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De la cocaïne à la lidocaïne - Les produits naturels à l’origine des médicaments
DE LA COCAÏNE À LA LIDOCAÏNE
Cours 1 – Les produits naturels à l’origine des médicaments :
exemple de la cocaïne
I. Produits naturels et médicaments : introduction
A. Exemples introductifs
B. Nouveaux médicaments mis sur le marché
C. Rapide historique de l’utilisation médicale des substances naturelles
II. Pavot, opium, morphine
A. Culture et récolte du pavot
B. Historique du pavot et de l’opium
C. La morphine
III. Quinquina – Quinine
A. Historique
B. La quinine
C. Définition générale des alcaloïdes
IV. Coca – Cocaïne
A. Historique
B. Structure chimique de la cocaïne
C. La cocaïne, modèle pour la conception de nouveaux agents thérapeutiques.
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De la cocaïne à la lidocaïne - Les produits naturels à l’origine des médicaments
Pour ce premier cours, j’ai modifié légèrement le plan pour rendre plus facile l’apprentissage, donc ne soyez
pas surpris. N’hésitez pas à reprendre vos cours de chimie organique du premier semestre si vous avez des diffi cultés sur les réactions à la fin. Comme à chaque fois, les questions posées au premier concours seront dé taillées à la fin pour que vous vous fassiez une idée. Profitez bien de cette UE qui est passionnante et donne un
aperçu de plusieurs matières pharmaceutiques, à commencer par la pharmacognosie pour ce cours-ci. 
I.
PRODUITS NATURELS ET MÉDICAMENTS : INTRODUCTION
A. Exemples introductifs
•
Les produits de la mer tels que les étoiles de mer, les coraux et
éponges marines (riches en métabolites) sont en expansion d'un
point de vue thérapeutique, leur étude est très récente car les
principes actif (très actifs) sont en très faibles concentration ce qui rendait
auparavant leur extraction impossible. De plus leur structure très complexe
rendait leur synthèse impossible. (Nécessité de les produire du fait de leur
rareté.)
•
Minéraux : L’Arsenic (As) est un poison, un gaz de combat (AsH3),un
insecticide, un raticide mais aussi traitement (sous forme organique
Arsphénamine Erlich 1906 premier traitement de la syphilis)
•
Cantharide (animal) : un coléoptère qui a une certaine toxicité mais peut être utilisée comme traitement.
On en fait des poudres, des aphrodisiaques par exemple ;)
•
Sangsue (animal) → utilisées de 2 manières :
– Saignées ( les sangsue se nourrissent de sang)
– Favoriser la circulation et cicatrisation après les greffes
grâce aux substances anticoagulante extraite des sangsues
•
Pénicillium (végétal): Champignon très répandu. A l’origine de la moisissure
à partir de laquelle fut extrait le premier antibiotique, la pénicilline
•
Caféier (végétal) : utilisé surtout pour préparer le café à partir de la caféine.
B. Nouveaux médicaments mis sur le marché
Ces 25 dernières années, la répartition des nouveaux médicaments a été répartie comme suit :
•
•
•
•
•
•
S: molécules totalement synthétiques (43%)
S*: molécules de synthèse ayant pour modèle un
pharmacophore naturel (14%)
(souvent simplification structurelle)
V : vaccins (3%)
B : Médicaments d’origine biologique (12%)
NP : Produits naturels (5%) (par extraction)
NPD : Dérivés d’hémisynthèse (synthèse chimique d’une
molécule réalisée à partir de composés naturels) (23%)
S*+NPD+NP sont les molécules d’origine naturelle au sens large. =42%
La somme des produits naturels (S*+NP+NPD) équivaut à celle des produits de synthèse (S ) = 43%
L’intérêt des produits naturels est qu’ils ont déjà été sélectionnés par l’évolution
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C. Rapide historique de l’utilisation médicale des substances naturelles
•
•
•
Le papyrus Ebers : Un des plus anciens traités médicaux, conservé à Leipzig,
(règne de Amenhotep I, 1600 avant J-C). Il expose la pharmacopée égyptienne,
c'est-à-dire plus de 700 formules magiques et remèdes tirés du règne végétal
(suc de pavot somnifère, safran -dont on se sert encore aujourd'hui) mais aussi
des produits animaux (queue de souris, orteil de chien, … -dont on ne se sert
plus)
(Comporte également des descriptions d’organes et de cancers.
Certains de ces remèdes étaient néfastes (ex : mettre du fumier sur une plaie=>
tétanos mais d’autres sont encore utilisés aujourd’hui.)
Dioscorides : Médecin, pharmacologue et botaniste grec (70 ans après J.-C). Il
pratiquait l'herborisation et décrivait déjà les effets du pavot. Connu surtout
pour avoir écrit « de materia medica » (ouvrage de référence « de la matière
médicale »), décrivant l'utilisation médicale de 1600 produits (végétaux mais
aussi animaux et minéraux). C’est la première approche scientifique de
description des espèces
Ex : Consoude=plante ayant la propriété de cicatriser les plaies, consolider
les fractures et arrêter les hémorragies.
Très nombreuses copies jusqu’au 16 e siecle avec des ajouts d’illustartions,
c'est l'ouvrage de référence.
Le plus ancien : discorides de vienne (6ème siècle).
Drogue végétale : Plante, partie de plante ou exsudat de plante (ex opium) utilisé en thérapeutique (++), soit
directement, soit après transformation (extraction chaque organe un PA spécifique).
(éthymologie : du néerlandais droog = sec (commerce des substances sèches plus facile))
Attention : Ce n’est pas le même sens que « drogue » utilisée dans la vie courante ou « drug » en anglais (=
médicament)
•
Charles Linné : botaniste suédois (1707-1778), il a écrit 2 grands traités de botanique :
– Systema Naturae (1749) : Classification universelle des végétaux
en fonction du nombre, de la disposition et de la longueur des
étamines.
– Species Plantarum (1753) : Introduit les bases de la nomenclature
binomiale du genre et de l’espèce (toujours utilisée, elle est très
importante à connaitre) : binôme en latin (permet l'universalité
entre pays/régions) et en italique, le nom de Genre avec une
majuscule et le nom d’espèce avec une minuscule.
 Pavot : Papaver somniferum L. (L= initiale de Linné car on
ajoute souvent le nom du botaniste qui a décrit la plante
en premier) (pavot somnifère en français)
 Quinquina rouge : Cinchona pubescens
 Cocaïer : Erythroxylon coca
•
Lavoisier (1743-1794) chimiste, philosophe et économiste français : A l’origine de la naissance de la chimie
moderne (il est appelé le « père » de la chimie moderne) grâce à la reprise de la notion de principe actif :
substance chimiquement définie contenue dans le végétal et responsable de son activité biologique
(thérapeutique).
Pharmacognosie : matière Médicale définie comme l’étude de la composition et des effets des principes
actifs (= support de l’activité biologique) des substances naturelles d’origine végétale, animale ou
microbiologique qui peuvent expliquer leur activité.
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II.
PAVOT, OPIUM, MORPHINE
A. Culture et récolte du pavot
Le pavot ou papaver somniferum L., variété album, est
une plante cultivée sous un climat tempéré chaud. .
Lorsque la fleur de pavot arrive à maturité, après
fécondation l’ovaire se transforme en capsule sphérique
bourrée de graines minuscules.
Toute la plante secrète alors un latex blanc, et plus particulièrement
la capsule du pavot.
La récolte du latex s’effectue quand les capsules sont encore vertes par
incision des capsules, puis récolte et dessiccation. L’opium est l’exsudat
séché, duquel est isolée la morphine.
Les sous-produits du pavot sont les graines qui ne contiennent pas
d’opium et sont utilisées en cuisine.
Aujourd’hui le seul pays producteur légal d’opium est l’Inde. Mais la
production illicite est importante (Afghanistan)
La récolte du pavot demande beaucoup de main d’œuvre car chaque capsule doit être incisé à la main
suivant une technique particulière et de nombreux outils différents.
Chaque capsule de pavot fournie 0.2 à 2 grammes d’opium brut dont on tirera 10% du poids sec en
morphine.
La variété essentiellement cultivée est le pavot œillette qui nécessite un climat tempéré- froid. Les pays
producteurs sont :
• L’Australie (51%)
• La Turquie (23%)
• La France (21%, étonnant, non ?)
• L’Espagne (4%).
En France elle est cultivée sur 10 mille hectares
par la société FRANCOPIA® ; une filiale de Sanofi, en
Champagne Ardenne, centre et Poitou-Charente.
L’usine d’extraction se situe à Aramon dans le Gard
Capsule incisée
(maintenant vous savez où passer vos prochaines
Boulettes de latex desséché
vacances).
L’Extraction de la morphine est alors directe à partir des capsules à maturité. Actuellement les PA sont
principalement extraits de la capsule sèche du pavot noir (teneur en morphine inférieure avec cette méthode)
la graine est la seule partie sans aucun alcaloïde.
B. Historique du pavot et de l’opium
On a retrouvé des statuettes de « déesses aux pavots » ornée d’une couronne de pavot en Crète datée de 1600-1400 avant J-C (musée d’Héraklion) Les capsules de pavot
sont représentées avec des incisures, ce qui montre encore une fois une connaissance
des effets de l'opium.
L’opium a surtout été utilisé en médecine depuis fort longtemps et ce, jusqu’au Laudanum de Sydenham (Thomas Sydenham : médecin anglais 17ème) (1660, Teinture
d’opium safranée) qui a été l’analgésique le plus employé jusqu’à usage du chlorhydrate
de morphine. Cette préparation comprend de la poudre d’opium, du saffran et un peu
d’alcool dilué.
La morphine a été isolée par Sertürner, un pharmacien allemand, en 1805. Apparition
de la notion « d’alcalis » : C’est le premier alcaloïde connu. Son nom vient de ses effets
qui rappellent le dieu du sommeil et des rêves de la Grèce antique Morpheus.
Seguin, Courtois et Desrone (1804) doivent aussi être associés à cette découverte.
La morphine était expérimentée sur eux même
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C. La morphine
Utilisé en thérapeutique, c’est un analgésique basique grâce à la présence d'un Azote majeur très largement
employé.
Description approfondie : OH- du haut a une importance dans l'extraction. -N-CH3 en H O
bas à droite a également une importance dans l'extraction et réagit lors d'une réaction
avec un acide provoquant la formation d'un sel.
Sous forme de :
O
• Chlorhydrate, par voie parentérale, péridurale et sous-arachnoïdienne
N
H
(chlorhydrate de morphine®)
• Sulfate, par voie orale (découverte après mais grand avantage : moins
d’accoutumance) à libération immédiate (actiskenan®, sevredol®) ou à H O
libération prolongée (moscontin ®, skenan LP®, kapanol LP®) (voie IV possible mais beaucoup moins
utilisé)
C H 3
La structure de la morphine est à connaitre par cœur : 5 cycles : phénol, cyclohexane, cyclohexanol,
hydrofurane et pipéridine.
III.
QUINQUINA – QUININE
A. Historique
Le quinquina rouge (Cichona pubescens Vahl. ou Cinchona succirubra Pavon) est une plante sauvage se
trouvant sur le Versant oriental de la cordillière des Andes (Altitude : 1000-3000 m). Elle requiert une forte
pluviosité ainsi qu’une température moyenne. Cette drogue végétale est majoritairement utilisée pour soigner
le paludisme.
• Début XVIIème elle est introduite en Europe par les Jésuites pour traiter les fièvres sous forme de poudre
d’écorces de Quinquina, sous le nom de poudre des jésuites. Louis XIV fait venir à Versailles un apothicaire
anglais (Taibot) qui a retrouvé l’arbre responsable des effets pour faire soigner son fils. (atteint du
paludisme)
•
1663 : Reconnaissance des propriétés de « l’arbre à fièvre de la région de Loxa » (poudre des jésuites,
poudre de la Comtesse…)
•
1742 : Suite à l’expédition pour description précise du Quinquina dirigée
par Charles Marie de La Condamine (1701-1774) pour l’Académie royale
des sciences (un peu secret car on veut être le premier à trouver l’arbre),
Linné crée le genre Cinchona et Jussieu en décrit les effets.
•
Suron (sac en peau de Buffle) destiné au transport des
écorces de quinquina (ca. 1840) conservé au Musée des
matières médicales. (faculté de pharmacie de Descartes)
•
1817-1821 : La quinine est découverte et isolée par 2
pharmaciens français, Pelletier et Caventou
•
L’extraction de la quinine est industrialisée dès le 19 ème
siècle.
•
Un grand stock est préparé en 1943 en vue de la guerre du pacifique (les stocks ont diminués pendant la
seconde guerre mondiale)
B. La quinine
La molécule de quinine comprends 2 fois 2 cycles
reliés par un alcool secondaire : benzène et
pyrimidine d’un côté, 2 pipéridines fusionnées de
l’autre. Elle peut être séparée en deux : la quinuclidine
(en haut) et la quinoléine (en bas).
La quinine présente une stéréochimie complexe et sa synthèse a été très longue à établir de manière exacte
(2001) de plus l’extraction est plus rentable que sa synthèse.
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La quinine est un antipaludique (chlorhydrate : QUININE LAFRAN®, QUINIMAX®; formiate basique :
QUINOFORME®). Il lutte contre le parasite Plasmodium dont le vecteur est
l’Anophèle femelle (un moustique). C’est un traitement curatif encore utilisé lors
d’accès pernicieux de paludisme ou de paludismes résistants aux 4aminoquinoléines de synthèse.
Il reste le modèle de base de toutes les molécules à activité antipaludique de
synthèse (RSA) (chloroquine, méfloquine qui sont utilisés aujourd’hui)
C. Définition générale des alcaloïdes
Un alcaloïde est un composé organique azoté, plus ou moins basique ( la basicité peut être influencée par
l’environnement), d'origine naturelle le plus souvent végétale, de distribution restreinte, donnant des
réactions de précipitation avec certains réactifs (réactifs généraux des alcaloïdes : sels de métaux lourds en
général) ; beaucoup d'alcaloïdes présentent, à faible dose, des propriétés pharmacologiques marquées.
Possibilité de passer de BH+ + H2O à B + H3O+
N intracyclique (le doublet de l'azote n'est pas délocalisable car impliqué dans le cycle. Vous ferez ça en chimie
orga;) l'an prochain en pharma. C'est une question de position des orbitales)
•
Puisque ce sont des bases, les alcaloïdes suivent la relation d’Henderson-Hasselbalch :
BH+ + H2O
B + H3O+
pH = pKa + log
•
Base B eq
Acide BH+ eq
Les alcaloïdes ont une particularité : leur solubilité est différente en fonction du pH :
– Alcaloïde base est non ionisé, insoluble dans l’eau et soluble dans les solvants organiques apolaires.
– Sel d’alcaloïde est ionisé, soluble dans l’eau et insoluble dans les solvants organiques apolaires.
Leur extraction se sert de ce principe en changeant plusieurs fois le pH du milieu puis en réalisant une
dissolution extractive :
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Leur définition citait les réactifs généraux des alcaloïdes. En effet les alcaloïdes, en solution aqueuse acide,
forment des précipités (sels complexes insolubles) souvent colorés sous l’action de divers sels de métaux lourds
et complexes iodés.
Exemples : réactif de Bouchardat (solution iodo-iodurée KI 3), réactif de Valser-Mayer (mercuritétraiodure de
potassium HgI4K2) et réactif de Dragendorff (iodobismuthate de potassium BiI 4K).
IV.
COCA - COCAÏNE
A. Historique
•
Le cocaïer (Erythroxylon coca Lam) est un arbrisseau de la cordillère des
Andes. Spécimen rapportés par Jussieu et décrits par Lamarck en 1750.
•
L’usage de la coca date d’au moins 3000 ans avant J.-C. en Amérique du Sud.
Statuettes permettant de confirmer l’utilisation de la coca. La feuille de coca
est utilisée, de manière empirique, par les Indiens des Andes qui mâchent les
feuilles de coca ou les consomment en infusion pour les aider à résister à la
fatigue et à l'altitude elle servait également de coupe faim.
Son introduction en Europe date d’après la conquête du Pérou : Jussieu en
rapporte un spécimen en 1750. En 1863, Angelo Mariani, développe une
boisson tonique, réalisée à partir de vin de Bordeaux et d'extrait de feuilles
de coca et extrait de noix de cola (graine d’un arbre africain riche en
cafféine), c’est le « Vin Tonique Mariani (à la Coca du Pérou) ». La boisson a
un énorme succès qui lui vaut la célébrité dans toute l’Europe. Le Pape Léon
XIII, en signe de son approbation officielle, lui décernera une médaille
« spéciale ».
(Il en envoyait aux gens importants pour se faire de la pub)
•
•
A partir du Vin Mariani est créé en 1885 le French Wine Coca par J. S.
Pemberton (pharmacien, Atlanta, Etats-Unis) création possible grâce à la vente
du brevet. C’est l’ancêtre du Coca-Cola (coca et extrait de noix de cola
(caféine)). On le connaît aujourd'hui sans alcool (prohibition de 1886 dans
l’Etat de Géorgie) et sans cocaïne (depuis 1906) mais avec caféine. (Quelle
perte pour notre génération le coca alcoolisé et cocaïnisé, et avec le coca zéro
sans caféine, on a tout perdu )
•
1000 Kg de feuilles permettent d’isoler 10 kg de pate à coca et 1 kb de cocaïne
base.
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•
La cocaïne est isolée à partir des feuilles de coca en 1857 par Niemann et Lessen (Vrais noms) du
laboratoire de Wöhler. Elle fut l’un des derniers alcaloïdes extrait et utilisé car la technique habituelle
provoquait l’hydrolyse de ses fonctions esters. Ce fut l’utilisation d’une base faible qui permit de dépasser
ce problème.
•
Elle est le premier anesthésique local, et pratiquement le
seul jusqu’à la mise au point des premiers dérivés de
synthèse, la stovaïne de Fourneau (1904) et la Novocaïne
d’Einhorn (1906). Elle est à l’origine du suffixe –aïne affecté à
tous les anesthésiques locaux.
Ce sont presque les seuls anesthésiques locaux disponibles
pour chirurgiens
•
•
La cocaïne connu un usage détourné illicite du à son effet psychotrope psycho-stimulant provoquant une
addiction. Dès 1885 apparaît une multiplication des cas de cocaïnisme. En 1914, les états américains
réglementent l'usage et la distribution de cocaïne, ce qui permet qu’au milieu du XXe siècle, elle n'est plus
considérée comme un problème de santé publique. Cependant dès le début des années 60, la
consommation redevient préoccupante pour exploser à la fin des années 1970, faisant la fortune des
cartels. Elle est consommée sous forme de chlorhydrate de cocaïne plus ou moins coupé sniffé ou injecté
en intra-veineux et sous forme de « freebase » ou crack (fait allusion au bruit produit lorsqu’il est chauffé)
qui est fumée (voir cours 2).
B. Structure chimique de la cocaïne
Son squelette de base est un noyau tropane, c'est-à-dire la fusion d’une N-méthylpyrrolidine et d’une Nméthylpipéridine. A partir de ce tropane il y a deux substitutions par une COOH en 2 et par un OH en 3
conduisant à l’ecgonine, composé asymétrique. Les 2 substituants sont alors transformés en ester méthylique
sur COOH et ester benzoïque sur OH pour former la cocaïne proprement dite.
O
Cocaïne
N
C H 3
O C H 3
O
C 6H 5
O
Solution trouvée pour
l’extraction
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Nomenclature absolue : 1R, 2R, 3S, 5S. => Difficulté pour extraction à cause de la compléxité de la structure
(4 carbones asymmetriques)
2 Réactions ont permis en évidence la structure de la cocaïne :
L’hydrolyse :
et la décarboxylation oxydative de l’ecgonine:
C. La cocaïne, modèle pour la conception de nouveaux agents
thérapeutiques
La cocaïne est le modèle de tous les anesthésiques locaux qui l’ont suivie. La stovaïne est le 1er
anesthésique local de synthèse. Nous allons voir sa synthèse.
•
Équation bilan :
•
Étape 1 : substitution nucléophile de type Sn2
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•
Étape 2 : attaque nucléophile de l’organomagnésien (synthétisé par inversion de polarité à partir d’un
halogénure d’alkyle)
•
Étape 3 : estérification par le chlorure d’acide ou l’anhydride d’acide.
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