Validierung

Transcription

Validierung

Validierung
Validierung
Verschiedene Methoden
Hier steht der Titel
20. Februar 2007
Folie 2
Prozessvalidierung
Herstellung von Zwischenstufen
Herstellung von Wirkstoffen / Active Pharmaceutical Ingredients (API):
Herstellung von Pharmazeutischen Produkten / Arzneimitteln (Drug
Products; Solid Dosage Forms)
Analysenmethodenvalidierung
Reinigungsvalidierung
CSV (Computerized System Validation)
Validierung
Definitionen
20. Februar 2007
Folie 3
Zwischenstufe
Ein Material, das bei Bearbeitungsschritten eines Wirkstoffes produziert
und das weiteren molekularen Veränderungen oder Reinigungen
unterzogen werden muss, bevor es zum Wirkstoff (API) wird.
Wirkstoff / Active Pharmaceutical Ingredient (API)
Jede Substanz oder Substanzmischung, die für die Herstellung eines
Arzneimittels verwendet werden soll und die bei ihrer Verwendung in der
Arzneimittelproduktion ein wirksamer Bestandteil des Arzneimittels wird.
Pharmazeutisches Produkt / Arzneimittel (Drug Product)
Die Darreichungsform in der Primärverpackung, wie sie für den
kommerziellen Gebrauch hergestellt wird.
Validierung
Prozessvalidierung
20. Februar 2007
Folie 4
Erbringt den dokumentierten Nachweis, dass ein bestimmter Prozess mit
einem hohen Mass an Gewissheit in der Lage ist, effektiv und
reproduzierbar Ware in der erwarteten Menge und entsprechend den
vorgegebenen Spezifikationen und Qualitätsmerkmalen auf den dafür
vorgesehenen Anlagen und unter Befolgung der gültigen
Herstellungsvorschriften und Prozesskontrollparameter zu erzeugen.
Der bevorzugte Weg ist die prospektive Validierung (prospective
validation). Unter bestimmten Voraussetzungen kann eine Validierung
jedoch auch begleitend (concurrent) oder retrospektiv (retrospective)
durchgeführt werden.
Es werden 3 aufeinanderfolgende Chargen validiert.
Validierung
Typen und Techniken der Prozessvalidierung
20. Februar 2007
Folie 5
Prospektive Validierung
Eine prospektive Validierung wird durchgeführt, bevor neues Material oder
Material, das signifikant geändert wurde, abgegeben werden kann. Oder,
der Herstellungsprozess wurde geändert und diese Änderung könnte die
Produktcharakteristika verändert haben. Die Validierung muss vor der
kommerziellen Verteilung des Wirkstoffes oder der Arzneiform
abgeschlossen sein.
Technische Chargen, die vor den Validierungschargen produziert worden
sind, können freigegeben und kommerziell genutzt werden, vorausgesetzt,
dass sie wie die Validierungschargen bemustert wurden und allen
Akzeptanzkriterien bei der Validierung entsprochen haben, und es keine
signifikanten Prozessänderungen zwischen technischen und
Validierungschargen gegeben hat.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 6
Begleitende Validierung
Eine begleitende Validierung kann vorgenommen werden, wenn keine
Daten aus drei aufeinander folgenden Produktionsansätzen zur Verfügung
stehen, weil nur eine begrenzte Zahl von Chargen produziert werden kann.
Beispiele: Umarbeitung von Wirkstoffen oder Zwischenstufen oder ein
begrenzter Bedarf an pharmazeutischem Produkt.
Validierungschargen aus begleitender Validierung können freigegeben
werden und kommerziell genutzt werden, vorausgesetzt, dass alle
Akzeptanzkriterien bei der Validierung entsprochen haben.
Falls die zweite oder dritte Charge einer begleitenden Validierung den
Akzeptanzkriterien nicht entspricht, so müssen die bereits gelieferten
Chargen vom Markt zurückgerufen werden.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 7
Retrospektive Validierung
Eine retrospektive Validierung kann bei bewährten Prozessen, die ohne
signifikante Änderung bei Rohmaterialien, Ausrüstung, Systemen, Anlagen
oder dem Produktionsprozess abliefen, durchgeführt werden.
Diese Vorgehensweise kann zum Zuge kommen, wenn:
1. die kritischen Qualitätseigenschaften und Prozessparameter identifiziert
und dokumentiert wurden.
2. geeignete In-Prozess-Akzeptanzkriterien und -kontrollen festgelegt
wurden.
3. keine signifikante Prozess- / Produktversagen nachzuweisen sind.
4. für die bekannten Wirkstoffe Verunreinigungsprofile erstellt wurden.
Die für die retrospektive Validierung ausgewählten Chargen sollten
repräsentativ für alle im Überprüfungszeitraum hergestellten Chargen sein.
Ihre Zahl sollte ausreichen (10 bis 30 aufeinander folgende Chargen), um
die Beständigkeit des Prozesses nachzuweisen.
Validierung
Spezifische Anforderungen
20. Februar 2007
Folie 8
Chemische Entwicklung
Wirkstoffherstellungen für klinische Studien bedürfen normalerweise keiner
Prozessvalidierung.
In der Entwicklung wird die Qualität der APIs durch die Kombination aus
Prozesskontrollen, Kalibrierung, und Anlagenqualifizierung sichergestellt.
Eine Prozessvalidierung muss allerdings durchgeführt werden, wenn die
Chargen in der chemischen Entwicklung für den kommerziellen Einsatz
produziert werden.
Chemische Produktion
In der chemischen Produktion werden alle kritischen Stufen nach dem API
Starting Material validiert.
Vor dem API Starting Material werden Prozessstufen nur ausnahmsweise
validiert.
Validierung
Spezifische Anforderungen
20. Februar 2007
Folie 9
Pharmazeutische Entwicklung
Arzneimittelherstellungen für klinische Studien bedürfen normalerweise
keiner Prozessvalidierung, denn für klinische Studien werden in der Regel
nur Einzelchargen produziert.
In der Entwicklung wird die Qualität des Produktes durch die Kombination
aus Prozesskontrollen, Kalibrierung, und Anlagenqualifizierung
sichergestellt.
Eine Prozessvalidierung muss allerdings durchgeführt werden, wenn die
Chargen in der pharmazeutischen Entwicklung für den kommerziellen
Einsatz produziert werden.
Pharmazeutische Produktion
In der pharmazeutischen Produktion werden alle kritischen Stufen startend
mit dem ersten Mischen bis hin zum Bulk - Produkt validiert.
Validierung
Durchführung der Prozessvalidierung
20. Februar 2007
Folie 10
Die Validierung von chemischen Herstellprozessen, die aus mehr als
einem Prozessschritt bestehen, beginnen mit der Erstellung eines Master
Validierungsplans (MVP).
Ein übergeordnetes Dokument, das die Validierungsvorhaben des
gesamten zu validierenden Prozesses beschreibt. Der MVP dient dem
Projektteam als Richtschnur für die Ressourcen- und Zeitplanung.
Dieser MVP wird geschrieben, bevor die einzelnen stufenbegleitenden
Validierungspläne erstellt werden.
Der MVP beschreibt alle Validierungsaktivitäten, die für die Validierung des
gesamten Herstellungsprozesses notwendig sind.
Für die pharmazeutische Produktion ist kein MVP erforderlich.
Validierung
Ablauf
20. Februar 2007
Folie 11
Voraussetzungen

Anlagenqualifizierung (AQ) – Anlagen und Instrumente, die im Prozess
eingesetzt werden, müssen qualifiziert bzw. kalibriert sein.
 mgebungsbedingungen (Reinraum, Mikrobiologie) – Falls das Produkt
U
in einer kontrollierten Umgebung produziert werden muss, so muss das
HVAC-System qualifiziert sein.
Hygienemonitoring - Programm muss implementiert sein.
Entwicklungsbericht und Technologie Transfer-Plan – Bei einem neuen
Produkt sind die Entwicklungsberichte und Technologie Transfer-Pläne zu
diskutieren, um die kritischen Prozessparameter zur Validierung zu
identifizieren.
 nalytische Methodenvalidierung – Die analytischen Methoden müssen
A
validiert sein.
Validierung
Ablauf
20. Februar 2007
Folie 12
Voraussetzungen

Rohmaterialien – Rohmaterialien müssen qualifiziert sein. Qualifiziert
bedeutet, dass Spezifikationen und Testmethoden vorhanden sein
müssen, und dass der Lieferant im Lieferantenqualifizierungsprogramm
eingebunden ist.

API Starting Materials – Das API Starting Material muss mit validierten
analytischen Methoden getestet sein.

Abweichungen – Für existierende Produkte, deren Herstellprozess
revalidiert werden soll, müssen alle offenen Abweichungen vor der
Revalidierung abgeschlossen sein.
Training – Alle notwendigen Schulungen bezüglich Betriebsvorschriften,
SOPs und Validierungsabläufen müssen vor dem Start der Validierung
durchgeführt und dokumentiert sein.
Validierung
Kritische Prozessparameter/Stufen
20. Februar 2007
Folie 13
Kritische Prozessstufen, -parameter und -bereiche müssen während der
Entwicklung ermittelt werden.
Sie sind Bestandteil des Entwicklungsberichtes (Development Report).
Kritische Kenngrössen können zusätzlich auch als Resultat von
Erfahrungen, die in der Produktion gemacht wurden, identifiziert oder
modifiziert werden.
Kritisch
Als kritisch wird ein Parameter bezeichnet, der in einem engen definierten
Bereich kontrolliert werden muss, um sicherzustellen, dass ein Wirkstoff /
Pharmazeutisches Produkt / Arzneimittel seine Spezifikationen erfüllt.
Proven Acceptable Range (PAR)
Durch experimentelle Daten definierter Bereich eines Parameters, bei
dessen Einhalten keine negativen Auswirkungen auf die Qualität des
Wirkstoffes / Pharmazeutischen Produktes / Arzneimittels auftreten.
Validierung
Vorgehen
20. Februar 2007
Folie 14
Prinzipielles zu chemischen Prozessen
1) Phasenänderungen wie Lösen oder Kristallisieren
2) Phasentrennungen wie Filtration oder Zentrifugation
3) Schritte, die chemische Änderungen nach sich ziehen, wie die Zugabe
oder
das Entfernen von Reagenzien oder Wasser
4) Schritte, bei denen sich die Temperatur oder der pH-Wert ändern
5) Mischen von mehreren Komponenten, und
6) Schritte, die zu Änderungen der Oberfläche, Korngrösse, Dichte oder
Homogenität führen.
1) die (Reaktions)Temperatur,
2) die (Reaktions)Dauer,
3) die Stöchiometrie,
4) die Konzentrationen,
5) den Druck und
6) den pH-Wert.
Validierung
Vorgehen
20. Februar 2007
Folie 15
Prinzipielles zu pharmazeutischen Prozessen
1) Mischen von mehreren Komponenten (Hilfsstoffe, Wirkstoff)
2) Schritte, die zu Änderungen der Oberfläche, Korngrösse,
Dichte oder Homogenität führen.
3) Mischzeiten
4) Mischgeschwindigkeiten
5) Zerhacker
6) Granulation
7) Trocknung
8) Tablettierung
9) Lackierung
Validierung
Parameterbereiche
20. Februar 2007
Folie 16
Sollwert
(" Setpoint" )
Normaler
Arbeitsbereich
(" standard operating
range" )
Proven Acceptable Range
Lower Edge
of failure
Upper Edge
of failure
Validierung
Parameterbereiche
20. Februar 2007
Folie 17
Die im Rahmen der Qualitätsrisikoanalyse experimentell untersuchten PAR sind nicht
als Normalarbeitsbereiche für Betriebsvorschriften (BV) zu verstehen.
In einer Herstellvorschrift vorgegebene Arbeitsbereiche (standard operating ranges)
sind in jedem Fall einzuhalten.
Bei identifizierten kritischen Prozessparametern sollte immer ein engerer PAR angeben
werden als der, der zwischen den „Edges of Failure“ liegt.
1) bei Temperatur: ± 10°C um Sollwert
Bei Reaktionen am Siedepunkt wird nur die untere Grenze definiert.
2) bei Mengen (inkl. Katalysatormengen): ± 1 % um Sollwert
(vorausgesetzt, die Waagenungenauigkeit übersteigt nicht 1 % des zu bestimmenden
Sollwerts).
3) bei Dauer: ± 20% um Sollwert für Arbeitszeiten > 2 h, darunter ± 15 min
(Zu beachten: In dieser Zeit ist die Dauer einer eventuellen IPC und deren Auswertung
nicht eingeschlossen).
Validierung
Parameterbereiche
20. Februar 2007
Folie 18
4) bei pH (wässriges Medium): ± 1 Einheit um Sollwert oder mind. 2
Einheiten, wenn die Annäherung des Sollwertes an die natürliche
obere oder untere Grenze den ± 1 Einheiten –Abstand nicht zulässt.
5) bei Überdruck: ± 2 bar um Sollwert
Die Bewertung von Parametern ist individuell vorzunehmen, wenn deren
PAR nicht unter 1) bis 5) vordefiniert sind. Für alle nicht untersuchten
Prozess-Parameter sind „Richtwerte“ anzugeben.
Vorsicht:
Es ist zu berücksichtigen, dass nicht alle Parameter unabhängig
voneinander sind, z.B. Temperatur und Reaktionsdauer, die über die
Reaktionsgeschwindigkeit voneinander abhängen.
Validierung
Qualitätsrisikoanalyse
20. Februar 2007
Folie 19
Die Qualitätsrisikoanalyse erfolgt grundsätzlich nach dem Prinzip einer
Risikoabschätzung, d.h. eine direkte Auswirkung einer allfälligen
Grenzüberschreitung wird in Bezug zu den vorhandenen Massnahmen zur
Behebung der Auswirkung gesetzt.
1. Historische Datensätze (wenn vorhanden)
2. Experimentelle Daten (Erhebung unter Einbezug von statistischer
Versuchsplanung (DOE))
3. Wissenschaftlich theoretische Begründungen, die auf dem allgemeinen
chemischen Kenntnisstand beruhen.
Validierung
Qualitätsrisikoanalyse
20. Februar 2007
Folie 20
Die Qualitätsrisikoanalyse, die zur Identifizierung der kritischen ProzessParameter dient, kann in zwei Schritten erfolgen:
Schritt 1:
Parameterbereiche werden Stufe für Stufe ermittelt. Das Ziel bei dieser
Strategie ist die Einhaltung der jeweiligen festgelegten Stufenspezifikation.
Bei dieser Strategie werden die Parameter nur als potenziell kritisch
eingeteilt.
Schritt 2:
Ausgehend vom Verunreinigungsprofil (oder anderer wichtiger
Qualitätseigenschaften) des mit dem Prozess herzustellenden API wird der
gesamte Prozess betrachtet und untersucht, ob die vorher als potenziell
kritisch bewerteten Prozessparameter der Einzelstufen kritische
Prozessparameter des gesamten Prozesses sind (impurity tracking).
Bestandteil eines Entwicklungsberichtes.
Validierung
Validierung analytischer Methoden
20. Februar 2007
Folie 21
Nachweis, dass eine analytische Methode für ihren Verwendungszweck
geeignet ist.
Spezifität
Spezifität ist die Fähigkeit einer analytischen Methode, den zu
bestimmenden Analyten einer Probe in der erwarteten Anwesenheit von
synthetischen Vorstufen, Nebenprodukten, Verunreinigungen,
Zersetzungsprodukten, und Matrix-Komponenten eindeutig bestimmen zu
können.
Richtigkeit
Die Richtigkeit einer analytischen Methode bezeichnet die Genauigkeit der
mit der Methode erzielten Resultate im Vergleich zum akzeptierten oder
wahren Wert; sie ist das Mass für die Exaktheit der Methode. Die
Richtigkeit einer analytischen Methode muss innerhalb ihres
Gültigkeitsbereiches bestimmt werden. Die Richtigkeit wird meistens in
Prozent der Wiederfindung von bekannten zugegebenen Mengen der
Analyten angegeben.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 22
Präzision
Die Präzision einer analytischen Methode beschreibt den Grad der
Übereinstimmung einzelner Messresultate, wenn die angewendete
analytische Methode wiederholt an einem homogenen Muster durchgeführt
wird. Die Präzision einer analytischen Methode wird normalerweise als
Standardabweichung oder relative Standardabweichung der Resultate
einer Messreihe angegeben. Man unterscheidet 3 Arten der Präzision:
Wiederholbarkeit (Repeatability) bezieht sich auf den Gebrauch einer
analytischen Methode innerhalb eines Labors während einer kurzen
Zeitspanne durch den gleichen Mitarbeiter unter der Verwendung
desselben Geräts.
Mittlere Präzision (Intermediate precision) beschreibt die Abweichungen
einer analytischen Methode innerhalb eines Labors, z.B. an verschiedenen
Tagen, von verschiedenen Mitarbeitern, mit verschiedenen Geräten, etc.
Reproduzierbarkeit (Reproducibility) beschreibt die Präzision einer
analytischen Methode zwischen verschiedenen Laboratorien. Die
Reproduzierbarkeit ist keine Anforderung an Methodenvalidierungen.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 23
Nachweisgrenze (Limit of Detection, LOD)
Die Nachweisgrenze ist die tiefste Konzentration des Analyten in der
Probenmatrix, welche unter den in der Methode definierten
Messbedingungen detektiert werden, aber nicht unbedingt genau
quantifiziert werden kann.
Bestimmungsgrenze (Limit of Quantitation, LOQ)
Die Bestimmungsgrenze ist die tiefste Konzentration des Analyten in der
Probenmatrix, welche unter den in der Methode definierten
Messbedingungen mit akzeptabler Präzision und Genauigkeit bestimmt
werden kann.
Linearität und Gültigkeitsbereich (Linearity and Range)
Die Linearität ist ein Mass der Korrelation zwischen den Ergebnissen der
Testmethode und der Konzentration des Analyten innerhalb eines
definierten Bereiches. Der Bereich ist die Spannweite zwischen der
höchsten und der tiefsten Konzentration eines Analyten, innerhalb welcher
die Präzision, die Genauigkeit und die Linearität der analytischen Methode
bewiesen wurde.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 24
Robustheit (Robustness)
Die Robustheit einer analytischen Methode ist ein Mass für die Kapazität
gegenüber Abweichungen von ursprünglichen Methodenparametern
unbeeinflusst zu bleiben und gibt Auskunft über ihre Zuverlässigkeit im
normalen Gebrauch.
Ruggedness
Der Ausdruck Ruggedness wird in der USP verwendet. Er beschreibt den
Grad der Reproduzierbarkeit von Messresultaten derselben Probe unter
verschiedenen Bedingungen. In den ICH Guidelines wurde der Bergriff
ruggedness durch intermediate precision und reproducibility ersetzt.
Validierung
Vorgehen und Dokumentation der
Prozessvalidierung
20. Februar 2007
Folie 25
Dieses Kapitel beschreibt die Hauptdokumente, die bei einer Validierung
erstellt werden.
Mastervalidierungsplan:
Dieses Dokument ist nur für mehrstufige chemische Produktionsprozesse
erforderlich. Darin müssen mindestens die folgenden Punkte behandelt
werden:
• Ziel
• Verantwortlichkeiten
• Dokumentation
• Ressourcen/Training
• Prozessbeschreibung
• Kritische Prozessparameter/Akzeptanzkriterien
• Anlagen/Unterhalt/Kalibrierung
• Reinigung
• Zeitplan
Andere Punkte können nach Bedarf durch das Validierungsteam hinzugefügt
Validierung
Prozessvalidierung
20. Februar 2007
Folie 26
Validierungsplan
Ein schriftlicher Plan, der angibt wie die Validierung durchzuführen ist, wer die
Validierung durchzuführen hat und wie die Daten für die Validierung zu
interpretieren sind.
Der Plan ist vor Beginn der Arbeiten zu schreiben.
Für jede Validierungsstufe muss ein Plan geschrieben werden, der den
Produktionsprozess detailliert beschreibt und die kritischen Parameter, sowie
die Akzeptanzkriterien aufführt.
Der Validierungsplan gibt die Akzeptanzkriterien vor.
• Aufzeichnung aller kritischen Prozessparameter
• Auswertung der analytischen Resultate
• Genehmigung des Validierungsberichtes inklusive aller notwendigen Daten
Vor den Validierungchargen können technische Chargen hergestellt werden,
im Anschluss an die Validierung kommerzielle Chargen.
Validierung
Prozessvalidierung
Der Plan soll mindestens die folgenden Punkte beinhalten:
Chemische Produktion
• Genereller Überblick
• Validierungsteam
• Beschreibung der
Reaktion(en)
• Reaktions-Schema (falls
sinnvoll)
• Rohmaterialien
• In-Prozess-Kontrollen /
Freigabeprüfungen
• Anlagenqualifizierung
• kritische Prozessparameter
• Akzeptanzkriterien
Pharmazeutische
• Genereller Überblick
Produktion
• Validierungsteam
• Schema des
Produktionsprozesses
• Zusammensetzung der
Formulierung
• In-Prozess-Kontrollen /
Freigabeprüfungen
• Anlagenqualifizierung
• kritische Prozessparameter
• Akzeptanzkriterien
20. Februar 2007
Folie 27
Validierung
Validierung eines API Herstellungsverfahrens
20. Februar 2007
Folie 28
Die folgenden Punkte gelten für die Validierung der Herstellung von
Wirkstoffen (APIs):
• Die Prozessvalidierung beginnt mit Einführung des API Starting Materials in
den
Prozess. Alle kritischen Stufen des Prozesses werden in der
Validierung
berücksichtigt.
• Nicht isolierte Zwischenprodukte benötigen keine Validierungspläne und berichte. Isolierte Zwischenprodukte und Wirkstoffe mit gleicher chemischen
Beschaffenheit (z. B. rohes und gereinigtes Zwischenprodukt oder Wirkstoff)
können in einem Validierungsplan bzw. -bericht behandelt werden.
Unterschiedliche chemische Substanzen werden üblicherweise mit
individuellen Validierungsplänen und -berichten validiert.
• Im Rahmen der Validierung muss ein Vergleich der Verunreinigungsprofile
auf
den Stufen vorgenommen werden, die mit grösster
Wahrscheinlichkeit
Verunreinigungen aufzeigen.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 29
• Der Gebrauch von Mutterlaugen muss validiert werden.
• Der Gebrauch von zurückgewonnenen Lösungsmitteln muss validiert
werden, falls sich die Spezifikation von der des Originallösungsmittels
unterscheidet. Ansonsten ist nur eine Prozessqualifizierung notwendig.
Üblicherweise sollen zurückgewonnene Lösungsmittel nur in den Prozessen
eingesetzt werden, aus denen sie erhalten wurden.
• Umarbeitungsprozesse (Rework) müssen validiert werden. Falls eine
Umarbeitung aber nur einmalig erfolgt, genügt eine Qualifizierung mit einem
Musterzugsplan und Analytik, wie sie bei Validierungschargen durchgeführt
wird.
• Aufarbeitung (Reprocessing) muss nicht validiert werden, da der Prozess
bereits validiert worden ist. Wenn aber ein bestimmter Aufarbeitungsschritt
auf mehr als 10% der jährlichen Produktion angewendet wird, muss eine
Untersuchung durchgeführt werden.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 30
• Falls das Zentrifugieren einer Zwischenstufe kritisch ist, werden mehrere
Zentrifugenladungen bemustert.
• Eine Trocknung wird validiert, falls sie für die Produktqualität kritisch ist.
• Mahlen und Mischen vom Wirkstoff müssen validiert werden. Das heisst,
eine gemahlene und gemischte Charge muss bezüglich der
Korngrössenverteilung entsprechend der gültigen Spezifikation auf
Homogenität getestet werden. Die Validierung deckt den Bereich der
Chargengrösse des jeweiligen Prozesses ab.
Validierung
Validierung eines pharmazeutischen
Herstellungsverfahrens
20. Februar 2007
Folie 31
Die folgenden Punkte gelten für die Validierung der Herstellung von
pharmazeutischen Produkten:
• Alle Stufen der Herstellung von pharmazeutischen Produkten (Bulk Material)
müssen validiert werden.
• Das Mischen wird auf den Solleinstellungen validiert. Die Homogenität der
letzten Mischung (final blend) muss gemäss Musterzugsplan getestet
werden.
Falls nicht Teil der Routinetests, so werden Siebanalyse,
sowie Schütt- und
Stampfvolumen der letzten Mischung (final blend)
gewöhnlich als erweitertes
Testprogramm definiert.
Validierung
Herstellungsverfahrens (Blend Uniformity)
20. Februar 2007
Folie 32
Angaben zum Musterzug Endmischung
Rhönradfass:
oben
1
2
3
Die Muster für Gehalt werden in etikettierte,
tarierte
Glaskolben (die zehn Muster aus der 1.
Bemusterung) oder Kunststoffdöschen (die
zwanzig Muster aus der 2. und 3. Bemusterung)
abgefüllt.
Die Nummerierung der Muster erfolgt wie nebenstehend skizziert.
4
5
7
6
9
8
10
unten
Bezeichnung der Muster
Erste Zahl: Musterzug Ort, siehe Skizze
von 1 bis 10 im Rhönradfass
1B: Erste Bemusterung
2B: Zweite Bemusterung
3B: Dritte Bemusterung
Validierung
Herstellungsverfahrens (Blend Uniformity)
Charge
Muster
gezogene
Gehalt
Mustermenge
mg
%
0606B001
M1.1B
396.3
100.3
M1.2B
343.1
99.8
M1.3B
351.5
101.2
M1.4B
370.2
100.5
M1.5B
418.8
100.5
M1.6B
264.8
100.3
M1.7B
345.1
100.4
M1.8B
411.9
100.6
M1.9B
364.4
100.6
M1.10B
368.1
100.9
Mittelwert: 100.5
grösste Abweichung eines Wertes vom Mittelwert:
±0.7
RSD:
0.4
20. Februar 2007
Folie 33
Validierung
Herstellungsverfahrens
20. Februar 2007
Folie 34
• Die Validierung der Tablettenpressung und der Kapselfüllung umfasst die
spezifizierten Bereiche. Dissolution profiles werden von Mustern vom
Anfang, der Mitte und dem Ende des Prozesses oder vom Mischmuster
ermittelt. Falls nicht Teil der Routine-In-Prozess-Tests, so werden Härte,
Gewicht, Höhe und Durchmesser als erweitertes Testprogramm definiert
(Bemusterung gleichmässig über den Prozess verteilt).
• Die Befilmung (Coating) muss validiert werden.
• Für unterschiedliche Dosierungen ist mit entsprechenden worst-case
Betrachtungen eine reduzierte Validierung möglich (Bracketing).
• Wenn der Lieferant des Wirkstoffes ändert, ist eine Validierung mit neuem
Wirkstoff notwendig (3 Chargen). Reduzierter Musterzug ist möglich, falls
der Einfluss des Wirkstoffes auf den Prozess als nicht kritisch betrachtet
wird.
Validierung
Herstellungsverfahrens (Content Uniformity)
Tablette 1
Tablette 2
Tablette 3
Tablette 4
Tablette 5
Tablette 6
Tablette 7
Tablette 8
Tablette 9
Tablette 10
Mittelwert
RSD%
Akzeptanz-Wert (AV)
Charge 0606B001
Muster
Muster
Muster
Anfang
Mitte
Ende
%
%
%
100.39
99.75
100.03
98.78
100.52
99.92
99.13
99.41
99.90
99.31
100.05
99.17
99.61
99.12
99.93
98.65
99.86
100.17
98.39
99.88
99.86
99.95
100.05
101.32
99.11
99.44
99.29
98.87
98.53
100.51
99.22
0.6
1.5
99.66
0.6
1.3
100.01
0.6
1.4
20. Februar 2007
Folie 35
Validierung
Herstellungsverfahrens (Dissolution Profiles)
20. Februar 2007
Folie 36
Charge 0606B001 / Muster Anfang
Dissolution of cores
process validation / batch 0606B001 / tabletting / sample
Paddle / 60 rpm / 1000 ml 0.01N HCl
beginning
100
% dissolved
80
60
40
20
0
0
10
20
30
time (minutes)
40
50
60
Validierung
20. Februar 2007
Folie 37
Charge 0606B001 / Muster Mitte
middle
100
% dissolved
80
60
40
20
0
0
10
20
30
time (minutes)
40
50
60
Validierung
20. Februar 2007
Folie 38
Charge 0606B001 / Muster Ende
end
100
% dissolved
80
60
40
20
0
0
10
20
30
time (minutes)
40
50
60
Validierung
Musterzugpläne und Akzeptanzkriterien
20. Februar 2007
Folie 39
Musterzugspläne für einen pharmazeutischen Herstellungsprozess:
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über den erweiterten
Musterzug pro Charge:
Prozess
Mischen
Anlage
Containermischer / High
Speed Mischer
Rhönrad - Mischer
Tablettieren / Tablettenpresse /
Verkapseln Kapselfüllmaschine
Befilmen
Film Coater
Muster
10 unterschiedliche Orte
6 oder 10 unterschiedliche Orte
(abhängig von der
Chargengrösse)
Dissolution
und CU: Anfang, Mitte
und Ende des Prozesses Andere:
Gleichmässig über den Prozess
verteilt.
Gleichmässig über den Prozess
verteilt
Validierung
Akzeptanzkriterien für einen
pharmazeutischen Herstellungsprozess
20. Februar 2007
Folie 40
Mindestens die folgenden Kriterien müssen erfüllt werden, wenn eine
Prozessvalidierung durchgeführt wird.
Mischen
Tablettieren / Verkapseln
Coating
Blend uniformity; Relative
Standardabweichung RSD <
5%
Content uniformity; Relative
Standardabweichung RSD <
6%
Dissolution
Entsprechen den
Spezifikationen
N/A
N/A
N/A
Entsprechen den
Spezifikationen
N/A
N/A
Entspricht der Spezifikation N/A
Dissolution profiles der
Validierungschargen
N/A
Vergleichbar
Bruchfestigkeit (Nur
Mischmuster)
Gewichtszunahme
N/A
Entspricht der Spezifikation Entspricht der Spezifikation
N/A
N/A
Härte
N/A
Kritische Prozessparameter
Entsprechen den
Spezifikationen
Entspricht der Spezifikation Entspricht der Spezifikation
(Nur Mischmuster)
Entsprechen den
Entsprechen den
Spezifikationen
Spezifikationen
In-Prozess Kontrollen
Entsprechen den
Spezifikationen
Entsprechen den
Spezifikationen
Entsprechen den
Spezifikationen
Freigabeprüfungen (Nur
Routinemuster)
Entsprechen den
Spezifikationen
Entsprechen den
Spezifikationen
Entsprechen den
Spezifikationen
Vergleichbar
Entspricht der Spezifikation
Validierung
Validierungsbericht
Der Validierungsbericht soll mindestens die folgenden Punkte
berücksichtigen:
• Executive Summary
• Zweck/ Geltungsbereich
• Zusammenfassung der analytischen Resultate
• Kommentare / Abweichungen
• Schlussfolgerung
• Massnahmen / Empfehlungen
20. Februar 2007
Folie 41
Validierung
Fehlschlagen einer Validierung
20. Februar 2007
Folie 42
Eine Validierung ist fehlgeschlagen, wenn eine oder mehrere
Validierungschargen den vorgängig definierten Akzeptanzkriterien nicht
entsprechen.
Abweichungen werden gemäss der Policy on Deviations D PO 00-0005
und anderen spezifischen SOPs behandelt und im Validierungsbericht
diskutiert. Die Gründe, die zum Fehlschlag bei der Validierung geführt
haben, müssen identifiziert werden. Die daraus folgenden korrigierenden
Massnahmen sind zu implementieren, bevor eine neue Validierungsstudie
durchgeführt wird.
Es kann Gründe für den Abbruch eines Validierungsversuches geben, die
jedoch nicht dem Prozess zuzuordnen sind und nicht als Fehlschlagen der
Validierungsstudie gewertet werden. In solchen Fällen wird die Charge mit
"No Validation Result" gekennzeichnet, und es wird, falls möglich,
innerhalb derselben Kampagne eine Ersatzcharge durchgeführt. Solche
Gründe können u. a. sein:
• Mechanisches Problem der Anlage
• Fehler im Versorgungssystem (Heizung, Kühlung, Gas etc.)
• Bestätigter Operatorfehler, z. B. Vergessen, Validierungsmuster zu
ziehen
Validierung
Kontrolle und Freigabe von Material aus der
Validierung
20. Februar 2007
Folie 43
Zwischenstufen, APIs and Arzneiformen können vor Fertigstellung des
Validierungsberichtes zur weiteren Verarbeitung oder zum Verkauf
freigegeben werden, falls die Validierungsresultate bewertet worden sind
und die Qualitätssicherung die Genehmigung erteilt hat.
Validierung
Erhaltung des validierten Zustandes
(Revalidierung / Change Control)
20. Februar 2007
Folie 44
Revalidierung
• Falls eine grosse Änderung erfolgen soll.
• Als Resultat von mehreren kleinen Änderungen, die in der Summe die
Produktqualität beeinflussen könnten.
• Wenn mehr als 10% der hergestellten Chargees ohne ersichtliche
Ursache
nicht der Spezifikation entsprechen, muss der Prozess
überprüft werden.
Falls notwendig, muss der Prozess neu validiert
werden.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 45
Grosse Änderungen (Major Changes)
• Anlagen
• Abschwächen oder Löschen von Rohmaterial-Spezifikationen
• Produkt- / Zwischenprodukt-Spezifikationsänderungen
• Prozessänderungen
• Vergrössern / Verkleinern der Chargengrösse (>30% in der chemischen Produktion)
• Kritische Parameter
• Mengenverhältnis der Reaktanden (>5%)
• Änderung der Zugabesequenz der Reaktanden
• Zufügen oder Auslassen von kritischen Prozessschritten
• Konzentrationsänderungen (>5%)
• Für die pharmazeutische Produktion: Ein Wechsel des API Lieferanten
Validierung
20. Februar 2007
Folie 46
Kleine Änderungen (Minor Changes)
• Redaktionelle Änderungen in Betriebsvorschriften
• Änderungen in der Abwasser- / Abluftbehandlung
• Wechsel zu vergleichbaren Anlagen
• Änderungen von nicht-kritischen Parametern
• Verengen von kritischen Parametern
• Materialänderungen, die die Qualität des Produktes wahrscheinlich nicht
verändern (z.B. Lieferant von Rohstoffen bei chemischen Prozessen)
Validierung
20. Februar 2007
Folie 47
Verlagerung von Prozessen
Falls ein Prozess in eine andere Anlage innerhalb desselben Werkes
transferiert werden soll, muss diese Änderung bezüglich Vergleichbarkeit
mit dem validierten Prozess und einer eventuell notwendigen, neuen
Validierung beurteilt werden.
1. Die neue Anlage ist vergleichbar mit der Anlage, auf der der Prozess
validiert worden ist (like-for-like change). In diesem Fall geht man davon
aus, dass der Prozess auch auf der neuen Anlage als validiert gilt.
2. Die neue Anlage ist nicht vergleichbar mit der qualifizierten Anlage, aber
die Unterschiede sind für den zur Diskussion stehenden Prozessschritt
nicht
relevant. In diesem Fall ist der Prozessschritt in der neuen Anlage
als
validiert zu betrachten.
Die Dokumentation muss einen Vergleich der Verunreinigungsprofile von
mindestens drei Chargen der transferierten Prozessstufe mit der
Originalware beinhalten, sowie einen Vergleich des
Verunreinigungsprofils auf der Wirkstoffstufe bei mindestens einer
Charge.
Validierung
20. Februar 2007
Folie 48
Verlagerung von Prozessen
3. Die neue Anlage ist nicht vergleichbar mit der qualifizierten Anlage, und
der Unterschied ist relevant für die betrachtete Prozessstufe. In diesem
Fall
ist eine vollständige Validierung notwendig.
20. Februar 2007
Folie 49
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

Validierung

Transcription

Documents pareils

FIVE Webflow Invoice Scanning Schulung

VDI/VDE 3517

Merkblatt ISO 9000_Begriffe

bei Kattwiga

Konzept Erstellung Grundwassermodell

Umsetzung der Bildungsstandards Thema: Bullrich Salz Der pH

Einführung in die Sandspieltherapie

merkblatt zur freiwilligen meldung