Maladie de Wilson - site de l`association GENS

17-060-A-10
Maladie de Wilson
F. Woimant, J.-M. Trocello, N. Girardot-Tinant, P. Chaine, R. Sobesky,
J.-C. Duclos-Vallée, P. Chappuis, S. El Balkhi, J. Poupon
La maladie de Wilson ou dégénérescence hépatolenticulaire progressive est une affection génétique autosomique récessive à l’origine d’une accumulation tissulaire de cuivre dans de nombreux organes dont le
foie, le cerveau et la cornée. On estime entre 1000 et 1500 le nombre de sujets atteints de la maladie de
Wilson en France. Le gène Wilson, localisé sur le chromosome 13 code une protéine intracellulaire transporteuse du cuivre : l’ATP7B. Cette protéine permet l’excrétion cellulaire du cuivre excédentaire. Au cours
de la maladie de Wilson, le déficit fonctionnel en ATP7B entraîne un défaut d’élimination du cuivre dans
la bile ; celui-ci s’accumule dans le foie puis est libéré sous forme libre dans la circulation sanguine. Ainsi,
la maladie de Wilson est initialement une affection hépatique. Non diagnostiquée à ce stade, elle évolue
vers une affection multisystémique, avec une accumulation de cuivre dans de nombreux organes dont le
cerveau, l’œil, le rein, etc. Les premiers symptômes sont le plus souvent hépatiques chez l’enfant et neurologiques chez l’adulte. Le diagnostic est porté sur un faisceau d’arguments cliniques (dont la recherche
de l’anneau de Kayser-Fleischer), biologiques, radiologiques (imagerie par résonance magnétique [IRM]
cérébrale) voire histologiques. L’interprétation du bilan cuprique associant typiquement une diminution
de la céruloplasminémie et de la cuprémie avec une augmentation de la cuprurie, peut être difficile, et
d’autres pathologies que la maladie de Wilson doivent être évoquées devant un bilan cuprique anormal.
La biologie moléculaire permet de confirmer le diagnostic dans plus de 90 % des cas. Le traitement associe
régime, chélateurs du cuivre ou sels de zinc. La transplantation hépatique est le traitement des formes
hépatiques fulminantes et des cirrhoses décompensées. Elle reste discutée dans les formes neurologiques
très sévères. Cette maladie génétique rare a un bon pronostic si le traitement est initié précocement et
poursuivi à vie. Il est donc important de connaître les manifestations cliniques de la maladie et d’assurer
un suivi régulier clinique et biologique des patients.
© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : Maladie de Wilson ; Diagnostic ; Physiopathologie ; Cuivre ; Céruloplasmine ; Biologie moléculaire ;
Traitement chélateur ; Zinc ; Transplantation hépatique
Plan
■
Diagnostic de la maladie de Wilson
Enquête anamnestique personnelle et familiale
Bilan cuprique
Biologie moléculaire
Imagerie par résonance magnétique cérébrale
Au total
5
5
5
7
7
9
9
■
Historique
2
■
Physiopathologie
2
■
Prévalence
2
■
Génétique
3
■
Histoire naturelle de la maladie de Wilson
■
Manifestations cliniques
Mode de révélation
Manifestations hépatiques
Manifestations neurologiques, neuropsychologiques
et psychiatriques
Manifestations ophtalmologiques
Manifestations cardiaques
Manifestations endocriniennes
Manifestations rénales
Manifestations hématologiques
Manifestations ostéoarticulaires
Manifestations dermatologiques
3
3
3
■
Traitement
Régime
Traitement médical
Évolution sous traitement
Quels traitements initial et d’entretien ?
Transplantation hépatique
Traitements non spécifiques
9
9
9
10
10
11
11
■
Suivi des patients atteints de maladie de Wilson
11
■
Diagnostic familial
12
■
Maladie de Wilson en France
12
■
Conclusion
12
EMC - Neurologie
Volume 10 > n◦ 2 > avril 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0378(12)58193-5
3
5
5
5
5
5
5
5
1
17-060-A-10 Maladie de Wilson
Historique
L’apport alimentaire quotidien en cuivre est de 3 à 5 mg. Environ 50 % du cuivre alimentaire est absorbé au niveau intestinal.
Son passage dans le système porte fait intervenir le transporteur
ATP7A ou ATPase Menkès. Puis, dans l’hépatocyte, le cuivre est
pris en charge par le transporteur CTR1 (copper transporter 1) [13]
(Fig. 1A). Il se lie dans le cytoplasme aux métallothionéines ou
aux protéines chaperones spécifiques du cuivre (CCS, ATOX 1, et
COX17). Ainsi, les cellules sont protégées de l’effet toxique du
cuivre libre. CCS et COX17 guident le cuivre vers la mitochondrie et ATOX1 vers l’appareil de Golgi. Lorsque les concentrations
intracellulaires de cuivre augmentent, l’ATP7B migre du Golgi vers
le compartiment cytoplasmique permettant l’excrétion du cuivre
dans la bile puis dans les fèces [14] . Dans le foie, l’ATP7B intervient
aussi dans l’incorporation du cuivre dans plusieurs cuproenzymes
dont l’apocéruloplasmine, formant la céruloplasmine fonctionnelle (ou holocéruloplasmine) qui est excrétée dans le sang. La
céruloplasmine est la principale protéine circulante transportant
du cuivre ; toutefois, elle ne semble pas jouer un rôle essentiel dans
le métabolisme cuprique [15] .
Au cours de la MW, le déficit fonctionnel en ATP7B ne permet plus l’excrétion du cuivre dans la bile (Fig. 1B) ; celui-ci
s’accumule dans le foie, lié aux métallothionéines (protéines
de stockage) et sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans
l’apocéruloplasmine ce qui entraîne une diminution de la concentration de l’holocéruloplasmine sérique et la libération de cuivre
sous forme libre dans la circulation [12] . Si on a longtemps expliqué
les lésions de la MW par la toxicité du cuivre sur les mitochondries, des données récentes suggèrent que le noyau de la cellule
pourrait être la cible initiale du cuivre en excès [16] .
La toxicose inapparente au début se poursuit insidieusement
jusqu’à l’apparition des premiers symptômes cliniques. Ceux-ci
résultent des lésions causées par l’excès de cuivre libre d’abord
dans le foie puis, suite à son relargage dans la circulation générale, dans les autres organes [12] . Ainsi la MW est initialement une
affection hépatique. Non diagnostiquée à ce stade, elle évolue vers
une affection multisystémique, avec une accumulation de cuivre
dans de nombreux organes dont le cerveau, l’œil et le rein.
Signalée dès 1860 par Frerichs, la maladie de Wilson (MW) est
décrite dans sa forme tremblante par Westphal en 1883 et Strumpell en 1898. Kayser en 1902 et Fleischer en 1903 rapportent
l’anneau vert péricornéen [1] . Wilson, dans sa monographie de
Brain en 1912, décrit la forme hypertonique de la maladie, appelée « dégénérescence hépatolenticulaire progressive ». L’affection,
à caractère familial, associe des lésions des noyaux lenticulaires
d’allure cavitaire et une cirrhose juvénile [2] . En 1921, Hall propose une transmission génétique autosomique récessive. En 1929,
Vogt montre que la maladie est liée à une surcharge en cuivre [1] .
L’ère thérapeutique de la maladie débute en 1951, quand Cumings
propose un traitement chélateur par le british anti-lewisite (BAL
ou dimercaptopropanol) [3] . En 1956, Walshe propose l’utilisation
de la D-pénicillamine [4] et, en 1961, Schouwink celle des sels
de zinc comme agents décuprifiants [5] . En 1984, Scheinberg et
Sternlieb soulignent l’intérêt du dépistage des formes présymptomatiques [6] . En 1985, les études de liaison permettent de localiser
le gène défectueux sur le chromosome 13 [7] . Le gène ATP7B de la
MW est indépendamment identifié par trois équipes au cours de
l’année 1993 [8–10] .
Physiopathologie
Le cuivre, oligoélément essentiel à tous les organismes vivants,
intervient dans divers systèmes métaboliques parmi lesquels la
fonction mitochondriale, la biosynthèse de neurotransmetteurs,
la protection contre le stress oxydatif, le métabolisme du fer,
etc. [11] . Les principaux régulateurs du métabolisme cellulaire du
cuivre sont deux protéines sœurs du transport du cuivre : les CuATPases (ATP7A et ATP7B). Ces protéines ont deux principaux
rôles dans les cellules : fournir le cuivre aux cuproenzymes et réguler la concentration de cuivre libre intracellulaire en exportant le
cuivre hors des cellules [12] . Quelques organes expriment préférentiellement une seule Cu-ATPase, comme la glande surrénale pour
l’ATP7A et l’hépatocyte pour l’ATP7B. D’autres tissus, comme le
cerveau, l’intestin, le rein, le placenta, la glande mammaire, l’œil
ou le poumon, expriment les deux Cu-ATPases, mais parfois différemment. Ainsi, dans les cellules épithéliales intestinales où les
deux Cu-ATPases sont exprimées, l’ATP7B ne compense pas le
défaut de fonction de l’ATP7A, à l’origine de la maladie de Menkès
(mutations du gène de l’ATP7A entraînant une carence sévère en
cuivre) [12] . En revanche, l’ATP7A du cervelet de la souris knock-out
ATP7B –/–, modèle animal de la MW, semble pouvoir se substituer
à l’ATP7B manquante [11] .
Prévalence
La prévalence de la maladie varie, en fonction des ethnies, de
12 à 30 cas par million d’habitants. La fréquence du portage hétérozygote est évaluée de un sur 90 à un sur 100 [17, 18] . La MW est
plus fréquente dans les pays où les mariages consanguins sont
courants [19] . On estime entre 1000 et 1500 le nombre de sujets
atteints de MW en France.
Apocéruloplasmine
Holocéruloplasmine
Cu-Cp
Métallothionéine
Métallothionéine
Bile
Bile
Golgi
Golgi
ATP7B
ATP7B
ATP7B
ATP7B
ATP7B
Cp
Cp
Noyau
Noyau
Système porte
2
ATOX1
ATOX1
CTR1
CTR1
Cu
A
Système porte
Cu
Figure 1. Transport du cuivre dans l’hépatocyte.
Cu : cuivre ; Cp : céruloplasmine ; CTR1 : copper
transporter 1.
A. Chez le sujet normal, la protéine ATP7B
permet l’élimination du cuivre dans la bile et
sa liaison à l’apocéruloplasmine pour former
l’holocéruloplasmine circulante.
B. Chez le sujet atteint de maladie de Wilson, le déficit fonctionnel en ATP7B ne permet
plus l’élimination biliaire du cuivre ; celui-ci
s’accumule dans le foie fixé aux métallothionéines
et sous forme libre. Il n’est plus incorporé dans
l’apocéruloplasmine, ce qui entraîne une diminution de l’holocéruloplasmine circulante et la
libération de cuivre sous une forme libre dans la
circulation.
B
EMC - Neurologie
Maladie de Wilson 17-060-A-10
Génétique
Tableau 1.
Quand évoquer la maladie de Wilson ?
Le gène Wilson, localisé sur le chromosome 13, dans la région
13q14.3.-q21.1 s’étend sur 78 826 paires de bases (pb) et comprend
21 exons. Deux acides ribonucléiques messagers (mRNA) ont été
caractérisés : l’isoforme a (6644 pb) qui correspond à la protéine
ATP7B complète (1465 AA, 157 kD) et l’isoforme b (6001 pb) à une
protéine tronquée de 1258 AA. La protéine complète est retrouvée
surtout dans le foie, le cerveau et le rein [20] . Plus de 500 mutations
et 100 polymorphismes ont été publiés pour le gène ATP7B [21] .
Dans la population européenne et nord-américaine, deux mutations H1069Q et G1267R rendent compte de 38 % des mutations
observées dans la MW [22] . Les hétérozygotes composites sont
prédominants dans la MW, rendant les corrélations phénotype/génotype difficiles. De plus, dans certaines familles, la forme
clinique de la maladie peut être très différente entre frères et sœurs.
Ceci peut s’expliquer, en partie, par des facteurs environnementaux et en particulier nutritionnels (alimentation riche en cuivre).
L’intervention de gènes modificateurs dans l’expression phénotypique de la pathologie, comme ceux de la famille COMMD, gènes
responsables d’une toxicose cuprique canine, et ATOX1 est fortement suggérée [14] . Il a également été montré que l’âge de survenue
des premiers symptômes pouvait être influencé par le polymorphisme M129V de la protéine prion [23] ; les patients homozygotes
H1069Q ayant le génotype ␧3/3 de l’apolipoprotéine E ont un
début de maladie souvent retardé [24] . Certaines mutations (G943S
par exemple), qui n’affectent que le trafic cuivre-dépendant sans
altérer la fonction de transport transmembranaire des ATPases,
pourraient expliquer certains phénotypes à céruloplasminémie
normale [25] .
Manifestations cliniques
Découverte fortuite
Hépatomégalie isolée
Splénomégalie isolée
Manifestations
hépatiques
Cirrhose compensée ou décompensée
Manifestations
neurologiques
Dysarthrie
Tremblement d’attitude, en battement
d’aile, de repos
Dystonie focale, de fonction, généralisée
Troubles de la marche
Syndrome extrapyramidal
Stéréotypies gestuelles ou verbales
Troubles du comportement
Comitialité
Manifestations
psychiatriques
Dépression sévère
Manifestations
oculaires
Anneau de Kayser-Fleischer quasi constant
dans les formes neurologiques
Maladie bipolaire
Cataracte en fleur de tournesol
Anomalie de l’oculomotricité
(Tableau 1)
La maladie se révèle exceptionnellement avant l’âge de 3 ans,
reflétant probablement les capacités considérables du foie à
stocker l’excès de cuivre. Elle devient symptomatique dans la
majorité des cas entre 5 et 35 ans. Dans notre expérience portant sur 428 patients atteints de MW, 12 % ont révélé leur maladie
après 30 ans. Dans la littérature ont été rapportés des cas de MW
diagnostiqués dès l’âge de 2 ans [26] et d’autres à 72 ans par la
découverte d’un anneau de Kayser-Fleischer [27] .
La maladie hépatique est le mode de présentation le plus fréquent chez l’enfant, à un âge moyen de 10 à 13 ans. Les formes
neurologiques se révèlent environ dix ans plus tard. Dans notre
série, les manifestions initiales sont hépatiques chez 44 % des
patients et neurologiques ou neuropsychiatriques chez 39 %. Dans
les autres cas, les premières manifestations sont hématologiques,
rénales ou ostéoarticulaires. Chez la femme, l’interrogatoire permet souvent de retrouver comme tout premier symptôme une
aménorrhée ou des avortements spontanés répétés. La maladie
peut également être diagnostiquée sur un examen ophtalmologique révélant des anneaux de Kayser-Fleischer.
La variabilité phénotypique est importante. Dans une même
famille, certains débutent la maladie par des symptômes hépatiques, d’autres par des symptômes neuropsychiatriques, certains
avant 10 ans, d’autres après 40 ans.
Hépatite aiguë de degré variable (voire
fulminante)
Hépatite chronique
Manifestations
endocriniennes
Mode de révélation
Anomalies biologiques : cytolyse,
thrombopénie, anémie hémolytique
(Coombs négatif)
Aménorrhée
Fausses couches à répétition
Hypoparathyroidie
Manifestations
rénales
Lithiases
Aminoacidurie
Insuffisance rénale
Manifestations
rhumatologiques
Ostéoporose
Manifestations
cardiaques
Troubles du rythme
Ostéomalacie
Cardiomyopathie
Des symptômes non spécifiques tels des nausées, une anorexie,
une fatigue, des douleurs abdominales peuvent révéler la maladie.
Les principales formes de la maladie hépatique sont les suivantes :
• une hépatite aiguë mimant soit une hépatite aiguë virale soit
une hépatite auto-immune ;
• une hépatopathie chronique ;
• une cirrhose compensée ou non ;
• une hépatite fulminante associée à une anémie hémolytique
Coombs négative et une insuffisance rénale aiguë [28] .
Certains patients présentent des épisodes d’ictère récidivants
en rapport avec une hémolyse, alors que la maladie hépatique
est encore asymptomatique. La survenue de lithiases biliaires est
fréquente [29] . Après plusieurs années d’évolution, un hépatocarcinome peut se développer [30] .
Manifestations hépatiques
L’hépatopathie est constante et son spectre est large, allant
d’une cytolyse asymptomatique à l’insuffisance hépatique
aiguë [25] . Aussi, les présentations cliniques de la maladie sont
nombreuses. Il peut s’agir, chez des patients asymptomatiques de
la découverte fortuite :
• d’une élévation des enzymes hépatiques ou d’une anémie
hémolytique ;
• d’une hépatomégalie ;
• d’une splénomégalie et/ou d’une thrombopénie liée à une cirrhose cliniquement silencieuse avec hypertension portale.
EMC - Neurologie
Manifestations neurologiques,
neuropsychologiques et psychiatriques
Symptômes neurologiques
Les premiers symptômes des formes neurologiques apparaissent
insidieusement ; il s’agit très souvent d’une dysarthrie, parfois
associée à de discrets troubles de la déglutition et à une hypersalivation. Des modifications de l’écriture, de discrets mouvements
involontaires tels un tremblement, une maladresse inhabituelle
voire des troubles du comportement peuvent être les premiers
3
17-060-A-10 Maladie de Wilson
symptômes. Très fréquemment sont notés un certain désintérêt de l’activité scolaire ou professionnelle, une hyperémotivité,
une labilité de l’humeur. Ces modifications du caractère survenant volontiers à l’adolescence sont souvent considérées comme
banales, ce qui retarde le diagnostic. Aussi, certains patients sont
initialement pris en charge par des orthophonistes ou des psychologues.
Beaucoup plus rarement, favorisé par un traumatisme, un
accouchement ou une intervention chirurgicale, le début est brutal, voire pseudovasculaire [31] .
En l’absence de traitement, se constitue progressivement le
tableau classique de la maladie qui associe :
• un syndrome dystonique focal ou généralisé avec parfois des
mouvements choréiques ;
• un syndrome ataxique associant un tremblement postural et
intentionnel et une ataxie des membres ;
• un syndrome extrapyramidal avec une hypokinésie, une hypertonie essentiellement axiale et un tremblement de repos [32] .
Ces symptômes neurologiques dépendent de la localisation des
lésions cérébrales. Aussi, il est rare qu’un de ces symptômes soit
isolé et dystonie, akinésie et ataxie sont le plus souvent présentes
à des intensités variables chez un même patient. Les formes dystoniques prédominent chez l’enfant (forme hypertonique décrite
par Wilson) et les formes tremblantes et extrapyramidales chez
l’adulte (pseudoscléreuse décrite par Westphal et Strumpell). Des
troubles neuropsychologiques complètent parfois la présentation
clinique.
Dystonies
Les dystonies focales, de fonction ou généralisées sont liées à
l’atteinte des ganglions de la base. Le syndrome dystonique débute
par des signes focaux, voire une dystonie de fonction (crampe des
écrivains), et évolue en l’absence de traitement vers une dystonie
généralisée. Les dystonies peuvent atteindre les muscles de la face.
Le faciès du patient wilsonien est souvent très évocateur : le visage
est figé, la bouche entrouverte et l’hypertonie des muscles péribuccaux donne un aspect de sourire permanent. Lors des mimiques,
l’ensemble des muscles se contracte sans respecter les synergies
habituelles, aboutissant à une grimace dite « sardonique » [33] . La
contracture peut diffuser aux muscles du cou et de la nuque,
voire à ceux de la langue et du pharynx, entraînant dysarthrie et
troubles de la déglutition. Une hypersialorrhée est fréquente. Les
dystonies peuvent atteindre tous les segments corporels ; elles prédominent initialement aux extrémités (postures dystoniques des
doigts et des pieds en hyperextension) puis diffusent à l’ensemble
des membres et sont souvent très douloureuses. Elles évoluent
parfois vers des postures fixées. La station debout est instable,
la démarche est raide, dystonique avec le tronc en hyperlordose,
sur la pointe des pieds, les bras en rétropulsion. Des mouvements
choréiques peuvent être associés à la dystonie.
Tremblement
Le tremblement est le mouvement anormal le plus fréquent. Il
peut s’agir :
• d’un tremblement de repos qui, contrairement au tremblement
parkinsonien, est toujours augmenté lors du maintien actif des
positions ;
• d’un discret tremblement d’attitude et d’action, d’allure essentielle, pouvant toucher le chef ;
• d’un grand tremblement n’apparaissant que dans le maintien
actif des positions [34] . Il peut n’apparaître que lors de la posture
dite « du bretteur » (opposition des index devant le thorax) ; ce
tremblement dit « en battement d’ailes » (wing beating tremor)
est volontiers asymétrique. Il peut être associé à un syndrome
cérébelleux. La localisation des lésions responsables de ce tremblement est encore débattue. Elle se situerait probablement sur
les voies cérébellothalamiques.
Syndrome akinétorigide
Le syndrome akinétorigide associe une rigidité parkinsonienne
souvent à prédominance axiale (visage, cou, tronc), l’atteinte des
membres étant plus discrète. La bradykinésie est diffuse observée
4
dans les mouvements répétitifs, adiadococinésie et ralentissement
des mouvements fins et alternés des mains [35] . Une hypomimie est
fréquente, de même qu’une dysarthrie avec hypophonie, tachylalie et parfois pseudobégaiement. En station debout, il existe une
tendance à la rétropulsion, avec une diminution des réflexes posturaux et parfois des chutes. La marche se fait à petits pas avec
instabilité aux demi-tours, réduction du balancement des bras,
festination et freezing.
Autres mouvements involontaires
D’autres types de mouvements involontaires peuvent être
observés : mouvements choréiques des extrémités, mouvements
balliques proximaux plus explosifs associés ou non aux postures
dystoniques et myoclonies focales ou généralisées. Les stéréotypies gestuelles sont très fréquentes.
Dysarthrie et troubles de la déglutition
La dysarthrie est le premier symptôme de la maladie chez 40 %
des patients ayant une forme neurologique de notre série. La
dysarthrie est le plus souvent mixte, dystonique, ataxique, hypokinétique, reflétant la symptomatologie clinique observée par
ailleurs [36] . La dysarthrie extrapyramidale associe une hypophonie, une difficulté à l’initiation et parfois une tachyphémie. La
dysarthrie dystonique est souvent associée à une dystonie faciale,
linguale, masticatrice et respiratoire, avec un chuchotement et un
timbre étranglé. La dysarthrie ataxique avec une voix explosive et
scandée est plus rare.
Les troubles de la déglutition sont fréquents dans les formes
neurologiques et se compliquent fréquemment de pneumopathies. Une gastrostomie peut être nécessaire. Les patients se
plaignent souvent d’une hypersialorrhée ; son mécanisme n’est
pas élucidé (augmentation de la sécrétion de salive ou troubles de
la déglutition).
Oculomotricité
Il est rare que le patient se plaigne de troubles visuels, mais
l’examen oculonystagmographique met en évidence très fréquemment des anomalies, en particulier de la poursuite verticale
et des nystagmus optocinétiques verticaux [37] . Des crises oculogyres ont été exceptionnellement rapportées [38] .
Crises d’épilepsie
Elles ne sont pas rares et se rencontrent dans 5 à 10 % des
cas, focales ou généralisées, mais aussi myocloniques, ou états de
mal [39] . Elles répondent souvent mal au traitement anticonvulsivant. Exceptionnellement, elles révèlent la maladie [40] .
Signes pyramidaux
Ils sont rares : signe de Babinski, Hoffmann, hyperréflexie et
clonus. Le déficit moteur est exceptionnel [41] .
Atteinte périphérique
Elle est exceptionnelle. De rares observations d’atrophie des
muscles intrinsèques de la main ont été décrits, voire des anomalies électromyographiques ou histologiques [42] .
Système nerveux autonome
Une atteinte du système nerveux autonome est également
rapportée associant hypotension orthostatique et réponses anormales à la manœuvre de Vasalva [43] . Des crises végétatives avec
sueurs, associées ou non à une hyperthermie et à une polypnée,
sont rapportées. Des troubles sphinctériens et des épisodes de gastroparésie sont également décrits [44] .
Troubles neuropsychologiques et psychiques
Très fréquemment, on observe un certain désintérêt de l’activité
scolaire ou professionnelle, une hyperémotivité avec une grande
labilité de l’humeur et des difficultés caractérielles. La frontière
entre troubles cognitivocomportementaux et syndromes psychiatriques reste très imprécise.
EMC - Neurologie
Maladie de Wilson 17-060-A-10
Un syndrome cognitivocomportemental, lié à l’atteinte des
noyaux gris centraux, est fréquent. Il associe troubles de
l’attention et syndromes dysexécutifs : apathie, irritabilité, obsession, désinhibition, troubles mnésiques, attentionnels, de la
planification mettant le patient en échec scolaire ou professionnel.
Les manifestations d’allure psychiatrique, transitoires ou
durables, sont fréquentes. Une étude récente rapporte des troubles
psychiatriques chez 24 % des wilsoniens : affection bipolaire
(18 %), dépression majeure (4 %) et dysthymie (2 %) [45] . Bouffées anxieuses, syndromes dépressifs, voire états mélancoliques
avec tentatives de suicide, délires ou hallucinations peuvent être
observés. Il est important d’évoquer la MW chez un adolescent
présentant des troubles du caractère ou des modifications de
l’humeur (tendance anxiodépressive ou hypomaniaque) et de ne
pas les considérer comme banals. Le repli sur soi allant jusqu’à
l’apragmatisme peut faire évoquer un début de schizophrénie
chez un jeune homme au sourire immotivé. Cartwright a proposé
d’évoquer la MW devant tout symptôme psychiatrique survenant
avant 35 ans afin d’éviter par exemple d’administrer des neuroleptiques accentuant un syndrome extrapyramidal [46] .
Au plan neuropsychologique, les tests révèlent des anomalies portant sur l’attention, la mémoire explicite, les troubles de
l’organisation visuospatiale et la planification [47, 48] . Ces anomalies concernent les patients présentant des troubles neurologiques.
Les aptitudes de raisonnement sont préservées chez la grande
majorité des patients wilsoniens [49] .
L’aspect physique des patients ayant une forme évoluée de MW,
associant akinésie, stéréotypie et rire sardonique, peut faire croire
à tort à une détérioration cognitive prononcée, ce d’autant plus
que ces patients ont le plus souvent une dysarthrie majeure rendant la communication difficile.
Retentissement sur les actes de la vie quotidienne
L’importance des dystonies, du tremblement et du syndrome
extrapyramidal peut engendrer une dépendance pour les actes de
la vie quotidienne, aggravée par le syndrome dyséxécutif. Dans
notre série, 13 % des patients sont dépendants.
Manifestations ophtalmologiques
L’anneau de Kayser-Fleischer est objectivé par un examen à la
lampe à fente. Les dépôts marron, gris ou dorés localisés à la périphérie de la cornée, initialement aux pôles supérieurs et inférieurs,
reflètent la surcharge en cuivre de la membrane de Descemet.
Même si l’anneau n’est pas spécifique de cette maladie, puisqu’il
peut être exceptionnellement observé au cours d’hépatopathies
cholestatiques non wilsoniennes, il est un élément fondamental
du diagnostic [50] . Il est presque toujours présent dans les formes
neurologiques, mais l’expérience de l’ophtalmologiste est indispensable pour diagnostiquer des anneaux de petite taille. Il est
décrit dans 42 à 62 % des formes hépatiques [25] . Chez l’enfant,
dont l’atteinte du système nerveux est plus rare, l’anneau de
Kayser-Fleischer est en général absent lorsque l’atteinte hépatique
est modérée ; en revanche dans les formes graves avec cirrhose du
foie et/ou insuffisance hépatique, il est le plus souvent présent.
Une cataracte en tournesol due à la surcharge cuprique cristallienne, sans retentissement visuel, est plus rare [51] .
et sont souvent les premières manifestations de la maladie. En
cas de grossesse, l’avortement spontané avant traitement de la
maladie est fréquent. Aussi, la survenue d’avortements spontanés doit faire évoquer la MW [52] . Une hyperparathyroïdie et une
insuffisance parathyroïdienne ont également été décrits.
Manifestations rénales
Les anomalies des fonctions rénales sont quasi constantes :
diminution de la filtration glomérulaire, défaut de réabsorption
tubulaire. Une acidose rénale tubulaire distale est fréquente, un
syndrome de Fanconi sur atteinte tubulaire proximale est plus
rare. Une hypercalciurie et une néphrocalcinose peuvent se rencontrer. Les lithiases urinaires sont fréquentes et peuvent être
inaugurales [53] .
Manifestations hématologiques
La MW peut se révéler par une anémie hémolytique, Coombs
négative. Il peut s’agir d’épisodes répétitifs d’ictère liés à
l’anémie hémolytique en dehors d’une atteinte hépatique sévère.
L’anémie peut également être aiguë et importante, associée à
une insuffisance hépatique sévère. Dans les cas de cirrhoses avec
hypersplénisme, une thrombopénie associée à une leucopénie est
fréquente [5] .
Manifestations ostéoarticulaires
Les modifications osseuses peuvent consister en une ostéomalacie avec fissures de Looser-Milkman. L’ostéoporose, généralisée ou
non, est classiquement fréquente dans la MW. Une étude récente
montre que l’ostéoporose avec fractures pathologiques est surtout
présente dans les formes neurologiques sévères et chez les femmes
présentant une aménorrhée [54] .
Les manifestations articulaires sont le plus souvent asymptomatiques au début de la maladie. Les anomalies radiologiques les
plus fréquentes sont une condensation floue et irrégulière de la
plaque osseuse sous-chondrale, des calcifications para-articulaires
aux points d’insertion capsuloligamentaires, des encoches et des
érosions des épiphyses. Toutes les articulations peuvent être touchées. Le rachis peut présenter des plateaux irréguliers, condensés
et flous, parfois une ostéochondrite vertébrale. Une chondrocalcinose des genoux, une chondromalacie rotulienne sont également
mentionnées [46] .
Manifestations dermatologiques
Une hyperpigmentation cutanée, brunâtre, partielle ou diffuse
mais respectant les muqueuses, siégeant souvent sur le dos du pied
et les crêtes tibiales, est classique mais rare. La coloration bleutée
des lunules des ongles est rarissime.
Diagnostic de la maladie
de Wilson
Manifestations cardiaques
Le diagnostic de MW n’est pas porté sur un seul test mais sur un
faisceau d’arguments : cliniques, biologiques, radiologiques voire
histologiques.
Les anomalies cardiaques sont le plus souvent électrocardiographiques, présentes chez près d’un tiers des patients, probablement
liées à une cardiomyopathie sous-jacente. Les troubles du rythme
sont rares, mais peuvent être sévères allant jusqu’à la fibrillation
ventriculaire.
Enquête anamnestique personnelle
et familiale
Elle doit être systématiquement et rigoureusement menée.
Manifestations endocriniennes
Sur le plan endocrinien, ont été décrits des troubles de la glycorégulation, le diabète vrai étant exceptionnel. Chez la femme, les
dysménorrhées et aménorrhées sont particulièrement fréquentes
EMC - Neurologie
Bilan cuprique
Il doit comprendre le dosage de la céruloplasmine sérique, du
cuivre sérique et du cuivre des urines des 24 heures (Tableau 2) [55] .
5
17-060-A-10 Maladie de Wilson
Tableau 2.
Bilan cuprique : valeurs chez le sujet sain et en cas de maladie de Wilson.
Céruloplasminémie
Cuprémie
Sujet sain
Maladie de Wilson
0,2 à 0,4 g/l
< 0,10 g/l
13 à 22 ␮mol/l
Céruloplasminémie et cuprémie
diminuées
Cuprurie des 24 heures
0,15 g/l voire normal dans
10 % des cas
Héréditaire
Maladie de Wilson
Élevée ou normale
< 10 ␮mol/l
Portage hétérozygote du gène de Wilson
Normale ou élevée
Normale voire élevée en
cas d’hépatite aiguë et
d’hémolyse
Maladie de Menkès
Basse ou normale
Rapport cuivre
échangeable/cuivre
total
< 18,5 %
> 18,5 %
Cuprurie
< 0,8 ␮mol/24 h
> 1,6 ␮mol/24 h
Cuivre hépatique
Tableau 3.
Étiologies des hypocéruloplasminémies et des hypercéruloplasminémies.
Syndrome des cornes occipitales
Normale ou basse
Acéruloplasminémie
Basse ou normale
Portage hétérozygote du gène de
l’acéruloplasminémie
Normale ou basse
Acquise
< 0,9 ␮mol/g tissu
sec
Période néonatale et premières années de
la vie
Normale ou basse
Normal dans certaines
formes hépatiques
Insuffisance hépatique
Normale ou basse
4 ␮mol/g tissu sec
Syndrome néphrotique
Élevée ou normale
Un taux normal n’exclut
pas le diagnostic
Carence en cuivre : malabsorption,
intoxication au zinc
Normale ou basse
Céruloplasminémie et cuprémie élevées
Céruloplasmine
Probablement héréditaire
La céruloplasmine est synthétisée dans les microsomes hépatiques, sous forme d’une apoprotéine. Chargée de six atomes
de cuivre, elle est excrétée dans la circulation sous forme
d’holoprotéine. Chez le sujet normal, 90 % de la céruloplasmine plasmatique circule sous forme d’holoprotéine et contient
donc du cuivre. Le dosage de la céruloplasmine sérique est le
plus souvent réalisé par méthode immunologique qui mesure
simultanément l’apo- et l’holocéruloplasmine. La méthode enzymatique déterminant l’activité oxydative cuivre-dépendante de
la céruloplasmine n’est pas réalisée en routine. Au cours de
la MW, le déficit fonctionnel de l’ATP7B ne permet plus au
cuivre d’être incorporé dans l’apocéruloplasmine, ce qui entraîne
une diminution de la concentration de l’holocéruloplasmine
sérique et la libération de cuivre sous forme libre dans la circulation. Le taux de céruloplasmine est donc diminué et même
effondré chez les patients atteints de MW (inférieur à 0,1 g/l
pour une normale entre 0,2 et 0,4 g/l). Cependant, environ
10 % des patients atteints de MW ont un taux de céruloplasmine sérique normal [56] . Une céruloplasminémie normale
n’élimine donc pas le diagnostic, en particulier au cours des
hépatopathies sévères où la céruloplasminémie peut être normale presque une fois sur deux [57] . D’autre part, le taux de
céruloplasmine peut être diminué dans d’autres circonstances :
chez 20 % des sujets hétérozygotes simples pour le gène Wilson,
dans la maladie de Menkès, dans l’acéruloplasminémie, dans les
carences en cuivre ou dans des affections hépatiques très sévères
non wilsoniennes (Tableau 3). De plus, il existe des variations
physiologiques ou liées à des traitements ou des états pathologiques du taux de céruloplasmine sérique : augmentation chez
la femme en cas de grossesse ou de traitement estrogénique, en
cas d’inflammation, valeur basse chez le nouveau-né et le jeune
enfant sain de moins d’un an en raison de l’immaturité du métabolisme cuprique [58] .
Toxicose cuprique idiopathique, cirrhose
indienne de l’enfant, cirrhose tyrolienne
infantile endémique
Cuprémie
Le cuivre sérique est fixé à 92 % à la céruloplasmine. La cuprémie totale inclut la mesure du cuivre sérique non lié ou libre
et du cuivre lié à la céruloplasmine (90 % environ). La cuprémie totale est en général basse, mais non effondrée du fait de
l’augmentation de la fraction non céruloplasminique du cuivre
plasmatique ou cuivre libre (cuprémie inférieure à 10 ␮mol/l pour
une normale entre 13 et 22 ␮mol/l). Le taux de cuivre libre
peut être obtenu par le calcul de la différence entre le cuivre
total et le cuivre fixé à la céruloplasmine. Toutefois, aux faibles
concentrations dosées, ce calcul rend souvent un chiffre négatif
(théoriquement impossible), en raison du manque d’exactitude
des méthodes utilisées. Ce calcul, qui reste approximatif, est surtout utilisé pour le suivi de la maladie sous traitement [25] . La
6
Élevée
Acquise
Toxicose cuprique acquise ou chronique
Élevée ou normale
Grossesse
Normale
Estrogénothérapie
Normale
Hépatopathies
Normale ou élevée
Syndrome inflammatoire
Normale
Céruloplasminémie et cuprémie normales
N’élimine pas la maladie de Wilson si
symptomatologie clinique évocatrice
Élevée ou normale
mesure du cuivre plasmatique ultrafiltrable et échangeable est certainement la meilleure méthode d’analyse [59] . Le rapport cuivre
échangeable/cuivre sérique total se révèle être un excellent marqueur diagnostic, les patients atteints de MW ayant un taux
supérieur à 18,5 % [60] . Une cuprémie élevée n’élimine toutefois
pas le diagnostic ; un taux élevé de cuivre sérique est habituel dans
les MW avec hépatite aiguë ou hémolyse intravasculaire témoignant d’une libération importante de cuivre par le foie ou les
globules rouges.
Cuprurie
Au cours de la MW, le déficit fonctionnel de l’ATP7B ne permet plus l’élimination normale du cuivre dans la bile et dans
les selles. Le cuivre est donc éliminé principalement par voie
urinaire. La majorité des patients wilsoniens ont une cuprurie
supérieure à 100 μg par 24 heures ou 1,6 ␮mol par 24 heures. Mais
des études récentes montrent que la cuprurie avant traitement
peut être inférieure à 100 ␮g chez 16 à 23 % des wilsoniens. La
limite de 40 ␮g (0,63 ␮mol) par 24 heures pour la cuprurie pourrait donc être un meilleur seuil [28] . Le test de provocation à
la D-pénicillamine peut également être proposé [61] . L’excrétion
urinaire du cuivre peut être augmentée chez les hétérozygotes
simples pour le gène Wilson qui ne développeront pas la
maladie.
Principales pathologies à évoquer devant un bilan
cuprique anormal
L’interprétation du bilan cuprique peut être difficile. Les principales anomalies sont [62] :
• une diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémie et
une augmentation du cuivre urinaire ;
EMC - Neurologie
Maladie de Wilson 17-060-A-10
• une augmentation de la céruloplasminémie, du cuivre sanguin
et du cuivre urinaire ;
• une diminution du cuivre sanguin et de la céruloplasminémie
et une faible concentration du cuivre urinaire.
Diminution de la céruloplasminémie et de la cuprémie
et augmentation du cuivre urinaire
Le diagnostic de MW est probable. Le bilan sera complété par la
recherche d’un anneau de Kayser-Fleischer, un bilan hépatique,
une imagerie pas résonance magnétique (IRM) cérébrale et une
analyse génétique.
Une diminution modérée de la céruloplasminémie et de la
cuprémie est parfois observée chez les hétérozygotes simples qui
ne développeront pas la MW et qui ne nécessitent pas de traitement. Un bilan complet (clinique et biologique) est nécessaire
pour éliminer formellement une MW.
Augmentation de la céruloplasminémie, du cuivre sanguin
et du cuivre urinaire
Ce pattern doit faire évoquer :
• une intoxication aiguë au cuivre peut survenir accidentellement ou intentionnellement (suicide), en sachant que les doses
létales sont 1000 fois supérieures à la prise quotidienne de
cuivre [63] ;
• une intoxication chronique par le cuivre contenu dans la
vaisselle, les moyens de conditionnement des aliments et
les canalisations est rare, montrant l’efficacité du contrôle
homéostatique du cuivre. Il existe dans la littérature de
rares cas de toxicoses chroniques appelées toxicoses cupriques
idiopathiques, cirrhoses indiennes de l’enfant ou encore cirrhoses tyroliennes infantiles endémiques [64] . Ces toxicoses
hépatiques cupriques sont probablement dues à une augmentation des apports en cuivre associée à une anomalie non
encore caractérisée, autosomique récessive, du métabolisme
cuprique [65] .
Diminution du cuivre sanguin et de la céruloplasminémie
et faible concentration du cuivre urinaire
Il faut évoquer :
• une carence en cuivre acquise. La diminution de la cuprémie et
de la céruloplasminémie est le plus souvent modérée avec un
cuivre urinaire faible. Le bilan doit être complété par :
◦ un interrogatoire recherchant un mode d’alimentation particulier, une prise médicamenteuse, une prise de zinc, un
antécédent de chirurgie digestive. Une cause rare de déficit
acquis en cuivre est l’intoxication par le zinc, par exemple
par l’utilisation chronique de pâte adhésive dentaire riche
en zinc [66, 67] ,
◦ des examens biologiques : détermination de la zincémie, de
la zincurie, recherche d’une malabsorption (électrophorèse
des protéines, profil protéique, dosages sanguins des folates,
des vitamines), numération formule sanguine à la recherche
d’une pancytopénie quasi constante [68] ,
◦ une IRM médullaire en cas de symptômes neurologiques
(myéloneuropathie). Elle permet parfois de visualiser un
hypersignal médullaire postérieur cervical ou dorsal en
séquence T2 [69] ;
• une acéruloplasminémie. C’est une maladie rare, autosomique récessive, causée par des mutations du gène de la
céruloplasmine localisé sur le chromosome 3. La triade caractéristique de la maladie est l’association d’une rétinopathie
dégénérative, d’un diabète et de symptômes neurologiques
(le plus souvent syndrome parkinsonien, chorée, ataxie cérébelleuse et troubles cognitifs). La céruloplasminémie est
effondrée, le plus souvent indétectable. Le cuivre sanguin
peut être diminué, mais les symptômes observés sont en
fait en rapport avec l’hémosidérose généralisée, y compris
dans le cerveau (particulièrement dans les noyaux gris centraux, le thalamus, le cervelet) [70] . La ferritinémie est très
élevée. Cette surcharge cérébrale en fer prédominant dans les
noyaux gris centraux peut être visualisée à l’IRM cérébrale
sous l’aspect d’un hyposignal sur les séquences en écho de
gradient (T2*) ;
• un portage hétérozygote d’une mutation du gène de la céruloplasmine [71] . Les principaux symptômes neurologiques sont
EMC - Neurologie
un syndrome parkinsonien et une ataxie cérébelleuse. Sont souvent associés un diabète et une rétinopathie. S’il existe des
signes neurologiques, une IRM cérébrale avec séquence T2* doit
être réalisée pour rechercher les dépôts de fer dans les noyaux
gris centraux ;
• une maladie de Menkès, causée par des mutations du gène
ATP7A localisé sur le chromosome X (Xq13.1-q2). La forme
classique de la maladie de Menkès concerne l’enfant [72] . Les
symptômes de la maladie correspondent aux conséquences
de la carence en cuivre par défaut d’absorption intestinale
et se traduisent par une perte de fonction des nombreuses
cuproenzymes. La maladie se manifeste souvent par un
retard de croissance intra-utérin. L’aspect des cheveux chez
l’enfant (garçon dans la majorité des cas) est assez évocateur :
rares, raides, cassants et torsadés (pili torti). Il existe souvent
une hyperlaxité ligamentaire, une hypopigmentation, une
hypothermie et un retard de croissance. Les symptômes
neurologiques associent crises d’épilepsie, hypotonie et retard
mental. Du fait d’un développement anormal de la paroi des
vaisseaux, des anévrismes artériels peuvent se former et se
d’hémorragies,
en
particulier
cérébrales.
compliquer
L’évolution est fatale dans les premières années de vie, le
plus souvent avant 3 ans ;
• un syndrome des cornes occipitales ou maladie d’EhlersDanlos de type IX [73] . C’est une forme particulière de la
maladie de Menkès observée chez l’adulte. L’expression neurologique est moins sévère et parfois même absente. Les cornes
observées correspondent à des calcifications des muscles sternocléido-mastoïdiens et trapèzes qui s’insèrent sur l’os occipital,
visualisées sur des radiographies standard ;
• une MW. Elle ne peut pas être éliminée formellement car, dans
de rares formes hépatiques, le dosage du cuivre urinaire peut
être normal. C’est dans ces cas qu’il peut être intéressant de réaliser un test de provocation à la D-pénicillamine et une biopsie
hépatique. La biologie moléculaire peut apporter une certitude
diagnostique si les mutations pathogènes sont mises en évidence.
Biologie moléculaire
La MW est causée par des mutations du gène ATP7B localisé
sur le chromosome 13 (q14.3.-q21.1). Le gène Wilson contient
21 exons étendus sur 300 kb d’acide désoxyribonucléique (ADN)
génomique [8] et code une protéine de 159 kD, comprenant
1465 aminoacides. La recherche directe des mutations est rendue
difficile par leur nombre et par leur diversité. Si les mutations
non-sens sont les plus fréquentes, les délétions, insertions, les
mutations d’épissage ont aussi été rapportées. Les grands réarrangements sont rares. Plus de 500 mutations et 100 polymorphismes
ont été documentés chez les patients atteints de MW. De plus, la
plupart des patients sont des hétérozygotes composites, et il n’a
pas été identifié de relations entre le type de manifestation clinique et le type de mutation, même si certaines mutations, dont
la mutation H1069Q, paraissent plus fréquentes dans les formes
bénignes à révélation tardive de la maladie [74] . La recherche de
mutations par séquençage de l’intégralité de la séquence codante
et des jonctions intron-exon du gène permet de confirmer le diagnostic de MW dans plus de 90 % des cas. De nouveaux variants
sont souvent mis en évidence, dont la pathogénicité doit être
démontrée ce qui nécessite la réalisation d’études fonctionnelles
sur différents modèles levure/cellule mammifère fonctionnels
(effet des mutations sur divers modèles cellulaires type levures,
cellules CHO ou HepG2, etc.). Ces études sont pour l’instant
inaccessibles au laboratoire de routine [75] . En France, trois laboratoires de génétique sont spécialisés dans l’étude du gène
Wilson.
Imagerie par résonance magnétique
cérébrale
L’IRM est, dans notre expérience, toujours anormale chez les
patients ayant des symptômes neurologiques. Elle montre, très fréquemment une atrophie cérébrale diffuse d’importance variable
7
17-060-A-10 Maladie de Wilson
A
B
Figure 2. Imagerie par résonance magnétique cérébrale en séquences fluid
attenuated inversion recovery (FLAIR).
A. Hypersignaux des noyaux lenticulaires.
B. Hypersignaux des noyaux lenticulaires et de la substance blanche.
C. Aspect en « tête de panda ».
C
et des hypersignaux en flair, T2 et en diffusion des noyaux lenticulaires, du mésencéphale et des noyaux dentelés du cervelet
(Fig. 2) [76] .
Ces anomalies sont également présentes chez presque 20 %
des patients présymptomatiques. L’aspect caractéristique en « face
de panda géant » a été décrit sur les images IRM flair et
8
T2 du mésencéphale [77] . Les lésions peuvent atteindre la substance blanche essentiellement frontale de manière asymétrique.
Lorsque ces lésions sont étendues, elles sont associées à un
pronostic neurologique sévère [78] . Les anomalies de la partie postérieure du corps calleux sont fréquentes, observées chez 23 % des
patients [79] . Les lésions corticales sont rares. Chez les patients ne
EMC - Neurologie
Maladie de Wilson 17-060-A-10
présentant que des symptômes neurologiques, une diminution
du coefficient de diffusion peut être mise en évidence dans le
putamen avant la survenue de symptômes neurologiques [80] . Des
hypersignaux en T1 des ganglions de la base, surtout des pallidums, ont été également décrits, et seraient liés à la présence d’un
shunt portosystémique [81, 82] .
Au total
Diagnostic des formes neurologiques de maladie
de Wilson
Il repose sur la symptomatologie clinique, sur la présence d’un
anneau de Kayser-Fleischer, sur les anomalies biologiques (bilan
cuprique et biologie moléculaire) et sur l’IRM.
Diagnostic des formes hépatiques de maladie
de Wilson
Les difficultés diagnostiques sont souvent plus importantes dans les
formes hépatiques sans manifestation neurologique où manque
l’anneau de Kayser-Fleischer, voire la diminution de la céruloplasminémie. Le dosage pondéral du cuivre intrahépatique peut alors
être nécessaire pour confirmer le diagnostic. Chez les patients non
traités, le seuil de positivité est au-delà de 4 ␮mol ou 250 ␮g par
gramme de tissu sec. Mais, là aussi, du fait de l’hétérogénéité de
la distribution du cuivre dans le foie, un taux normal n’exclut
pas le diagnostic [28] . De plus, un taux élevé de cuivre hépatique
ne permet pas à lui seul d’affirmer le diagnostic, puisqu’il est
observé également dans des affections hépatiques, telle la cholestase chronique, qui modifie l’excrétion biliaire du cuivre. Aussi,
le résultat du dosage du cuivre intrahépatique doit être interprété en fonction du contexte et des données de l’histologie
hépatique.
Histoire naturelle de la maladie
de Wilson
La maladie de Wilson est liée à une intoxication cuprique
continue, présente dès la naissance. L’histoire naturelle de la
maladie peut être subdivisée en deux grands stades, fonctions de
l’apparition des lésions tissulaires et expliquant le polymorphisme
de la maladie.
Le stade 1 correspond à l’accumulation progressive du cuivre
dans le foie. La maladie peut rester longtemps asymptomatique probablement en raison du caractère progressif de la
toxicose. Certains patients présentent des symptômes non
spécifiques (nausées, douleurs abdominales, asthénie) faisant
découvrir l’hépatopathie. D’autres présentent des manifestations
cliniques aiguës parfois létales (insuffisance hépatocellulaire,
anémie hémolytique), qui sont probablement favorisées par
des facteurs environnementaux encore mal connus. Parallèlement, le cuivre libéré du foie s’accumule dans d’autres
tissus.
En l’absence de traitement, les signes cliniques extrahépatiques
apparaissent, réalisant le stade 2 de la maladie. Cette histoire naturelle explique que des patients puissent entrer dans la maladie ou
présenter essentiellement des signes hépatiques ou neuropsychiatriques. Dans ce dernier cas, l’hépatopathie est constante, mais
peut être restée asymptomatique.
Les signes hépatiques sont plus fréquemment les signes
révélateurs chez l’enfant ou l’adulte jeune. Les manifestations
neuropsychiatriques représentent le second mode de révélation
de la maladie. Les formes dystoniques et choréiques sont plus
fréquentes chez les adolescents et les adultes jeunes. L’évolution
spontanée est très grave, mortelle en quelques années, voire
quelques mois, dans un état tétaniforme et hyperthermique
ou par infections intercurrentes. Les formes tremblantes (classique pseudosclérose) et extrapyramidales sont plus tardives,
intéressant les adultes plus âgés. L’évolution est plus lentement
progressive.
EMC - Neurologie
Traitement
Régime
Avant l’apparition des traitements chélateurs, la MW était toujours fatale. Un régime pauvre en cuivre est recommandé en début
de traitement ; le chocolat, les abats, les fruits secs et les crustacés
doivent être évités et la prise d’alcool est déconseillée du fait de
son hépatotoxicité.
“ Point important
Principaux aliments riches en cuivre
Au moins en début de traitement, il est recommandé
d’éviter les aliments riches en cuivre :
• le chocolat noir ;
• les fruits secs (noix, noisettes, amandes) ;
• les abats (en particulier le foie) ;
• les coquillages et crustacés.
Traitement médical
Le traitement médical est d’autant plus efficace qu’il est administré à un stade précoce de la maladie et poursuivi toute la vie. Le
traitement chez l’enfant est le même, avec une posologie adaptée
au poids. Quel que soit le traitement, l’amélioration sous traitement n’est pas immédiate et peut n’apparaître qu’après 3 à 6 mois.
Le premier traitement utilisé dans la MW fut le 2-3 dimercaptopropanol (british anti-lewisite [BAL]), produit mis au point comme
antagoniste de gaz de combat durant la guerre de 1914–1918.
Il fut proposé par Cumings en 1951. Modérément efficace, ce
traitement n’est plus utilisé. Le traitement actuel repose sur les
chélateurs du cuivre (D-pénicillamine et la triéthylénetétramine
[TETA]) et le zinc.
Substances
Chélateurs du cuivre
La D-pénicillamine (Trolovol® ), mise au point par Walshe en
1956, reste le traitement de référence dans la MW. Grâce à ses
fonctions thiols, la D-pénicillamine se combine au cuivre ionique
pour former un complexe non toxique éliminé par voie rénale.
Elle induit également la synthèse de métallothionéines, protéines
fixant le cuivre.
L’autre chélateur est la TETA (Trientine® ), introduit en 1982
également par Walshe. Ayant une faible absorption digestive,
le TETA chélate le cuivre dans l’intestin. La partie absorbée est
excrétée dans l’urine, liée aux métaux qu’il chélate : cuivre, zinc
et fer.
Sels de zinc
Une approche thérapeutique différente a été proposée par
Hovengaard en 1978. Le zinc bloque l’absorption intestinale
du cuivre en induisant la synthèse d’une métallothionéine
intestinale, protéine qui a plus d’affinité pour le cuivre que
pour le zinc. Il augmente de ce fait, l’excrétion fécale du
cuivre. Dans le foie, il induit également la synthèse de métallothionéines fixant le cuivre et empêchant son passage dans
le sang.
Tétratiomolybdate
Ce traitement agit en formant dans l’intestin un complexe
tripartite avec le cuivre et des protéines, réduisant l’absorption
du cuivre. Dans le sang, il forme un complexe avec le cuivre et
l’albumine. Le cuivre libre perd ainsi sa toxicité. Ce traitement
reste expérimental et n’est pas actuellement commercialisé en
France.
9
17-060-A-10 Maladie de Wilson
Effets secondaires des sels de zinc
Ce traitement induit des troubles gastro-intestinaux avec nausées, essentiellement en début de traitement. Une élévation de
l’amylasémie et de la lipasémie, sans signe clinique ou radiologique de pancréatite a été rapportée.
Posologie (Tableau 4)
D-pénicillamine et triéthylènetétramine
La dose usuelle de D-pénicillamine ou de triéthylènetétramine
est de 750 à 1500 mg/j. Il est conseillé de commencer par une dose
faible (150 mg/j) et d’augmenter lentement sur quelques semaines
pour réduire le risque d’aggravation initiale. Le TETA doit être
conservé à +4 ◦ C, ce qui complique son utilisation.
Sels de zinc
L’acétate de zinc (Wilzin® ) dispose d’une autorisation de mise
sur le marché (AMM). Chez l’adulte, la posologie de Wilzin® est
de 150 mg/j. Il est conseillé de débuter par des doses faibles (25 à
50 mg/j) et d’augmenter sur quelques semaines.
Figure 3. Élastomes perforants serpigineux des creux poplités chez une
femme atteinte de maladie de Wilson et traitée par D-pénicillamine.
Chez l’enfant
Le traitement est le même, la posologie adaptée au poids.
Effets secondaires des traitements
Monitoring biologique des traitements
Aggravation initiale
Il existe, à l’instauration du traitement, un risque d’aggravation
de la maladie hépatique et/ou neurologique. Celle-ci s’observe
avec les trois traitements, plus fréquemment sous D-pénicillamine
(13,8 %) que sous TETA (8 %) ou sels de zinc (4,3 %) [83] . Habituellement transitoire, cette aggravation peut être, chez certains
patients, difficilement réversible. Son mécanisme n’est pas parfaitement élucidé : il s’agirait d’une mobilisation trop rapide et
trop importante du cuivre hépatique vers le plasma avec une
redistribution préférentielle du cuivre vers le système nerveux.
Cette aggravation peut également survenir dans des formes suraiguës pour lesquelles l’action des traitements médicamenteux
est trop lente. Une instauration progressive du traitement permettrait de prévenir ce risque d’aggravation. D’après Brewer, le
risque d’aggravation neurologique initiale pourrait être moindre
avec le tétratiomolybdate. Sur 55 patients traités initialement avec
le tétrathiomolybdate, une aggravation des symptômes neurologiques fut observée chez seulement deux d’entre eux (4 %) [84] .
L’efficacité de ces traitements est monitorée par le dosage
urinaire du cuivre des 24 heures : il est élevé sous traitements
chélateurs par D-pénicillamine et Trientine® , et bas, inférieur à
2 ␮mol par jour sous sels de zinc (Tableau 4). Les trois traitements
entraînent une diminution du cuivre libre sérique, qui peut être
suivie par la mesure du cuivre échangeable [59] .
Effets secondaires de la D-pénicillamine
Les autres effets secondaires précoces de la D-pénicillamine sont
des troubles digestifs : anorexie, nausées, diminution du goût.
Les réactions allergiques, rash cutané, fièvre, sont habituellement
transitoires et réversibles sous antihistaminique. La survenue
d’une diminution du nombre de globules blancs ou de plaquettes
nécessite le plus souvent l’arrêt du traitement. Les complications à
moyen terme sont dominées par les glomérulopathies extramembraneuses avec dépôts d’immuns complexes ; elles se manifestent
par un syndrome néphrotique ou plus simplement par une
protéinurie isolée et sont constamment réversibles à l’arrêt du traitement. Les affections autoimmunes induites sont rares : lupus
érythémateux disséminés, dermatopolymyosites, myasthénies,
purpuras thrombopéniques, syndromes de Gougerot-Sjögren.
L’élastotoxicité de la D-pénicillamine, résultant d’une action
métabolique directe sur la polymérisation des fibres élastiques et
du collagène, survient au bout de plusieurs années de traitement.
Longtemps asymptomatique, elle entraîne des lésions cutanées
bénignes (peau sèche et plissée, elastosis perforans serpiginosa,
cutis elastica) et des lésions muqueuses (ulcérations buccales douloureuses) (Fig. 3) [85, 86] . L’atteinte d’autres organes (poumons,
intestin grêle) est exceptionnelle [87] . L’ensemble de ces effets
secondaires concerne dans notre série environ 30 % des patients.
La plupart d’entre eux sont réversibles à l’arrêt du traitement.
Effets secondaires de la triéthylènetétramine
Les effets secondaires sont rares. Une anémie sidéroblastique
réversible peut survenir, du fait de son action chélatrice du fer et
des réactions lupus-like ont été rapportées [88] . Sa toxicité à long
terme reste moins bien connue.
10
Évolution sous traitement
L’amélioration clinique est en général lente, débutant après 3
à 6 mois ou plus de traitement. Des régressions parfois spectaculaires d’une symptomatologie prononcée peuvent être observées
comme des évolutions rapidement fatales, nullement influencées
par les traitements. Le tremblement, l’hypertonie des membres,
l’akinésie, les épisodes psychotiques répondent souvent mieux au
traitement que les dystonies axiales, la dysarthrie et les troubles
du comportement [46] . La guérison neurologique peut être totale,
mais, souvent, les patients conservent une monotonie de la
voix, un sourire dystonique et une hyperémotivité. Les anomalies de signal en IRM diminuent sous traitement [89] . L’anneau de
Kayser-Fleischer s’efface tout d’abord au niveau de ses bords latéraux, pour disparaître le plus souvent complètement. Les patients
présentant une cirrhose peuvent développer une hypertension
portale avec un hypersplénisme se manifestant par une leucopénie et/ou une thrombopénie et des varices œsophagiennes
comportant un risque de saignement.
Quels traitements initial et d’entretien ?
Traitement médical initial
La meilleure approche thérapeutique reste discutée, car aucune
étude prospective n’a comparé ces traitements entre eux. Une
revue systématique récente ne montre pas de différence entre
D-pénicillamine et zinc comme traitement initial de la MW.
Les deux traitements contrôlent la maladie chez la majorité des
patients, avec de meilleurs résultats dans les formes présymptomatiques [90] . La décision est prise au cas par cas et la Haute Autorité
de santé (HAS) recommande de prendre l’avis du Centre national de référence pour la maladie de Wilson avant d’instaurer le
traitement [91] .
Traitement d’entretien
Le traitement doit être poursuivi à vie à une dose à adapter individuellement en fonction des données cliniques et biologiques.
Lorsque la maladie est stabilisée après plusieurs années de traitement, un traitement initial par chélateur peut être remplacé par
des sels de zinc du fait de leur meilleure tolérance.
EMC - Neurologie
Maladie de Wilson 17-060-A-10
Tableau 4.
Traitements de la maladie de Wilson.
Traitement
Dispensation
Posologie
Cuprurie/24 h
Adulte : 750 à 1 500 mg/j
Chélateurs du cuivre
D-pénicilamine
(Trolovol® )
Triéthylènetriamine
(Trientine® ,
Syprine® )
Pharmacie
Enfant : 750 à 900 mg/j
ATU
Adulte : 750 à 1 500 mg/j
Pharmacie hospitalière
Enfant : 750 à 900 mg/j
Pharmacie
hospitalière
Enfant : 75 mg/j
Sels de zinc
Acétate de zinc
(Wilzin® )
Adulte : 150 mg/j
ATU : autorisation temporaire d’utilisation.
Pendant la grossesse, il est indispensable de poursuivre le traitement, tout arrêt pouvant conduire à une aggravation rapide et
à une réapparition des symptômes. Les traitements par Trolovol® ,
Trientine® ou zinc sont donc poursuivis à des doses éventuellement réduites. Il n’y a pas de données dans la littérature sur les
risques de l’allaitement sous traitement.
Observance du traitement
Le principal risque des formes traitées est la non-compliance au
traitement. En effet, l’arrêt du traitement entraîne dans des délais
très variables, mais de manière constante, une réapparition ou
une réaggravation des signes. Ces rechutes (hépatiques et/ou neurologiques) souvent brutales peuvent être gravissimes, ce d’autant
plus que la réponse au traitement est alors souvent médiocre. Elles
peuvent également survenir chez des patients ayant été traités
pour une forme asymptomatique.
Transplantation hépatique
Le plus difficile est la prise en charge des patients s’aggravant
sous traitement médical. La transplantation hépatique est le
traitement des formes hépatiques fulminantes ou des cirrhoses
décompensées. Une épuration extrahépatique de type MARS® doit
être envisagée dans l’attente du greffon [92] . L’étude réalisée par
l’équipe lyonnaise du centre maladie rare Wilson sur 13 patients
transplantés pour une forme hépatique de la maladie et suivis en moyenne dix ans montre un taux de survie de 100 %,
sans récidive de la maladie ni apparition de complications neurologiques [93, 94] . Dans le cas d’aggravations neurologiques sous
traitement correctement pris, la décision entre augmentation des
doses, changement de traitement ou association de deux traitements est difficile. L’indication de transplantation hépatique
reste controversée dans ces formes neurologiques sévères, échappant à tous les traitements médicaux, en l’absence d’insuffisance
hépatique. Dans l’étude de Médici et al., 70 % des patients se
sont améliorés sur le plan neuropsychologique après la transplantation [95] . L’expérience du Centre national maladie rare
Wilson concerne six patients dont les symptômes neurologiques
s’aggravaient sous traitement médical bien conduit : trois se sont
très nettement améliorés après la greffe et sont à nouveau autonomes, trois sont décédés. La décision de greffe hépatique pour
des symptômes neurologiques doit donc être discutée au cas par
cas par les experts des centres de référence.
Traitements non spécifiques
Des traitements non spécifiques de la maladie sont associés
en cas d’hypertension portale, de décompensation œdématoascitique, de tremblement ou de dystonie invalidants [91] . Ceux
des formes hépatiques s’adressent également aux patients ayant
des symptômes neurologiques, puisque ceux-ci ont toujours une
atteinte hépatique. Ils associent :
• le traitement des varices œsophagiennes et/ou gastriques
compliquant une hypertension portale : bêtabloquants (propranolol), traitement endoscopique avec ligature ou sclérose de
varices ;
EMC - Neurologie
• le régime hyposodé et les diurétiques en cas d’œdème ou
d’ascite ;
• la vaccination prophylactique contre les virus de l’hépatite A et
B et des mesures préventives contre l’infection par le virus de
l’hépatite C.
Le traitement non spécifique des formes neurologiques est
celui :
• de la dystonie : anticholinergiques, benzodiazépines, injections
de toxine botulique, associés à une prise en charge kinésithérapique ;
• du tremblement : bêtabloquant ;
• de la spasticité : baclofène ;
• d’un syndrome dépressif : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques ;
• des troubles psychotiques : neuroleptiques atypiques de préférence (risque de majoration des signes parkinsoniens), en
particulier la clozapine sous surveillance hématologique ;
• de l’épilepsie symptomatique.
S’associent aux traitements médicamenteux :
• la rééducation motrice faisant appel aux techniques de rééducation de la maladie de Parkinson et des dystonies ;
• l’orthophonie, pour rééduquer la dysarthrie, les troubles de la
déglutition, les troubles attentionnels ;
• l’ergothérapie pour aménager la vie quotidienne (domicile, lieu
de travail, véhicule).
Des interventions orthopédiques peuvent être envisagées en
cas de déformations et de rétractions liées aux postures dystoniques. Des dispositifs médicaux et des éléments de compensation
de déficiences sont proposés en fonction du degré de handicap.
Des aménagements de la scolarité des patients sont parfois nécessaires [91] .
Suivi des patients atteints
de maladie de Wilson
Il doit être régulier et multidisciplinaire et associer généraliste, pédiatre, hépatologue, neurologue, ophtalmologiste et
parfois psychiatre, rhumatologue, etc. Ce suivi est indispensable pour s’assurer de l’observance, de l’efficacité et de la
tolérance du traitement. En début de traitement, une surveillance
clinique et biologique rapprochée est nécessaire du fait des
risques d’aggravation de la maladie et des effets secondaires
précoces des traitements (Tableau 5). L’amélioration clinique
est en général lente et l’évaluation neurologique est réalisée
avec l’échelle Unified Wilson’s Disease Rating Scale (UWDRS) [96] .
Une aggravation clinique et biologique doit faire évoquer une
mauvaise observance au traitement. À plus long terme, les
patients semblent prédisposés à développer des tumeurs malignes
intra-abdominales, en particulier des hépatomes ou des cholangiocarcinomes. Sur une série de wilsoniens suivis sur de
nombreuses années, aucun cancer abdominal n’a été diagnostiqué au cours des dix premières années de suivi. Pour ceux
ayant un suivi de 10 à 19 ans, la fréquence de ces néoplasies était de 4,2 %, de 20 à 29 ans de 5,3 % et de 30 à 39 ans
de 15 %, d’où l’importance du suivi pluridisciplinaire de ces
11
17-060-A-10 Maladie de Wilson
Tableau 5.
Suivi biologique des patients atteints de maladie de Wilson.
Examens communs à
tous les patients sous
D-pénicillamine,
triéthylénetétramine
ou sels de zinc
Examens
supplémentaires
pour les patients
sous
D-pénicillamine
Examens
supplémentaires
pour les patients
sous zinc
NFS
Ionogramme sanguin
Urée
Clearance de la
créatinine
ASAT, ALAT, ␥-GT,
Phosphatases alcalines
Taux de prothrombine,
facteur V
Alphafœtoprotéine
Cuivre urinaire
Protéinurie des
24 heures
Anticorps
antinucléaires
Amylasémie
Lipasémie
Zincémie
Zincurie des
24 heures
NFS : numération formule sanguine ; ASAT : aspartate aminotransférase ;
ALAT : alanine aminotransférase ; ␥-GT : gamma glutamyl transférases.
Conclusion
Le pronostic de la MW apparaît d’autant meilleur que les
atteintes neurologique et hépatique sont peu prononcées, l’idéal
étant d’affirmer le diagnostic à son stade présymptomatique. La
précocité du diagnostic représente donc un élément capital du
pronostic de la maladie de Wilson. Si de nombreux progrès ont
été réalisés ces dernières années, permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie, de multiples interrogations
persistent : quels sont les patients chez lesquels on doit craindre
une aggravation de la maladie en début de traitement ? Quel est
le meilleur traitement en fonction de la forme de la maladie et de
son évolution ? Jusqu’où dépléter ?
Références
[1]
[2]
[3]
patients [30] . Les complications tardives du traitement par la Dpénicilllamine sont à rechercher, en particulier les élastopathies
cutanées.
Des infirmiers formés à la pathologie assurent l’éducation du
patient et de sa famille ; en cas d’atteinte neurologique, un projet
de rééducation et de réinsertion est mis en place avec la famille
par les médecins, les kinésithérapeutes, les orthophonistes et les
assistantes sociales [97] . Le suivi psychologique de ces patients,
souvent dépressifs et ayant fréquemment des difficultés dans la
compliance au traitement, est particulièrement important [98] .
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
Diagnostic familial
L’enquête familiale est indispensable dans cette maladie autosomique récessive. Il est indispensable de diagnostiquer la maladie
dans la fratrie (risque : 25 %) et chez les enfants du patient (risque
0,5 % en l’absence de consanguinité), pour débuter précocement
le traitement. Ce dépistage associe examens cliniques et biologiques. Le bilan cuprique peut être d’interprétation difficile, ne
permettant pas toujours de différencier les sujets malades des
sujets hétérozygotes. La biologie moléculaire permet rapidement
de déterminer le statut de la fratrie. Si les mutations sont connues
chez le probant, celles-ci seront recherchées dans la fratrie. Sans
indication sur la mutation causale, l’étude des haplotypes permet
de faire très rapidement le diagnostic [55] .
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
Maladie de Wilson en France
Le Centre national de référence (CNR) a été créé en 2005 et
associe :
• deux centres de référence : l’un à l’AP–HP (comprenant les
services de neurologie de l’hôpital Lariboisière, d’hépatologie
pédiatrique de l’hôpital Bicêtre et d’hépatologie adulte de
l’hôpital Paul-Brousse), l’autre aux hospices civils de Lyon ;
• six centres de compétences dans les hôpitaux de Lille,
Besançon, Marseille/Aix, Toulouse, Bordeaux et Rennes.
Les missions du CNR pour la MW sont d’améliorer la qualité
de la prise en charge des patients, d’optimiser la recherche et
d’assurer la surveillance épidémiologique de cette maladie rare.
Aussi, un registre recensant tous les cas de MW suivis en France a
été mis en place [99] . La constitution de cette base de données est
essentielle pour mieux connaître la maladie et son évolution. La
participation de l’ensemble des professionnels est indispensable
pour obtenir la meilleure exhaustivité possible à ce registre. Les
attachés de recherche clinique du CNR Wilson sont à la disposition de tous les professionnels pour inclure les patients (contact :
[email protected]).
12
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[16]
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F. Woimant ([email protected]).
J.-M. Trocello.
N. Girardot-Tinant.
P. Chaine.
Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
R. Sobesky.
J.-C. Duclos-Vallée.
Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Paul-Brousse, AP–HP, 12-14, rue Paul-Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif, France.
P. Chappuis.
S. El Balkhi.
J. Poupon.
Centre national de référence (CNR) maladie de Wilson, Hôpital Lariboisière, AP–HP, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Woimant F, Trocello JM, Girardot-Tinant N, Chaine P, Sobesky R, Duclos-Vallée JC, et al. Maladie de
Wilson. EMC - Neurologie 2013;10(2):1-14 [Article 17-060-A-10].
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