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Société Française de Rhumatologie
Les Publications sélectionnées
Revue du Rhumatisme 71 (2004) 21-27
La structuromodulation : mise au point
Structure-modifying agents for osteo-arthritis: an update
Pascal Richette *, Thomas Bardin
Fédération de rhumatologie, hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France
Reçu le 18 février 2003 ; accepté le 16 mai 2003
Résumé
La notion de traitement chondroprotecteur ou structuromodulateur a été définie afin d’isoler une classe thérapeutique capable de
prévenir, de stabiliser ou de réparer des lésions arthrosiques. La méthode de référence actuellement utilisée pour l’évaluation d’un effet
structuromodulateur dans la gonarthrose et la coxarthrose est la mesure du pincement de l’interligne articulaire sur des radiographies
standard réétées. Cette mesure peut se faire manuellement ou de manière assistée par ordinateur. Plusieurs techniques radiologiques
ont été décrites pour mesurer la hauteur de l’interligne au compartiment fémorotibial interne de genou et supéro-externe de hanche. La
majorité des études de structuromodulation ont porté sur les molécules dites « anti-arthrosiques d’action lente », actuellement prescrites
pour leur effet symptomatique retardé dans l’arthrose. Si la plupart de ces traitements ont montré des effets in vitro intéressants, aucun
d’entre eux n’a à ce jour prouvé un effet structuromodulateur cliniquement pertinent.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
The terms “chondroprotective” and “structure-modifying” were coined to identify a class of drugs capable of preventing, stabilizing, or
repairing joint damage caused by osteoarthritis. The method of reference for evaluating structure-modifying effects in knee or hip
osteoarthritis is measurement of joint space loss on serial plain radiographs. Joint space width can be measured manually or by a
computer. Several radiological techniques have been described for measuring joint space width in the medial femorotibial compartment
of the knee and the superolateral part of the hip. Most studies of potentially structure-modifying effects evaluated slow-acting drugs for
osteoarthritis, which are currently used for their delayed symptomatic effect in osteoarthritis. Although most of these agents have shown
promising effects in vitro, none has been proven to produce clinically meaningful structure-modifying effects in humans with
osteoarthritis.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Arthrose ; Structuromodulation ; AASAL ; Chondrométrie
Keywords: Osteo-arthritis; Structure-modifying agents; Symptomatic slow-acting drugs for osteo-arthritis; Chondrometry
1. Introduction
L’arthrose est la pathologie articulaire dont la prévalence est la plus élevée en rhumatologie [1]. À ce titre, elle pose des problèmes
sociaux et économiques majeurs : son coût annuel aux États-Unis a en effet été estimé à 15,5 milliards de dollars, soit 3 fois celui de la
polyarthrite rhumatoïde [2]. Ces données expliquent en partie l’importance croissante que l’on accorde à cette maladie et en particulier à
sa prise en charge médicale. Le but des traitements de l’arthrose est idéalement double : soulager la douleur et la gène fonctionnelle
d’une part, ralentir le processus de dégradation cartilagineuse d’autre part. Ce dernier point renvoie à la notion de structuromodulation
[3] définie comme étant la capacité d’un traitement chez l’homme, à retarder, à stabiliser, à prévenir voire à réparer les lésions
arthrosiques [4]. Presque une décennie après la mise au point de cette définition, aucune molécule à ce jour n’appartient de manière
cliniquement pertinente à cette nouvelle classe thérapeutique des médicaments structuromodulateurs. Ces dernières années auront
surtout été marquées dans le domaine de la structuromodulation par les progrès méthodologiques qui permettent actuellement d’avoir
une meilleure idée de l’évaluation anatomique de l’arthrose.
2. Méthodologie requise pour les études de structuromodulation
Les études de structuromodulation peuvent théoriquement être menées en prévention primaire, c’est-à-dire chez des patients sans lésion
cartilagineuse macroscopique, ou en prévention secondaire, c’est-à-dire chez des patients ayant déjà une arthrose constituée [5]. On
attend dans ce cas du traitement qu’il freine l’évolution de la maladie arthrosique. En pratique, c’est le modèle des arthroses
radiologiques et le plus souvent symptomatiques qui est utilisé. L’absence de traitement structuromodulateur de référence implique que
les études soient contrôlées contre placebo, en double insu et randomisées. Compte tenu de la faible évolutivité de l’arthrose, une durée
minimale d’étude de 1 an est préconisée. Afin d’homogénéiser les groupes de patients, l’essai ne doit porter que sur un site articulaire :
la gonarthrose (compartiment fémorotibial interne) et la coxarthrose (supéro-externe) semblent les plus appropriées à étudier [3,4,6].
3. Mesure de l’interligne articulaire
La mesure de la vitesse du pincement de l’interligne articulaire sur des radiographies successives en charge est actuellement la méthode
de référence pour le suivi structural de la gonarthrose et de la coxarthrose [4,7]. La lente évolutivité de l’arthrose (pincement annuel de
0,2 à 0,4 mm pour la coxarthrose et de 0,06 à 0,14 mm pour la gonarthrose) [5,8], la nécessité de reproductibilité et de sensibilité au
changement de la mesure de l’interligne [7,9] posent un double problème : celui de la technique de réalisation du cliché radiographique
d’une part et celui de la mesure de l’interligne articulaire d’autre part.
La mesure de l’interligne peut se faire manuellement (le plus souvent à l’aide d’une loupe grossissante graduée au 1/10 mm, après
repérage du site le plus pincé) [10] ou après digitalisation des films : la mesure est alors faite par ordinateur [11]. La reproductibilité et
la sensibilité au changement de la mesure de l’interligne à la hanche ou au genou avec ces deux méthodes sont bonnes [8,12]. La
mesure de l’interligne coxofémoral se fait sur un cliché pelvien réalisé chez un patient en charge, le membre inférieur en rotation de 15 à
20° avec un rayon incident dirigé vers le bord supérieur de la symphyse pubienne. Cette technique nécessite d’être standardisée car des
variations d’incidence du faisceau radiologique ou de rotation des membres inférieurs peuvent augmenter la variabilité de la mesure de
l’interligne [13].
Pour l’étude de l’interligne aux genoux, plusieurs protocoles ont été décrits [revue in 8]. Le protocole qui a été le plus souvent utilisé est
le cliché conventionnel antéropostérieur en charge, genoux en extension complète plaqués contre la cassette radiographique. Cette
technique a cependant montré ses limites car elle ne contrôle pas assez précisément d’éventuelles variations de positionnement du
patient, de distance focale (normalement de 100 cm) ou d’incidence du rayon X. En effet, des variations de ces paramètres peuvent de
manière artéfactuelle modifier les résultats de la mesure de l’interligne articulaire sur des clichés successifs [14–16]. C’est en particulier
le cas du degré d’extension du genou. Chez un même patient, l’interligne fémorotibial peut apparaître plus épais sur un cliché en
extension complète par comparaison à une mesure faite sur un cliché en semiflexion [17]. Il donc très probable qu’une thérapeutique
antalgique, en facilitant l’extension du genou, pourra par ce simple fait majorer la hauteur de l’interligne articulaire sur un cliché
conventionnel. C’est ce que suggère une étude longitudinale récente qui a mis en évidence qu’une diminution de la douleur dans la
gonarthrose s’accompagne d’une augmentation de la hauteur de l’interligne fémorotibial mesuré sur un cliché en extension. En revanche
et chez les mêmes patients, aucune variation n’est observée lorsque la mesure est faite sur un cliché en semiflexion [18].
L’assistance fluoroscopique permet d’augmenter la reproductibilité de la mesure de l’interligne sur des clichés successifs. Elle est utilisée
pour le cliché dit en semiflexion (rayon antéropostérieur, flexion de 7–10°) [19] et pour le shuss Lyonnais (rayon postéro-antérieur,
flexion de 20–30°) [20]. Les contraintes matérielles et économiques inhérentes à l’utilisation de la fluoroscopie ont fait développer
d’autres protocoles non assistés en flexion mais dont on ne connaît pas encore parfaitement bien les performances longitudinales [21–
23].
Au total et compte tenu des insuffisances de données sur les performances respectives de ces techniques en flexion, il apparaît
actuellement qu’aucune technique de mesure n’est réellement satisfaisante pour les études de structuromodulation dans la gonarthrose
[8].
4. Arthroscopie
L’utilisation d’un arthroscope de petit calibre (chondroscopie) permet d’apprécier directement l’importance des lésions arthrosiques au
genou et d’établir un score de sévérité [24]. Si cette technique est validée pour une évaluation structurale à un an, elle reste
difficilement utilisable dans des études de structuromodulation du fait de son coût et de son caractère invasif. Elle se limite de plus à
l’étude de la gonarthrose.
5. Classification des anti-arthrosiques
Les traitements de l’arthrose sont, depuis la conférence de consensus de l’Osteoarthritis Research Society (OARS) de 1996 classés en 2
catégories [4]. Les thérapeutiques symptomatiques, qui ont une action sur l’antalgie et sur la fonction articulaire. Elles peuvent être:
●
●
d’action rapide : ce sont les antalgiques et les antiinflammatoires non stéroïdiens ;
d’action retardée : ce sont les anti-arthrosiques symptomatiques d’action lente (AASAL) pour lesquels une efficacité rémanente, le
plus souvent modeste, après un délai d’action de plusieurs semaines a été démontrée [25–27]. Peuvent être étudiés dans cette
catégorie : les glycosaminoglycanes peptides et polysulfatés, les insaponifiables de soja et d’avocat, la diacerhéine, la
glucosamine sulfate, l’oxacéprol, la chondroïtine sulfate et l’acide hyaluronique. En France, les glycosaminoglycanes peptides et
polysulfatés ont été retirés de la vente, et la glucosamine sulfate n’est pas disponible.
Les thérapeutiques structuromodulatrices : aucun médicament n’appartient à ce jour à cette catégorie. Les études de
structuromodulation n’ont porté de façon presque exclusive que sur les AASAL.
6. Études in vitro et in vivo chez l’animal
In vitro la plupart desAASAL ont la capacité d’augmenter l’expression de gènes codant pour certaines protéines matricielles ou
d’augmenter le turn-over des protéoglycanes. C’est le cas de la glucosamine sulfate [28], de la chondroïtine sulfate (CS) [29] et de
l’acide hyaluronique [30]. La diacerhéine diminue la sécrétion d’IL1b et la production de monoxyde d’azote induite par cette cytokine
[31]. Les extraits de soja ainsi que la diacerhéine augmentent l’expression du TGFb [32,33]. La glucosamine sulfate diminue l’activité de
certaines métalloprotéases [34]. In vivo, dans des modèles d’arthroses expérimentales chez l’animal, la chondroïtine sulfate, la
diacerhéine, les insaponifiables et le glycosaminoglycane peptide ont la capacité de diminuer la perte en protéoglycanes et/ou les lésions
histologiques d’arthrose [35–38]. Ces données expérimentales ne peuvent en aucun cas préjuger d’une action structuromodulatrice in
vivo chez l’homme. Elles ne peuvent qu’apporter des éléments de compréhension quant à un éventuel effet chondroprotecteur.
7. Études in vivo chez l’homme
7.1. Le glycosaminoglycane peptide
L’évaluation des capacités de cet extrait de cartilage a d’abord été faite dans une étude ouverte, non randomisée, qui a comparé après 5
ans d’évolution, le pincement de l’interligne articulaire de 50 gonarthroses sous glycosaminoglycane peptide (Rumalon®) à 50
gonarthroses sous glycosaminoglycane polysulfaté (Artéparon®). Ce travail met en évidence une diminution du pourcentage de
pincement dans le groupe Rumalon® par comparaison au groupe Artéparon® [39]. Une seconde étude longitudinale sur 10 ans contre
placebo a étudié l’effet du Rumalon® sur le pincement de l’interligne articulaire de 110 coxarthroses. La diminution est significative à
l’issue de l’étude (p = 0,005), mais est difficilement interprétable du fait du nombre très élevé de perdus de vue (50 %) [39].
Finalement, cet hypothétique effet structuromodulateur du Rumalon® observé à la hanche et au genou a été récemment infirmé par une
étude randomisée, contrôlée contre placebo en double aveugle, portant sur 277 gonarthroses et 117 coxarthroses. À cinq ans, aucune
diminution significative du pincement de l’interligne n’est observée au genou (p = 0,68) ou à la hanche (p = 0,53) [40].
7.2. Le glycosaminoglycane polysulfaté
L’Artéparon® a fait l’objet de 2 essais contrôlés en double insu, avec évaluation radiologique du pincement de l’interligne chez 82
gonarthrosiques dans un cas, et évaluation arthroscopique de lésions chondromalaciques de rotule dans l’autre cas. La première étude,
ne retrouve pas de différence significative entre les 2 groupes [41], alors que la seconde montre une amélioration anatomique chez 8
patients sur 13 traités, contre 3 sur 13 dans le groupe témoin [in 42]. Le faible nombre de patients inclus rend les résultats de cette
étude difficilement interprétables.
7.3. Les insaponifiables de soja et d’avocat
Une étude contrôlée, en double aveugle, prospective a mesuré par chondrométrie manuelle la diminution de hauteur de l’interligne
articulaire après 2 années d’évolution chez 163 coxarthroses symptomatiques [43]. Pour 108 des patients initialement inclus (55 patients
sous Piasclédine® et 53 sous placebo), on dispose d’une radiographie faite après 2 de traitement. L’étude sur l’effectif global n’a pas mis
en évidence de diminution significative du pincement de l’interligne dans le groupe traité. En revanche, une différence significative
apparaît lors de l’analyse du sous-groupe de patients ayant un interligne à l’inclusion inférieur à 2,45 mm : le pincement est 2 fois plus
faible chez les patients ayant pris les insaponifiables (–0,43 ± 0,51 mm) par comparaison au groupe placebo (–0,86 ± 0,62 mm ; p =
0,01). Ce résultat suggère que la Piasclédine® puisse avoir un effet structuromodulateur sur les seules coxarthroses sévères. Cependant,
le caractère méthodologiquement contestable de cette analyse a posteriori limite l’interprétation de ses résultats. Ce travail pilote devra
donc être complété par une étude portant sur des coxarthroses de diverses sévérités structurales définies avant l’inclusion.
7.4. La Diacerhéine
L’étude Échodia a comparé la diacerhéine au placebo chez 507 patients souffrant de coxarthrose dans un essai randomisé en double
aveugle, sur une durée de 3 ans [44]. L’évaluation a porté sur la mesure digitalisée de l’interligne articulaire. L’analyse en intention de
traitement (ITT) sur la population globale n’a pas montré de différence significative d’évolution du pincement annuel de l’interligne dans
le groupe traité par comparaison au groupe placebo. En revanche, l’analyse des compléteurs a mis en évidence une différence
significative intergroupe en faveur de la diacerhéine (–0,23 ± 0,23 mm dans le groupe placebo, –0,18 ± 0,25 mm dans le groupe Art
50®, p = 0,042). De plus, le pourcentage de patients ayant présenté durant l’étude une diminution certaine de la hauteur de l’interligne
(plus de 0, 5 mm, c’est-à-dire supérieure à l’erreur de mesure comptée pour 2 écarts type de la reproductibilité intra-observateur) est
plus faible dans le groupe diacerhéine par comparaison au groupe placebo (50,7 % vs 60,4 %, p = 0,036) [44]. Ces résultats doivent
être interprétés en tenant compte du grand nombre de sorties d’étude (n = 238, soit 47 %) en partie dû aux effets indésirables digestifs
de la diacerhéine.
7.5. La glucosamine sulfate
Elle a fait l’objet de 2 études de structuromodulation dans la gonarthrose. La première randomisée et contrôlée contre placebo, a inclus
106 patients dans chaque groupe [45]. La glucosamine a été administrée à la dose de 1,5 g/j. L’évaluation du pincement de l’interligne à
3 ans a été faite à la fois par analyse digitalisée (hauteur moyenne de l’interligne) et manuellement (hauteur de l’interligne au point le
plus pincé) sur des clichés en extension des 2 genoux. La perte de hauteur moyenne de l’interligne est de 0,31 mm (IC95 % = –0,48 ; –
0,13) à 3 ans dans le groupe placebo et 0,06 mm (IC95 % = –0,22 ; +0,09) dans le groupe glucosamine (p = 0,043 en ITT). La
deuxième étude a été menée par Pavelka et al [46]. Elle a inclus 202 patients randomisés en un groupe placebo et un groupe traité par
glucosamine sulfate 1,5 g/j pendant 3 ans. La chondrométrie a été faite manuellement au site le plus pincé sur un cliché conventionnel
en extension complète. Après 3 ans d’évolution, le groupe traité a un interligne plus épais qu’à l’inclusion : +0,04 mm (IC95 % = –0,06 ;
+0,14), alors que le groupe placebo présente une diminution de l’interligne articulaire de 0,19 mm (IC95 % = –0,29 ; –0,09) (p = 0,001
en ITT). Le nombre de sorties d’étude dans chaque groupe est important, proche de 40 %. Les résultats de ces 2 études concluant à un
effet structuromodulateur de la glucosamine sulfate sont cependant difficilement interprétables compte tenu des limites précédemment
discutées de la technique radiographique utilisée (cliché conventionnel en charge) [47].
7.6. La chondroïtine sulfate (CS)
Une étude pilote menée en double insu a évalué, par mesure digitalisée de l’interligne sur des clichés genoux en extension, l’effet de la
chondroïtine sulfate (800 mg/j) vs placebo dans la gonarthrose. Vingt-trois patients ont été inclus dans chaque groupe. Après un an
d’évolution, la hauteur moyenne de l’interligne diminue de 0,4 mm dans le groupe placebo, alors qu’elle reste stable dans le groupe traité
(p < 0,005). Aucune différence significative n’est trouvée lorsque la mesure de l’interligne est faite au site le plus pincé. Le faible effectif
sur lequel la chondrométrie a été faite (n = 12 dans le groupe placebo, n = 14 dans le groupe CS) limite les résultats de ce travail [48].
Une deuxième étude, rapportée mais non encore publiée [49], a comparé les effets du Chondrosulf® au placebo chez 300 patients ayant
une gonarthrose fémorotibiale interne avec comme critère d’évaluation l’aggravation du pincement maximum de l’interligne mesuré sur 2
clichés radiologiques pris à 2 d’intervalle. La mesure a été réalisée par une méthode semi-automatique à partir de clichés obtenus de
face en Shuss (flexion de 20° et vue postéro-antérieure). Le nombre de sortie d’étude dans chaque bras est de 30 %. En fin d’étude chez
les patients en ITT, la hauteur de l’interligne au site le plus pincé diminue significativement dans le groupe placebo (–0,07 mm, p =
0,05). Dans le groupe des patients traités, la hauteur de l’interligne diminue mais de manière non significative (–0,04 mm, p > 0,05)
laissant supposer une absence d’évolutivité radiologique sous traitement.
7.7. L’acide hyaluronique (AH)
Une étude pilote sur un an, randomisée et contrôlée a été menée avec l’AH (Hyalgan®) dans la gonarthrose avec évaluation
arthroscopique. Trente-neuf patients ont été inclus en début d’étude. Trente-six ont pu être évalués à un an. Le rythme d’injection de
l’AH était de 3 cycles (comprenant 3 injections hebdomadaires), espacés de 3 mois. L’importance des lésions anatomiques, appréciée par
le score de la société française d’arthroscopie, est plus faible dans le groupe traité par comparaison au groupe contrôle (p = 0,05).
Cependant, aucune différence significative n’a été mise en évidence lors de la mesure radiographique du pincement de l’interligne
articulaire [50].
La deuxième étude de structuromodulation avec l’AH a évalué à un an chez 319 patients l’effet du hyalgan® vs placebo sur la hauteur de
l’interligne mesurée sur des clichés de genoux en extension complète. Aucune différence significative n’apparaît lors de l’analyse sur
l’effectif global. En revanche, dans le sous-groupe de patients ayant à l’inclusion une hauteur d’interligne supérieure à 4,6 mm et traités
par hyalgan®, on observe une diminution de hauteur d’interligne (–0,13 mm) inférieure à celle du groupe placebo (–0,55 mm,
p < 0,05) [51]. La technique radiographique limite là encore l’interprétation de ces résultats.
8. Limites actuelles des études de structuromodulation
Aux difficultés métrologiques rencontrées dans les études de structuromodulation s’ajoute le problème de l’interprétation clinique des
observations faites. En effet, quel bénéfice clinique un patient peut-il tirer d’une épargne radiologique de quelques dixièmes de millimètre
de hauteur d’interligne après 3 ans de prise médicamenteuse ? Cela va t–il améliorer à long terme sa fonction, retarder sensiblement ou
éviter la mise en place d’une prothèse ? À ces questions qui n’ont à ce jour pas de réponse s’ajoute le fait qu’aucune des études publiées
[43–45] sauf une avec la glucosamine [46] n’ait pu montrer d’effet corrélé à la fois structural et symptomatique. Cette dissociation
structurosymptomatique qui pourrait en partie s’expliquer par des différences de méthodologie selon le type d’étude (structurale ou
symptomatique) étonne néanmoins et laisse à penser que les effets structuraux observés sont trop modestes pour avoir un
retentissement clinique. L’utilisation seule, comme critère principal d’évaluation, du pincement de l’interligne mesuré sur des
radiographies standard limite les conclusions des études, en particulier aux genoux, pour les raisons déjà évoquées. Il faut aussi noter
que la diminution de hauteur de l’interligne ne traduit pas uniquement des altérations macroscopiques du cartilage. En effet, elle peut
être secondaire aux genoux à un certain degré d’extrusion et de dégénérescence méniscale [52, 53].
C’est la raison pour laquelle un critère clinique d’efficacité de structuromodulation comme le recours à la prothèse apparaît comme
beaucoup plus pertinent mais est déjà limité par les différences de prise en charge sociale selon les pays et par les différences
d’indication d’un chirurgien à l’autre [54]. Pour éviter cet écueil, l’utilisation d’un index composite de décision de pose prothétique est une
solution intéressante mais aucun de ceux disponible n’est validé dans cette indication [55–59].
Enfin, d’autres outils de mesure apparaissent très prometteurs. C’est le cas des marqueurs biologiques de l’arthrose [60–63] et en
particulier ceux reflétant le turn-over (synthèse et dégradation) du collagène de type II qui pourraient être prédictifs de la détérioration
structurale dans la gonarthrose [64,65]. C’est aussi le cas de L’IRM dont l’intérêt est de visualiser et de permettre des mesures
quantitatives du cartilage. Elle semble pouvoir détecter des défects cartilagineux aux genoux avec une précision proche de celle de
l’arthroscopie [66,67]. Cependant ; les difficultés de reproductibilité de ses mesures et les données actuelles divergentes concernant sa
sensibilité au changement [68,69] limitent pour l’instant son utilisation dans les études de structuromodulation.
9. Conclusions
Il n’existe à ce jour aucun traitement médicamenteux ayant clairement prouvé un effet structuromodulateur dans l’arthrose. Les essais
thérapeutiques ayant comme critère principal d’évaluation le pincement articulaire sont rares et de qualité méthodologique parfois
critiquable. De plus, les différences constatées comparativement à un placebo sont si faibles qu’elles sont soit non significatives, soit non
pertinentes cliniquement. En revanche, grâce à ces essais, une expérience a été acquise dans la mise en place et l’évaluation des
traitements potentiellement structuromodulateurs. Cette expérience devrait être sollicitée prochainement et à de nombreuses reprises
grâce au développement de nouvelles molécules (inhibiteurs de cytokines et des voies de signalisation, nouveaux inhibiteurs de
métalloprotéases, inhibiteurs de NO...).
Références
[1] Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, Hirsch R, Helmick CG, Jordan JM, et al. Osteo-arthritis: new insights. Part 1: the disease and its
risk factors. Ann Intern Med 2000;133:635–46.
[2] Felson DT, ZhangY. An update on the epidemiology of knee and hip osteo-arthritis with a view to prevention. Arthritis Rheum
1998;41: 1343–55.
[3] Recommendations for the registration of drugs used in the treatment of osteo-arthritis. Group for the respect of ethics and excellence
in science (GREES): osteo-arthritis section. Ann Rheum Dis 1996;55: 552–7.
[4] Altman R, Brandt K, Hochberg M, Moskowitz R, Bellamy N, Bloch DA, et al. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis : recommendations from a task force of the Osteoarthritis Research Society. Results from a workshop. Osteo-arthritis Cartilage
1996;4:217–43.
[5] Lequesne M, Cadet C. Y a-t-il des anti-arthrosiques chondroprotecteurs ? Preuves exigibles. Thérapie 1998;53:7–16.
[6] Lequesne M, Brandt K, Bellamy N, Moskowitz R, Menkes CJ, Pelletier JP, et al. Guidelines for testing slow acting drugs in osteoarthritis. J Rheumatol 1994;41:65–71.
[7] Vignon E, Conrozier T, Piperno M, Richard S, CarrillonY, Fantino O. Radiographic assessment of hip and knee osteo-arthritis.
Recommendations: recommended guidelines. Osteo-arthritis Cartilage 1999;7:434–6.
[8] Brandt KD, Mazzuca SA, Conrozier T, Dacre JE, Peterfy CG, Provvedini D, et al. Which is the best radiographic protocol for a clinical
trial of a structure modifying drug in patients with knee osteo-arthritis? J Rheumatol 2002;29:1308–20.
[9] Ravaud P, Dougados M. Radiographic assessment in osteo-arthritis. J Rheumatol 1997;24:786–91.
[10] Lequesne M. Chondrometry. Quantitative evaluation of joint space width and rate of joint space loss in osteo-arthritis of the hip. Rev
Rhum Engl Ed 1995;62:155–8.
[11] Conrozier T, Vignon E. Quantitative radiography in osteo-arthritis: computerized measurement of radiographic knee and hip joint
space. Baillieres Clin Rheumatol 1996;10:429–33.
[12] Maillefert JF, Sharp JT, Aho LS, Dougados M. Comparison of a computer based method and the classical manual method for
radiographic joint space width assessment in hip osteo-arthritis. J Rheumatol 2002;29:2592–6.
[13] uleley GR, Duche A, Drape JL, Dougados M, Ravaud P. Measurement of joint space width in hip osteo-arthritis: influence of joint
positioning and radiographic procedure. Rheumatology 2001;40:414–9.
[14] Mazzuca SA, Brandt KD, Katz BP. Is conventional radiography suitable for evaluation of a disease-modifying drug in patients with
knee osteo-arthritis? Osteo-arthritis Cart 1997;5:217–26.
[15] Ravaud P, Auleley GR, Chastang C, et al. Knee joint space width measurement: an experimental study of the influence of
radiographic procedure and joint positioning. Br J Rheumatol 1996;35:761–6.
[16] Ravaud P, Giraudeau B, Auleley GR, Drape JL, Rousselin B, Paolozzi L, et al. Variability in knee radiographing: implication for
definition of radiological progression in medial knee osteo-arthritis. Ann Rheum Dis 1998;57:624–9.
[17] Buckland-Wight C. Current status of imaging procedures in the diagnosis, prognosis and monitoring of osteo-arthritis. Bailleres Clin
Rheumatol 1997;11:727–48.
[18] Mazzuca SA, Brandt KD, Lane KA, Katz BP. Knee pain reduces joint space width in conventional standing anteroposterior
radiographs of osteo-arthritic knees. Arthritis Rheum 2002;46:1223–7.
[19] Buckland-Wright JC, Macfarlane DG,Williams SA,Ward RJ. Accuracy and precision of joint space width measurements in standard
and macroradiographs of osteo-arthritic knees. Ann Rheum Dis 1995;54: 872–80.
[20] Piperno M, Hellio Le Graverand MP, Conrozier T, Bochu M, Mathieu P, Vignon E. Quantitative evaluation of joint space width in
femorotibial osteo-arthritis: comparison of 3 radiographic views. Osteo-arthritis Cart 1998;6:252–9.
[21] Buckland-Wright JC, Wolfe F, Ward RJ, Flowers N, Hayne C. Substantial superiority of semiflexed (MTP) views in knee osteoarthritis: a comparative radiographic study, without fluoroscopy, of standing extended, semiflexed AP, and schuss views. J Rheumatol
1999;26: 2664–74.
[22] Mazzuca SA, Brandt KD, Buckwalter KA, Lane KA, Katz BP. Field test of the reproducibility of the semiflexed metatarsophalangeal
view in repeated radiographic examinations of subjects with osteo-arthritis of the knee. Arthritis Rheum 2002;46:109–13.
[23] Wolfe F, Lane NE, Buckland-Wright C. Radiographic Methods in Knee Osteo-arthritis: A Further Comparison of Semiflexed (MTP),
Schuss-Tunnel, and Weight-Bearing Anteroposterior Views for Joint Space Narrowing and Osteophytes. J Rheumatol 2002;29:2597–601.
[24] Ayral X, Dougados M, Listrat V, Bonvarlet JP, Simonnet J, Amor B. Arthroscopic evaluation of chondropathy in osteo-arthritis of the
knee. J Rheumatol 1996;23:698–706.
[25] Hochberg MC, Dougados M. Pharmacological therapy of osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15:583–93.
[26] Hauselmann HJ. Nutripharmaceuticals for osteo-arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15:595–607.
[27] Ayral X. Injections in the treatment of osteo-arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15:609–26.
[28] Bassleer CT, Rovati L, Franchimont P. Stimulation of proteoglycan production by glucosamine sulfate in chondrocytes isolated from
human osteo-arthritic articular cartilage in vitro. Osteo-arthritis Cartilage 1998;6:427–34.
[29] Bassleer CT, Combal JP, Bougaret S, Malaise M. Effects of chondroitin sulfate and interleukin-1 beta on human articular
chondrocytes cultivated in clusters. Osteo-arthritis Cartilage 1998;6:196–204.
[30] Kawasaki K, Ochi M, UchioY, Adachi N, Matsusaki MJ. Hyaluronic acid enhances proliferation and chondroitin sulfate synthesis in
cultured chondrocytes embedded in collagen gels. Cell Physiol 1999; 179:142–8.
[31] Yaron M, Shirazi I,Yaron. Anti-interleukin-1 effects of diacerein and rhein in human osteo-arthritic synovial tissue and cartilage
cultures. Osteo-arthritis Cartilage 1999;7:272–80.
[32] Boumediene K, Felisaz N, Bogdanowicz P, Galera P, Guillou GB, Pujol JP. Avocado/soya unsaponifiables enhance the expression of
transforming growth factor beta1 and beta2 in cultured articular chondrocytes. Arthritis Rheum 1999;42:148–56.
[33] Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C, Herrouin JF, Bogdanowicz P, Galerra P, et al. Stimulating effect of diacerein on TGF-beta1 and
beta2 expression in articular chondrocytes cultured with and without interleukin-1. Osteo-arthritis Cartilage 1999;7:255–64.
[34] Sandy JD, Gamett D, Thompson V, Verscharen C. Chondrocytemediated catabolism of aggrecan: aggrecanase-dependent cleavage
induced by interleukin-1 or retinoic acid can be inhibited by glucosamine. Biochem J 1998;335:59–66.
[35] Brandt KD, Smith G, Kang SY, Myers S, O’Connor B. Effects of diacerhein in an accelerated canine model of osteo-arthritis.
Osteoarthritis Cartilage 1997;5:438–49.
[36] Uebelhart D, Thonar EJ, Zhang J, Williams JM. Protective effect of exogenous chondroitin 4,6–sulfate in the acute degradation of
articular cartilage in the rabbit. Osteo-arthritis Cartilage 1998;6:6–13.
[37] Cake MA, Read RA, Guillou B, Ghosh P. Modification of articular cartilage and subchondral bone pathology in an ovine meniscectomy
model of osteo-arthritis by avocado and soya unsaponifiables (ASU). Osteo-arthritis Cartilage 2000;8:404–11.
[38] Dean DD, Muniz OE, Rodriquez I, Carreno MR, Morales S, Agundez A, et al. Amelioration of lapine osteo-arthritis by treatment with
glycosaminoglycan-peptide association complex (Rumalon). Arthritis Rheum 1991;34:304–13.
[39] RejholecV. Clinical trials of anti-osteo-arthritic agents. Scand J Rheumatol 1990;81:28–31.
[40] Pavelka K, Gatterova J, Gollerova V, Urbanova Z, Sedlackova M, Altman RD. A 5–year randomized controlled, double-blind study of
glycosaminoglycan polysulphuric acid complex (Rumalon) as a structure modifying therapy in osteo-arthritis of the hip and knee.
Osteoarthritis Cartilage 2000;8:335–42.
[41] Raatikainen T,Vaananen K, Tamelander G. Effect of glycosaminoglycan polysulfate on chondromalacia patellae. A placebo-controlled
1–year study. Acta Orthop Scand 1990;61:443–8.
[42] Lequesne M, Samson M, Maheu E. Que penser des chondroprotecteurs ? (p. 347–360). In: de Seze S, Ryckewaert A, Kahn MF,
Kuntz D, Dryll A, editors. L’actualité rhumatologique 1994. Paris: Expansion Scientifique Française; 1994.
[43] Lequesne M, Maheu E, Cadet C, Dreiser RL. Structural effect of avocado/soybean unsaponifiables on joint space loss in osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 2002;47:50–8.
[44] Dougados M, Nguyen M, Berdah L, Mazieres B, Vignon E, Lequesne M. Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in
hip osteo-arthritis: ECHODIA, a 3–year, placebocontrolled trial. Arthritis Rheum 2001;44:2539–47.
[45] Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E, Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis
progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet 2001;357:251–6.
[46] Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee
osteo-arthritis: a 3–year, randomized, placebo-controlled, doubleblind study. Arch Intern Med 2002;162:2113–23.
[47] McAlindon. Glusamine for osteo-arthritis: dawn of a new era? Lancet 2001;357:247–8.
[48] Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A,Vignon E. Evaluation of oral chondroitin sulfate on the progression of knee
osteoarthritis: a pilot study. Osteo-arthritis Cart 1998;6:39–46.
[49] Mathieu P. Radiological progression of internal femorotibial osteoarthritis in gonarthrosis. Chondroprotective effect of chondroitin
sulfates ACS4–ACS6. Presse Med 2002;31:1386–90.
[50] Listrat V, Ayral X, Patarnello F, Bonvarlet JP, Simonnet J, Amor B, et al. Arthroscopic evaluation of potential structure modifying
activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteo-arthritis of the knee. Osteo-arthritis Cartilage 1997;5:153–60.
[51] Jubb RW, Piva S, Beinat L, Dacre J, Gishen P. Structure modification in osteo-arthritis with intra-articular sodium hyaluronate of
mol.500– 730 KDA [Abstract]. EULAR 2001 congress. OP0008.
[52] Bennett LD, Buckland-Wright JC. Meniscal and articular cartilage changes in knee osteo-arthritis: a cross-sectional double-contrast
macroradiographic study. Rheumatology 2002;41:917–23.
[53] Adams JG, McAlindon T, Dimasi M, Carey J, Eustace S. Contribution of meniscal extrusion and cartilage loss to joint space narrowing
in osteo-arthritis. Clin Radiol 1999;54:502–6.
[54] Dougados M, Gueguen A, NguyenM, et al. Requirement for total hip arthroplasty: an outcome measure of hip osteo-arthritis. J
Rheumatol 1999;26:855–61.
[55] Maillefert JF, Gueguen A, Nguyen M, Berdah L, Lequesne M, Mazieres B, Vignon E, Dougados M. A composite index for total hip
arthroplasty in patients with hip osteo-arthritis. J Rheumatol 2002;29: 347–52.
[56] NIH consensus development panel on total hip replacement. Jama 1995;273:1950–6. 26 P. Richette, T. Bardin / Revue du
Rhumatisme 71 (2004) 21–27
[57] Lequesne M. The algofunctional indices for hip and knee osteoarthritis. J Rheumatol 1997;24:779–81.
[58] Hawker GA, Wright JG, Coyte PC, et al. Differences between men and women in the rate of use of hip and knee arthroplasty. N Engl
J Med 2000;342:1016–22.
[59] Hadorn HC, Holmes AC. Education and debate: the New Zealand priority criteria project, part I: overview. BMJ 1997;314:131–4.
[60] Poole AR. Can serum biomarker assays measure the progression of cartilage degeneration in osteo-arthritis? Arthritis Rheum
2002;46: 2549–52.
[61] Vignon E, Garnero P, Delmas P, Avouac B, Bettica P, Boers M, et al. Recommendations for the registration of drugs used in the
treatment of osteo-arthritis: an update on biochemical markers. Osteo-arthritis Cartilage 2001;9:289–93.
[62] Chevalier X, Conrozier T, Gehrmann M, Claudepierre P, Mathieu P, Unger S, et al. Tissue inhibitor of metalloprotease-1 (TIMP-1)
serum level may predict progression of hip osteo-arthritis. Osteo-arthritis Cartilage 2001;9:300–7.
[63] Garnero P, Rousseau JC, Delmas PD. Molecular basis and clinical use of biochemical markers of bone, cartilage, and synovium in
joint diseases. Arthritis Rheum 2000;43:953–68.
[64] Garnero P, Ayral X, Rousseau JC, Christgau S, Sandell LJ, Dougados M, et al. Uncoupling of type II collagen synthesis and
degradation predicts progression of joint damage in patients with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2002;46:2613–24.
[65] Sugiyama S, Itokazu M, Suzuki Y, Shimizu K. Procollagen II C propeptide level in the synovial fluid as a predictor of radiographic
progression in early knee osteo-arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62: 27–32.
[66] Kawahara Y, Uetani M, Nakahara N, Doiguchi Y, Nishiguchi M, Futagawa S, et al. Fast spin-echo MR of the articular cartilage in the
osteo-arthrotic knee. Correlation of MR and arthroscopic findings. Acta Radiol 1998 Mar;39(2):120–5.
[67] Broderick LS, Turner DA, Renfrew DL, Schnitzer TJ, Huff JP, Harris C. Severity of articular cartilage abnormality in patients with
osteo-arthritis: evaluation with fast spin-echoMRvs arthroscopy.AJR Am J Roentgenol 1994;162:99–103.
[68] Biswal S, Hastie T, Andriacchi TP, Bergman GA, Dillingham MF, Lang P. Risk factors for progressive cartilage loss in the knee: a
longitudinal magnetic resonance imaging study in forty-three patients. Arthritis Rheum 2002;46:2884–92.
[69] Gandy SJ, Dieppe PA, Keen MC, Maciewicz RA,Watt I,Waterton JC. No loss of cartilage volume over 3–years in patients with knee
osteoarthritis as assessed by magnetic resonance imaging. Osteo-arthritis Cartilage 2002;10:929–37.
© SFR - P. Richette, T. Bardin / Revue du Rhumatisme 71 (2004) 21–27