Imagerie cérébrale du vieillissement normal et pathologique.

Transcription

M. Guyot, M. de Clermont-Gallerande, A. Petrescu, M. Allard,
Imagerie cérébrale du vieillissement normal et pathologique.
M. Guyot1,
H. de Clermont-Gallerande2,
A. Petrescu1,3 , M. Allard1
Service Médecine Nucléaire
Hôpital Pellegrin - CHU Bordeaux
2
CH Félix Guyon Bellepierre - St Denis de la Réunion
3
Central Clinical Emergency Military Hospital - Bucarest - Roumanie
1
Résumé
Les démences neuro-dégénératives sont des pathologies fréquentes dont la prévalence et
l’incidence augmentent avec le vieillissement de la population. Du fait de l’évolution démographique dans les pays industrialisés, il s’agit d’un problème important de santé publique. Ces affections sont caractérisées par une perte progressive des fonctions cognitives, exagérée, voire différente, du vieillissement normal. Mieux les traiter suppose une connaissance des mécanismes
physiopathologiques à l’origine de ces troubles, en particulier dans les stades très précoces de la
maladie. C’est le défi de la neuro-imagerie, d’aider d’une part à une meilleure compréhension du
vieillissement normal et pathologique et d’autre part à un diagnostic plus précoce des démences
neuro-dégénératives. Nous essayons de montrer comment les progrès récents de l’imagerie ouvrent
la voie à une exploration dynamique du fonctionnement cérébral et constituent un atout pour la
prise en charge des patients déments dans les phases initiales, voire pré-symptomatiques de la
maladie.
Vieillissement / Démences neuro-dégénératives / Neuro-imagerie
INTRODUCTION
! L’évolution démographique des
pays industrialisés s’accompagne
d’un vieillissement de la population
et la proportion de personnes âgées
va continuer à augmenter dans les années à venir. La démence étant l’une
des pathologies neurodégénératives
les plus fréquemment associées au
vieillissement, le nombre de sujets
atteints augmente et pose donc un
problème majeur de santé publique.
Dans ce contexte, il apparaît essentiel de mieux comprendre la physiopathologie des démences séniles afin
de les diagnostiquer précocement et
de proposer de nouvelles stratégies
thérapeutiques. Jusqu’à ces vingt dernières années, nos connaissances résultaient essentiellement d’études
réalisées chez l’animal, difficiles à
extrapoler chez l’homme, d’études
sur des cerveaux humains postmortem et d’observations chez des
patients porteurs de lésions cérébrales, données forcément incomplètes.
C’est la force de la neuro-imagerie
Correspondance : Pr Michèle Allard
Service de Médecine Nucléaire - Hôpital Pellegrin - CHU de Bordeaux - Place Amélie Raba Léon - 33076 Bordeaux
Tel : 05 56 79 55 40 - Fax : 05 56 79 61 79 - E-mail : [email protected]
Médecine Nucléaire -
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°9
571
Imagerie cérébrale du vieillissement normal et pathologique
d’autoriser une approche de physiologie intégrée in vivo chez l’homme
de manière non invasive. Si la survenue d’une pathologie correspond à
une modification des capacités fonctionnelles du système nerveux central, nous pouvons faire l’hypothèse
que les données de neuro-imagerie
aideront à une meilleure connaissance de sa physiopathologie. Nous
essayerons donc de montrer comment les techniques d’imagerie morphologique (IRM), neurochimique
(TEMP et TEP) et fonctionnelle (TEMP,
TEP et IRMf) constituent des approches prometteuses dans l’étude de la
physiologie du vieillissement normal,
de la physiopathologie des démences et de leur diagnostic précoce.
Nous nous limiterons à l’étude du
vieillissement normal et celui des
démences les plus fréquentes, la maladie d’Alzheimer (MA), la démence
à corps de Lewy (DCL) et la démence
fronto-temporale (DFT).
RELATION
STRUCTURE-FONCTION
!Une approche d’imagerie suppose
qu’il existe une relation entre une
modification structurale ou fonctionnelle et une pathologie sous jacente.
Ce concept est particulièrement vrai
pour l’atrophie cérébrale dont différents patterns illustrent bien les différentes pathologies neurodégénératives. Par exemple, une atrophie
hippocampique précoce et sévère
chez un sujet se plaignant de troubles mnésiques oriente vers une MA
[1-3]. Par contre une atrophie focalisée au lobe temporal ou frontal, ou
les deux, oriente moins vers une MA
mais plutôt vers une tauopathie type
démence fronto-temporale ou maladie de Pick [4].
Il en est de même pour la perfusion
cérébrale au repos, pour laquelle il
est admis aujourd’hui que si une diminution est observée dans le vieillissement normal, celle-ci est majorée
dans certaines aires selon les
pathologies et leur évolution : le plus
souvent une démence fronto-temporale s’accompagne d’une diminution
572
du métabolisme frontal dans les phases précoces, alors que c’est le lobe
temporal qui est le premier atteint
dans la MA [5]. Dans la DCL, si les
cortex frontaux et pariétaux sont
hypoperfusés, le cortex temporal est
relativement épargné alors que la
perfusion diminue dans le cortex
occipital [6].
Les résultats de l’étude de Rotterdam
(1730 participants suivis) suggèrent
que l’hypoperfusion précède et pourrait contribuer à l’expression des signes cliniques . Renforçant ces notions, plusieurs études ont montré
l’intérêt des corrélations anatomo-cliniques dans la MA, sur la base de
l’étude volumétrique régionale corticale. Ainsi le volume hippocampique serait fortement asssocié aux
performances en mémoire épisodique alors que le volume temporal
néocortical serait associé aux performances en mémoire sémantique [8].
En outre le volume hippocampi-que
droit est corrélé aux performances en
mémoire épisodique visuelle alors
que le gauche est corrélé aux performances en mémoire épisodique verbale. Ainsi, les données de la neuroimagerie, analysées à la lumière des
observations cliniques et neuropsychologiques, deviennent essentielles
dans l’étude du vieillissement normal
et pathologique.
LE VIEILLISSEMENT CÉRÉBRAL
!Peut-on définir un vieillissement cérébral normal ? Comme tout organe
biologique, le cerveau humain vieillit.
Ce vieillissement se met en place dés
la 3ème décade de vie et se caractérise
au plan anatomique par une perte de
substance grise (SG) et de substance
blanche (SB), concomitante à une augmentation du LCR. Ces modifications
sont liées à la perte neuronale, 85 neurones par jour d’après Pakkenberg [9],
une diminution de l’arborisation
dendritique et de la densité synaptique et une démyéli-nisation des fibres nerveuses, responsables d’une
réduction de volume de la SB [10].
Mais certaines régions du cerveau
apparaissent plus vulnérables que
d’autres au processus de vieillissement cérébral [11]. Parmi les hypothèses évoquées à cette "régionalisation" :
· l’hypothèse développementale selon laquelle les structures cérébrales
se développant en dernier seraient
les premières à se détériorer avec l’âge
[11-13],
· l’hypothèse neurochimique, selon
laquelle ce serait le dysfonctionnement spécifique de systèmes de neurotransmetteurs (dopaminergi-que,
cholinergique...) qui serait à l’origine
de la topographie régionale d’atrophie, via les connexions sous corticocorticales [14-17].
Parmi les sujets âgés, certains vont
présenter des troubles mnésiques et/
ou comportementaux, dont l’étiologie n’est pas univoque, surtout au
début : simple trouble mnésique
"physiologique" ou précurseur d’une
pathologie neurodégénérative ? Trouble cognitif d’origine dépressive ou
lié à une démence frontotemporale
débutante ? Or la prise en charge
optimale des patients suppose une
discrimination précise entre vieillissement normal et vieillissement pathologique.
PLACE DE LA NEUROIMAGERIE DANS L’ÉTUDE
DU VIEILLISSEMENT NORMAL
ET PATHOLOGIQUE
Imagerie morphologique
L’atr
ophie cérébr
ale
’atrophie
cérébrale
L’ atr
ophie cérébr
ale et le vieillisseatrophie
cérébrale
ment normal
Grâce à son excellent pouvoir discriminant tissulaire et sa haute résolution (<1mm) l’IRM est l’examen morphologique de référence pour
évaluer l’atrophie. Les premières études ont porté sur des études transversales, avec délimitation manuelle
de régions d’intérêt au niveau des
structures cérébrales [18]. Il a ainsi
été montré que le volume cérébral
diminuait alors que les espaces
péricérébraux (LCR) augmentaient
avec l’âge [19,20]. Mais il s’agissait de
méthodes manuelles, opérateur dépendant, très lourdes et trop peu sensibles pour détecter de petites modifications. Récemment des techniques automatisées, comme l’approche VBM (Voxel Based Morphometry), ont été développées, augmentant considérablement la sensibilité
de la mesure d’atrophie focale [1].
C’est ainsi que, en combinant les
mesures manuelles et automatiques,
Sowell et coll. ont montré que les
différentes régions du cerveau perdaient du volume à des vitesses différentes et de manière non linéaire
[13]. En particulier le cortex préfrontal
s’atrophierait plus rapidement que les
autres régions. Sur un groupe de 465
personnes normales, âgées de 18-79
ans, Good et coll. ont montré qu’il
existait une diminution linéaire de la
SG dans l’insula, les gyri pariétaux
supérieurs, le cortex cingulaire et
central alors que les structures temporales internes étaient peu affectées
par l’âge [21]. Parallèlement, cette
même équipe a montré qu’il existait
également une atrophie de la SB au
niveau frontal, des radiations optiques, des bras postérieurs de la capsule interne alors que la SB frontale
postérieure, temporale droite et cérébelleuse était relativement préservée. Ces modifications structurelles
de la SB sont particulièrement bien
étudiées par l’imagerie des tenseurs
de diffusion (voir § "les anomalies
des fibres nerveuses").
Dans une étude longitudinale, ou les
sujets sont leur propre témoin, plusieurs études ont montré que cette
atrophie avait un rythme de 0,2% par
an à l’âge de 30-50 ans puis 0,3 à 0,5%
entre 70 et 80 ans [22,23].
En conclusion, malgré quelques discordances entre les études, on admet
aujourd’hui que le cerveau normal,
(SG et SB) perd inexorablement du
volume avec l’âge et ce d’autant plus
vite qu’il existe des facteurs de
comorbidité et que l’âge augmente.
Cette perte n’est pas homogène dans
tout le cortex, le cortex préfrontal
étant le plus atteint.
L’atr
ophie cérébr
ale et le vieillisse’atrophie
cérébrale
ment pathologique
Par rapport au sujet âgé normal, il
existe des différences à la fois "qualitatives et quantitatives" dans la vitesse
et la localisation de l’atrophie.
Atrophie et maladie d’Alzheimer
Si on considère l’atrophie cérébrale
comme le témoin de la destruction
neuronale, elle est, avec les plaques
amyloïdes et les dégénérescences
neurofibrillaires (DNF), une des caractéristiques de la MA. Comparée à
celle du sujet âgé normal (0,2-0,5%),
cette atrophie est beaucoup plus rapide avec une perte de 2 à 3% par an
[22-24]. En outre, elle est caractérisée
par le fait qu’elle précède l’apparition des symptômes [22-24] et que
son intensité est corrélée au stade de
la maladie [25,26], avec une accélération du processus atrophiant au fur
et à mesure que la maladie progresse
[26].
Les structures temporales internes,
avec notamment le cortex entorhinal
et l’hippocampe, sont le siège des
premières anomalies histopathologiques et de l’atrophie [27-31], classiquement associées à la précocité des
troubles mnésiques [32]. Mais du fait
de la grande variabilité inter-individuelle, plus que la mesure ponctuelle
du volume de ces 2 structures à un
moment donné, c’est la dynamique
temporelle de leur atrophie qui semble plus pertinente pour discriminer
un sujet âgé normal d’un patient débutant une MA [2,3,33-37]. D’après
Du et coll., il semble même que ce
soit surtout l’analyse du cortex
entorhinal qui soit particulièrement
pertinente puisque ces auteurs ont
trouvé une perte de 7.1 ± 3,2% par an
contre "seulement" 5,9 ± 2,4% pour
l’hippocampe, comparé à un groupe
de sujets âgés normaux dont l’atrophie était respectivement de 1,4 ± 2%
et 0,8 ± 1,7% [27].
Toutefois, cette atrophie du système
limbique ne semble pas univoque et
c’est probablement une accélération
du processus "atrophiant" physiologique de l’ensemble du cerveau qui
est caractéristique de la MA. Ainsi,
après le cortex enthorhinal et l’hippocampe, elle s’étend progressivement au gyrus cingulaire post, au
précuneus puis au cortex temporo
pariétal au fur et à mesure que la
maladie progresse et finit par atteindre la totalité du cortex à l’exception
du cortex sensorimoteur, occipital et
du cervelet [38,39] . Une atrophie du
noyau caudé et du thalamus a également été décrite dans les stades avancées de la maladie [37].
Dans un avenir proche et dès lors que
des traitements spécifiques existeront, on peut imaginer que des imageries morphologiques sériées, comparées à une imagerie de référence
et couplées à des tests neuropsychologiques permettront de "dépister" et traiter précocement les patients à risque de déclin cognitif.
Atrophie et dégénerescences
frontotemporales
Dans les DFT, l’atrophie cérébrale présente un profil relativement spécifique, avec une atrophie légère de l’hippocampe, sévère du cortex frontal et
très sévère du cortex temporal [4].
Elle est souvent asymétrique, avec une
prédominance gauche, en particulier
dans le lobe temporal. Concernant le
diagnostic différentiel entre MA et
DFT, il ne semble pas que l’analyse
de la progression de l’atrophie cérébrale globale soit pertinente [40] ; par
contre l’analyse de la topographie de
l’atrophie permettrait de les distinguer avec une atteinte rapidement
diffuse dans la MA aux stades avancés alors qu’elle reste plus longtemps
localisée avec une latéralisation gauche plus nette dans la DFT [40-42].
Atrophie et démence à corps de Lewy
Seconde cause des démences dégénératives après la MA, la DCL s’accompagne elle aussi d’une atrophie cérébrale, mais moins importante que
celle rencontrée chez les patients atteints de MA. La DCL se différencierait de la MA par une atrophie moins
marquée du lobe temporal, de l’hippocampe et de l’amygdale [43,44].
Les hypersignaux de la substance
blanche
Un faisceau d’arguments suggère que
les facteurs de risques vasculaires
seraient également des facteurs de
risques de démences, en particulier
de la MA [45]. Les hypersignaux de la
substance blanche (HSB) détectés en
573
IRM, marqueurs de troubles vasculaires focaux, ne constituent pas un signe pathognomonique de démence,
mais leur accumulation, en particulier dans les parties postérieures du
cerveau pourrait être un facteur de
mauvais pronostic [46-48].
En pratique clinique, la présence de
larges et nombreux HSB oriente vers
une démence vasculaire, plutôt
qu’une démence neurodégénérative
primitive. Il nous faut cependant souligner que pour certains auteurs la
frontière entre les deux types de démences est de plus en plus floue [48].
Les anomalies des fibres nerveuses
Des séquences d’IRM pondérées en
diffusion ont la particularité d’être
sensibles aux mouvements macroscopiques de l’eau extracellulaire.
Dans la substance grise, la diffusion
de l’eau se fait dans toutes les directions de l’espace, de manière isotrope,
alors que dans la substance blanche,
elle est "guidée" par la myéline, dans
la direction imposée par les fibres
nerveuses de gros calibre, de manière
anisotrope. Deux mesures réalisées
lors d’une imagerie dite du tenseur
de diffusion, le coefficient apparent
de diffusion (ADC) qui est une mesure quantitative moyenne du phénomène de diffusion et la fraction
d’anisotropie (FA) qui mesure le degré d’organisation des faisceaux de
substance blanche, constituent des
marqueurs indirects de l’intégrité des
fibres nerveuses. On parle alors de
connectivité anatomique [49].
Cette approche d’imagerie a permis
de mettre en évidence des altérations
de la microstructure de la substance
blanche au cours du vieillissement
avec une perte de l’homogénéité
d’orientation des fibres [50]. Cependant ce déclin de l’organisation des
fibres nerveuses n’est pas homogène
sur la totalité du cerveau : le lobe frontal, la partie postérieure de la capsule
interne et le genou du corps calleux
sont particulièrement sensibles [51].
Plusieurs études suggèrent une
destructuration de faisceaux spécifiques dans la MA, en particulier le
fasciculus longitudinal supérieur et
le cingulum postérieur alors que le
574
faisceau pyramidal est épargné [52].
De plus, des corrélations ont été mise
en évidence 1- entre paramètres de
diffusion et performance cognitive et
ce d’autant plus que le déclin cognitif est important [53] ; 2- entre paramètres de diffusion, atrophie hippocampique et performances cognitives
[54]. L’ensemble de ces données
suggérent que les lésions des fibres
nerveuses participent aux déficits cognitifs des patients.
Ces lésions des connections anatomiques pourraient constituer le substratum anatomique des phénomènes
de déconnection évoqués dans la
genèse de certains troubles cognitifs
de la MA. Ainsi l’apparente contradiction selon laquelle les fonctions exécutives sont précocement altérées
dans la MA, alors que le cortex frontal, très impliqué dans ces processus
cognitifs, a un métabolisme au repos
normal pourraient trouver une explication. En effet les réseaux neuronaux
impliqués dans ces fonctions cognitives pourraient être désorganisés,
non pas à la suite d’une lésion focale
du lobe frontal, mais suite à une altération de la communication antéropostérieure au sein du réseau.
En conclusion, on retiendra
1) qu’aucune modalité d’imagerie
morphologique ne peut être retenue
comme un standard du diagnostic de
MA à l’échelon individuel. En effet les
travaux discutés dans ce chapitre s’intéressent à des cohortes et sont fondamentaux pour la compréhension
des mécanismes du vieillissement
normal et des démences, mais les
données morphologiques dont on
dispose ne permettent pas de s’affranchir de la grande variabilité individuelle, limitant la valeur diagnostique
de cette imagerie ;
2) que pour interpréter correctement
une imagerie cérébrale morphologique chez un sujet âgé dément, il faut
d’abord bien connaître les modifications neuro-anatomiques complexes
liées au vieillissement cérébral normal ; 3- se rappeler qu’on peut « passer à côté » de petites modifications
structurelles du fait d’un « continuum
évolutif » entre vieillissement normal
et pathologique [55].
Imagerie fonctionnelle
Imagerie du métabolisme et de la
perfusion cérébrale
Les modifications structurelles, globales et régionales, décrites dans le
chapitre précédent ont des répercussions sur le fonctionnement cérébral.
Celui-ci peut être étudié par différentes techniques d’imagerie dont la Tomographie par Emission de Positons
(TEP) et l’IRM fonctionnelle (IRMf). La
Tomographie par Emission Monophotonique (TEMP), d’utilisation plus
courante que la TEP, apportent toutefois des informations limitées à
l’étude de la perfusion cérébrale.
L’activité cérébrale de base peut être
mesurée au repos soit par l’utilisation
de 18FDG pour le métabolisme du glucose soit par l’utilisation d’eau marquée à l’oxygène 15. De nombreuses
études ont montré un déclin global
avec l’âge de la consommation de
glucose et du débit sanguin cérébral
[56,57] avec une diminution évaluée
à 0,35% par an pour des sujets âgés
de 21 à 75 ans [58]. Régionalement,
cet hypométabolisme est principalement localisé dans le lobe frontal, le
gyrus cingulaire antérieur, le cortex
orbito-frontal et l’insula avec un recouvrement des régions bordant
l’insula [57]. Toutefois, cette diminution ne parait pas aussi évidente. En
effet l’un des principaux problèmes
d’interprétation des données TEP concerne "l’effet de volume partiel" lié à
la résolution intrinsèque des caméras TEP (environ 10 mm). Or nous
avons vu plus haut que ces régions
étaient justement le siège d’une atrophie préférentielle qui peut donc être
responsable, au moins en partie, de
l’hypométabolisme observé. Il est
donc important de corriger cet effet
de volume partiel en intégrant les
données anatomiques aux données
de l’imagerie fonctionnelle . Dans ces
conditions, Meltzer et coll. n’ont pas
trouvé d’influence de l’âge sur le
débit sanguin cérébral [59].
Dans le vieillissement pathologique,
les imageries métabolique (18FDGTEP) et perfusionnelle (99mTc-HMPAOTEMP ou 99mTc-ECD-TEMP) sont sensiblement identiques et mettent en
évidence des profils relativement
spécifiques de chacune des démences neurodégénératives, ce qui peut
être très utile pour leur diagnostic
précoce et surtout différentiel (pour
revues, [60,61]).
Dans la MA, on observe classiquement une baisse du métabolisme et
de la perfusion dans le cortex
temporo-pariétal et cingulaire postérieur aux phases précoces, puis plus
tardivement dans le cortex frontal
[62]. Par contre, le cortex primaire,
sensorimoteur et visuel, ainsi que les
noyaux gris centraux sont relativement préservés. Cette hypoactivité est
assez fréquemment asymétrique au
début. Quant à l’atteinte pariétale, elle
parait mieux corrélée à la sévérité de
la maladie que l’atteinte temporale. En
outre, chez les patients MCI, plusieurs
auteurs ont montré qu’il existait des
anomalies précessives de la symptomatologie démentielle, avec un
hypométabolisme dans le cortex temporal interne [63], une hypo-perfusion
dans l’hippocampe, le cortex
cingulaire, le noyau dorso médian et
antérieur du thalamus [64].
Chez les patients atteints de DFT, l’atteinte du cortex frontal, temporal
antérieur et temporo mésial est plus
précoce ou en tout cas plus sévère
que l’atteinte postèrieure lorsque
celle-ci existe [65].
Dans la DCL, les anomalies du métabolisme et de la perfusion sont très
comparables à celles de la MA, ce qui
rend la discrimination entre ces deux
démences parfois délicates sur la base
de l’imagerie fonctionnelle [66,67].
Seul un hypométabolisme plus marqué du cortex occipital, retrouvé chez
les patients atteints de DCL, peut aider
au diagnostic différentiel entre ces
deux pathologies [6].
En conclusion, il existe actuellement
un consensus sur l’intérêt de l’imagerie métabolique et perfusionnelle
dans le diagnostic différentiel des
démences neurodégénératives aux
stades précoces. Il nous faut cependant souligner l’importance d’un traitement d’images associant données
anatomiques (superposition d’images
avec TDM ou IRM) et quantification
pour augmenter la contribution de
l’imagerie isotopique au diagnostic,
à l’échelle d’un patient et non d’un
groupe de sujets.
Imagerie neurochimique
Dysfonctionnement des systèmes de
neurotransmetteurs et imagerie
neurochimique
Les études histo-chimiques postmortem s’accordent à montrer que
l’activité cholinergique centrale est
considérablement réduite dans les
stades tardifs de MA, avec une diminution significative des taux
d’acétylcholinestérase et d’acétyltransférase de 50% [68] à 90% [69]. Les
études des stades plus précoces sont
cependant plus contradictoires.
Dekosky et coll. [70] ne montrent une
réduction de l’activité de l’acétylcholine transférase que dans des stades
tardifs de MA mais pas dans des stades démentiels légers à modérés. Les
résultats obtenus dans cette étude sur
les sujets présentant des troubles
cognitifs (Mild Cognitive Impairment
ou MCI), montrent même une sur-expression dans le cortex frontal supérieur et dans l’hippocampe, suggérant
que le système cholinergique est capable de réponses compensatoires
dans les stades très précoces. En ce
qui concerne les stades légers à modérés de MA, les résultats postmortem de Dekosky et coll. [70] sont
cependant en contradiction avec les
données des premières études d’imagerie in vivo de la neurotransmission
cholinergique [71,72].
Plusieurs traceurs ont été utilisés
pour visualiser le système cholinergique au niveau pré- et postsynaptique [73]. Dans la MA, Kuhl et
coll. [74] ont trouvé dans les stades
précoces, en utilisant le [11C]PMP,
(marqueur de l’acétylcholinestérase),
et le [123I]IBVM, (marqueur des transporteurs vésiculaires présents dans
les terminaisons cholinergiques), des
diminutions significatives des deux
types d’activités dans le cortex cérébral, respectivement de 30% et de 40%,
sans atteinte du striatum. Récemment
Herholz et coll. [75] ont montré que
les taux d’acétylcholinestérase, visualisée en TEP par le marqueur MP4A,
étaient significativement réduits dans
l’amygdale et le cortex cérébral, mais
qu’ils étaient préservés dans le noyau
basal de Meynert, suggérant que les
modifications du système cholinergique sont précoces et qu’elles sont
intrinsèquement liées au processus
pathologique et non pas seulement
la conséquence de la neurodégénérescence du noyau de Meynert.
Dans la DCL, la neurotransmission
cholinergique corticale présente des
dysfonctionnements plus importants
que dans la MA [76], et les troubles
de la conscience caractéristiques de
la DCL pourraient être liés à une atteinte cholinergique. Dans le thalamus, une structure très impliquée
dans la régulation de l’état de conscience, il existe une sous-expression
des récepteurs nicotiniques chez des
patients atteints de DCL sans trouble
de la conscience, comparativement
aux contrôles et aux patients avec
troubles de la conscience [77,78]. Il
existe en outre, une diminution des
récepteurs nicotiniques dans le
striatum des sujets atteints de DCL
parallèle à la diminution de fixation
du transporteur de la dopamine
[41,79,80,81], alors qu’aucune atteinte dopaminergique n’a pas été
mise en évidence dans la MA [82,83].
La disponibilité de traceurs des systèmes dopaminergiques et cholinergiques, et la distribution différente de
leur atteinte dans ces deux pathologies, constituent un atout pour ce
type d’imagerie pour le diagnostic
différentiel entre MA et DCL.
Physiopathologie des démences et
imagerie moléculaire spécifique
Si comme nous l’avons signalé, des
anomalies morphologiques et fonctionnelles sont retrouvées dans les
stades précoces, voire prédémentiels
des démences, les données postmortem concernant les plaques
amyloïdes et les DNF dans la MA, les
corps de Lewy dans la DCL, la
phosphorylation anormale de la protéine Tau dans la DFT suggèrent que
des anomalies biochimiques apparaissent très précocément dans l’évolution de ces démences [28,41,84,85].
On mesure ainsi tout l’intérêt d’une
imagerie moléculaire in vivo spécifique de chacune des démences, aussi
bien pour un diagnostic précoce
qu’un diagnostic différentiel ou pour
575
l’évaluation de l’efficacité thérapeutique d’un traitement. Actuellement,
seul des traceurs des plaques
amyloïdes ont été proposés et les résultats préliminaires sont très encourageants [86,87].
En conclusion, ces techniques d’imagerie, encore à la frontière entre recherche clinique et diagnostic sont
très prometteuses et pourraient largement contribuer dans un avenir proche 1- à une meilleure compréhension de l’évolution des démences ; 2parce qu’elles peuvent être interprétée à l’échelle individuelle, à une
meilleure prise en charge thérapeutique grâce à un diagnostic plus précoce. Cependant, il nous faut, là encore, souligner la nécessité de systèmes de traitement d’images incluant
la superposition des images fonctionnelles et morphologiques afin de localiser précisément les lésions et de
méthodes de quantification du signal,
puisque beaucoup de ces anomalies
sont également présentes dans le cerveau de sujets âgés sains, mais en
moindre quantité.
Imagerie d’activation cérébrale
L’avènement et l’évolution rapide des
techniques d’imagerie fonctionnelle
a ouvert la voie à l’exploration dynamique des processus cérébraux, de
manière non invasive et à l’échelle de
l’individu. Elles ont permis d’accéder
à un niveau de description pertinent
qui concerne les corrélats neuronaux
des fonctions cognitives, c’est-à-dire
d’ensemble neuronaux interconnectés, largement distribués et organisés
en réseaux. L’Imagerie fonctionnelle
par Résonance Magnétique (IfRM) [88],
parce qu’elle mesure une réponse
hémodynamique à une activation neuronale (réponse physiologique établie
en 1890 par Roy et Sherrington) permet de mettre en évidence des zones
activées lors de la réalisation d’une
tâche donnée comparativement à des
périodes de "repos". C’est ainsi que
des "cartes d’activation cérébrale" ont
été établies et des corrélats anatomiques des grandes fonctions proposés.
Deux types de modification ont pu
être mise en évidence au cours du
vieillissement normal, mais égale-
576
ment en situation pathologique :
· une modification des réseaux neuronaux impliqués dans la réalisation
de tâches cognitives, avec le plus souvent un recrutement majoré du cortex préfrontal dorsolatéral. Celui-ci,
très associé aux processus attentionnels, pourrait révéler une augmentation de la charge attentionnelle chez
les sujets âgés en relation avec une
difficulté accrue de la tâche [89]. Dans
des tâches de mémoire, chez des patients atteints de MA, des réseaux de
compensation plus complexes, impliquant là encore le cortex dorsolatéral
préfrontal ont pu se développer dans
les stades précoces de la maladie, atténuant ou masquant les déficits cognitifs [90-93]. Des études récentes
ont révélées la mise en place très précoce de ces réseaux de compensation, chez des sujets à risque génétique asymptomatiques, porteurs homozygotes de l’allèle APOE e4 dans
une tâche de mémoire épisodique ou
chez des sujets MCI, dans une tâche
d’attention [94,95].
· une modification des caractéristiques de la réponse hémodynamique
avec une diminution de son intensité
et un allongement du délai de réponse apparaît dans le vieillissement
normal [96-98]. Ces altérations de la
réponse hémodynamique à une stimulation neuronale sont augmentées
chez les sujets MCI par rapport au
sujets témoins, et encore majorées
chez les sujets atteints de MA [96-98].
En conclusion, si l’apport de l’imagerie d’activation est fondamental en
recherche clinique, sa contribution
au diagnostic pourrait être limité par
la variabilité interindividuelle dans le
traitement des processus cognitifs.
EXISTENT-T-IL DES FACTEURS
D’IMAGERIE PRÉDICTIFS
D’UN VIEILLISSEMENT
À RISQUE DE DÉMENCE ?
!Le défi serait bien évidemment de
pouvoir dépister les patients à risque
de démence, avant même l’apparition
des premiers troubles cliniques. La
plupart des travaux présentés lors du
56ème Congrés de l’AAN ont ainsi por-
tés sur la détermination de facteurs
prédisposants au risque de démence
chez des sujets âgés asymptomatiques.
Sa fréquence élevée, 60 à 70 % des
démences séniles [99], l’existence de
populations de sujets à haut risque
de développer une démence de type
Alzheimer (les sujets porteurs de l’allèle e4 de l’apolipoprotéine ou APOE)
et les sujets âgés présentant des troubles cognitifs (MCI), ont fait de cette
pathologie un "modèle" pour l’étude
des facteurs prédictifs de survenue
de la démence. Plusieurs "marqueurs" d’imagerie ont ainsi été proposés.
Les marqueurs morphologiques
!Deux anomalies morphologiques
semblent prédictives d’une dégradation cognitive rapide et d’une évolution vers la MA :
· l’atrophie cérébrale localisée aux
cortex entorhinal et hippocampique
et surtout sa dynamique temporelle.
Les quelques études menées chez
des patients atteints de MA révèlent
une dynamique de l’atrophie plus
rapide que dans le vieillissement
normal, avec un pattern précis, affectant en priorité l’hippocampe et le
cortex entorhinal et différent des
autres démences neurodégénératives
(cf § "l'atrophie cérébrale"). Il apparaît que 1) une atrophie "excessive"
du lobe temporal moyen est prédictive d’un déclin cognitif associé à une
MA ; 2) chez des sujets MCI qui convertissent en MA, la progression de
l’atrophie est significativement plus
rapide dans ces régions que chez les
sujets qui restent stables ou dans le
vieillissement normal. Enfin, ces anomalies morphologiques pourraient
précéder l’apparition des symptômes
[3,100,101]. Une atrophie corticale
localisée à l’hippocampe est également retrouvée chez les sujets homozygotes porteurs de l’allèle APOE e4
[102].
· la présence d’hyper signaux de la
substance blanche (HSB) considérée
comme le témoin d’une pathologie
vasculaire sous-jacente. Différentes
études ont suggérées que l’étendue
et /ou la localisation, en particulier
postérieure, des HSB pouvaient être
prédictives d’un déclin cognitif et de
l’évolution vers une démence [4648,103].
Les marqueurs fonctionnels
!Comme pour l’atrophie cérébrale,
c’est une hypoperfusion ou un
hypométabolisme localisés qui sont
prédictifs d’un vieillissement pathologique. Deux régions semblent particulièrement spécifiques : les cortex
temporal et cingulaire postérieur
[7,104-106]. Par ailleurs, des études
en imagerie spectroscopique ont mis
en évidence des réductions de
N acétyl aspartate, un marqueur neuronal, et de choline, un marqueur
membranaire, dans l’hippocampe de
sujets MCI, identiques à celles de sujets déments [107-110].
Chez des sujets porteurs de l’allèle
e4, sans déficit cognitif, Reiman et coll.
[111] retrouve un hypométabolisme
dans les mêmes régions que chez les
patients atteints de MA : précunéus,
cortex cingulaire postérieur, pariétotemporal et frontal. De plus,
l’hypométabolisme, dans ces structures et uniquement dans celles-ci, est
d’autant plus important que le risque
génétique est élevé (hétérozygote vs
homozygote). L’analyse de ces modifications sélectives chez des sujets
sans trouble cognitif pourrait aider à
une identification individuelle des
sujets à haut risque génétique ou non
de développer une MA.
Nous soulignerons toutefois, que
comme pour les lésions anatomopathologiques, ces anomalies ne sont
pas spécifiques du vieillissement pathologique ou d’une démence particulière ; c’est leur densité et leur distribution dans un contexte clinique
ou neuropsychologique qui leur confère une valeur prédictive.
CONCLUSION
Parce qu’elles ne sont pas spécifiques, l’imagerie morphologique et
l’imagerie fonctionnelle métabolique
ne permettent pas, à elles seules, de
poser le diagnostic de démence
neurodégénérative. Par contre, associées à la clinique et aux approches
neuropsychologiques, elles constituent une aide très contributive au
diagnostic. Mais c’est surtout en terme
de diagnostic différentiel qu’elles
sont actuellement les plus contributives. Toutefois les études les plus
récentes suggèrent qu’elles pourraient aussi avoir une valeur prédictive de l’évolution vers une démence,
à un stade pré-symptomatique. De
telles explorations ouvrent la voie à
des prises en charge thérapeutiques
très précoces, donc probablement
plus efficaces.
Cependant, les données cliniques,
physiopathologiques et génétiques
indiquent que les 3 démences
neurodégénératives les plus fréquentes reposent sur des étiologies et des
mécanismes physiopathologiques
différents, ce qui suppose des traitements différents pour chacune d’elles. Par exemple, les anticholineestérasiques sont inefficaces dans la
DFT et les neuroleptiques sont contre-indiqués dans la DCL. Encore
aujourd’hui, le diagnostic définitif ne
peut être que post-mortem, et la mise
en place du traitement le mieux
adapté dans les stades débutants de
la maladie, reste parfois difficile sur
les seuls arguments cliniques et
d’imagerie non spécifique. A ce stade
là, un diagnostic non ambigu serait
grandement facilité par une imagerie
spécifique. L’avenir est certainement
dans l’imagerie moléculaire, qui doit
permettre de visualiser une molécule
spécifique de la voie métabolique
altérée, les plaques amyloïdes ou les
DNF dans la MA, la synucléide dans
la DCL ou l’hyper-phosphorylation
des protéines Tau dans la DFT, une
dénervation dopaminergique dans la
DCL ou bien une dénervation cholinergique de topographie spécifique
dans la DCL ou probablement dans
la MA. Dans ce contexte, Koeppe et
coll. ont montré la supériorité d’une
imagerie pré-synaptique de la transmission dopaminergique sur l’imagerie métabolique dans le diagnostic
différentiel de ces trois démences
neurodégénératives [112].
Normal and pathological aging :
clinical applications of imaging for diagnosis of dementia
With increasing life expectancy across the world, the number of elderly people at risk of
developing dementia is growing rapidly. Thus, progressive neurodegenerative disorders such as
dementia represent a growing public health concern. These diseases are characterized by a progressive loss in most of the cognitive functions. The promise, possibly in a near future, of diseasemodifying therapies has made the characterization of the early stages of dementia a topic of major
interest. The assessment of these early stages is a challenge for neuroimaging studies. In order to
conceive prevention trials, it is of major outcome to fully understand the mechanisms of the cognitive system impairment and its evolution, with a particular reference to the symptomatic pre-dementia
stage, when subjects just begin to depart from normality. In this article we review recent progress
in neuroimaging, and their potentiality for increasing a diagnostic accuracy.
Aging / Neurodegenerative dementia / Neuroimaging
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Imagerie cérébrale du vieillissement normal et pathologique.

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