Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite

Arythmies cardiaques chez les patients
ayant une hépatite chronique C et
traités par une combinaison
thérapeutique incluant du Sofosbuvir
Hélène Fontaine (1), Arnaud Lazarus (2, 3), Caroline Pecriaux (4),
François Bagate (2), Philippe Sultanik (1), Estelle Boueyre (1),
Marion Corouge (1), Vincent Mallet (1), Anaïs Vallet-Pichard (1),
Philippe Sogni (1), Denis Duboc (2), Stanislas Pol (1)
(1) Université Paris Descartes, INSERM U818 et USM20, Institut Pasteur APHP, Département
d’Hépatologie, Hôpital Cochin, Paris, (2) Service de Cardiologie, Hôpital Cochin, Paris,
France (3) Unité de Rythmologie, Clinique A. Paré, Neuilly sur Seine, France (4) Unité de
Pharmacovigilance, Hôpital Cochin, Paris, France
Conflits d’intérêt
• Invitations à des congrès nationaux et internationaux, participation à des
protocoles thérapeutiques, présentations orales, board : Janssen, Abbvie,
Gilead, Bristol-Myers Squibb
Introduction (1)
Sofosbuvir
Sovaldi®
2013
Octobre
Simeprevir
Olysio®
Sofosbuvir
Ledipasvir
Harvoni®
Daclatasvir
Daklinza®
Paritaprevir
Ombitasvir
Viekirax®
Dasabuvir
Exviera®
2015
2014
Décembre
Mars
Novembre
Décembre
Daclatasvir
Simeprevir
Sofosbuvir
Ledipasvir
±
Ribavirine
±
Paritaprevir
Ombitasvir
Ritonavir
Dasabuvir
 RVS12 ≥ 90 % chez
14.000 français prioritaires
INTRODUCTION (2)
Tolérance des combinaisons incluant du sofosbuvir excellente avec
- 3 % d’arrêt de traitement pour effet secondaire,
- moins de 2 % d’évènements indésirables sévères
- effets secondaires > 10 % : asthénie, céphalées, nausées, diarrhée, insomnies
ANSM (26/02/15)
FDA (24/03/15)
Bradycardies sinusales
Ou troubles de la conduction
auriculo-ventriculaires sous
sofosbuvir,
notamment sous amiodarone
9 cas de bradycardies
sous sofosbuvir et amiodarone
1 décès par arrêt cardiaque
3 implantations de pace-maker
6 régressions à l’arrêt des traitements
2 bradycardies sévères dans les 2 heures suivant la prise de sofosbuvir et de daclatasvir
chez 2 patients traités par amiodarone (dont 1 co-traité par propanolol)
Renet S et al, Gastroenterology 2015
Méthodes
Analyse prospective de l’incidence des
arythmies et troubles de la conduction
dans la cohorte de patients traités avec du
Sofosbuvir dans notre unité entre le 2
janvier et le 31 décembre 2014
Résultats (1)
415 patients traités entre le 2 janvier et le 31 décembre 2014
5 (1,2 %) cas d’arythmie
3 troubles sévères de la conduction
2 formes syncopales
3 implantations de pace-maker
Résultats (2) :
caractéristiques des patients
Caractéristiques Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Sexe et âge
M 52
M 60
F 75
M 58
F 50
Génotype
1a
4
1b
1b
1b
Sévérité de
l’hépatopathie
Cirrhose
Child C
MELD 23
Varices II
F3
Cirrhose
Child A
Varices I
Cirrhose
Child A
Cirrhose
Child A
ATCD
Déficit en
facteur XI
VIH +
Polyarthrite
dyslipidémie rhumatoïde
ACFA et flutter
en rythme
sinusal depuis
3 ans
VIH +
Polyarthrite
Tabac 20PA rhumatoïde
Péricardite
chronique
constrictive
ACFA en
rythme
sinusal depuis
5 ans
Résultats (3) :
caractéristiques des patients
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Traitements
associés
Propanolol
Furosemide
Spironolactone
Esomeprazole
Elvitegravir
Cobicistat
Emtricitabine
Tenofovir
Rosuvastatine
Escitalopram
Etanercept
Prednisone
Fluindione
Spironalactone
Prednisone
Omeprazole
Amiodarone
Levothyrox
Bromazepan
Cholecalciferol
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovir
Abatacept
Esomeperazole
Bisoprolol
Spironolactone
Furosemide
Potassium
Acetyl salicylate
Traitement
anti-VHC
Sofosbuvir 400
Daclatasvir 60
Sofosbuvir 400
Daclatasvir 60
Ribavirine 1000
Sofosbuvir 400
Simeprevir 150
puis
Sofosbuvir 400
Ribavirine 1000
Sofosbuvir 400
Daclatasvir 90
Sofosbuvir 400
Daclatasvir 60
Résultats (4) :
caractéristiques des patients
Patient 1
Patient 2
Patient 3
Patient 4
Patient 5
Diagnostic
cardiologique
Dysfonction
Tachycardie
sinusale
jonctionnelle
avec
FC = 172/mn
échappement
jonctionnel
FC = 30/mn
Dysfonction
sinusale
FC = 30 /mn
syncopale
Récidive à la
réintroduction
BAV 1 avec
BAV3
paroxystique
syncopal
Flutter
auriculaire
Délai
d’apparition
J10
J14
J1 puis J6
J6
J5
Traitement de
l’événement
cardiologique
Pace maker à
J4
Régression
spontanée
Pace maker à J1
Régression à
l’arrêt du
traitement puis
pace-maker à J6
de la récidive
Arrêt du
sofosbuvir et
daclatasvir
Amiodarone et
héparine
Evolution
virologique
RVS12
Child A
RVS12
RVS12
En attente de
re-traitement
RVS12
Lecture des pace-maker pendant et après traitement
Exemple 1 : patient 1
ECG avant traitement
par sofosbuvir et daclatasvir
ECG à J10, dysfonction sinusale
avec rythme jonctionnel (30/mn)
Lecture des enregistrements des pace-maker
pendant et après le traitement
Réalisée chez les 3 patients ayant nécessité une implantation de pace-maker au moment
du trouble sévère de la conduction : exemple chez le patient 1
Percentage, %
Atrial Pacing
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Atrial Sensing
96
74
26
4
March 2014 to April 2014
November 2014 to February 2015
Exemple 2 : patient 4
J0 : ECG avant traitement par
sofosbuvir et daclatasvir
J6 : ECG pré-syncopal, BAV 3
J6 : BAV 3 paroxystique
Interrogation du pace-maker:
régression complète du BAV
après arrêt du traitement
Physiopathologie ?
• Aucune autre cause expliquant les troubles du rythme (troubles
électrolytiques …) chez ces patients
• Toxicité associée aux co-médications ?
– aux anti-viraux directs ? 1 cas sous ribavirine seul, 4 cas sous
daclatasvir et 1 cas sous simeprevir
– à l’amiodarone ? chez un patient seulement
– aux bêta-bloquants ? chez 2 patients
– aux diurétiques ? chez 3 patients
• Epreuve de réintroduction positive chez le patient 3 (sous
amiodarone)
Données pré-cliniques
• Cardiotoxicité connue pour un autre inhibiteur de la NS5B (BMS
986094) ayant entrainé l’arrêt de son développement mais liée à
une cardiomyopathie par toxicité sur les myofilaments des
myocytes sans anomalie de la conduction
• Pas de cardiotoxicité observée dans les études de carcinogénèse :
2 ans de traitement à des doses à 9 fois (rat) et 17 fois (souris) la
dose thérapeutique
• Dans les études pré-cliniques, cardiotoxicité décrite avec une
augmentation des concentrations du métabolite GS-331007 de :
– 16 à 29 x chez le rat
– et 27 à 41 x chez la souris et le chien
(inflammation au niveau des myocytes)
Nettles R et al, Hepatology 2011; 54: 1956-1965
Conclusion
• Le sofosbuvir pourrait avoir une toxicité cardiaque dont le
mécanisme reste à identifier.
• Effet secondaire peu fréquent mais sévère
• Que faire ?
– Surveillance particulière chez les patients ayant des antécédents
de troubles du rythme cardiaque et/ou de la conduction ?
– Laquelle ?
• La contre-indication d’association à l’amiodarone avec les
traitements incluant du sofosbuvir peut avoir réduit le risque après
les signalements de l’ANSM et de la FDA