Tokolyse – aktueller Stand

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Schwangerschaft und Senkung der
kindlichen Morbidität und Mortalität vor allem zwischen der 24. und
30. SSW (z.B. tägliche Steigerung
der Überlebensraten von 3% zwischen der 23. und 27. SSW; 7).
Tokolyse –
aktueller Stand
Werner Rath
Die medikamentöse Wehenhemmung ist keine kausale, sondern
eine symptombezogene Therapie, deren Indikation die funktionelle Beeinflussung der Zervix und nicht nur das Symptom der
vorzeitigen Wehen berücksichtigen muss. Tokolytika sind in der
Lage, die Geburt um zwei bis sieben Tage hinauszuschieben
(Induktion der Lungenreifung, In-utero-Transfer in ein Perinatalzentrum). Die Wahl des Medikaments hat sich an den
Zulassungsrichtlinien, der Effizienz sowie am Nebenwirkungsprofil für Mutter und Kind, aber auch an den Therapiekosten
zu orientieren. Doch gibt es diesbezüglich bisher kein „ideales“
Tokolytikum, wie die folgenden Ausführungen zeigen.
Trotz weltweiter Bemühungen ist die
Frühgeburtenrate in Deutschland in
den letzten zehn Jahren um etwa ein
Fünftel auf derzeit 9% angestiegen.
Frühgeburten sind für 75–95% aller
neonatalen Todesfälle verantwortlich;
bei den überlebenden Kindern vor der
37. SSW beträgt das Gesamtrisiko für
Behinderungen 10–15% (13). Bis
heute gibt es infolge der multifaktoriellen Genese keine kausalen Therapieoptionen der Frühgeburt. Im Vordergrund der klinischen Symptome
stehen vorzeitige Wehen, die seit
mehr als 30 Jahren symptomatisch
mit Tokolytika behandelt werden.
Indikationen und
Kontraindikationen
Das Auftreten uteriner Kontraktionen
allein ist keine Indikation zur Tokolyse und mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von mehr als 50%
assoziiert (3). Als Indikationen zur
Tokolyse gelten (16):
spontane vorzeitige Wehen:
schmerzhaft, palpabel, länger als
30 Sekunden dauernd, Häufigkeit
mehr als 3 pro 30 Minuten und
Verkürzung der funktionellen Zervixlänge und/oder
Muttermundseröffnung.
Ungeachtet individueller Ausnahmen besteht mehrheitlich die Auf-
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sekundäres Ziel: Verlängerung der
GEBURTSMEDIZIN
FRAUENARZT 47 (2006) Nr. 6
Effizienz der Tokolytika
Tokolytika sind – statistisch gesichert – in der Lage, die Geburt um
mindestens 48 Stunden hinauszuschieben und die Rate an Frühgeburten innerhalb von sieben Tagen zu
senken, ohne dass dies allerdings die
perinatale Mortalität signifikant reduziert (9). Tabelle 1 gibt die diesbezüglichen Ergebnisse aus der Literatur wieder (Diskussion bei 16).
fassung, die Tokolyse zwischen der
24. und 34. SSW durchzuführen.
Nicht evidenzbasierte
Vorgehensweisen
Als Kontraindikationen gelten:
Für eine orale Tokolyse (z.B. mit
Beta-Agonisten) fehlt der Effektivitätsnachweis, insbesondere auch für
die orale Langzeitgabe (El A; 1, 5),
auch wenn in Einzelfällen „Plazeboeffekte“ bekannt sind.
intrauterine Infektionen;
nicht überlebensfähige Fehlbil-
dung des Feten und intrauteriner
Fruchttod;
mütterliche und/oder kindliche
Indikationen zur Schwangerschaftsbeendigung.
Die Ziele der Tokolyse wurden vor
kurzem wie folgt formuliert (12):
Prolongation der Schwangerschaft um mindestens 48 Stunden zum Abschluss der Lungenreifebehandlung und zum
In-utero-Transfer in ein Perinatalzentrum;
Meta-Analysen sind bisher den Beweis schuldig geblieben, dass eine
Dauer- oder Erhaltungs-Tokolyse zu
einer signifikanten Verbesserung des
fetal outcome und zu einer Senkung
der neonatalen Morbidität und Mortalität führt (20), sodass das Royal
College in seinen Leitlinien mit dem
Evidenzgrad (El) Ia zu dem Schluss
kommt: „Maintenance therapy can
Hinausschieben der Geburt um mehr als 48 Stunden –
randomisiert kontrollierte Studien
Ritodrine
73–79% (Plazebo: 65–69%)
Terbutalin
Indometacin
MgSO4
Nifedipin
45–73% (Plazebo: 27–38%)
>48 h: 94% (1 Studie)
38–96% (4 Studien)
63–68%
>7 Tage: 29%
(2 Studien)
>7 Tage: 62/67%
(2 Studien)
Keine Senkung der perinatalen Mortalität und der Rate schwerer neonataler
Respirationsprobleme
Tab. 1: Studienergebnisse zur Effizienz der Tokolytika.
Eine prophylaktische Tokolyse ist
hinsichtlich ihrer Wirksamkeit ebenso wenig evidenzbasiert belegt wie
die Wiederholung „akuter“ Tokolysezyklen nach Primärtherapie (El Ia; 1).
Eine Kombination von Tokolytika
sollte in der klinischen Routine nicht
erfolgen, da diese bisher ungenügend
untersucht und die Nebenwirkungen
nach derzeitigem Kenntnisstand unübersehbar sind.
Wahl des Tokolytikums
Die Wahl des Tokolytikums hat sich
vor allem an den Zulassungsrichtlinien, der Wirksamkeit und den mütterlichen und fetalen Nebenwirkungen
sowie den Kosten im Vergleich untereinander zu orientieren.
Beta-Agonisten
Beta-Agonisten (z.B. Fenoterol) sind
international zugelassene und im
Sinne der Zielsetzung wirksame Tokolytika, die allerdings mit folgenden
Problemen belastet sind (Übersicht
bei 2):
der hohen Rate mütterlicher Nebenwirkungen (vor allem kardiovaskulär in bis zu 80% der Fälle)
und dementsprechend
der hohen Frequenz an Therapieabbrüchen zwischen 14 und 16%;
der Gefahr des Lungenödems (etwa 1:350 Anwendungen) einschließlich mütterlicher Todesfälle bei entsprechenden Risikokonstellationen (z.B. Mehrlinge, Glukokortikoid-Lungenreifung);
dem diaplazentaren Transfer mit
unterschiedlichen fetalen Neben-
wirkungen, vor allem fetalen Tachykardien in bis zu 28% der Fälle;
den zahlreichen Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen vor allem kardiovaskulär
und metabolisch;
der Tachyphylaxie und damit der
herabgesetzten Wirksamkeit bei
Langzeitanwendung.
Daher kommt das Royal College in
seinen Leitlinien (17) zu dem Schluss
„If a tocolytic drug is used, ritrodrine
(betamimetics) no longer seems the
best choice“.
Allerdings wird in internationalen
Leitlinien und Meta-Analysen die in
Deutschland an 20–30% der Kliniken
eingesetzte Bolustokolyse mit Fenoterol nicht berücksichtigt, die mit einer signifikant niedrigeren Rate mütterlicher Nebenwirkungen im Vergleich zur kontinuierlichen Gabe von
Fenoterol assoziiert ist. Hier besteht
Nachholbedarf durch randomisierte
Studien.
Magnesiumsulfat
Magnesiumsulfat wird vor allem in
den USA zur Tokolyse eingesetzt und
ist in Deutschland ausweislich der
Roten Liste in der Indikation „Behandlung von Frühgeburtsbestrebungen“ aufgeführt. Eine jüngste Cochrane-Analyse (4) kam zu dem Ergebnis, dass Magnesiumsulfat zu keiner
signifikanten Schwangerschaftsverlängerung und damit Verminderung
der Frühgeburten führt (Rate an Lungenödemen 1%, Therapieabbruchrate 2%). Aufsehen erregt haben Studien (14), nach denen bei Kindern
unter 1.500 g nach Magnesiumsulfat
dosisabhängig eine um 40% erhöhte
pädiatrische Mortalität festgestellt
wurde, insbesondere bei Überschreiten einer Gesamtdosis von 48 g (19).
Allerdings sind dosisabhängige Folgestudien (z.B. neuroprotektiver Effekt von Magnesiumsulfat) unerlässlich.
Prostaglandinsynthesehemmer
Prostaglandinsynthesehemmer (z.B.
Indometacin) sind zur Tokolyse nicht
zugelassen. Indometacin weist eine
vergleichbare tokolytische Effizienz
auf wie die Beta-Agonisten, allerdings
stehen den Vorteilen des einfachen
Applikationsmodus und der geringen
Rate mütterlicher Nebenwirkungen erhebliche Probleme gegenüber, vor allem die limitierte zeitliche Anwendung über zwei Tage. Bei längerer Anwendung oberhalb der 32. SSW besteht die Gefahr des Verschlusses/der
Konstriktion des Ductus botalli (15),
darüber hinaus sind erhebliche fetale
Nebenwirkungen (z.B. Oligohydramnion, fetale Oligurie) und neonatale
Komplikationen (z.B. NEC, IVH) bekannt, sodass Indometacin nur als
Kurzzeit- oder Second-Line-Tokolytikum in Betracht kommt.
NO-Donatoren
Obwohl äquieffektiv zu Beta-Agonisten und Magnesiumsulfat, sind NODonatoren (z.B. Nitroglyzerin als
Pflaster 10–20 mg/Tag) zur Tokolyse
nicht zugelassen. Anwendungslimitierend sind vor allem die hohe Rate
an Therapieabbrüchen (bis zu 25%)
infolge quälender Kopfschmerzen,
Schlaflosigkeit, Orthostase und Reflextachykardien (18). Laut Cochrane-Analyse (6) reicht die derzeitige Datenlage nicht aus, um die Routineanwendung von NO-Donatoren zu
empfehlen.
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not be recommended for routine use“.
Dennoch, zumal gerade in Deutschland häufig praktiziert, bleibt die
Dauertokolyse angesichts des gegenwärtigen Wissensstandes eine individuelle ärztliche Entscheidung, bei der
nicht zuletzt das Verlangen der
Schwangeren nach „Therapie“ zu berücksichtigen ist; dies gilt insbesondere bei frühem Gestationsalter (vor
der 30. SSW) und symptomatischer
Placenta praevia (El IV).
Kalziumantagonisten
Kalziumantagonisten (z.B. Nifedipin)
sind grundsätzlich in der Schwangerschaft kontraindiziert, weswegen plazebokontrollierte Studien fehlen.
Meta-Analysen (z.B. 21) haben aber
gezeigt, dass Nifedipin anderen Tokolytika, insbesondere Beta-Agonisten,
hinsichtlich der Verlängerung der
Schwangerschaft sowie der Rate mütterlicher Nebenwirkungen und der Frequenz an Therapieabbrüchen signifikant überlegen ist, sodass eine Cochrane-Analyse (11) zu dem Schluss
kam: „When tocolysis is indicated for
women in preterm labour, calciumblockers are preferable to other tocolytic agents, mainly betamimetics“.
Die Vor- und Nachteile von Nifedipin
zur Tokolyse sind in Tabelle 2 zuFRAUENARZT 47 (2006) Nr. 6
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Nifedipin zur medikamentösen Wehenhemmung
Vorteile
einfache orale Applikation
billig (ca. 4 Euro/Tag)
Wirkungsvorteile gegenüber
β-Agonisten
– tokolytischer Effekt besser
– neonatale Morbidität – RDS-Rate – maternale NW-Rate – Therapieabbrüche – keine nachteilige Wirkung auf
utero-feto-plazentare Durchblutung
weltweit keine Zulassung in
der SS kontraindiziert
(Off-Label Use Therapiefreiheit des Arztes)
optimale Dosis/Präparat?
keine plazebokontrollierten
Studien
Sicherheitsprofil unklar: keine
Langzeituntersuchungen beim
Kind
Tab. 2: Vor- und Nachteile von Nifedipin zur Tokolyse.
sammengefasst (16). Als gebräuchliche (aber bisher nicht klar definierte) Dosis gilt 10 mg Nifedipin oral alle 20 Minuten (bis zu vier Dosen) bis
zum Sistieren der Wehen, dann 20 mg
oral alle 4–8 Stunden oder 60–160 mg
pro Tag retardiertes (slow release) Nifedipin. Inzwischen wurde zunehmend Kritik an der Qualität dieser
„Nifedipin-Vergleichsstudien“ und
Meta-Analysen laut (8), in Kasuistiken wurden schwere mütterliche
Komplikationen mitgeteilt (z.B. Lungenödem, Herzinfarkt, schwere mütterliche Hypoxien; Übersicht bei 16).
Gerade die Anwendung von Nifedipin
(Tokolyse, Schwangerschaftshochdruck) hat hier zu Lande die Diskussion um das Problem des Off-Label
Use intensiviert, dem die Therapiefreiheit des Arztes in Kenntnis eines
hochwirksamen Medikamentes, belegt durch zahlreiche Studien, gegenübersteht.
Oxytozinantagonisten
Oxytozinantagonisten (Atosiban,
Tractocile®): Lagen die Nachteile bisheriger Tokolytika weniger in ihrer Effizienz, sondern vielmehr in der mangelnden pharmakologischen Spezifität für das Zielorgan Uterus und damit
in dem ubiquitären Nebenwirkungsspektrum, so wurden diese Probleme
mit der Einführung des kompetitiven
Oxytozinantagonisten Atosiban über-
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Nachteile
FRAUENARZT 47 (2006) Nr. 6
wunden. Einen „Steckbrief“ dieses
seit April 2000 in Deutschland zur Tokolyse zugelassenen Oxytozinantagonisten gibt Tabelle 3 wieder.
Die Indikationen für Atosiban sind im
Prinzip die oben genannten zur Tokolyse. Als Kontraindikationen schränken vor allem das limitierte Zeitfenster (24.–33. SSW) und der vorzeitige
Blasensprung unterhalb der 30. SSW
die Anwendung ein. Zur Langzeittherapie über 48 Stunden hinaus ist Atosiban nicht geeignet. Hinsichtlich der
tokolytischen Effizienz bestehen keine signifikanten Unterschiede zu den
Beta-Agonisten, allerdings liegen die
Vorteile von Atosiban in einer 10fach
geringeren Frequenz kardiovaskulärer
Nebenwirkungen (8,3 vs. 81,2%) und
dementsprechend in der deutlich
niedrigeren Therapieabbruchrate (1,1
vs. 15,4%; 23). Eine jüngste randomisierte Vergleichsstudie zwischen
Atosiban und Nifedipin zeigte tendenziell bessere Ergebnisse zu Gunsten des Oxytozinantagonisten hinsichtlich der Verlängerung der
Schwangerschaft, vor allem aber eine
signifikant niedrigere Rate maternaler
Nebenwirkungen (17,5 vs. 40%, 10).
Atosiban-induzierte Lungenödeme
sind bisher nicht bekannt, relevante
Nebenwirkungen beim Feten sind
nicht zu befürchten. Langzeituntersuchungen der Kinder nach Atosibananwendung in der Schwangerschaft
erbrachten keine negativen Auswirkungen (Übersicht bei 16).
Limitierend für die Gabe von Atosiban sind neben dem begrenzten Anwendungszeitraum die im Vergleich
zu Beta-Agonisten 50fach höheren
Therapiekosten (Diskussion bei 22).
Vor dem Hintergrund einer allgemeinen Ressourcenverknappung wurde
„Steckbrief“ Atosiban
Eigenschaft
reversible, dosisabhängige Hemmung
Oxytozin-induzierter Kontraktionen
Tokolysewirkung: äquieffektiv wie Beta-Agonisten
kein Einfluss auf ZNS, kardiovaskuläres System, Niere,
Lunge kardiovaskuläre NW etwa 8%,
kein Lungenödem
keine signifikanten metabolischen Wirkungen
(KH, Lipide)
geringe Plazentagängigkeit (10–12%),
geringe Akkumulation im Neugeborenen
geringe kindliche NW-Rate
zugelassen
Therapieabbruchrate 1,1%
hohes
Sicherheitsprofil
keine negativen Langzeitfolgen für das Kind (2 Jahre)
International Preterm Labor Council (2003):
„Atosiban should be considered as a first line tocolytic (Grade A)”
Tab. 3: „Steckbrief“ Atosiban.
Die Leitlinien zur medikamentösen
Wehenhemmung bei drohender Frühgeburt werden derzeit neu verfasst
und in Kürze publiziert.
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Calcium channel blockers for inhibiting
FORTBILDUNG + KONGRESS
daher (quasi als Kompromisslösung)
empfohlen, Atosiban vor allem folgenden geburtshilflichen Indikationen vorzubehalten:
Therapieversager nach Beta-Agonisten: Gabe von Atosiban als
alternatives und zugelassenes
Tokolytikum;
nicht zu tolerierende mütterliche
Nebenwirkungen mit Konsequenz
des Therapieabbruches nach
Beta-Agonisten;
notwendige Tokolyse bei erhöhtem Risiko für ein Lungenödem;
Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen für BetaAgonisten (vor allem kardiovaskulär und metabolisch).
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Autor
Prof. Dr. med.
Werner Rath
Direktor der Frauenklinik für
Gynäkologie und Geburtshilfe
Universitäts-Klinikum der RWTH
Aachen
Pauwelsstraße 30
D-52074 Aachen
E-Mail [email protected]
FRAUENARZT 47 (2006) Nr. 6
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