PVP-Jod-Lösung zur Mukositis-Prophylaxe bei therapeutischer

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ORIGINALARBEIT
R. Rahn1, I. A. Adamietz2, H. D. Böttcher2, K. Reimer3, W. Fleischer3
PVP-Jod-Lösung zur Mukositis-Prophylaxe
bei therapeutischer Bestrahlung
In einer offenen, randomisierten, prospektiven Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von PVP-Jod-Lösiing zur
Prophylaxe der strahlenbedingten Mukositis überprüft. Die
Untersuchung erfolgte an 40 Patienten, die wegen maligner
Erkrankung einer Radiochemotherapie im Kiefer-GesicIitsbereich unterzogen wurden. Bei sämtlichen Patienten wurde
eine Miikositis-Prophylaxe mit Nystatin (Moronal®). Riitosiden (Venoruton®), Panthenol (Bepanthen®) und Iminiinglohiilin (Beriglohin®) vorgenommen. Zusätzlich erfolgte hei
20 Patienten 4i)ial täglich eine Mundspülung mit PVP-JodLösung. 20 Patienten (Kontrollgruppe) spülten mit sterilem
Wasser. Eine klinische Untersuchung der Mundschleimhaut
erfolgte einmal wöchentlich. In der PVP-Jod-Gruppe trat
hei 14 Patienten eine Mukositis auf (mittlere Ausprägung:
Grad 1,4), bei der Kontrollgriippe hei allen 20 Patienten
(Grad 2,7). Die Gesamtdauer der Mukositis betrug hei der
PVP-Jod-Gruppe 4,9 und hei der Koni roll g nippe 9,8 Wochen.
Die AUC-Werte (Ausprägung über die Dauer) betrugen im
Mittel 20.3 für die PVP-Jod-Gruppe und 66.4 ftir die Kontrollgruppe. Alle Prüfgrößen zeigten statistisch .signifikante
Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß eine ziisälzlicii zu einem
iiblichen Prophylaxe-Schema durchgeführte Miindspüliing
mit einer PVP-Jod-Lösiing sowohl liizidenz. Schweregrad
als auch Dauer einer strahlenhedingten Mukositis der Mundhöhle signifikant vermindert.
l Einleitung
Bei der kombinierten Radiochemotherapie von Malignomen
im Hals-Gesichtsbereich tritt fast regelmäßig eine Mukositis
der Mundschleimhaut auf. Diese kann von der einfachen
Rötung bis zu ausgeprägten Ulzerationen reichen und bei
schwerer Ausprägung eine parenterale Nahrungsaufnahme
erforderlich machen sowie gelegentlich zur Unterbrechung der
Therapie zwingen [ 1 , 2 , 6]. Die Entstehung einer strahlenbedingten Mukositis ist von verschiedenen Faktoren abhängig.
Durch direkte Schädigung des Epithels wird die Integrität
der Schleimhautbarriere gestört, so daß Infektionen durch
verschiedene Keimarten auftreten können. Begünstigend kommen hinzu eine Störung des Immunsystemes sowie eine Verminderung der Speichelproduktion und dessen protektiver
Wirksamkeit infolge radiogener Schädigung der Speicheldrüsen [1,2, 6].
1
Zentrum der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (Geschäftsführender
Direktor: Prof. Dr. P. Raetzke). Klinikum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main.
2
Abt. f. Strahlentherapie (Leiter: Prof. Dr. H. D. Böttcher). Klinikum
der J. W. Goethe-Universität Frankfurt/Main.
•' Mundipharma GmbH. Limburg/Lahn.
Dtsch Z Mund Kiefer GesichtsChir 20 (1996) 3
Aufgrund langjähriger Erfahrungen konnte festgestellt werden, daß Mundhygiene und Allgemeinzustand des Patienten
einen Einfluß auf den Schweregrad der Mukositis ausüben
können. Zur Prophylaxe der Mukositis werden unterschiedliche Medikamente eingesetzt, die Ausprägung und Schweregrad begrenzen sollen, insbesondere Antiseptika, Antimykotika und Immunglobuline. Obwohl die strahlenbedingte
Mukositis ein multifaktorielles Geschehen darstellt, kommt
der oralen Mikroflora eine entscheidende Bedeutung zu [2,5,9].
Es liegt somit die Vermutung nahe, daß durch Verbesserung
der enoralen Antiseptik Inzidenz und Schweregrad der Mukositis herabgesetzt werden kann. In der vorliegenden Arbeit
werden die Ergebnisse einer prospektiven. randomisierten und
offenen Studie zur Wirksamkeit von PVP-Jod-Lösung bei der
Prophylaxe einer strahlenbedingten Mukositis dargestellt.
2 Material und Methoden
2.1 Patienten
Die Untersuchung erfolgte an 40 Patienten, bei denen eine
Radiochemotherapie wegen maligner Erkrankung im KieferGesichts-Halsbereich durchgeführt wurde. Die Mundhöhle
mußte hierbei im Zielvolumen der Bestrahlung liegen.
Als Ausschlußkriterien wurden festgelegt:
• Vorbestrahlung im Kiefer-, Gesichts- oder Halsbereich,
• HIV-Infektion.
• Diabetes mellitus,
• bekannte Überempfindlichkeit gegen Jod oder PVP-Jod,
• vorangegangene Radio-Jod-Therapie oder nuklearmedizinische Diagnostik,
• Hyperthyreose. Struma oder andere Schilddrüsenerkrankungen in der Anamnese,
• Dermatitis herpetiformis Duhring.
Mit PVP-Jod wurden 20 Patienten (männlich: 17, weiblich: 3)
im Alter von 35 bis 84 Jahren (Mittelwert: 55,3 Jahre) behandelt. Die Kontrollgruppe bestand aus 20 Patienten (männlich:
17, weiblich: 3) im Alter von 37 bis 75 Jahren (Mittelwert:
56.2 Jahre). Hinsichtlich der Tumorart und -histologie, weiterer Vorerkrankungen und Risikofaktoren sowie der durchgeführten Therapie (Strahlendosis, Chemotherapie) bestand
zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied
(Tab. l).
Bei 38 Patienten konnte die Studie prüfplangemäß beendet
werden, zwei Patienten verstarben aufgrund der tumorbedingten Komplikationen während der Bestrahlungsphase. Die
bei diesen Patienten erhobenen Daten konnten teilweise bei
der Analyse berücksichtigt werden (Ausnahme: Gesamtdauer
der Mukositis und die AUC-Werte).
2.2 Vorgehen
Die Bestrahlung erfolgte bei allen Patienten an einem 6-MVLinearbeschleuniger über einen Zeitraum von 8 Wochen. Die
© Carl Hanser Verlag, München
137
R. Rahn u.a.: PVP-Jodlösung zur Mukositi.s-Prophylaxe
Tabelle l
3 Ergebnisse
Tlimor-Dcilen der Patienten l n =40)
PVP-Jod
(n=20)
Kontrolle
(n=20)
P
3.1 Auftreten einer strahlenbedingten Mukositis
Ausprägung der Miikosilis
Diagnose
Mundhöhlen-Ca
Kieferhöhlen-Ca
Oropharynx-Ca
Hypopharynx-Ca
andere
Histologie
Plattenepithel-Ca
verhorndendes
Plattlenepithel-Ca
andere
> 0.05
8
3
5
l
3
9
l
i
6
i
>0.05
14
12
5
6
-i
'
Tumorregion und die Lymphabflußwege wurden mit einer
Einzeldosis von 1,9 Gy bis zu einer Gesamtreferenzdosis
von 51,3 Gy bestrahlt. Anschließend wurde die Tumorregion
mit lOtägigen Fraktionen ä 2 Gy auf 71.3 Gy aufgesattigt.
Simultan erfolgte eine Chemotherapie mit Carboplatin (60 mg
pro qm KO) an den Tagen l bis 5 und 29 bis 33.
Wahrend der Strahlenbehandlung erfolgte bei samtlichen Patienten eine Mukositis-Prophylaxe mit Nystalin (MoronalSuspension, 4 - 5 Spülungen/Tag), Panthenol (Bepanthen®
Röche Tabletten 4 x l Lutschtabi./Tag).Rutosiden( Venorutonintens®4 x l TbI./Tag) und linmunglobulin (Beriglobin®eine
i. m. Injektion/Woche). Die Patienten wurden konsekutiv
randomisiert zwei Gruppen zugeordnet. Bei 20 Patienten erfolgte viermal täglich vom Beginn der Bestrahlung bis eine
Woche nach Bestrahlungsende eine Spülung mit PVP-JodLösung (Betai.sodona® Mund-Anliseplikum in einer Verdünnung von 1:8). Gespült wurde mit jeweils 100 ml über
3 Minuten. Bei den übrigen 20 Patienten (Kontrollgruppe)
erfolgte unter gleichen Bedingungen eine Spülung mit sterilem Wasser.
Prüfgrößen waren die maximale Ausprägung der Mukositis,
Onset und Gesamtdauer der Mukositis sowie die Ausprägung über die Zeit (AUC-Wert). Die klinische Untersuchung
erfolgte vor Beginn der Bestrahlung, anschließend in einwöchigen Abständen bis 2 Wochen nach Beendigung der
Bestrahlung sowie als Abschlußuntersuchung 6 Wochen nach
Bestrahlungsende.
Die Ausprägung der Mukositis wurde nach folgendem
Schema beurteilt:
• Grad 0 keine Mukositis,
• Grad l Erythem. Wundgefühl,
• Grad 2 Erythem, Ulzerationen, feste Kost möglich,
• Grad 3 Erythem, Ulzerationen, nur flüssige Kost möglich,
• Grad 4 Erythem, Ulzerationen. keine orale Nahrungsaufnahme möglich.
Um eine Schilddrüsenüberfunktion aufgrund der verstärkten
Jodaufnahme auszuschließen, erfolgte während der Strahlentherapie in zweiwöchigen Abständen eine Bestimmung von
T,, T^ und basalem TSH. Die Patienten wurden entsprechend
den geltenden gesetzlichen Vorschriften über das Ziel der
Studie aufgeklärt und erklärten schriftlich die Einwilligung zur
Teilnahme an der Studie. Der Prüfplan der Studie wurde von
der Ethik-Kommission des Klinikums der J. W. GoetheUniversität Frankfurt/Main genehmigt.
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In der PVP-Jod-Gruppe trat bei 14 Patienten eine Mukositis
auf. in der Kontrollgruppe bei allen 20 Patienten. Die maximale Ausprägung der Mukositis betrug in der PVP-Jod-Gruppe bei jeweils 5 Patienten Grad l bzw. Grad 2 und bei 4 Patienten Grad 3. In der Kontrollgruppe betrug die maximale Ausprägung der Mukositis bei 6 Patienten Grad 2, bei 10 Patienten
Grad 3 und bei einem Patienten Grad 4. Die Ausprägung zeigt
einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (X^Test: X 2 == 16,3: p < 0,01) (Tab. 2).
Tabelle 2
in =40)
Miixiniiile Aii'iprii^iini{ tier sirulilrnhctlm^len Miiko'.in.',
PVP-Jod
(n =20)
Grad 0 (keine Mukosilis)
Grad l
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Millelwerl
6
5
5
4
0
1.35
Konirolle
(11=20)
0
0
7
I2
I
2.70
Onset tier Miikosili'i
Das erste Auftreten der Mukositis wurde in der PVP-JodGruppe erstmals l bis 4 Wochen nach Bestrahlungsbeginn
beobachtet, im Mittel nach 1,96 Wochen. In der KontrollGruppe trat die Mukositis erstmals l bis 3 Wochen nach
Bestrahlungsbeginn auf. im Mittel nach 1,68 Wochen. Der
Unterschied zwischen den beiden Gruppen ist statistisch nicht
signifikant (Wilcoxon-Test: p > 0.05).
Gi'fnimlildiic'r der Miikositi'i
Eine vollständige Rückbildung der Mukositis trat bei den
Patienten der PVP-Jod-Gruppe frühestens 3 Wochen nach
Bestrahlungsbeginn und mit zwei Ausnahmen bis spätestens
zum Ende der Bestrahlung auf. In der Kontrollgruppe hingegen war eine Abheilung frühestens nach dem Ende der
Bestrahlung zu beobachten.
Die Gesamtdauer, über die eine Mukositis beobachtet wurde,
lag bei den Patienten der PVP-Jod-Gruppe zwischen einer und
9 Wochen, im Mittel bei 4.9 Wochen und bei den Patienten der
Kontroll-Gruppe zwischen 6 und 14 Wochen, im Mittel bei 9,8
Wochen. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen ist
statistisch signifikant (Wilcoxon-Test: p < 0,05).
Ausprägung der Mukositis über den Zeitverlauf(AUC-Werte)
Die AUC-Werte der PVP-Jod-Gruppe lagen zwischen 0 und
60 (Mittelwert: 20,3), die der Kontroll-Gruppe zwischen
24 und 111 (Mittelwert: 66,4). Der Unterschied zwischen
den beiden Gruppen ist statistisch signifikant (Wilcoxon-Test:
p < 0,05).
Schilddrüsen-Parameter
Die Ausgangswerte von T.,, T^ und TSH lagen in allen Fällen
innerhalb der Normbereiche. Während der Studie zeigten 6 der
mit PVP-Jod behandelten Patienten und 4 Patienten der Kontrollgruppe Veränderungen der Werte, in keinem Fall jedoch
außerhalb der Normbereiche.
Dtsch Z Mund Kiefer GesichtsChir 20 (1996) 3
R. Rahn u.a.: PVP-Jodlösung zur Mukositis-Prophylaxe
4 Diskussion und Schlußfolgerung
Die Mukositis-Prophylaxe mit Dexpanthenol, Nystatin und
ggf. weiteren Medikamenten - z.B. Antiseptika - wird bei
bestrahlten Patienten mit Malignomen im Kopf-Hals-Bereich
routinemäßig durchgeführt. Als Antiseptikum werden u.a.
H?;, und PVP-Jod-Lösung empfohlen [2, 5, 7].
In der vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden.
daß eine zusätzlich zu einem üblichen Prophylaxe-Schema
durchgeführte Mundspülung mit einer PVP-Jod-Lösung
(Betaisodona® Mund-Antiseptikum) im Vergleich zu sterilem
Wasser sowohl Inzidenz als auch Schweregrad und Dauer
einer strahlenbedingten Mukositis der Mundhöhle signifikant
vermindert. Die bei therapeutischer Radiatio auftretende
Mukositis ist ein multifaktorielles Geschehen, wobei die orale
Mikroflora offensichtlich eine zentrale Rolle spielt. PVP-JodLösung zeigt in vitro eine gute keimreduzierende Wirksamkeit
gegen Bakterien, Pilze. Protozoen und z.T. auch Viren. Die
antibakterielle Wirksamkeit ist auch in vivo im Bereich der
Mundhöhle nachgewiesen. So ist anzunehmen, daß diese effiziente Keimreduktion in der Mundhöhle für die beobachtete
Verminderung der Ausprägung der strahlenbedingten Mukositis verantwortlich ist. PVP-Jod-Lösung scheint auch deshalb
zur Mukositis-Prophylaxe besonders geeignet, da sie im
Gegensatz zu anderen Antiseptika - insbesondere bei längerer
Anwendung - keine die Schleimhaut schädigende Wirkung
besitzt [3, 8 - 111.
Obwohl es bei der häufigen und über einen längeren Zeitraum
durchgeführten Spülung mit PVP-Jod-Lösung sicher zu einer
Resorption von Jod über die Schleimhaut kommt, führte diese
Behandlung beim Schilddrüsen-Gesunden nicht zu einer
Hyper- oder Hypothyreose. Auch in der vorliegenden Untersuchung wurden die Normbereiche der untersuchten Schilddrüsen-Funktionsparameter zu keinem Zeitpunkt über- oder
unterschritten [4].
Summary
In an open study the efficacy ofpovidone iodine in preventing
mucositis during antineoplastic radiochemotherapy was determined. Fourty patients were randomly assigned to either
a treatment or a control group, each including 20 patients. All
patients received nystatin (Moronal®), rutosides (Venoruton®),
panthenol (Bepanthen®) and immunoglobulin (Beriglobin®)
to prevent mucositis. Additionally, the patients in the treatment
group used a povidone iodine mouth rinse four times daily.
Dtsch Z Mund Kiefer GesichtsChir 20 (1996) 3
while the control group patients rinsed with sterile water.
Clinical examinations of the oral mucosa were performed
weekly during the radiation period and for up to 6 weeks after
the end of therapy.
Oral mucositis was observed in 14 patients of the treatment
group (mean grading: 1.4) and all 20 patients of the control
group (mean grading: 2.7). The total duration (mean) of mucositis was 4.9 weeks in the treatment group and 9.7 in the control group. Mean AUC was 20.3 in the treatment group and
66.4 in the control patients. All findings showed statistically
significant differences between the two groups.
It is concluded that the incidence, severity and duration of oral
mucositis during antineoplastic radiochemotherapy decreases
in patients rinsing with povidone iodine.
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PD Dr. Dr. R. Ralm. ZZMK. Huns 29
Tlieiiclor-Slern-Kui 7, D-605W Frankfurt/Main.
(12700)
139
Deutsche Zeitschrift
für Mund-, Kieferund Gesichts-Chirurgie
20. Jahrgang 1996
Carl Hanser Verlag
München
Herausgeber:
Deutsche Gesellschaft
für Mund-, Kiefer- und
Gesichtschirurgie,
Bundesverband
Deutscher Ärzte für
Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie e.V.
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