Molekulare Immunologie und Signaltransduktion Molecular

Forschungsgruppe
Research Group
Molekulare Immunologie
und Signaltransduktion
Die vielen Gesichter des Immunsystems
Molecular Immunology
and Signal Transduction
The Many Faces of the Immune System
D r. M a r c S c h m i d t - S u p p r i a n
V
Dr. Marc Schmidt-Supprian
[email protected]
www.biochem.mpg.de/schmidt-supprian
Mit Hilfe der DurchflusszytometrieAnalyse lassen sich verschiedene
Typen von Immunzellen unterscheiden.
Der Vergleich der Immunzellen eines
genetisch veränderten Mausmodells
(links) mit denen von Kontroll-Mäusen
(rechts) zeigt, dass im Mausmodell
wesentlich mehr Zellen eines
bestimmten Typs (natürliche Killer-TZellen) produziert werden.
With the aid of flow cytometric analysis
different types of immune cells can be
differentiated. The comparison of the
immune cells of a genetically modified
mouse model (left) with those of control
mice (right) shows that in the mouse
model considerably more cells of a
specific type (natural killer T cells) are
generated.
on Feinden umringt: Jeden Tag muss das
menschliche Immunsystem Tausende von
Krankheitserregern und Parasiten abwehren. Dieser Krieg spielt sich meist hinter den Kulissen ab
– bis die Körperabwehr einmal unterliegt und eine
Infektion ausbricht. Aber auch ein übereifriges Immunsystem kann gefährlich werden: Dann lösen
harmlose Substanzen eine allergische Reaktion
aus oder körpereigene Strukturen werden durch
Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose,
Lupus Erythematodus oder Rheumathoide Arthritis attackiert. Marc Schmidt-Supprian untersucht
mit seiner Forschungsgruppe „Molekulare Immunologie und Signaltransduktion“, wie die Entwicklung von Immunzellen über zelluläre Signalwege
gesteuert wird.
Oder auf fatale Weise fehlschlägt: Denn bei
Fehlern in der Übertragung kann Krebs entstehen. Die Forscher manipulieren gezielt die Aktivität bestimmter Gene in der Maus, um deren
Funktion im Immunsystem zu entschlüsseln. Drei
Zelltypen stehen dabei im Vordergrund: „Natürliche Killer-T-Zellen“, kurz NKT-Zellen, erkennen
Fette und gehören zur ersten Vorhut der Immunabwehr. Die Mastzellen werden dagegen durch
Allergene aktiviert und schütten dann – wie auch
die NKT-Zellen – Botenstoffe in großer Menge
S
urrounded by enemies: Every day the human
immune system has to fight off thousands of
pathogens and parasites. This war usually takes
place behind the scenes – until the body’s defense
system loses a battle and an infection breaks
out. But an overzealous immune system can
also be dangerous: for example when harmless
substances trigger an allergic reaction or the
body’s own structures are attacked by autoimmune
diseases such as multiple sclerosis, lupus
erythematosus or rheumathoid arthritis. Together
with his research group “Molecular Immunology
and Signal Transduction” Marc Schmidt-Supprian
is studying how intracellular signaling guides the
development of immune cells.
Or how it goes awry with fatal consequences:
Cancer can develop when there are errors in the
signal transduction. Schmidt-Supprian and his
research team are specifically manipulating the
activity of certain genes in the mouse in order to
elucidate their function in the immune system.
Three cell types are in the foreground: natural
killer T cells (NKT) recognize lipids and belong to
the first vanguard of the immune defense. Mast
cells, by contrast, are activated by allergens and
then release – just like the NKT cells – messenger
substances in great quantities. Both cell types are
B-Zellen in der Milz einer
immunisierten Maus. Grün:
naive B-Zellen, rot: B-Zellen
des Keimzentrums.
B cells in the spleen of an
immunized mouse. Green:
naïve B cells; red: B cells of
the germinal center.
aus. Beide Zelltypen sind wichtig bei allergischen
Reaktionen. Das besondere Augenmerk SchmidtSupprians gilt jedoch seit Jahren den Antikörperproduzierenden B-Zellen.
Jedes der kleinen Antikörper-Moleküle erkennt
und neutralisiert hochspezifisch eine einzige aus
Milliarden verschiedener Strukturen. Die Produktion von Antikörpern ist die Stärke der B-Zellen
und zugleich ihre Schwäche, denn die Synthese
der hochvariablen Proteine beruht auf molekularen Veränderungen des DNA-Moleküls. Werden
dabei neben der erwünschten Variabilität in den
Antikörper-Genfragmenten auch zelluläre Gene
verändert, resultieren daraus gefährliche Defekte,
die zur Entstehung von Lymphomen (Krebs des
lymphatischen Systems) beitragen können. Fraglich ist noch, auf welche Weise die pathologischen
Genveränderungen Krebs verursachen können.
Im Fadenkreuz der Forscher stehen hier Gene
der zellulären Signalübertragung. Denn für viele
Lymphomarten ist die dauerhafte Aktivierung des
sogenannten NF-ĸB-Signalwegs charakteristisch,
der die Aktivität von Hunderten von Genen beeinflusst. Schmidt-Supprian konnte zeigen, dass die
Lebensdauer der B-Zellen dramatisch ansteigt,
wenn dieser Signalweg etwa wegen einer chronischen Entzündung oder eines Gendefekts dauerhaft aktiv ist. Beginnen sich die Immunzellen dann
zu teilen, kann Krebs entstehen. Im Tiermodell
wollen Schmidt-Supprian und seine Mitarbeiter
nun die zellulären und molekularen Grundlagen
dieser Prozesse klären.
important in allergic reactions. However, for years
Schmidt-Supprian‘s special focus has been on
the antibody-producing B cells.
Each of the small antibody molecules recognizes
and specifically neutralizes one individual structure
out of billions of different ones. The production
of antibodies is a strength of the B cells and
at the same time their weakness because the
synthesis of the highly variable proteins is based
on molecular alterations of the DNA molecule. If,
in addition to introducing the desired variability in
the antibody gene fragments, also cellular genes
are altered, dangerous defects are the result that
can contribute to the development of lymphomas
(cancer of the lymphatic system). It is still unclear
just how these pathological gene mutations can
cause cancer.
Here the researchers are setting their sights on
genes responsible for cellular signal transduction.
Characteristic for many kinds of lymphomas is
the permanent activation of the NF-ĸB signaling
pathway, which influences the activity of
hundreds of genes. Schmidt-Supprian was able
to show that the life span of B cells increases
dramatically when this signaling pathway is
permanently active due to for example a chronic
inflammation or a gene defect. If the immune
cells then begin to divide, cancer can develop.
In the animal model Schmidt-Supprian and his
team want to elucidate the underlying cellular and
molecular mechanisms of these processes.
Dr. Marc Schmidt-Supprian
2003
PhD in Genetics at Cologne University, Cologne, Germany
2003 – 2004 Postdoctoral fellow at the CBR Institute for Biomedical Research, Harvard Medical School,
Boston, USA
2004 – 2007 Junior Investigator, Instructor in Pathology; CBR Institute for Biomedical Research,
Harvard Medical School, Boston, USA
Since 2007 Independent Group Leader at the MPI of Biochemistry, Martinsried, Germany
Selected Publications
Bertossi A., Aichinger M., Sansonetti P., Lech M., Neff F., Pal M., Wunderlich
F.T., Anders H.J., Klein L., Schmidt-Supprian M. (2011). “Loss of Roquin induces
early death and immune deregulation but not autoimmunity.” The Journal of
Experimental Medicine 208, 1749-1756.
Chu Y., Vahl J.C., Kumar D., Heger K., Bertossi A., Wojtowicz E., Soberon
V., Schenten D., Mack B., Reutelshofer M., Beyaert R., Amman K., van Loo
G., Schmidt- Supprian M. (2010). “B cells lacking the tumor suppressor
TNFAIP3/A20 display impaired differentiation and hyperactivation and cause
inflammation and autoimmunity in aged mice.” Blood 117, 2227-2236.
Derudder E., Cadera E. J., Vahl J. C., Wang J., Fox C. J., Zha S., van Loo G.,
Pasparakis M., Schlissel M. S., Schmidt-Supprian M. and Rajewsky K. (2009).
“Development of immunoglobulin lambda-chain-positive B cells, but not editing
of immunoglobulin kappa-chain, depends on NF-kappaB signals.”
Nat. Immunol. 10, 647-654.
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