La sexualisation du cerveau

Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
La sexualisation du cerveau
Université de Rennes 1
UFR SVE
Marine Pitel
Master 2 Biologie Gestion
M. François Ferrière
Enseignant chercheur de l’IRSET (Institut
de Recherche en santé environnement et
travail - UMR INSERM 1085)
Revue 2012
SBBB - Marine PITEL
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REMERCIEMENTS
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
Je tiens à remercier M. François Ferrière, enseignant-chercheur de
l’IRSET (Institut de Recherche en santé environnement et travail) UMR INSERM 1085, pour m’avoir accordé sa confiance, pour son
encadrement et ses précieux conseils.
Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter
dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de
manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il
ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ».
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SBBB - Marine PITEL
La sexualisation du cerveau
Marine Pitel
Master Biologie Gestion, Université de Rennes 1,
263 Avenue du Général Leclerc 35042 Rennes cedex
Résumé
Sur un plan strictement biologique, le cerveau des animaux mâles et
femelles
est
différent
comportements
sexuels
puisque
le
nécessaire
cerveau
à
la
contrôle
l’expression
reproduction
sexuée.
des
Est-il
envisageable de retrouver ces différences chez l’homme. Comment se
mettent-elles en place ? La théorie dite « classique » veut qu’elles soient
mises en place très tôt lors du développement grâce à l’action des hormones
gonadiques. Cependant, une vision émergente basée sur de récentes
recherches démontre l’action des gènes portés par les chromosomes sexuels.
Les substances exogènes contenues dans l’environnement pourraient elles
aussi avoir un impact sur la sexualisation du cerveau.
Mots clés : différenciation sexuelle, dimorphisme sexuel du cerveau,
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
œstrogène testostérone, hormones gonadiques, gène Sry, gènes sexuels
Sommaire
I.
Introduction
2
II.
Différenciation sexuelle du cerveau
4
1.
Détermination du sexe chez les mammifères
4
2.
Différenciation sexuelle due aux hormones
5
3.
Différenciation sexuelle due aux gènes
9
III.
Le rôle de l’environnement dans la différenciation sexuelle du cerveau
14
IV.
Conclusion
17
Références Bibliographiques
19
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I. Introduction
Le cerveau des mâles est-il différent de celui des femelles ? Cette question, soulevée
régulièrement par les médias, interpelle. Mais comment sommes-nous arrivé à nous la poser?
On retrouve un dimorphisme sexuel morphologique très marqué chez certaines espèces.
Chez les poissons par exemple, il se traduit par des variations de taille, de coloration et de
forme des nageoires. Chez les oiseaux, le dimorphisme morphologique est particulièrement
marqué par la couleur des plumes. Enfin, chez les mammifères, ce dimorphisme se manifeste
par la taille ou la présence de parties du corps utilisées dans les combats (cornes, bois et
défenses). Si ces différences morphologiques externes sont visibles, des différences
anatomiques ou structurelles internes existent également. Chez certaines espèces de
poissons Téléostéens très marquées par le dimorphisme sexuel, des différences anatomiques
significatives ont été décrites dans le système nerveux central (1).
Les fonctions de reproduction sont contrôlées par l'axe hypothalamo-hypophysaire1.
Situé à la base du cerveau, l’hypothalamus joue un rôle important dans le contrôle de la
fonction gonadotrope de la glande hypophysaire. En réponse à la libération par l’hypothalamus
d’un petit peptide appelé GnRH, les cellules gonadotropes de l’hypophyse sécrètent deux
hormones (FSH et LH). Ce sont ces deux hormones qui déclenchent la sécrétion des
hormones sexuelles par les gonades. Elles provoquent la survenue cyclique de l’ovulation chez
les femmes grâce à un pic ovulatoire que l’on ne retrouve pas chez l’homme. On peut donc
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
s’attendre à des différences fonctionnelles ou de structure au niveau de l’axe gonadotrope
entre hommes et femmes.
Plus haut dans le cerveau, différentes structures (limbiques, corticales…) contrôlent
l’expression des comportements sexuels du mâle et de la femelle, très différents chez
certaines espèces (parades nuptiales, chants chez certains oiseaux). Il est donc logique que
sur un plan strictement biologique, les cerveaux des mâles et des femelles soient différents.
Chez les oiseaux chanteurs, on trouve une région dédiée au chant appelée « le noyau du
chant ». Ce noyau est plus gros chez le mâle que chez la femelle (2). Chez ces espèces, le
chant remplit diverses fonctions parmi lesquelles la séduction du partenaire, rôle qui incombe
habituellement aux mâles.
Les comportements sexuels chez les mammifères diffèrent moins entre le mâle et la
femelle que chez les oiseaux. Malgré tout, le dimorphisme sexuel du cerveau est reconnu
depuis l’étude pionnière de Raisman et Field en 1971. Ils comparent l’aire préoptique située à
proximité de l’hypothalamus antérieur des rats mâles et femelles (3). Ceux-ci découvrent une
structure qu’ils appellent le « noyau sexuellement dimorphe de l’aire préoptique ». Ce noyau
est plus gros chez le mâle que chez la femelle. Des études utilisant des méthodes plus
1. Désigne l'ensemble des relations qui s'établissent entre l'hypothalamus et l'hypophyse.
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récentes confirment cette découverte et précisent que ces différences concernent le volume
de cette zone, le nombre de neurones et leur taille (4). Ce noyau serait important dans la
régulation des comportements sexuels du mâle (5,6). On retrouve cette particularité chez
d’autres espèces comme la gerbille, le cochon d’Inde ou encore le mouton (7,8,9). D’autres
structures ont été découvertes comme le noyau ventromédial hypothalamique du rat. Les
femelles ont moins de synapses que les mâles (10). Cette structure aurait un rôle dans le
contrôle de la lordose1 et de la monte2 (11). Au niveau de l’amygdale des rats, le noyau
principal du lit de la strie terminale est plus gros chez le mâle que chez la femelle (12). Ce
noyau jouerait un rôle dans le contrôle du comportement sexuel mâle (13).
S’il existe des différences de structure chez les animaux, il est envisageable que l’on
retrouve ces différences chez l’homme. En 1985, un noyau dans la région de l'hypothalamus
est décrit comme étant deux fois plus gros chez l'homme que chez la femme (14). Cependant,
la différence de taille est basée sur une moyenne calculée sur des mesures individuelles et la
grande variabilité interindividuelle permet d’émettre des doutes sur cette conclusion. De
plus, l’observation est faite à partir de coupes histologiques. Il s’agit donc d’une étude post
mortem, ce qui pose le problème des pathologies liées au vieillissement qui peuvent toucher le
cerveau et donc biaiser les résultats.
Depuis peu, les techniques d’imagerie telles que l’IRM sont utilisées pour tester les
différences de structure de cerveau chez l’homme et la femme. Ces techniques puissantes
permettent une mesure précise ainsi qu’une étude de l’activité fonctionnelle de l’organe in
vivo. Le volume de 45 régions différentes du cerveau a été mesuré sur 27 hommes et 21
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
femmes en bonne santé (tous du même âge, de même catégorie socio-professionnelle, de
même ethnie, sans antécédent de maladie ni de psychopathologie). Des différences ont été
trouvées dans le volume de certaines régions, comparativement au volume total du cerveau.
Les femmes ont le cortex préfrontal significativement plus gros que les hommes, tandis que
les hommes ont le cortex frontomédial, l’hypothalamus, l’amygdale et le gyrus angulaire plus
gros comparativement aux femmes (15).
Des différences de structure existent donc bien entre le cerveau des hommes et des
femmes. Comment ce dimorphisme sexuel peut-il se mettre en place ?
L’objectif de cette revue est de présenter les facteurs pouvant entrer en jeu dans la
sexualisation du cerveau. Dans un premier temps, nous nous intéresserons aux bases de la
détermination du sexe chez les mammifères. Le contrôle hormonal de la différenciation
sexuelle, fondement de la théorie dite « classique », sera ensuite développé. Puis nous
présenterons une vision émergente impliquant les gènes et plus précisément ceux portés par
les chromosomes sexuels. Enfin, nous développerons les conséquences des substances
exogènes environnementales sur la sexualisation du cerveau.
1. Comportement sexuel femelle qui consiste principalement à préparer le coït par la cambrure du dos.
2. Lorsque le mâle se positionne sur le dos et à l'arrière de la femelle pour copuler.
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II. Différenciation sexuelle du cerveau
Au cours de la vie fœtale des mammifères, les gonades se développent de façons
indifférenciées jusqu’à un certain stade. Deux types d’ébauches de voies génitales se
mettent en place: les canaux de Wolff (ébauches de voies génitales mâles) et les canaux de
Müller (ébauches de voies génitales femelles). Le sexe génétique de l'embryon (XX pour les
femmes et XY pour les hommes) détermine la formation des organes sexuels (Figure 1). C’est
le gène Sry porté par le chromosome Y des mâles qui induit la différenciation de la gonade en
testicule (16). La transcription et la traduction de ce gène aboutissent à la synthèse de la
protéine TDF (Testis Determining Factor) qui contrôle l’expression de nombreux gènes et est
responsable de la transformation des gonades indifférenciées en testicules. Les testicules
produisent alors deux hormones qui contrôlent la différenciation des voies génitales: la
testostérone et l’hormone antimüllérienne. La testostérone permet le développement des
canaux de Wolff tandis que l’hormone antimüllérienne entraîne la régression des canaux de
Müller (ébauches d’organes génitaux de type féminin).
En l’absence du gène Sry, la gonade se différencie en ovaire (16). Les ovaires ne
sécrètent ni testostérone ni hormone anti-müllérienne. Ainsi, les canaux de Wolff régressent
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
tandis que les canaux de Müller persistent et se développent en utérus et en vagin.
Les hormones sécrétées dans le sang par les organes sexuels de l’embryon, pénètrent
son cerveau et agissent sur sa formation.
gène Sry
TDF
Figure 1 : Représentation schématique de la détermination du sexe chez les
mammifères.
Les femmes héritent d'un chromosome X de chaque parent ; tandis que les
hommes héritent d’un chromosome Y provenant du père et d’un chromosome X de la
mère. Le sexe génétique est donc XX chez la femelle et XY chez le mâle. L’expression du
gène Sry, porté par le chromosome Y des hommes, conduit à la différenciation des
gonades en testicules par l’intermédiaire de la protéine TDF. En l’absence du gène Sry,
c’est le sexe gonadique femelle qui se développe (16).
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Les hormones sexuelles ont deux rôles principaux: un rôle organisationnel et un rôle
activationnel. Le rôle organisationnel s’observe au cours de la période périnatale, les
gonadostéroïdes provoquent la différentiation sexuelle de l'organisme. À la puberté, les
hormones ont un rôle d'activation et de contrôle du comportement. Elles exercent un
contrôle temporel saisonnier et œstral et permettent la coordination du comportement de
reproduction avec la physiologie de l'appareil reproducteur.
Ils sont naturellement
La testostérone
L’action des hormones gonadiques est illustrée pour la première fois chez le cochon
d’inde en 1959. L’administration prénatale de testostérone aux femelles provoque une
déféminisation1 et une masculinisation2 du comportement sexuel chez l’adulte. La femelle
exposée à la testostérone lors de son développement embryonnaire a tendance à présenter
des comportements de copulation masculins (17). Le comportement de lordose est aboli ou
réduit considérablement. Cette modification du comportement indique que les hormones
peuvent altérer de façon permanente des fonctions du cerveau longtemps après l’exposition.
Les stéroïdes sexuels peuvent donc agir lors de la vie fœtale et organiser les circuits
neuronaux dans un sens masculin ou féminin (rôle organisationnel). Chez le mâle, la
testostérone sécrétée par les testicules fœtaux induit une masculinisation du cerveau et
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
donc du comportement sexuel. L’empreinte testiculaire a des effets d’organisations,
permanents et irréversibles.
De nombreux travaux ont été réalisés chez la caille japonaise montrant les différents
rôles des hormones sexuelles (18). Le traitement des femelles adultes à la testostérone
n’induit pas de comportement masculin, elles sont dites « démasculinisées ». En revanche, si
les embryons femelles sont traités avec des inhibiteurs de synthèse d’œstradiol à une
période précise de leur développement, un traitement à la testostérone à l’âge adulte induit
chez certaines de ces femelles des comportements de monte (19). Cette expérience montre
que bloquer l’action des œstrogènes pendant le développement embryonnaire empêche la
démasculinisation des femelles. Par ailleurs, l’injection de benzoate d’œstradiol aux embryons
mâles supprime complètement et de façon irréversible leur capacité à l’âge adulte à exprimer
un comportement typiquement masculin de copulation en réponse à un traitement à la
testostérone ; ils sont dits « démasculinisés » (Figure 2) (20). Il n’y a plus d’effet
activationnel de la testostérone sur les comportements sexuels mâles.
1. Processus de développement organisant certaines régions du cerveau qui inhibe la capacité
d’exprimer un comportement sexuel femelle normale comme la lordose au stade adulte.
2. Processus de développement organisant certaines régions du cerveau qui ont un rôle dans les
comportements sexuels typiquement masculins.
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SBBB - Marine PITEL
Sexe génétique des
embryons
XY
Traitement
pendant le
developpement
Traitement à la
testostérone à
l’âge adulte
Comportement
sexuel mâle
XX
+ EB
Mâle adulte
Mâle démasculinisé
oui
+ inhibiteur de synthèse
d’oestradiol
Femelle non
démasculinisée
non
Femelle adulte
oui
non
EB : benzoate d’œstradiol
Figure 2 : Facteurs contrôlant l’activation et la différenciation sexuelle du
comportement mâle chez la caille japonaise (18,19,20)
Les mâles traités au benzoate d’œstradiol lors de leur développement embryonnaire
perdent complètement et de façon irréversible leur capacité à exprimer un comportement
sexuel typiquement masculin
après administration
de testostérone, on
parle de
démasculinisation.
L’injection de testostérone à des femelles adultes n’ayant subi aucun traitement lors
du développement ne présentent pas de comportement sexuel masculin.
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
L’injection d’inhibiteur de synthèse d’œstradiol chez les embryons femelles implique à
l’âge adulte après traitement à la testostérone, un comportement sexuel typiquement
masculin. Bloquer l’action des œstrogènes empêche donc la démasculinisation des femelles.
Ces travaux témoignent de l’importance des sécrétions gonadiques fœtales dans la
différenciation du cerveau et mettent en évidence l’existence d’une période critique du
développement embryonnaire durant laquelle le cerveau s’engage de façon définitive dans une
voie de différenciation de type mâle ou femelle, sous l’action des hormones sexuelles.
Les œstrogènes
Les œstrogènes endogènes existent sous trois formes : l'œstradiol, l'œstrone et
l'œstriol. Ils sont considérés comme les hormones sexuelles femelles mais les œstrogènes
jouent également un rôle dans la masculinisation du cerveau des mâles. Pour la réalisation
d’une expérience, les scientifiques sont surpris lorsque les rats contrôles, des embryons
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femelles traitées avec de l’œstradiol exogène, présentent un comportement masculin à l’âge
adulte (21,22). En effet, chez le rat au niveau de la région antéroventrale péri ventriculaire du
noyau hypothalamique (AVPV), les femelles ont plus de neurones dopaminergiques que les
mâles. Cette région est impliquée dans le contrôle de l’ovulation. Comme toutes les
hormones, les œstrogènes agissent par l’intermédiaire de récepteurs, leur inactivation
annule donc l’action de l’hormone. L’utilisation de souris transgéniques mâles déficientes en
récepteurs aux œstrogènes (les souris ERKO) montre que l’inactivation de ces récepteurs
entraîne une augmentation du nombre de neurones dopaminergiques au niveau de l’AVPV (23).
Le cerveau des mâles est « féminisé », ce dimorphisme est donc dû aux œstrogènes.
On sait maintenant que chez la plupart des mammifères, la masculinisation du cerveau
est principalement due aux métabolites de la testostérone. En effet, la testostérone est
convertie en œstradiol au niveau du système nerveux central par un complexe enzymatique :
l’Aromatase (24). L’œstradiol ainsi produit agit sur les récepteurs à œstrogène alpha et béta
du cerveau qui sont impliqués dans la masculinisation et la déféminisation (25). L’Aromatase
est d’ailleurs présente dans le cerveau des souris mâles lors de la période critique (26).
Comment expliquer que les embryons femelles, soumis à de fortes concentrations
d’œstrogène maternel, soient protégés de la masculinisation ? Chez le rat, les œstrogènes
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
maternels sont pris en charge par l’Alpha-fetoprotéine fortement concentrée dans la
circulation fœtale. L’Alpha-fetoprotéine se couple à l’œstradiol dans le plasma l’empêchant
ainsi d’atteindre le cerveau et prévient donc les rattes de la masculinisation (et
déféminisation) du cerveau (Figure 3) (27). Avant la puberté, les femelles ne sont
comparativement aux mâles jamais exposées à de fortes concentrations de testostérone ou
d’oestradiol.
En revanche, la testostérone sécrétée par les testicules fœtaux peut circuler dans le
plasma du fœtus et pénétrer le cerveau ou elle peut être aromatisée.
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LA SEXUALISATION DU CERVEAU
Figure 3 : Représentation schématique de la différenciation sexuelle du cerveau
chez les rats mâles et femelles par les hormones gonadiques.
Chez l’embryon mâle, la testostérone (T) secrétée par les testicules fœtaux entre
dans le cerveau où elle est convertie en œstradiol (O) par l’Aromatase. L’œstradiol se lie aux
récepteurs (ER) induisant l’expression de gènes qui masculinisent et/ou déféminisent
certaines régions du cerveau contrôlant les comportements sexuels.
Chez l’embryon femelle, l’œstradiol provenant de la circulation maternelle est pris en
charge par l’Alpha-foetoprotéine (AFP) qui protège le cerveau de la déféminisation et de la
masculinisation par les œstrogènes. (27).
De nombreuses études réalisées sur des modèles animaux montrent que les
différences sexuelles du cerveau sont contrôlées par les concentrations hormonales à
différents stades de la vie. L’exposition pendant la vie fœtale des mâles et des femelles à un
milieu endocrine différent modifie de façon irréversible la réponse aux stéroïdes et donc le
comportement à l’âge adulte. Les hormones sexuelles ont donc un rôle important dans le
développement du cerveau.
SBBB - Marine PITEL
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La théorie dite « classique » qui a longtemps été avancée considère que la
différenciation sexuelle des tissus non gonadiques, comme le cerveau, est uniquement due
aux hormones sexuelles. Mais celle-ci semble incomplète car elle n’explique pas le
développement de différences entre les tissus non gonadiques des 2 sexes de certains
modèles animaux.
Chez les mammifères la testostérone secrétée par les testicules provoque la formation
des organes génitaux mâles secondaires lors de la vie fœtale et chez le nouveau-né.
Cependant, chez un petit marsupial : le wallaby de l'île d'Eugène (Macropus eugenii), certaines
différences sexuelles apparaissent avant la détermination des gonades. Chez le mâle, le
développement des testicules et donc la production de testostérone n’apparait pas avant le
quatrième jour de vie. Malgré tout, certaines structures, comme le scrotum, peuvent être
observées plusieurs jours avant la naissance (28). Les expériences consistant à augmenter
ou réduire l’action de la testostérone ne montrent pas d’effets significatifs sur le
développement des organes génitaux externes (29). Chez le wallaby de l’île d’Eugène,
certaines
structures
reproductives
se
développent
indépendamment
des
hormones
gonadiques. Les hormones gonadiques ne peuvent donc pas être les seules à contribuer aux
différences mâles et femelles des tissus.
La théorie émergente suggère que les gènes des chromosomes sexuels jouent
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
également un rôle dans la différenciation sexuelle des tissus somatiques.
Même si les hormones restent un facteur majeur dans la différenciation sexuelle du
cerveau, elles ne sont pas le seul mécanisme à entrer en jeu (30). Depuis les années 90, de
nombreuses études suggèrent que les stéroïdes sexuels ne sont pas la seule réponse à la
sexualisation du cerveau. Les cellules mâles et femelles diffèrent génétiquement par les
chromosomes sexuels. Ces derniers pourraient donc contribuer à des différences sexuelles.
Chez certaines espèces d’oiseaux comme les Diamants mandarins (Taeniopygia
guttata), seuls les mâles chantent grâce à un réseau de neurones dédié, appelé le noyau du
chant. Ce noyau est plus gros et plus dense chez les mâles que chez les femelles. Un modèle
d’oiseau a particulièrement intéressé les scientifiques : il s’agit d’un spécimen rare de
Diamant mandarin qui a la particularité d’être gynandromorphique 1. Cet oiseau présente à la
fois les caractéristiques externes du mâle et de la femelle ; plumage typiquement masculin et
1. Le gynandromorphisme se caractérise par l'association anormale de caractères sexuels féminins et
masculins, l’oiseau est sexuellement latéralisés (mâle d'un côté et femelle de l'autre).
SBBB - Marine PITEL
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coloré du côté droit et typiquement féminin et uniforme du côté gauche. La partie droite du
corps est génétiquement mâle (ZZ) et possède un testicule, la partie gauche est femelle (ZW)
et possède un ovaire1. L’observation du noyau du chant de cet oiseau montre un volume
nettement plus important à droite qu’à gauche. Or, les 2 côtés sont soumis à un même
environnement hormonal du fait de la circulation sanguine. La différence latérale indique que
les gènes sexuels des cellules du cerveau contribuent au processus de différenciation
sexuelle. C’est l’action locale des gènes des chromosomes sexuels qui peuvent expliquer ces
différences : les gènes liés au chromosome féminin s’expriment exclusivement dans
l’hémisphère gauche du cerveau, tandis que ceux liés au chromosome masculin s’expriment
plus largement à droite (31).
L’expression des gènes sexuels agit directement sur le cerveau et influence son
développement, on parle d’effet génétique direct.
Les puces à ADN2 permettent de mesurer et de visualiser très rapidement les
différences d'expression entre les gènes et ceci à l'échelle d'un génome complet. Dans le
cerveau des souris adultes, l’expression des gènes diffère entre les sexes. Une étude montre
qu’environ 650 gènes sont exprimés différemment dans le cerveau des mâles et des femelles
(32). L’expression des gènes pourrait donc avoir un rôle important dans la sexualisation du
cerveau
Pourquoi avoir mis tant de temps avant d’explorer la piste des gènes ? Premièrement
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
parce que la théorie classique était considérée comme avérée par l’ensemble de la
communauté scientifique. Deuxièmement, il est expérimentalement difficile de manipuler les
gènes comparativement aux hormones et de séparer le sexe gonadique du sexe génétique. Un
modèle de souris appelé « Four Core Genotypes » (FCG) a été développé pour séparer les
effets des hormones sexuelles et des gènes (33).
Comme nous l’avons vu, la transcription et la traduction du gène Sry aboutit à la
différenciation des gonades indifférenciées de l'embryon en testicules. En l’absence de ce
gène, les souris développent des ovaires. Le modèle FCG provient de la reproduction de souris
XX et de souris mâles dont le gène Sry a été déplacé du gène Y à un autosome3 (souris XYSry qui développent des testicules). Cette reproduction donne quatre génotypes différents,
des souris XX et XY avec des testicules et des souris XX et XY avec des ovaires (Figure 4).
Ce modèle permet, par une comparaison 2 à 2, de contraster les effets des gènes sexuels
avec les mêmes gonades.
1. Chez les oiseaux, les chromosomes sexuels sont nommés Z et W. le chromosome W est porté par
les femelles, ce sont donc elles qui sont hétérogamétiques (ZW) tandis que les mâles sont homogamétiques
(ZZ).
2. Biotechnologie récente qui permet d'analyser le niveau d'expression des gènes (transcrits) dans une
cellule, un tissu, un organe, un organisme ou encore un mélange complexe, à un moment donné et dans un
état donné par rapport à un échantillon de référence.
3. Tout chromosome autre que les chromosomes sexuels X et Y.
SBBB - Marine PITEL
Ovaires
–
Testicules
Effets des
XX
XXSry
chromosomes
sexuels
XY-
XY-Sry
Effets du sexe gonadique
Figure 4 : Comparaison deux à deux des modèles de souris « Four Core Genotypes »
Ce modèle provient de la reproduction de souris XX et de souris XY dont le gène Sry a
été déplacé sur un autosome (la souris XY-Sry développe des testicules). Cette
reproduction donne 4 génotypes différents : XX, XY-, XXSry, XY-Sry, le gène Sry se
trouvant toujours sur un autosome. Si le gène Sry est absent, la souris mâle développe des
ovaires
(XY-). Si ce gène est présent sur un des autosomes de femelles, les souris
développent des testicules (XXSry).
Ce modèle permet une comparaison 2 à 2 : Les différences trouvées en comparant
les souris porteuses du gène Sry (XXSry et XY-Sry) et les non-porteuses peuvent être
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
attribuées au type de gonade (testicules ou ovaires) ou à la présence ou non du gène Sry.
Les différences entre les souris porteuses du chromosome Y (XY- et XY-Sry) et les autres
(XX et XXSry) peuvent être attribuées aux chromosomes sexuels (33).
Le sexe génétique ne correspond pas au sexe phénotypique. Ce modèle a permis de
montrer des différences qui ne peuvent être attribuées aux hormones sexuelles et permet de
voir si les gènes sexuels ont une influence indépendamment des gonades. Des différences
attribuées aux chromosomes sexuels ont été découvertes concernant certaines structures
neuroanatomiques, les comportements sexuels, certaines addictions (alcool), la perception de
la douleur, l’agressivité ou encore le comportement parental (34,35,36,37).
Ce modèle a quelques limites : la taille, la morphologie et les fonctions des gonades ne
sont pas tout à fait les mêmes chez les souris de même phénotype gonadique. Les
concentrations d’hormones sexuelles pendant la période critique et tout au long du
développement peuvent ne pas être les mêmes. Cependant, les mesures de la testostérone
circulante à l’âge adulte n’ont pas montré de différences significatives (33). Les souris
développent des gonades indépendamment des chromosomes sexuels et sont toujours
exposées à des stéroïdes sexuels durant tout le développement. Cela peut influencer le
SBBB - Marine PITEL
–
développement du cerveau et masquer des différences qui seraient visibles s’il n’y avait pas
du tout d’hormones.
Les gènes sexuels pouvant intervenir dans la sexualisation du cerveau et provoquer une
différenciation sexuelle du système nerveux central peuvent être classés sous différentes
catégories (Figure 5).
Les gènes portés par le chromosome Y
Les différences peuvent venir des gènes du chromosome Y qui ne sont exprimés que
chez le mâle. Le gène Sry en est un exemple, on peut envisager que d’autres gènes portés
par le chromosome Y possèdent des propriétés similaires. L’une des souris XX du modèle
Four Core Genotypes porteuse du gène Sry (sans chromosomes Y) n’est pas complètement
masculinisée puisqu’elle ne peut produire de spermatozoïdes (33). D’autres gènes du
chromosome Y ont donc un rôle important dans la masculinisation (spermatogénèse).
La proportion / quantité de chromosome X
Les femelles héritent de deux chromosomes X (un de chaque parent). Présents en
double, les gènes portés par le chromosome X sont ainsi plus exprimés comparativement aux
mâles. Les femelles ont un taux d’expression plus élevé de gènes X même si le déséquilibre
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
est compensé par l’inactivation d’un des deux chromosomes (38). En effet, un des
chromosomes X est partiellement inactivé de façon aléatoire. Mais, certains gènes
échappent à l’inactivation et continuent à être exprimés par les deux chromosomes X
(39,40). Les mâles, quant à eux, héritent d’un seul chromosome X de leur mère qui n’est pas
inactivé.
L’empreinte génétique parentale
Chaque femelle reçoit un chromosome X de la mère et un chromosome X du père.
Certains gènes de ces chromosomes sont soumis à une empreinte parentale 1. Dans
certaines cellules, c'est le chromosome X paternel qui est inactivé, dans d'autres, le
chromosome X maternel, on parle de population cellulaire mosaïque. Le chromosome inactivé
étant choisi au hasard, l'embryon se trouve composé de deux populations de cellules, ayant
chacune un chromosome X inactivé différent (40). Les gènes des chromosomes X ayant une
empreinte génétique paternelle ne sont présents que chez les femelles (dans les cellules dont
l’inactivation concerne le chromosome X maternel), Ils peuvent donc être responsables de
différenciation sexuelle du cerveau.
1. Un seul des deux allèles est exprimé dans les cellules somatiques qui diffèrent selon qu'il vient du
père ou de la mère,
SBBB - Marine PITEL
Gènes Y
Proportion de
gènes X
Empreinte génétique
parentale
Figure 5 : 3 catégories de gènes portés par les chromosomes sexuels pouvant
avoir un rôle dans la sexualisation du cerveau (33,38,39,40).
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
Toutes les cellules mâles du cerveau possèdent un chromosome X provenant de la
mère et un chromosome Y provenant du père. Les gènes portés par le chromosome Y ne
sont présents que chez les mâles. Ils ne sont donc exprimés que dans le cerveau des
mâles.
Chez les femelles, un chromosome sexuel est éteint, on parle d’inactivation. Les
processus d’inactivation aléatoire d’un des chromosomes X atténuent donc les
différences pouvant être liées à la proportion de gènes X. Mais certains gènes X
échappent à l’inactivation, ils seront donc plus exprimés dans les cerveaux femelles, car
présents en double.
Certains gènes ont une empreinte génétique parentale. Dans une population de
cellule, le chromosome inactivé concerne le chromosome X paternel, dans l’autre
l’inactivation concerne le chromosome X maternel. Certains gènes portés par le
chromosome X paternel peuvent avoir une empreinte génétique. Ces derniers ne peuvent
être exprimés que dans le cerveau des femelles puisque le mâle n’hérite pas de
chromosome X du père.
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SBBB - Marine PITEL
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Et chez l’homme ?
Il apparait difficile d’étudier l’implication des gènes sexuels sur la sexualisation du
cerveau de façon expérimentale chez l’homme. La seule possibilité est d’étudier les
pathologies liées aux chromosomes sexuels comme le syndrome de Turner. Les femmes qui en
sont atteintes n’ont qu’un seul chromosome X. Parmi les symptômes turnériens, on compte
notamment une petite taille et des ovaires non fonctionnels ne synthétisant pas
d’œstrogènes. De la même façon, les femmes atteintes du syndrome triple X peuvent être
analysées. Ce syndrome correspond à la présence chez des personnes de sexe féminin d’un
chromosome X supplémentaire. Les symptômes sont les suivants : les femmes sont
généralement plus grandes que la moyenne et rencontre des difficultés d'apprentissage,
notamment du langage1.
Enfin, le syndrome de Klinefelter se définit par la présence chez des sujets de
phénotype masculin, d'un chromosome X supplémentaire. Les hommes ont une pilosité
souvent peu développée, une grande taille. L’apprentissage du langage, de la lecture, et le
développement de la motricité est généralement plus lent. Ils souffrent d’hypogonadisme (les
testicules restent petits) et sont tous stériles2.
L’étude de ces pathologies, pourraient donner des indications quant aux rôles des
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
gènes sexuelles sur le développement du cerveau de l’homme.
III. Le rôle de l’environnement dans la
différenciation sexuelle du cerveau
Il est donc maintenant clairement démontré que les hormones sexuelles influencent la
sexualisation du cerveau à une période critique du développement. Des substances exogènes
comme des hormones, des médicaments ou des substances chimiques peuvent entrer dans
la circulation fœtale via la mère. Ils peuvent mimer l’effet organisationnel des hormones en se
liant aux récepteurs ou en perturbant les signalisations hormono-dépendantes. Cela peut
avoir des conséquences latentes sur les processus de différenciation sexuels. Ces
perturbateurs endocriniens appartiennent à différentes catégories et sont présents dans
l’air, l’eau, la terre et les aliments (41) (Tableau 1). Quel peut être l’impact des polluants
environnementaux capables d'interférer avec l'action des hormones endogènes et d’agir
comme des perturbateurs endocriniens sur le cerveau ?
1.Encyclopédie Orphanet Grand Public, 2006 In : Femmes 47,XXX [en ligne].
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/TriploX-FRfrPub1231.pdf (11/01/12)
2. Encyclopédie Orphanet Grand Public, 2006 In : Le syndrome de Klinefelter [en ligne].
http://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Klinefelter-FRfrPub362.pdf (11/01/12)
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Tableau I : Différentes catégories de perturbateurs endocriniens retrouvés dans
l’environnement et quelques exemples (41)
 Hormones mammifères naturelles (œstrogènes, androgènes)
 Substances naturelles/phytohormones (Génistéine, Daidzéine)
 Produits phyto-sanitaires (herbicides, fongicides, insecticides)
 Polluants de l’industrie chimique (Bisphénol A, Phthalates, métaux lourds)

Polluants pharmaceutiques/vétérinaires (Diethylstilbestrol, compléments
alimentaires, promoteurs de croissance, pilules contraceptives)
Depuis quelques années, les chercheurs s’intéressent à la présence d’hormones
naturelles ou synthétiques dans notre environnement et notamment dans l’environnement
aquatique. Ces hormones proviennent principalement de l’évacuation des eaux usées
relâchées dans les cours d'eau par l'intermédiaire des usines de traitement des eaux
usées (42). En effet, à différents stades de leur vie, lors de la grossesse, avant et après la
ménopause, les femmes excrètent dans leurs urines des œstrogènes d’origine naturelle. Ces
œstrogènes excrétés peuvent aussi provenir des pilules contraceptives. Les hommes quant à
eux excrètent de la testostérone dans leurs urines. De la même manière, le bétail rejette des
hormones synthétiques et naturelles dans la nature (43). Quel peut être l’impact à court et
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
long terme de ces concentrations d’hormones sur l’écosystème aquatique ?
Les poissons Téléostéens constituent le seul groupe de vertébrés pour lesquels les
changements de sexe chez les adultes sont répandus. Le sexe serait contrôlé génétiquement
et/ou par les facteurs environnementaux (tels que la température, le pH ou encore les
interactions sociales) (44) .Ces poissons peuvent être influencés par la présence d’hormones
même en petite quantité particulièrement dans les stades de développement précoce. Il est
montré que ces hormones exogènes peuvent altérer le sex-ratio1 de plusieurs espèces de
poissons Téléostéens (42). Si ces hormones exogènes peuvent modifier le sexe des poissons,
on imagine qu’elles peuvent avoir un impact sur les tissus non gonadique comme le cerveau.
L’effet de l’ajout de faibles quantités d’œstrogènes synthétiques pendant 7 ans dans
un lac expérimental en Ontario a été observé (45). Les poissons mâles, des têtes-de-boules
(Pimephales promelas), produisent un sperme moins fertile, et des protéines d'œuf (et dans
certains cas des œufs) sont retrouvées dans leurs testicules. Ces poissons ont un cycle de
vie court, les chercheurs ont observé une quasi extinction de cette espèce dans le lac. La
présence de ces hormones exogènes peut donc diminuer la viabilité d’espèces de poisson et
dévaster des populations sauvages qui vivent en aval des effluents.
1. Désigne le taux comparé de mâle et femelle au sein d'une espèce à reproduction sexuée. C'est un
indice biologique important, car la proportion de mâle et femelle peut affecter le succès reproductif.
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SBBB - Marine PITEL
Ces
dernières
années
les
scientifiques
se
sont
également
préoccupés
des
perturbateurs endocriniens retrouvés en contact direct avec l’alimentation. Le Bisphénol A,
monomère entrant dans la composition des matières plastiques et des résines époxy, est le
plus étudié. Il est retrouvé dans les emballages de nourriture et de boisson, les boîtes de
conserve ou encore les tickets de caisse (46). En 2005, une étude montre que le Bisphénol A
est présent dans les urines de 95% de 394 américains adultes testés (47).
Chez les rongeurs, l’exposition fœtale au Bisphénol A par voie orale à certaines
quantités altère le comportement maternel chez les rats femelles et augmente le
comportement agressif chez les souris mâles (48,49,50). Les comportements étant liés au
cerveau, on peut émettre l’hypothèse que le fonctionnement ou le développement de ce
dernier est perturbé.
Chez le rat femelle, l’exposition au Bisphénol A pendant la période critique du
développement est liée à une puberté précoce, à une malformation des ovaires ainsi qu’à une
altération du cycle œstral1 (51). Ces manifestations liées à la reproduction sont régulées par
l’axe gonadotrope. Il est probable que les effets du Bisphénol A soient causés par une
perturbation de la différenciation de l’axe hypothalamo-hypophysaire.
Il est important de mentionner qu’un autre mécanisme de sexualisation du cerveau par
l’environnement est possible.
Ce mécanisme suscite un intérêt
grandissant
de la
communauté scientifique : l’épigénétisme. Certains facteurs environnementaux (comme le
stress, le comportement maternel) peuvent avoir des effets différents en fonction du sexe
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
sur l’expression des gènes (52,53).
Et chez l’homme ?
Nous sommes aussi très exposés aux perturbateurs endocriniens. On peut donc
émettre l’hypothèse que chez l’homme, comme chez les animaux,
les substances
environnementales à activité hormonomimétique ont un effet sur le développement. Il y a peu
ou pas de résultats clairement démontrés de ces effets sur l’homme. Malgré tout, la mise en
cause de ces substances dans la puberté précoce, l’anxiété, l’infertilité ainsi que certains
cancers est avancée (41,54,55). La puberté précoce, par exemple, peut être due à des
modifications structurelles ou fonctionnelles de l’axe hypothalamo-hypophysaire. De plus en
plus d’études portent sur l’implication des perturbateurs endocriniens dans l’augmentation
de l’incidence de la puberté précoce chez les filles. En outre, certains chercheurs avancent
leur rôle dans les comportements humains de transsexualité2 ou d’attirance sexuelle pour
une personne de sexe identique (56). Le sujet de l’orientation sexuelle et de l’identité sexuelle
1. Modification périodique de l'utérus et du vagin, déclenchée par les sécrétions hormonales ovariennes,
préparant à la fécondation et à la gestation.
2. Discordance entre l’identité de genre et l’identité de sexe ressentie d’un individu.
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reste un sujet très sensible. La polémique de septembre 2011 concernant l’introduction des
genres dans les manuels scolaires de première en est un exemple.
IV. Conclusion
L’objectif de cette revue est de présenter les facteurs pouvant entrer en jeu dans la
sexualisation du cerveau. Nous avons vu que les cerveaux des hommes et des femmes sont
différents et que des facteurs hormonaux, génétiques et environnementaux pouvaient agir en
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
parallèle pour provoquer ou atténuer ces différences (Figure 6).
Figure 6 : Facteurs pouvant entrer en jeu dans la sexualisation du cerveau.
Les hormones, les gènes portés par les chromosomes sexuels et le milieu extérieur via les
perturbateurs endocriniens peuvent entrer en jeu dans la différenciation sexuelle du cerveau.
Outre
le
savoir
et
la
connaissance,
des
applications en
pharmacologie
sont
envisageables. En effet, l’incidence et la progression de certaines maladies touchant le
cerveau diffèrent en fonction du sexe. Les femmes sont plus touchées par les troubles
dépressifs majeurs, l’anxiété, et les troubles du comportement alimentaire tandis que la
schizophrénie, l’autisme (4 fois plus que les femmes) et les troubles d'hyperactivité avec
déficit de l'attention sont plus répandus chez les hommes (57). Ces pathologies spécifiques
au sexe ne peuvent être exclusivement expliquées par des différences de style de vie ou
d’environnement social homme/femme.
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SBBB - Marine PITEL
La maladie de Parkinson est une maladie dégénérative qui résulte de la mort lente et
progressive de neurones du cerveau. Les personnes atteintes font peu à peu des gestes
rigides, saccadés et incontrôlables. Cette maladie touche plus les hommes que les femmes.
Des chercheurs ont établis un lien entre la maladie de Parkinson et une perte de neurones
dopaminergiques dans la subtantia nigra (noyau à la base du mésencéphale). Or des
différences dans le développement, l’activité et le nombre de neurones dopaminergiques de
cette zone ont été observées entre l’homme et la femme (5). Le dimorphisme sexuel du
cerveau pourrait donc contribuer à l’incidence de certaines maladies. Des travaux sont en
cours pour essayer de lier ces deux paramètres. Comprendre ces mécanismes permettrait
peut-être à terme de savoir pourquoi les hommes et les femmes sont distinctement
vulnérables à certaines maladies touchant le cerveau. La compréhension de ces différences
pourrait permettre aux chercheurs de développer des traitements plus efficaces et adaptés
au sexe.
Recherches futures
La
compréhension
des
mécanismes
de
différenciation
des
structures
et
du
fonctionnement du cerveau par les gènes sexuels et les hormones seront très certainement
au cœur des travaux futurs.
Une perspective intéressante pour les équipes de recherche serait de s’intéresser aux
individus
ayant
des
pathologies
touchant
les
chromosomes
sexuels.
Ces
maladies
LA SEXUALISATION DU CERVEAU
chromosomiques peuvent, en effet, éclairer le rôle des gonosomes. Les femmes atteintes du
syndrome de Turner (45,X0) sont plus vulnérables à certaines maladies qui touchent
particulièrement les hommes comme l’autisme et la schizophrénie. Elles sont aussi plus
susceptible que les femmes (46, XX) de développer des troubles de l’attention et de la
mémoire (57). Des travaux sont en cours de réalisation, ils permettront peut-être de
comprendre les implications des gènes sexuels dans l’incidence de certaines maladies. Les
femmes triple X (47, XXY) et les hommes atteints du syndrome de Klinefelter (47,XYY)
pourraient aussi permettre de répondre aux questions non encore élucidées.
Tous les processus de sexualisation du cerveau ne sont pas encore décrits. A terme,
leur compréhension pourrait permettre d’expliquer pourquoi un genre est d’avantage protégé
que l’autre contre les maladies touchant le cerveau. Des traitements adaptés aux sexes, et
donc plus efficaces, pourraient voir le jour. Quoi qu’il en soit beaucoup de questions restent
sans réponse et attendent d’être éclairées.
SBBB - Marine PITEL
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