte Liste „Marktübersicht“ (siehe Anlage), in der 300 μg Filgrastim als therapeutisch äquivalent
zu 263 μg (0,26 mg) Lenograstim aufgeführt werden. Therapeutische Äquivalenz ist keine Mengenäquivalenz.
Berechnet man die zugelassenen Dosierungen von Filgrastim und Lenograstim
in Einheiten, wie bei DDD-Berechnungen zulässig (siehe Punkt 3), zeigt sich,
dass die aktuellen DDDs von Filgrastim und Lenograstim keine Aquivalenz
haben und die aktuelle DDD von Lenograstim nicht der zugelassenen Dosierung
entspricht.
Filgrastim 100.000 Einheiten / μg
Lenograstim 127.760 Einheiten / μg
Filgrastim 0,35 mg (aktuelle DDD) 35 Mio E
Lenograstim 0,35 mg (aktuelle DDD) 44,7 Mio E
Lenograstim 0,26 mg (beantragte DDD) 33,2 Mio E
Die Fachinformationen beziehen ebenfalls die Einheiten in die Angaben ein:
Lenograstim: „Die empfohlene Dosis von Granocyte beträgt 150 μg (19,2 Mio
IE) pro m2
Körperoberfläche (KOF) täglich,....“
Filgrastim: „Die empfohlene Dosis von Neupogen beträgt 0,5 Mio E (5 μg) pro
kg Körpergewicht (KG) und Tag.“
Berechnet man die zugelassenen Dosierungen in Einheiten für einen Durchschnittspatienten mit 70 kg KG und 1,7 m2 Körperoberfläche ergibt sich:
Lenograstim: 19,2 Mio E x 1,7 m2 KOF = 32,64 Mio E
Filgrastim: 0,5 Mio E x 70 kg KG = 35 Mio E
Bei Umrechnung der Einheiten in mg ergibt sich:
Lenograstim: 32,64 Mio E = 255 μg = 0,26 mg (= beantragte DDD)
Filgrastim: 35,00 Mio E = 350 μg = 0,35 mg (= aktuelle DDD)
197
3. DDD-Prinzipien
Das Vorwort des Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen für den deutschen Arzneimittelmarkt gemäß § 73 Abs. 8 Satz 5
SGB V Zur Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für
Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30. November 2007 beschreibt zutreffend verschiedene Sachverhalte, um deren Berücksichtigung wir
bei der Überprüfung der DDD von Lenograstim bitten:
• „Die gesetzlichen Regelungen sehen vor, dass die ATC-Klassifikation mit
definierten Tagesdosen bei Bedarf an die Besonderheiten der Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird.“ (Seite 10)
• Die zugelassene Dosierung von 150 μg/m2 entspricht bei einem Durchschnittspatienten einer DDD von 0,26 mg; die im Handel befindliche Darreichungsform Granocyte 34 mit 0,26 mg Lenograstim ist die tatsächlich verordnete Tagesdosis (und damit die Dosis, die die Versorgunssituation in
Deutschland darstellt). Die vorgelegten Daten von IMS zeigen die Versorgungssituation in Deutschland.
• „Bei der DDD handelt es sich somit um eine rein rechnerische Größe, die
nicht unbedingt die empfohlenen Dosierungen oder die tatsächlich angewendeten Dosierungen (prescribed daily dose, PDD) eines Arzneimittels wiedergibt.“ „Sind gravierende Unterschiede zwischen den DDD- und den PDDWerten zu erkennen, so müssen diese bei der Erstellung und Beurteilung von
Arzneimittelverbrauchsstatistiken diskutiert werden.“ (Seite 31)
• Bei Kostenvergleichen sind Abweichungen der DDD von der PDD ebenfalls
von entscheidender Bedeutung. Die WHO ändert DDD-Angaben nur dann,
wenn sich eine mindestens 50-%ige Änderung ergibt. Bei Kostenvergleichen,
für die diese DDDs in Deutschland herangezogen werden, sind auch Änderungen um weniger als 50 % relevant. Beantragt ist für Lenograstim eine
Änderung um etwa 25 % (von 0,35 auf 0,26 mg). Die tatsächlich verordnete
Dosis (PDD) von Lenograstim beträgt 0,26 mg. Dies bestätigt auch die
Marktübersicht von Herrn Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein: aufgeführt werden die „verordnungshäufigsten Packungen“; aufgeführt ist Granocyte 34 mit 0,26 mg Lenograstim.
• „Die WHO weist darauf hin, dass die in DDD angegebenen Arzneimittelverbrauchsdaten keinexaktes Bild des tatsächlichen Verbrauchs, sondern nur
eine grobe Schätzung des Arzneimittelkonsums wiedergeben.“ (Seite 32)
• Die WHO spricht sogar von Missbrauch („misuse“) der DDDs, wenn diese für
Preisberechnungen herangezogen werden. Es ist bei Verwendung der DDDs
198
für Preisberechnungen, wie sie explizit im Stellungnahme 2 ATC DDD Runde
2008.doc Seite 5 von 8
§ 73 Abs. 8 SGB V vorgesehen sind, zwingend notwendig, wie vorgesehen,
eine Anpassung an die Gegebenheiten in Deutschland vorzunehmen. Die
Versorgungsrealität in Deutschland kann anhand der vorgelegten Untersuchung von IMS und der Marktübersicht von Herrn Prof. Schwabe zu der verordnungshä ufigsten Packung beurteilt werden.
• „In seltenen Fällen kann allerdings von den WHO-Angaben abgewichen
werden, nämlich dann, wenn das durch die WHO zugrunde gelegte Anwendungsgebiet und/oder die empfohlene Tagesdosis gemäß Zulassung offensichtlich nicht mit den deutschen Gegebenheiten in Einklang zu bringen ist.“
(Seite 41)
„Verwendete Einheiten“: „Bei Monopräparaten werden die DDD so weit wie
möglich als Wirkstoffmengen angegeben, wobei folgende Maß einheiten
verwendet werden: g (Gramm), mg (Milligramm), ..., Mio E (Million Einheiten). Die Abkürzung E für Einheit (engl. Unit) wird sowohl für international
gebrä uchliche als auch für andere Einheiten verwendet.“ (Seite 38)
• Auch wenn nachvollziehbar ist, dass die deutsche ATC/DDD-Klassifikation
ungern von den von der WHO vorgegebenen Werten abweicht, muss festgestellt werden, dass die WHO mit der Systematik ein grundsä tzlich anderes
Ziel verfolgt, als die Preisvergleiche mittels DDD wie in § 73 Abs. 8 SGB V
festgelegt. Eine Änderung der DDD bei Kolonie-stimulierenden Faktoren erfüllt darüber hinaus auch die Bedingung, dass die aktuelle DDD von Lenograstim nicht der Zulassung entspricht.
• Eine identische DDD in mg für Filgrastim und Lenograstim, wie bei den aktuellen DDDs, ist auch deshalb nicht gerechtfertigt, da die beiden Substanzen
gemäß internationalem Standard unterschiedliche spezifische Aktivitä ten
haben. Das heißt, Filgrastim hat pro μg 100.000 Einheiten und Lenograstim
hat 127.760. Abgeleitet von den unterschiedlichen spezifischen Aktivitäten
sind unterschiedliche Dosierungen zugelassen. Die zugelassene Dosierung
von Lenograstim ist in mg niedriger als die zugelassene Dosierung von
Filgrastim (und in Einheiten vergleichbar).
• Bezüglich der zugelassenen Dosierung von Lenograstim verweisen wir auf
die Berechnungen unter Punkt 2.
199
4. reale und „virtuelle“ Preisvergleiche Filgrastim und Lenograstim
Der Regelungszweck des § 73 Abs 8 SGB V sind reale Kosteneinsparungen. Die
DDDs werden für Kostenberechnungen verwendet.
Dass ein eklatanter Widerspruch zwischen den „virtuellen DDD-Kosten“ nach
der ATC/DDDKlassifikation des GKV-Arzneimittelindexes im Wissenschaftlichen Institut der AOK und den realen Kosten für die Krankenkassen bei Lenograstim bzw. bei der G-CSF-Gruppe allgemein besteht, belegt die Marktübersicht von Prof. Schwabe im Auftrag der KV Nordrhein.
In der Marktübersicht heiß t es: „Neben einer übereinstimmenden Packungsgrö
ße wurden als weitere Kriterien der pharmakologisch-therapeutischen Vergleichbarkeit eine identische Darreichungsform und eine therapeutisch äquivalente Dosisstärke herangezogen.“
In der Tabelle der Marktübericht wird dargestellt, dass die DDD-Kosten für Lenograstim 197,25 € betragen im Vergleich zu DDD-Kosten von 184,28 € bei
Filgrastim. Auf Basis dieser theoretischen DDD-Preise wird vorgeschlagen, eine
5er-Packung Granocyte 34 (Lenograstim) mit einem Preis von 741,11 € aufgrund der höheren DDD-Kosten gegen eine 5er-Packung Neupogen 30 zu einem Preis von 789,77 € auszutauschen!
Virtuelle DDD-Kosten
Realer Preis 5er Packung
Lenograstim
Filgrastim
197,25 €
741,11 €
184,28 €
789,77 €
Die Tabelle gibt eine Übersicht der realen* und virtuellen Kosten der G-CSF-Prä
parate.
200
Lenograstim
Filgrastim
Pegfilgrastim
184,28 €
78,18 €
197,25 €
(DDD 0,35 mg)
146,53 €
(DDD 0,26 mg)
184,28 €
(unverändert)
Reale Kosten 1/5 5er bzw. 1er
Packung, Lauer-Taxe;
= realer Preis / Tag
148,22 €
157,95 €
1.563,53 €
Reale Kosten / Therapiezyklus bei
5 Tagen G-CSF
741,11 €
789,77 €
1.563,53 €
Reale Kosten / Therapiezyklus bei
6 Tagen G-CSF
889,33 €
947,72 €
1563,53 €
Reale Kosten / Therapiezyklus IMS,
reale Versorgungsanalyse
684,50 €
(4,73 Tage)
1002 €
(5,51 Tage)
1669,00 €
(1,07 Tage)
Virtuelle Kosten per aktueller
DDD
Virtuelle Kosten bei geänderter
DDD
* Preise nach Lauer-Taxe, Stand 15.10.2007
5er Packung Granocyte 34
741,11 €
5er Packung Neupogen 30
789,77 €
5er Packung Neupogen 48
1243,76 €
1er Packung Neulasta
1563,53 €
3. BPI
Seite
Betrifft Empfehlung in der Beschlussvorlage
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
7-8
6.3
L04AX04
Lenalidomid
18,75 mg O
6.3. DDD für Revlimid
Hinsichtlich der Beschlussvorlage des Wissenschaftlichen Instituts der Allgemeinen Ortskrankenkassen (WIdO) zur vorgeschlagenen defined daily dosage
(DDD) des Fertigarzneimittels REVLIMID mit dem Wert 18,75 mg O wird folgende Stellungsnahme abgegeben.
Die Anwendungszwecke der ATC-Klassifikation und der Tagesdosen sind im
Fünften Buch Sozialgesetzbuch (SGB V) geregelt. Die gesetzlichen Regelungen
sehen vor, dass die ATCKlassifikation mit definierten Tagesdosen bei Bedarf an
die Versorgungssituation in Deutschland angepasst wird.
201
Im Falle des Fertigarzneimittels REVLIMID ist eine Anpassung vorzunehmen,
da die in der Beschlussvorlage vom 12.10.2007 vorgeschlagene DDD von 18,75
mg O aus zwei Gründen nicht die Versorgungsrealität in Deutschland wiedergibt.
1. Eine DDD von 18,75 mg O eine rein technische Größe dar, für die weder eine
entsprechende Handelsform auf dem deutschen Markt verfügbar ist noch die
vorgeschlagene DDD durch Kombination einzelner Handelsformen zusammengestellt und appliziert werden kann (das Arzneimittel ist mit 21 Hartkapseln
pro Packung in den Wirkstärken 25 mg, 15 mg, 10 mg und 5 mg erhältlich,
eine Tablettenteilung ist nicht möglich und aus Gründen der Erhaltung der
pharmazeutischen Reinheit des Inhalts der Kapseln verboten).
2. Die Versorgungsrealität bei einer DDD von 18,75 mg O wird deswegen nicht
abgebildet, weil ein großer Teil der Patienten nicht mit der Wirkstärke von 25
mg, sondern mit den reduzierten Wirkstärken 15 mg, 10 mg und 5 mg behandelt wird. Dies ist einerseits auf Dosierungseinstellungen zu Beginn der Therapie zurückzuführen (z. B. aufgrund von Neutropenien und Thrombozytopenien
oder vorbestehender Niereninsuffizienz, siehe dazu auch die Fachinformation
von REVLIMID mit den entsprechenden Dosierungshinweisen). Andererseits
wird der in der Versorgung zu beobachtende Anteil der Handelsformen mit
niedrigeren Wirkstärken von der Prävelenz an niereninsuffizienten MyelomPatienten bestimmt. Myelom-Patienten mit mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz zeichnen für gut ein Drittel der Patientenpopulation verantwortlich (siehe dazu Tabelle 1 und die dabei entsprechend zitierte Literatur). Je nach
Schwere der Niereninsuffizienz des Myelom-Patienten ist eine Dosisanpassung
erforderlich (vgl. hierzu die Fachinformation von REVLIMID).
Die heterogene Aufteilung der Verordnungen von REVLIMID auf die 4 genannten Handelsformen müsste sich entsprechend in den aktuellen Verordnungszahlen des GKV-Arzneimittelindex widerspiegeln. Um eine DDD für REVLIMID
zu entwickeln, die der Versorgungssituation in Deutschland entspricht, ist dementsprechend eine Neuberechnung der DDD unter Berücksichtigung der Verordnungszahlen aus dem GKV-Arzneimittelindex zu fordern. Unter Anwendung der Methodik zur Berechnung der DDDs mit entsprechender Gewichtung
der Marktanteile der jeweiligen Wirkstärken müsste sich in der Folge eine
sachgemäße DDD ergeben, die im Vergleich zur aktuellen um gut ein Viertel
geringer ausfä llt. Bei der Neufassung der Stellungnahme 2 ATC DDD Runde
2008.doc Seite 8 von 8 Beschlussvorlage für die DDD von REVLIMID ist schließ
202
lich darauf zu achten, dass eine DDD vorgeschlagen wird, die mit den im Markt
verfügbaren Handelsformen appliziert werden kann.
Tabelle 10–2: Prävalenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit Multiplen
Myelom
Autor
Kyle 2003
Anzahl der
Patienten
1027
Bladé 1998
423
Alexanian
449
1990
Knudsen 1994 1353
MRC UK
2592
Definition der Niereninsuffizienz
1,3 - 1,9 mg/dL
>2 mg/dL
>8 mg/dL
>177 micromol/L (2mg/dL)
>177 micromol/L
130-200 microm/L
>200 microm/L
130-199 microm/L
>199 microm/L
% der Myelom-Patienten mit
Niereninsuffizienz
29 %
19 %
1,26 %
22 %
18 %
15 %
16 %
22 %
18 %
Literatur:
Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed
multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2003; 78:21-33
Bladé J, Fernández-Llama P, Bosch F, et al. Renal failure in multiple myeloma. Arch
Intern Med 1998 ; 158 :1889-93
Alexanian R, Barlogie B, Dixon D. Renal failure in multiple myeloma. Pathogenesis
and prognostic implications. Arch Int Med 1990; 150:1693-5
Knudsen LM, Hippe E, Hjorth, et al. Renal function in newly diagnosed multiple
myeloma. A demographic study of 1353 patients. Eur J Hematol 1994; 53:207-212
203
4. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
2
AstraZeneca
9.2.5
C09CA06
Candesartan
8 mg O
Stellungnahme der Firma AstraZeneca zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATCKlassifikation mit Tagesdosen (DDD)
hier: - Candesartan 8 mg
1. Name /Anschrift des Herstellers
AstraZeneca GmbH
Tinsdaler Weg 183
22880 Wedel
2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD
C09CA06 Candesartan 8 mg
3. Bestätigung WIdO-Vorschlag
Candesartan 8 mg
4. Begründung
AstraZeneca schliesst sich dem Vorschlag des WIdO zur Festsetzung einer DDD
von 8 mg für Candesartan an.
5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen
204
5. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
3
AstraZeneca
9.2.1
A02BC05
Esomeprazol
20 mg O
Stellungnahme der Firma AstraZeneca zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATCKlassifikation mit Tagesdosen (DDD)
hier: - Esomeprazol 20 mg
AstraZeneca GmbH
Tinsdaler Weg 183
22880 Wedel
A02BC Esomeprazol 20 mg
3. Bestätigung WIdO-Vorschlag:
Esomeprazol 20mg
4. Begründung (Begründung des WIdO beachten!)
AstraZeneca kann sich den aktuell gültigen Vorschlägen des Bundesministeriums für Gesundheit (Ersatzvornahme) für die Festlegung der DDDs anschliessen.
205
6. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
4-6
Bristol-Myers Squibb
6.3
L04AA24
Abatacept
27 mg P
Stellungnahme der Firma Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA zur
Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD)
- hier Änderung DDD für Abatacept (Orencia®)
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
Sapporobogen 6-8
80632 München
2. Angabe des Wirkstoffes/Wirkstoffkombination mit ATC-Code und DDD (gemäß
WIdO-Version vom 12.10.2007, Angabe der Ziffer)
ATC Code: L04AA24, DDD: 27mg P
3.Vorschlag für eine neue DDD
DDD: 21 mg P
Bei der WHO-Empfehlung wird von einem theoretischen Durchschnittspatienten mit 70 kg KG ausgegangen. Diese Sichtweise berücksichtigt jedoch nicht
die stufenweise gewichtsangepasste Dosierung.
Die isolierte Betrachtung nur eines Gewichts- und damit Dosisbereiches führt in
diesem Fall zu einer falsch hohen DDD. Die Festlegung der DDD anhand eines
fixen Körpergewichtes erscheint daher nicht sachgerecht.
Um einer Anpassung der DDD für den deutschen Markt gerecht zu werden sollte die gemittelte durchschnittliche Dosis berücksichtigt werden. Die Angabe
einer DDD 27mg würde nur dann zutreffen, wenn alle behandelten Patienten
206
mehr als 60 kg wiegen würden. Der Anteil der Patienten mit <60kg KG muss
daher als Korrekturfaktor Berücksichtigung finden.
Die internen Absatzmengen von Bristol-Myers Squibb geben die tatsächlich
angewandten Mengen realistisch wieder, da aufgrund der Produktbesonderheiten eine Bevorratung im pharmazeutischen Handel praktisch nicht stattfindet.
Eine Erstbevorratung des Handels hat nicht stattgefunden, zudem wird ein großer Anteil direkt an die bestellenden Apotheken geliefert. Folgende Verteilung
ergibt sich hinsichtlich der beiden Packungsgrößen innerhalb der ersten fünf
Monate nach Einführung:
Orencia® 2x250mg: 38%
Orencia® 3x250mg: 62%
Diese Angaben beziehen sich auf über 1000 Applikationen und stellen damit
aussagefähige Daten dar.
Anhand der Daten aus vorliegenden internationalen klinischen Studien ergibt
sich folgende Verteilung der Patienten nach Gewichtsklassen:
<60 kg:
30%
60 bis 100kg:
66%
>100 kg:
4%
Die Ergebnisse bestätigen damit die Größenordnung der Gewichtsverteilung,
die in Deutschland feststellbar ist.
Erfahrungen aus den USA zeigen, dass in der Regel die Applikation nicht exakt
alle 28 Tage sondern monatlich erfolgt. Das spiegelt die ärztlichen Therapiegewohnheiten und die Besuchsfrequenz der Patienten auch in Deutschland wieder. Damit ergeben sich in der Praxis monatliche Einbestell- und Applikationstermine. Daraus resultieren 12 Applikationen pro Jahr.
Unter Berücksichtigung der tatsächlichen Gewichts- und Dosisverteilung sowie
der Applikationsfrequenz ergibt sich eine DDD von 21mg (38 % x 500 mg +
62 % x 750 mg = 654 mg/30,5 Tage= 21 mg).
207
5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen)
Fachinformation Orencia®
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, Birbara C, Box J,
Natarajan K, Nuamah I, Li T, Aranda R, Hagerty DT, Dougados M: Abatacept for
Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor a Inhibition. N Engl J Med
2005;353:1114-1123
7. VFA
Seite
Betrifft Empfehlung in der
Beschlussvorlage
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
7
Daiichi Sankyo
9.2.5
C09CA08
20 mg O
Stellungnahme der Firma Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, 81366 München,
zur Beschlußvorlage des WIdO (Stand 12.10.2007) für die Anpassung der ATCKlassifikation mit Tagesdosen (DDD) für den deutschen Arzneimittelmarkt in 2008
Änderung DDD für Olmesartan medoxomil – ATC C09CA08
Daiichi Sankyo Deutschland beantragt die Absenkung der DDD von Olmesartan
medoxomil von 20 mg auf 10 mg.
Begründung
einer therapeutischen Gruppe anzustreben. Dieses Gebot wird bei einer Festlegung auf 8 mg für Candesartan verletzt, da hier eine Äquivalenz dieser 8 mg
beispielsweise zu 20 mg Olmesartan medoxomil suggeriert wird. Dies entspricht
jedoch weder der therapeutischen Realität noch den vergleichbaren Dosisangaben der jeweiligen Zulassungen (s. Fachinformationen Atacand und Olmetec).
Auch durch wissenschaftliche Untersuchungen (Dominiak 2003, s.Anlage) wird
die Äquivalenz von 20 mg Olmesartan medoxomil und 16 mg Candesartan
gezeigt.
208
Durch die seit 1.1.2007 geltenden neuen gesetzlichen Bestimmungen (Stichwort: „Bonus/Malus“) werden die DDD verstärkt auf regionaler Ebene zu (eigentlich unzulässigen) Arzneimittelkostenberechnungen und – vergleichen herangezogen. Dabei führt die vorgeschlagene reine Orientierung an der WHOKlassifikation unter Negation der in Deutschland in der ärztlichen Praxis üblichen, davon abweichenden Dosierungen zu irreführenden Steuerungsgrößen,
da dem Verordner zudem in der Regel nicht bekannt ist, welche Substanzmenge sich hinter der scheinbar objektiven Größe DDD jeweils verbirgt.
Daiichi Sankyo Deutschland beantragt deshalb die Festsetzung der DDD für
Olmesartan medoxomil auf 10 mg - das ist der Wert, der bis inkl. 2004 Bestand
hatte.
Anlagen:
Fachinformation Olmetec
Fachinformation Atacand
Studie Dominiak (2003)
8. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
8-10
Eisai GmbH
9.2.1
A02BC04
Rabeprazol
20 mg O
Stellungnahme der Firma Eisai GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATCKlassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand April 2007
- hier Änderung DDD (WIdO) für Rabeprazol
Eisai GmbH
Lyoner Straße 36
60528 Frankfurt/Main
209
2. Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD
ATC
Wirkstoff
DDD
1.1.2007
WIdO
A02BC04
Rabeprazol
10 mg o
20 mg o
3. Beibehaltung der amtlichen DDD
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC04
Rabeprazol
10 mg o
4. Begründung
Die ATC/DDD-Klassifikation wurde von der WHO für Vergleiche des Arzneimittelverbrauchs, also für die Verbrauchsforschung, entwickelt. Eine Nutzung
dieses Instruments für Preis- und Wirtschaftlichkeitsvergleiche wird von der
WHO ausdrücklich als Missbrauch abgelehnt.
In Deutschland stellt die ATC/DDD-Klassifikation jedoch ausdrücklich ein maßgebliches Steuerungsinstrument der Arzneimittelverordnung in der GKV dar.
Aus der gesetzlichen Grundlage hierfür in § 73 (8) SGB V ergibt sich der Anknüpfungspunkt zur Bonus-Malus-Regelung (§ 84 (7a) SGB V). In den Informationen der Krankenkassen und den Kassenärztlichen Vereinigungen für die
Vertragsärzte zur wirtschaftlichen Verordnung von Arzneimitteln (z. B. in Form
von „Analogpräparatelisten“) stellen die DDD einen Bezugspunkt für die Wirtschaftlichkeit dar. DDD-Kosten werden als Aufgreifkriterium für Wirtschaftlichkeitsprüfungen verwendet.
Vor dem Hintergrund der obigen Ausführungen wird deutlich, dass die unterschiedlichen Nutzungsarten (Verbrauchsforschung vs. Preisvergleiche) inkompatibel sind. Kollisionen zwischen den WHO-Angaben und den amtlichen deutschen Werten sind somit unvermeidbar. Da in Deutschland auf Grund der gesetzlichen Bestimmungen die ATC/DDD-Klassifikation für Preisvergleiche Verwendung findet, ist es zwingend notwendig, dass die amtliche ATC/DDDKlassifikation die rechtliche (Zulassungen) und wissenschaftliche (Studien, Leitlinien der Fachgesellschaften) Situation in Deutschland wiedergibt. Die Übereinstimmung mit der ATC/DDD-Klassifikation der WHO wäre zwar wünschenswert, muss jedoch auf Grund der missbräuchlichen Verwendung dieses
Instruments in Deutschland zweitrangig sein.
210
Hier sei der Hinweis erlaubt, dass das WIdO eben dieser Argumentation folgt
für den Wirkstoff Esomeprazol. Für Esomeprazol beträgt die DDD der WHO 30
mg, abweichend hiervon wurde im ATC-Index des GKV-Arzneimittelindex
(Stand 30. April 2007) die DDD für Esomeprazol auf 20 mg festgelegt. Als Begründung hierfür werden die Fachinformationen des Herstellers - somit die für
Deutschland erteilten Zulassungen – sowie der derzeitige wissenschaftliche
Erkenntnisstand angeführt (S. 77). Dieser DDD-Wert von 20 mg für Esomeprazol wird denn auch für die amtliche deutsche Fassung der ATC-Klassifikation
empfohlen.
Der DDD-Wert für Rabeprazol beträgt gemäß der amtlichen deutschen Fassung
der ATC-Klassifikation mit definierten Tagesdosen 10 mg. Dieser Wert steht in
Übereinstimmung mit
• den erteilten Zulassungen für Pariet,
• somit den Angaben in den Fachinformationen,
• der Studienlage,
• den Leitlinien der Fachgesellschaft DGVS,
• der Entscheidung des BMG vom 15.12.2005.
Der Vorschlag des WIdO zur Änderung des DDD-Wertes für Rabeprazol auf 20
mg soll dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand entsprechen. Als
Quelle hierfür wird lediglich ein im Auftrag des WIdO von Kilbinger erstelltes
Gutachten angeführt. Die bereits im letzten Jahr von Eisai GmbH vorgelegten
Gutachten führender Pharmakologen (Klotz, Petersensen) sowie Gutachten weiterer Unternehmen zeigen die Mängel des Kilbinger-Gutachtens auf und belegen den DDD-Wert für Rabeprazol von 10 mg.
Im Vergleich zum Vorjahr hat sich die Datenlage in sofern geändert, als in dem
ebenfalls vom WIdO erstellten Arzneiverordnungs-Report 2007 die Kostenberechnung für die PPI ebenfalls auf Basis der amtlichen DDD Werte vorgenommen wurde.
Vor diesem Hintergrund sollte der DDD-Wert für Rabeprazol mit 10 mg beibehalten und in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit definierten
Tagesdosen fortgeschrieben werden.
211
5. Anlagen
Stellungnahme zum „Gutachten zur Frage äquieffektiver Tagesdosen von
Protonenpumpeninhibitoren in der Langzeittherapie der gastrooesophagealen
Refluxkrankheit“ von H. Kilbinger
von Prof. Dr. med Karl-Uwe Petersen
(Pharmakologe und Toxikologe
apl. Prof. an der RWTH Aachen; 0berdorf Str. 22 52072 Aachen-Horbach)
Gutachterliche Stellungnahme zu Äquivalenzdosen von Protonenpumpeninhibitoren
(PPI)
für die Langzeittherapie der Refluxkrankheit (GERD) von Prof. Dr. Ulrich Klotz (Dr.
Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie; Auerbachstr. 112;
70376 Stuttgart)
9. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
11-14
Janssen Cilag
6.3
N05AX13
Paliperidon
6 mg O
Stellungnahme der Janssen Cilag GmbH zum Beschlussvorschlag einer DDD für
Paliperidon (Invega), ATC-Code N05AX13
Das Wissenschaftliche Institut der AOK (WIdO) hat in seinem Beschlussvorschlag für die Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen für den Wirkstoff Paliperidon (N05AX13) einen
DDD von 6 mg oral vorgeschlagen. Begründet wird dies damit, dass die "empfohlene Dosierung ... 6 mg einmal täglich" (Beschlussvorlagen, S. 58) beträgt.
WHO-Antrag DDD 4,5 mg
Wir weisen darauf hin, dass die WHO noch keine DDD für den Wirkstoff Paliperidon festgelegt hat. Der WHO liegt vielmehr ein Antrag des Herstellers vor,
die DDD auf 4,5 mg festzulegen. Wir bitten das Kuratorium für Fragen der
Klassifikation im Gesundheitswesen, Vorschlag, die DDD auf 4,5 mg festzulegen zu folgen.
212
In der gebotenen Kürze erlauben wir uns, die wesentlichen Gründe, die für die
Festlegung der Paliperidon-DDD auf 4,5 mg sprechen, darzulegen. Es sprechen
sowohl die klinische Evidenzlage als auch erste Erkenntnisse aus der Versorgungsrealität für eine DDD von 4,5 mg. Die folgenden Argumente liegen auch
der WHO vor.
Die DDD wird üblicherweise als die mittlere Erhaltungsdosis für Erwachsene
definiert. Aus unserer Sicht wird die mittlere Erhaltungsdosis für Erwachsene
bei Nutzung von Paliperidon ER unterhalb der in den Fachinformationen zu
Invega angegebenen empfohlenen Tagesdosis von 6 mg liegen. Invega ist in
Wirkstärken von 3 mg, 6 mg und 9 mg verfügbar. Alle Dosen sind wirksam;
die 3mg- und 6mg-Tagesdosen weisen ein vorteilhaftes Verträglichkeitsprofil
auf. Die Versorgungsrealität wird sich daher bei Erhaltungsdosen zwischen
3 mg/Tag und 6 mg/Tag einspielen, so dass 4,5 mg ein sinnvoller Wert für die
DDD ist.
Ergebnisse aus klinischer Forschung
Im Einzelnen sei auf folgende Ergebnisse aus der klinischen Forschung hingewiesen:
Die Phase III-Studien zu Paliperidon ER (Invega) haben bewiesen, dass die Tagesdosierungen von 3 mg und 6 mg wirksam und verträglich sind.
Abbildung 10–4 zeigt das Ergebnis der gepoolten Analyse von drei Phase IIIStudien, von Paliperidon versus Plazebo. Alle untersuchten Dosen zeigen hinsichtlich des primären Endpunktes (PANSS score) eine signifikante Verbesserung.
213
Abbildung 10–4: Gepoolte Daten aus drei Phase III-Studienzeigen signifikante
Verbesserung der PANSS-Scores für alle untersuchten Dosen iv
Days
4
8
15
22
29
38
43
Least squares mean change from baseline
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14
-16
-18
-20
placebo
paliperidone ER 6mg
paliperidone ER 12mg
paliperidone ER 3mg
paliperidone ER 9mg
Gleichzeitig weisen die Wirkstärken 3 mg und 6 mg ein vorteilhafteres Verträglichkeitsprofil auf als andere untersuchte Wirkstärken. Die gepoolten Daten aus
den genannten klinischen Studien zeigen, dass die Zusatzmedikation zur Behandlung von Nebenwirkungen (Anti-EPS-Medikation und Antihistaminika)
bei den Wirkstärken 3 mg und 6 mg niedriger ist als bei höheren Dosen und
vergleichbar mit Placebo (vgl. Abbildung 10–5).iv Ebenso wurde gezeigt, dass
Gewichtszunahme als Nebenwirkung dosisabhängig ist und bei den Wirkstärken von 3 mg und 6 mg geringer ausfällt als bei höheren Wirkstärken.
214
Abbildung 10–5: Nutzung von Begleitmedikation (gepoolte Analyse)iv
30%
Anti-EPS or antihistamine use (% subjects)
25%
24%
22%
20%
15%
14%
14%
13%
12%
10%
5%
0%
placebo
paliperidone ER
3mg
paliperidone ER
6mg
paliperidone ER
9mg
paliperidone ER
12mg
olanzapine
10mg
In der klinischen Praxis ist es üblich, die Erhaltungsdosis so zu wählen, dass
diese noch wirksam ist, aber die Nebenwirkungen minimiert (insbesondere EPS
und Gewichtszunahme). Das gilt insbesondere für die Erhaltungsphase in der
Langzeitbehandlung, in der die Dosierungen in der Praxis häufig reduziert werden. Im Falle von Paliperidon geschieht dies mit den Wirkstärken 3 mg und 6
mg. Die Festlegung einer DDD von 6mg würde demgegenüber die Akutphase
der Behandlung betonen, in der oft höhere Dosen gegeben werden müssen; dies
stünde im Widerspruch zur Definition der DDD, die auf die Erhaltungsphase
fokussiert.
Versorgungsrealität
Invega ist als Einmal-täglich-Gabe konzipiert und muss nicht auftitriert werden, vielmehr kann die Therapie direkt mit der Zieldosis beginnen. Erste Daten
aus der Versorgungsrealität (4 Wochen nach Marktzutritt von Invega im Juni
2007) zeigen, dass überwiegend die 3 mg und 6 mg-Tabletten eingesetzt werden. Die durchschnittliche Dosierung liegt bei 4,8 mg (vgl. Abbildung 10–6).
215
Abbildung 10–6: Nutzung der verfügbaren Invega-Wirkstärken in Deutschland
9mg
8%
3mg
47%
6mg
45%
Die niedrigste Dosierung in den Phase-III-Studien, 3mg/Tag, erwies sich als
wirksam. Derzeit findet eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Studie statt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer niedrigeren Dosierung
von 1,5 mg/Tag mit der von 6 mg /Tag und mit Placebo zu vergleichen. Die
Verfügbarkeit einer niedrigeren Wirkstärke von 1,5 mg/Tag lässt erwarten,
dass die durchschnittliche Dosierung in der Schizophreniebehandlung eher
noch weiter sinkt und wird, in Abhängigkeit der Studienergebnisse, zu einer
Anpassung der Fachinformation führen.
Zusammenfassend sprechen aus unserer Sicht die Ergebnisse der klinischen
Forschung, die bekannten Behandlungsmuster und erste Erkenntnisse aus der
Versorgungsrealität dafür, dass sich die Behandlungspraxis an den Tagesdosen
von 3 mg und 6 mg orientieren wird. 4,5 mg ist daher ein geeigneter Wert für
die DDD von Paliperidon.
Literatur
Marder SR, Kramer M, Ford L, Eerdekens E, Lim P, Eerdekens M, Lowy A. Efficacy and
safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized,
placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007; 27 June [Epub ahead of print]
Davidson M, Emsley R, Kramer M, Ford L, Pan G, Lim P, Eerdekens M. Efficacy, safety
and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results
of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 93(1-3): 11730.
216
Kramer M, Simpson G, Maciulis V, Kushner S, Vijapurkar U, Lim P, Eerdekens M.
Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients
with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol 2007; 27(1): 6-14.
Johnson & Johnson, data on file.
Meltzer H, Kramer M, Gassmann-Mayer C, Lim P, Bobo W, Eerdekens M. Efficacy and
tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute
schizophrenia: pooled data from three 6-week placebo-controlled studies. Poster no.
P02.226, CINP 2006; Chicago, USA, 9–13 July, 2006.
Picchioni MM, Murray RM. Schizophrenia. BMJ 2007; 335: 91-5.
10. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
15-18
Merck Pharma GmbH
9.2.4
C07AB07
Bisoprolol
10 mg O
Stellungnahme der Merck Pharma GmbH – ein Unternehmen der Merck Serono
S.A. - zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen
(DDD) vom 12.10.2007
- Änderung DDD für Bisoprolol/Bisoprololhemifumarat 1. Name /Anschrift des Herstellers
Merck Pharma GmbH
Alsfelder Straße 17
64289 Darmstadt
C07AB07 – Bisoprolol – 10 mg (O)
3. Vorschlag für eine neue DDD
C07AB07 – Bisoprolol – 4.24 mg (O)
217
4. Begründung
Die DDD soll sich auf den reinen Substanzgehalt der Darreichungsform beziehen, ohne Berücksichtigung des Salzgehaltes. Dabei ist die DDD definiert als „...
die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation
eines Arzneimittels bei Erwachsenen. ... Bei der Festlegung der DDD wird normalerweise die Erhaltungsdosis bevorzugt.“ (WIdO GKV-Arzneimittelindex vom
01.12.2006).
Dies ist bei Bisoprolol nicht der Fall.
die eine DDD von 10 mg Bisoprolol
abbilden, sind (und waren) weltweit
lung der Zulassungstexte bezieht sich
reinen Substanzgehalt.
Bisoprololhemifumarat-haltige Tabletten,
(entspr. 11,9 mg Bisoprololhemifumarat)
nicht verfügbar. Die Dosierungsempfehauf Bisoprololhemifumarat, nicht auf den
Fachinformation Concor® (Mai 2006):
Hypertonie: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei leichteren Formen der Hypertonie (diastolischer Blutdruck bis zu
105 mmHg) kann die Behandlung mit einmal täglich 2,5 mg ausreichend sein.
Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg.
Koronare Herzkrankheit (Angina pectoris): Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 5 mg Bisoprololhemifumarat. Bei Bedarf kann die Dosis auf einmal
täglich 10 mg erhöht werden. Eine weitere Dosiserhöhung ist nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt. Die maximal empfohlene Dosis beträgt einmal täglich
20 mg.
Die Hauptindikation für Bisoprololhemifumarat ist (weltweit) die Hypertonie,
die zweitwichtigste Indikation die koronare Herzerkrankung. Die Erhaltungsdosis für Bisoprololhemifumarat in diesen beiden Hauptindikationen beträgt international 5 mg und wird nicht durch die offizielle DDD widergespiegelt. Eine
entsprechende Reduktion der DDD Bisoprolol von 10 mg auf Bisoprolol 4,24
mg wird hiermit – wie auch bereits der WHO vorliegend – beantragt.
Obwohl die Zulassungsstudien von Bisoprolol Dosierungen von 20 mg Bisoprololhemifumarat beinhalten, wurde bereits kurz nach Markteinführungen deutlich, dass die mittlere Erhaltungsdosis in den Hauptindikationen bei 5 mg Bisoprololhemifumarat liegt. Dementsprechend erfolgte eine Ergänzung der Do218
sierungsempfehlung um 2,5 mg Bisoprololhemifumarat für die milde Hypertonie. In den USA werden auch entsprechende Tabletten vermarktet.
Dies spiegelt sich sowohl in den bereits vorliegenden deutschen Daten (siehe
Stellungnahme Mai 2007) als auch den hier dargelegten internationalen Daten
wider.
Bisoprolol hemifumarate Mono Tablets (per 1000)
– Prescribed Worldwide – (Source: IMS)
- all indications and marketing organizations 1,25 mg Tabl.
2,5 mg Tabl.
3,75 mg Tabl.
5 mg Tabl.
7,5 mg Tabl.
10 mg Tabl.
Prescribed Tablets in %
% 1,25 mg Tabl.
% 2,5 mg Tabl.
% 3,75 mg Tabl.
% 5 mg Tabl.
% 7,5 mg Tabl.
% 10 mg Tabl.
Bisoprolol hemifumarate
(g) prescribed worldwide
Average content of Bisoprolol hemifumarate
(mg) per tablet
2004
2005
2006
62.629
81.725
11.639
1.302.097
8.431
618.419
94.726
119.834
15.449
1.537.292
10.127
661.366
140.873
160.487
21.253
1.696.860
13.187
685.775
2004
2005
2006
2,8 %
3,7 %
0,5 %
58,7 %
0,4 %
27,9 %
3,6 %
4,6 %
0,6 %
58,6 %
0,4 %
29,8 %
4,8 %
5,4 %
0,7 %
57,3 %
0,4 %
30,9 %
2004
2005
2006
13.084.147
14.851.993
16.097.958
5,90
5,66
5,44
Der mittlere Wirkstoffgehalt aller abgegebenen Bisoprolol-haltigen Tabletten
betrug (weltweit) 5,44 mg Bisoprololhemifumarate, d. h. 4,57 mg Bisoprolol.
Demzufolge ist die bisher dem Bisoprolol zugewiesene DDD von 10 mg sowohl
unter Bezugnahme auf die Zulassung als auch die Abbildung der tatsächlichen
mittleren Erhaltungsdosis als um mehr als 100 % zu hoch abzulehnen. Somit
würde die beantragte Reduktion der DDD sowohl der empfohlenen mittleren
Erhaltungsdosis von 5 mg Bisoprololhemifumarat (~4,24 mg Bisoprolol) als
auch den tatsächlichen Therapiegewohnheiten entsprechen, die sicherlich nicht
219
durch die bisherige DDD von 10 mg Bisoprolol (entspricht 11,9 mg Bisoprololhemifumarat) abgebildet wird.
Werden nur die für die Therapie der Hauptindikationen Hypertonie und koronare Herzkrankheit zugelassenen Dosisstärken von Bisoprololhemifumarat betrachtet, so beträgt das Verhältnis der verschriebenen 5 mg-Tabletten zu den
10 mg-Tabletten ca. 2:1. Die Mehrheit (> 55 %) der verschriebenen Tabletten
enthält nur 5 mg Bisoprololhemifumarat (~4,2 mg Bisoprolol). Allerdings werden zunehmend (insbesondere unter Kostenaspekten) Tabletten geteilt, so dass
die vorliegenden Marktzahlen tendenziell die mittlere BisoprololhemifumaratDosierung überschätzen. (Die speziellen Zahlen für den deutschen Markt wurden im Mai d. J. eingereicht.)
5 mg Tabl.
10 mg Tabl.
Bisoprololhemifumate
tablets 5/10 mg worldwide
% 5 mg tablets
2004
2005
2006
1.302.097
618.419
1.537.292
661.366
1.696.860
685.775
1.920.516
2.198.658
2.382.635
67,8%
69,9%
71,2%
Auch dies unterstützt die beantragte Reduktion der DDD auf 4.24 mg Bisoprolol (resp. 5 mg Bisoprololhemifumarat).
5. Anlage
Fachinformation Concor® Deutschland (2006)
220
11. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
19-20
6.3
S01LA04
Ranibizumab
0,036 DE
Stellungnahme der Firma Novartis Pharma GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO
zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD)
- hier Änderung DDD für Ranibizumab
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
S01LA04
Ranibizumab
0,036 DE
3. Vorschlag für eine neue DDD
keine DDD festsetzen
Die Behandlung mit Ranibizumab erfolgt durch Applikation der vorgeschriebenen Dosis von 0,5mg per Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale
Injektion).
Laut Fachinformation erfolgen zunächst 3 Injektionen im Abstand von jeweils
einem Monat. Danach wird erst wieder erneut appliziert, wenn Visusmessungen
eine Verschlechterung erkennen lassen (Visusverlust >5 Buchstaben). Statistische Analysen hierzu ergeben durchschnittlich 8,1 Injektionen pro Jahr.
Neuere Studien wie PRONTO (A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al. 2007) oder
SUSTAIN (nicht publizierte Zwischenauswertung) zeigen, dass sich das Thera-
221
piefreie Intervall noch verlängert und somit pro Jahr lediglich 5-6 Injektionen
erforderlich sind.
Auf Grund der interindividuell sehr stark schwankenden Anzahl notwendiger
Re-Injektionen pro Jahr (sh. A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al. 2007; S.
575-577), ist die Festsetzung einer DDD nicht möglich.
Fachinformation zu Lucentis (Stand: Juli 2007)
A Fung, G Lalwani, P Rosenfeld, et al.; Am J Ophthalmol 2007; 143: 566-583
12. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
21-22
Novartis Pharma
9.2.11
M05BA
Zoledronsäure/Pamidronsäure/Ibandronsäure
Stellungnahme der Firma Novartis Pharma GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO
zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD)
- hier Änderung DDD und /oder ATC für Bisphosphonate
Roonstr. 25
90429 Nürnberg
Zoledronsäure
Ibandronsäure
222
3.Vorschlag für eine neue DDD (Unzutreffendes streichen)
Zoledronsäure iv
Zometa 4mg
Zoledronsäure iv
Aclasta 5mg
Indikation Tumorinduzierte
Hypercalzämie
Indikation Tumorosteolyse
Indikation Osteoporose
Bondronat (50mg)
Hypercalzämie
nicht zugelassen für Tumorinduzierte Hypercalzämie!
Ibandrons. oral
Ibandronsäure iv
Bondronat iv
Ibandronsäure iv
Ibandrons. oral
Pamidronsäure iv
Aredia und Generika
Hypercalzämie
1x 4mg
4mg monatl. = Zyklus à DDD 0,13mg
5mg pro Jahr
à DDD 0,014mg
1x 4-6mg
6mg monatl. = Zyklus à DDD 0,2mg
4 x 3 mg à DDD 0,033 mg Bonviva
50mg pro Tag à DDD 50mg
150mg monatl.= Zyklus Bonviva à DDD
5mg
1x 90mg
90mg monatl. = Zyklus à DDD 3mg
Alle drei Substanzen (Zoledronsäure, Ibandronsäure und Pamidronsäure) sind
in onkologischen Indikationen zugelassen und Zoledron- und Ibandronsäure
sind zusätzlich als 2. Marke mit anderer Dosierung in der OsteoporoseBehandlung zugelassen.
Die onkologische Indikation beinhaltet bei allen iv Bisphosphonaten immer die
Tumorinduzierte Hypercalzämie in der akuten Notfallmedizin mit einer einmaligen Gabe. Ansonsten werden diese iv Formen in onkologischen Indikationen
(=Tumorosteolyse) monatlich infundiert.
Ibandronat hat zusätzlich eine orale Darreichungsform (für die onkologische
Indikation und für die Osteoporose). Hier ist die Notfallindikation Tumorinduzierte Hypercalcämie nicht zugelassen wegen der langsamen Bioverfügbarkeit
der oralen Gabe. In onkologischen Indikationen werden 50mg täglich gegeben,
für die Osteoporose 150mg monatlich (entspricht 5mg täglich).
5. ggf. Literaturverzeichnis/Anlagen (wenn erforderlich, vollständig einreichen)
Fachinformationen
Zometa, Aclasta, Bondronat, Bondronat oral, Bonviva, Aredia und für ein GenerikaBeispiel: Pamidron Hexal
223
13. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
23-25
Nycomed Deutschland GmbH
9.2.1
A02BC02
Pantoprazol
40 mg O,P
Stellungnahme der Firma Nycomed Deutschland GmbH zur Beschlussvorlage des
WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand Oktober 2007
- hier Änderung DDD (WIdO) und Beibehaltung amtliche DDD (DIMDI)
Nycomed Deutschland GmbH (vormals ALTANA Pharma Deutschland GmbH)
Moltkestraße 4
78467 Konstanz
ATC
Wirkstoff
DDD
1.1.2007
WIdO
A02BC02
Pantoprazol
20 mg o, p
Keine Empfehlung
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC02
Pantoprazol
20 mg o, p
4. Begründung
Die amtliche Festlegung der DDD der Protonenpumpenhemmer (PPI) und damit
auch von Pantoprazol, die seit dem 1.1.2006 gültig ist und zum 1.1.2007 bestätigt wurde, ist beizubehalten. Dies wird auch dadurch bestätigt, dass in der aktuellen Beschlussvorlage vom 12.10.2007 daraufhingewiesen wird, dass sich
aus Sicht des WIdO keine neue Datenlage ergeben hat.
224
Nach wie vor nicht berücksichtigt wird jedoch in der Beschlussvorlage das eingereichte Gutachten der Medizinische Hochschule Hannover, Universitätsklinikum Rostock und Charité Universitätsmedizin Berlin vom 28.11.2006, das die
Dosierung von Pantoprazol 20 mg in der Langzeittherapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit als äquieffektiv zu Omeprazol 20 mg, Esomeprazol 20
mg, Lansoprazol 15 mg und Rabeprazol 10 mg bestätigt.
Eine Entscheidungsempfehlung des WIdO wird in der aktuell vorliegenden Beschlussvorlage nicht gegeben.
Die amtlich festgelegten DDD’s für PPI (und damit ebenfalls für Pantoprazol 20
mg) stimmen auch mit der Beschlussvorlage des WIdO vom 31.10.2005 für die
Leitindikation "Langzeittherapie der Refluxösophagitis" überein!
(Beschlussvorlage_WIdO_ATC_AG_KKG_20051031, Seite 72)
Da die amtlich festgelegte DDD von 20 mg für Pantoprazol in Übereinstimmung steht mit
• den Leitlinien der Fachgesellschsft DGVS
• der Studienlage
• der amtlichen Fassungen des ATC/DDD DIMDI vom 1.1.2006 und 1.1.2007
sowie
• dem eingereichten Gutachten
beantragen wir die Beibehaltung und Fortführung der bisher gültigen DDD der
PPI einschließlich der DDD von 20 mg für Pantoprazol in der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).
5. Literaturverzeichnis
Siehe Stellungnahme vom 30.04.2007 incl. Gutachten – Tagesdosen von
Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) in der Langzeittherapie der gastroösophagealen
Refluxkrankheit – Medizinische Hochschule Hannover; Universitätsklinikum Rostock
und Charité Universitätsmedizin Berlin; vom 28.11.2006
225
14. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
26-27
Roche Pharma AG
6.3
B03XA03
Methoxy-PEG-Epoetin beta
3μg P
Stellungnahme der Firma Roche Pharma AG zur Beschlussvorlage des WIdO zur
ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD)
- hier Änderung DDD Methoxy-Polyethylenglycol-Epoetin beta
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Straße 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
2. Angabe des Wirkstoffes mit ATC-Code und DDD (gemäß WIdO-Version vom
12.10.2007, Angabe der Ziffer)
Vorschlag laut aktueller Beschlussfassung des WIdO: B03XA03
4 μg P
Die Berechnung des WIdO (mit dem Ergebnis einer DDD von 3μg P) basiert auf
der in der Fachinformation von MIRCERA® empfohlenen Anfangsdosis von
0,6μg/kg KG alle 2 Wochen. Diese Anfangsdosis bezieht sich auf Patienten, die
zuvor noch kein ESA (Erythropoiesis stimulating agents) erhalten haben.
Gemäß der Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des Kuratoriums für
Fragen der Klassifikation im Gesundheitswesen am 30. November 2007 wird
bei der Festlegung der DDD jedoch normalerweise die Erhaltungsdosis verwendet (Kap. 3.2.1 Grundregeln für die DDD-Festlegung/ Monopräparate). Die Be-
226
tonung auf Verwendung der (mittleren) Erhaltungsdosis zur Berechnung der
DDD findet sich außerdem in den Kapiteln 3.2.6.1, 3.2.6.3, 3.2.7.1. wieder.
Für Patienten, die aktuell mit einem ESA behandelt werden, beträgt die Dosierung laut Fachinformation 120 μg/Monat, wenn die Dosis entweder < 8.000
IE/Woche bei Erythropoietin oder <40 μg/Wo bei Darbepoetin alfa betrug (siehe Fachinformation).
Fachinformation MIRCERA® Oktober 2007
Das Nichtberücksichtigen der höheren Dosierungsbereiche (200 μg bzw. 360 μg
MIRCERA®) ist im Dosisbedarf des klinischen Alltags begründet. In Deutschland
beträgt die mittlere EPO-Dosierung eines Dialyse-Patienten 86 IE/kg pro Woche, was bei einem 70 kg schweren Patienten 6.020 IE pro Woche entspricht
(Locatelli et al., NDT 2004). Dieser Dosisbereich findet sich im Stratum <8000
IE Epoetin bzw. <40μg Darbepoetin alfa wieder.
Legt man als Referenzwert für Darbepoetin alfa 4,5 μg/Tag (= 31,5 μg/Woche)
bzw. für Epoetin 1000 Einheiten/Tag (= 7.000 E/Woche) zugrunde, ergibt sich
für MIRCERA® eine DDD von 4 μg (120 μg pro Monat:30 Tage = 4 μg pro Tag).
ATC-Klasifikation mit Tagesdosen; Amtliche deutsche Fassung 2007 (Stand
Januar 2007)
Weiterhin entspricht die Dosis von 4 μg/Tag am ehesten den Ergebnissen der
klinischen Studien:
WHO-Request for DDD Assignment for MIRCERA®
Diese Daten sowie weitere Daten der Studienphase III wurden auch im Rahmen
des Antrags zur DDD – Festlegung an die WHO eingereicht. Der Antrag ist diesem Dossier beigefügt.
Zusammenfassung
1. Eine DDD, die sich auf die Erhaltungstherapie bezieht, ist Berechnungsgrundlage im GKV-Arzneimittelindex und kommt der therapeutischen Realität am
nächsten.
2. Der Dosis-Vergleich mit Darbepoetin alfa bzw. Erythropoetin laut Fachinformationen legt eine DDD von 4 μg für MIRCERA nahe.
227
Aus dem oben Gesagten ergibt sich für MIRCERA® eine DDD von 4μg.
ATC-Klasifikation mit Tagesdosen; Amtliche deutsche Fassung 2007 (Stand Januar
2007).
Fachinformation MIRCERA® Oktober 2007.
WHO-Request for DDD Assignment for MIRCERA® .
Locatelli et al. (Nephrol Dial Transplant (2004) 19: 121-132.
15. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
29-33
Serono GmbH
9.2.9
L03AB07
Interferon beta-1a
18,86 μg
Stellungnahme der Firma Serono GmbH – ein Unternehmen der Merck Serono
S.A. - zur Beschlussvorlage des WIdO zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen
(DDD) vom 12.10.2007
- hier Änderung DDD für Interferon ß-1a
Serono GmbH – Ein Unternehmen der Merck Serono S.A.
Freisinger Straße 5
85716 Unterschleißheim
WIdO-Version 2007)
L03AB07 Interferon ß-1a: DDD 4,3 mcg P i.m; 18,86 mcg P s.c.
• Aufteilung der DDD für Interferon ß-1a in zwei getrennte DDDs für die Dosierungen von Interferon ß-1a 44 mcg (DDD = 18,86 mcg) und 22 mcg (DDD
= 9,43 mcg) jeweils 3xwöchentlich s.c.
228
• Hilfsweise Absenkung der DDD von 18,86 mcg auf 14,14 mcg s.c. durch Bildung eines Mittelwertes aus den Dosierungen von Interferon ß-1a 44 mcg
und 22 mcg.
4. Begründung
4.1 Gründe für die Antragsablehnung in der WIdO-Beschlussvorlage
Die Serono GmbH hatte bereits in den letzten Stellungnahmeverfahren die Änderung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gefordert. Der Antrag wurde in der
Beschlussvorlage des WIdO vom 12.10.2007 erneut abgelehnt.
Begründet wird die erneute Ablehnung damit, dass sich im Verlauf des Jahres
keine inhaltlichen Änderungen ergeben hätten. Es wird lediglich auf das Votum
der Arbeitsgruppe im letztjährigen Verfahren verwiesen. Damals wurde die Antragsablehnung damit begründet, dass die DDD sich nach der Hauptindikation
eines Arzneimittels richteten. Nach den Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen in der Fachinformation ergebe sich für Interferon ß-1a s.c. eine DDD
von 18,86 mcg.
4.2 Ebenen der Bewertung
Für die Festlegung der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung wurde ein regelgebundenes Verfahren entwickelt. Damit ergeben sich zwei Ebenen
der Bewertung von DDD-Festlegungen:
1. Wurden die Regeln richtig angewandt?
2. Sind die Regeln richtig?
Das WIdO verschließt sich bei der Bewertung der Stellungnahmen jeglicher
Diskussion über die Richtigkeit der Regeln. Dies ist aus unserer Sicht nicht akzeptabel. Zumindest müsste das WIdO aus Gründen der Transparenz darlegen,
warum es seine Regeln in Bezug auf das Ziel für richtig hält.
Wann sind Regeln richtig? Regeln müssen immer einen Zielbezug haben. Verfehlt die Anwendung bestimmter Regeln die gesetzten Ziele, so müssen diese
Regeln angepasst werden, bis Regeln und Ziele logisch zusammenpassen. Ansonsten wird die Festlegung von DDD ein sich selbst genügender technokratisch/bürokratischer Akt.
229
4.3 Sind die Regeln richtig?
Wie in unseren bisherigen Stellungnahmen bereits mehrfach gezeigt, sind die
Regeln zur DDD-Festlegung nicht logisch kompatibel mit der gesetzgeberischen
Zielsetzung. Die Argumentationsgang sei hier nochmals kurz skizziert:
1. Rechtsgrundlage der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDD-Festlegung ist
der § 73 Abs. 8 SGB V.
2. Ziel: Der Gesetzgeber verfolgt mit dem § 73 Abs. 8 SGB V das Ziel der „Sicherung der wirtschaftlichen Verordnungsweise“.
3. Instrument: Dies soll gemäß § 73 Abs. 8 SGB V durch Kostenvergleiche auf
Basis der amtlichen DIMDI/DDD erfolgen.
4. DDD-Kosten sind nicht geeignet für Wirtschaftlichkeitsvergleiche: Die von
der WHO veröffentlichten DDD sowie die WHO-Regeln zur Ermittlung von
DDD sind – wie die WHO selbst immer wieder betont hat – nicht geeignet für
Wirtschaftlichkeitsvergleiche. Dies wird vom WIdO, das sich bei den DDDVorschlägen im wesentlichen auf die WHO-Vorgaben stützt, nicht ausreichend berücksichtigt.
5. DIMDI/DDD verhindern Zielerreichung: Die Nutzung der DDD-Kosten gemäß
der amtlichen Klassifikation führt daher in vielen Fällen zu im Sinne der
Zielerreichung („wirtschaftliche Verordnungsweise“) falschen Ergebnissen,
d. h. wenn Ärzte ihr Verordnungsverhalten an den amtlichen DDD-Kosten
ausrichten führt dies entgegen des gesetzgeberischen Ziels in vielen Fällen zu
Verschwendung statt Wirtschaftlichkeit.
6. Beispiel Interferon ß-1a s.c.: Im Falle von Interferon ß-1a s.c. führt die Nutzung der DDD-Kosten gemäß der amtlichen ATC-Klassifikation mit DDDFestlegung zu ...
a. ... falschen Preisen: Die DDD-Kosten von Interferon ß-1a s.c. 22mcg (44
mcg) liegen 100 % (31 %) über den PDD-Kosten.
b. ... Unwirtschaftlichkeit: Folgen Ärzte den DDD-Kosten verordnen sie Präparate mit niedrigeren DDD- aber höheren PDD-Kosten.
c. ... Unterversorgung, wenn wegen zu hoher DDD-Kosten nicht das für den
individuellen Patienten optimale Präparat ausgewählt wird.
230
7. WIdO-Regeln sind nicht gesetzeskonform: Diese Fehlsteuerungen bzw. Zielverfehlungen müssen vermieden werden. Nur dann sind die Regeln gesetzeskonform bzw. zielkonform. In der Gesetzesbegründung zum § 73 (8) SGB V
gibt der Gesetzgeber dem DIMDI auf, die WHO-DDD sachgerecht an die deutsche Versorgungssituation anzupassen. Sachgerecht bedeutet bei verständiger Auslegung, dass die Kriterien zur Anpassung der DIMDI/DDD an die Zielsetzung des § 73 (8) SGB V angepasst sein müssen.
4.4 Wurden die Regeln richtig angewandt?
Es gibt zudem gute Argumente dafür, dass selbst bei Anwendung der vom WIdO selbst gewählten Regeln die DDD-Kosten für Interferon ß-1a s.c. geändert
werden können:
1. Laut Beschlussempfehlung des WIdO wird, wenn – wie dies bei Interferon
ß-1a s.c. der Fall ist – eine DDD-Empfehlung durch die WHO nicht verfügbar
ist, substanzspezifisch die durchschnittlichen Tagesdosen berechnet. Dabei
wird zunächst pro Präparat die empfohlene Erhaltungsdosis ermittelt. Diese
beträgt gemäß Fachinformation für Interferon ß-1a 22 mcg s.c. 3 x 22 mcg
pro Woche. und für Interferon ß-1a 44 mcg s.c. 3 x 44 mcg pro Woche.
2. Die DDD wird nun entweder als eine gemittelte DDD über alle zugelassenen
Indikationen berechnet (wenn es keine Hauptindikation gibt) oder über die
durchschnittliche Erhaltungsdosis der Hauptindikation festgelegt.
3. Letztlich ist es eine rein subjektive Interpretation des Fachinformationstextes
durch das WIdO, dass zu der Festlegung der DDD von 18,86 mcg für Interferon ß-1a s.c. geführt hat. Es gibt keine Festlegung einer Hauptindikation für
Interferon ß-1a s.c. durch die WHO. Die Aussage in der Fachinformation,
dass Interferon ß-1a s.c. 22 mcg zur Behandlung derjenigen Patienten empfohlen wird, die nach Ansicht des behandelnden Arztes, die höhere Dosierung nicht vertragen können bedeutet keineswegs wie das WIdO unterstellt,
das Interferon ß-1a s.c. 44 mcg die mittlere Erhaltungsdosis für die Hauptindikation ist. Auch wenn dies das Sprachgefühl nahe legen mag, muss es
doch hier mehr um die medizinischen Zusammenhänge und weniger um Semantik gehen:
•
Zunächst ist der Einsatz medizinisch völlig offen formuliert. Die Entscheidung liegt letztlich in der Hand des Arztes in Abstimmung mit seinem Patienten. Die Fachinformation trifft eben gerade ganz bewusst kei-
231
ne Entscheidung über die Hauptindikation. Auch die WHO hat dies –
wahrscheinlich auch ganz bewusst – nicht getan.
•
Interferon ß-1a s.c. 22 mcg und 44 mcg haben unterschiedliche Therapieschemata, um den Besonderheiten der sehr individuell verlaufenden MSErkrankung gerecht zu werden. Diese werden in verschiedenen Patientengruppen eingesetzt.
•
Die Marktanteile von Interferon ß-1a s.c. 22 mcg und Interferon ß-1a s.c.
44 mcg sind annähernd gleich.
4. Wenn die WHO keine Hauptindikation festgelegt hat, fordert das WIdO, um
der WHO nicht vorzugreifen, die Mittlung der durchschnittlichen Erhaltungsdosis über alle angegeben Indikationsgebiete. Für Interferon ß-1a s.c.
ergeben sich hierbei zwei Indikationen: a) Patienten, die die höhere Dosis
vertragen und b) Patienten, die die höhere Dosis nicht vertragen. Die gemittelte durchschnittlich Erhaltungsdosis betrüge dann (18,86 mcg + 9,43
mcg)/2 = 14,15 mcg.
5. Zudem besteht bei der WHO dann eine Bereitschaft die DDD anzupassen,
wenn der Unterschied zwischen PDD und DDD sehr groß sind: „Alterations
are not made unless there is evidence that changes in PDD are large [...]“. Die
DDD von 18,86 mcg für Interferon ß-1a s.c. führt wegen der 100% Diskrepanz zwischen DDD (18,86 mcg) und PDD (9,43 mcg) bei Interferon ß-1a s.c.
22 mcg zu nicht trivialen Fehleinschätzungen auch der Versorgungssituation
von MS Patienten und der Mengen- und Versorgungsentwicklung. Eine Anpassung der amtlichen DIMDI/DDD für Interferon ß-1a s.c. scheint daher
auch nach den WHO-Kriterien geboten.
Exkurs: Transparenz der Begründung?
Das WIdO betont in seiner Beschlussvorlage die Transparenz und die Regelgebundenheit des Festlegungsverfahrens. Leider findet jedoch keine wirklich
transparente Begründung der Vorschläge in der Beschlussvorlage statt. Es wird
kaum auf die Argumente der Antragsteller eingegangen, sondern oft nur auf
bisherige Beschlüsse verwiesen, die ebenfalls nur unzureichend begründet wurden. Es ist daher nicht klar, in welchen Punkten noch Dissens besteht und in
welchen Punkten nicht. Dies erschwert den Unternehmen die zielgerichtete
Konzentration der Stellungnahmen auf die noch strittigen Punkte. Dies erhöht
letztlich auf beiden Seiten den Arbeitsaufwand. Auch ist es nicht nachvollziehbar warum auf grundsätzliche Methodenkritik nicht eingegangen wird. Es
232
reicht nicht aus, die Regeln transparent zu machen. Sie bedürfen auch einer
nachvollziehbaren Begründung, warum sie zur Zielerreichung beitragen.
5. Fazit / Antrag
1. Wir beantragen die Änderung der DDD für Interferon ß-1a s.c. gemäß des
obigen Vorschlags (Punkt 3).
2. Wir beantragen eine Überprüfung der Regeln zur Ermittlung der amtlichen
DIMDI/DDD in Bezug auf das gesetzgeberische Ziel.
3. Wir beantragen bei Ablehnung unseres Antrages eine transparente und
nachvollziehbare Begründung, statt des Verweises auf frühere Beschlüsse.
6. Literaturverzeichnis/Anlagen
16. VFA
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
34-35
TAKEDA PHARMA GmbH
9.2.1
A02BC03
Lansoprazol
30 mg O
Stellungnahme der Firma TAKEDA PHARMA GmbH zur Beschlussvorlage des WIdO
zur ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD) mit Stand Oktober 2007
-
Beibehaltung der amtlichen DDD (DIMDI) für
Protonenpumpenhemmer
TAKEDA PHARMA GmbH
Viktoriaallee 3-5
52066 Aachen
233
ATC
Wirkstoff
DDD
1.1.2007
WIdO
A02BC03
Lansoprazol
15 mg op
Keine Empfehlung
ATC
Wirkstoff
DDD
A02BC03
Lansoprazol
15 mg o, p
4. Begründung
Die DDD von 15 mg für Lansoprazol in der amtlichen Fassung des ATC-Index
mit DDD für Deutschland vom 1.1.2007 basiert auf der für Protonenpumpenhemmer festgelegten Leitindikation (,Behandlung der Refluxösophagits in der
Langzeittherapie’), die mit derjenigen der WHO übereinstimmt. Sie entspricht
der in Deutschland zugelassenen Fachinformation 1).
Im Dezember 2006 wurde ein Art. 30-Referral-Verfahren zu Lansoprazol abgeschlossen, in dem die Fachinformationen europaweit harmonisiert wurden.
Die harmonisierte Fassung bestätigt die Lansoprazol-DDD von
15 mg in der Langzeittherapie der Refluxösophagitis 1).
Auch die Festlegung der amtlichen DDD für die übrigen Protonenpumpenhemmer wie z. B. Pantoprazol und Rabeprazol erfolgte auf Basis der o. g. Leitindikation. Sie wird entsprechend der aktuellen Studienlage durch die Leitlinien der
Fachgesellschaft DGVS unterstützt 2).
Eine Zusammenfassung der relevanten Studiendaten für Lansoprazol wurde
bereits vom VFA in unserer Stellungnahme vom April 2006 vorgelegt 3). Die
Studienlage hat sich seither nicht geändert, wie auch in der Beschlussvorlage
bestätigt wird.
Wir beantragen daher die Fortführung der DDD von 15 mg für Lansoprazol in
der amtlichen Fassung der ATC-Klassifikation mit Tagesdosen (DDD).
234
5. Anlagen
Aktuelle Fachinformation von Agopton® 15 mg Kapseln/ Agopton® 30 mg Kapseln,
Stand: Dezember 2006
Koop H, Schepp W et al.: Gastroösophageale Refluxkrankheit – Ergebnisse einer
evidenzbasierten Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und
Stoffwechselkrankheiten. Z Gastroenterol 2005: 43: 163-194.
VFA-Stellungnahme zur Überprüfung
pumpenhemmern vom 3.4.2006
der
DDD-Angaben
bei
den
Protonen-
17. KBV
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
1
9.2.14
H01AX01
Pegvisomant
10 mg P
9.2.14 Pegvisomant: Der Antrag des Herstellers lautet, die DDD anzuheben.
Dies wird in der Stellungnahme mit dem Hinweis abgelehnt, dass es bereits den
Beschluss gab, einem Antrag auf Absenkung nicht zu folgen. Korrekte Argumentation? Schreibfehler?
235
18. KBV
Seite
Pharmazeutischer
Unternehmer
Betrifft Empfehlung
ATC-Klassifikation
Wirkstoff
DDD
1
9.2.10
L04AB03
Afelimomab
Das WIdO schlägt vor, Afelimomab aus der Liste zu löschen, weil es in
Deutschland nicht zugelassen ist und die WHO bisher keine DDD zugewiesen
hat. Bei anderen Substanzen (Edrecolomab, Sulfasalazin-Klysmen), die nicht
verkehrsfähig sind, werden beantragte Löschungen jedoch abgelehnt, "um den
Nutzern des ATC-Systems die Arbeit mit historischen Daten zu ermöglichen".
Im deutschen ATC/DDD-System befinden sich u. E. zahlreiche Substanzen ohne
DDD, die in Deutschland nicht zugelassen sind. Sollte man mit solchen Substanzen nicht einheitlich verfahren?
236
Autoren
Autoren
Prof. Dr. rer. nat. Uwe Fricke
Institut für Pharmakologie
Klinikum der Universität zu Köln
Gleueler Str. 24
50931 Köln
Geboren 1942. Universitätsprofessor a.D. am Institut für Pharmakologie, Klinikum der
Universität zu Köln. Nach dem Studium der Pharmazie in Hamburg Wissenschaftlicher
Assistent am Pharmakologischen Institut der Universität Mainz. 1970 Promotion zum
Dr. rer. nat. Anschließend Wissenschaftlicher Assistent an der Medizinischen Hochschule Hannover. 1975 Habilitation für Pharmakologie und Toxikologie. 1976 Oberassistent am Institut für Pharmakologie der Universität zu Köln. 1981 apl. Professor,
1983 Universitätsprofessor. Mitglied der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft seit 1994. Von 1987 bis 2005 Mitglied der Deutschen Arzneibuchkommission,
1992 bis 2005 Mitglied und 1995 bis 2005 Vorsitzender des Ausschusses für Pharmakologie der Deutschen Arzneibuchkommission. Fachpharmakologe DGPT und Fachapotheker für Arzneimittelinformation.
Dr. rer. nat. Anette Zawinell
Wissenschaftliches Institut der AOK
Kortrijker Str. 1
53177 Bonn
Geboren 1972. Studium der Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf. 2002 Promotion zum Dr. rer. nat. an der Rheinischen Friedrich-WilhelmsUniversität in Bonn. Seit 2002 Wissenschaftliche Mitarbeiterin im Wissenschaftlichen
Institut der AOK (WIdO) im Forschungsbereich Arzneimittel, Heilmittel und Betriebliche Gesundheitsförderung. Fachapothekerin für Arzneimittelinformation.
237

Beschlussfassung der Arbeitsgruppe ATC/DDD des

Transcription

Documents pareils

Du bist ein Wunder

ATC Tower und Gebäude

Herzerkrankungen - Kleintierpraxis Dr. Krone

Umsetzung der Bildungsstandards Thema: Bullrich Salz Der pH

Wiener Zeitung Online

Braunovidon® Salbe 10% - shop

3 Forschungspreise der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin

Medikamenten-Reimport ist eingeschränkt zulässig