Quelle rémission dans la polyarthrite rhumatoïde

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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 377–381
Éditorial
Quelle rémission dans la polyarthrite rhumatoïde ?夽
What constitutes remission of rheumatoid arthritis?
Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Rémission ; Critères
Keywords: Rheumatoid arthritis; Remission; Criteria
1. Les progrès dans la prise en charge thérapeutique de
la polyarthrite rhumatoïde (PR) ont permis de mieux
contrôler la maladie et d’envisager la rémission
L’obtention d’une rémission est devenue l’objectif ultime
actuel du traitement de la PR. En effet, il est démontré qu’une
rémission persistante empêche la progression structurale dans la
grande majorité des cas, permettant ainsi d’éviter une détérioration fonctionnelle sur le long terme [1].
Si cette rémission est souvent vécue comme un état magique
par les patients, elle n’est un réel objectif des rhumatologues que
depuis moins d’une dizaine d’années. En effet, les traitements
de fond classiques ont une efficacité certaine pour améliorer
les signes et symptômes de la maladie mais insuffisante pour
pouvoir atteindre l’état de rémission chez un nombre significatif de patients. Ainsi, dans les essais thérapeutiques avec les
traitements de fond classiques utilisés seuls, le pourcentage de
patients mis en rémission est rarement mentionné. Il est compris
entre 7 et 25 % [2,3]. Cela signifie qu’avec les traitements classiques en monothérapie, une rémission est obtenue chez moins
d’un patient sur quatre.
Les progrès accomplis dans le traitement de la PR ont modifié ce constat. Ils se résument en l’instauration précoce d’un
traitement de fond suffisamment efficace, une adaptation thérapeutique individuelle rapprochée pour approcher la rémission
en utilisant des outils validés d’évaluation comme le DAS28,
parfois l’association de traitements de fond et l’avènement des
biothérapies. Une intervention thérapeutique précoce est susceptible de conduire à une moindre progression structurale, à une
réduction de la limitation fonctionnelle à long terme mais aussi à
une augmentation de la probabilité d’obtenir et de maintenir un
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais sa
référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine.
1169-8330/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.rhum.2007.10.620
état de rémission [4,5]. Une adaptation thérapeutique pour diminuer l’activité inflammatoire, en utilisant les outils d’évaluation
validés comme le DAS28, à l’occasion de visites régulières et
rapprochées dans la PR débutante, augmente considérablement
la chance de connaître une rémission et diminue la progression
structurale [6]. L’arrivée des biothérapies et leur association
au méthotrexate ont permis d’obtenir à la fois davantage de
réponse aux traitements et une meilleure qualité de réponse,
y compris chez des patients atteints de PR sévère. Les critères
d’appréciation de l’efficacité des traitements ont ainsi dû être
modifiés pour devenir de plus en plus exigeants et pour rechercher un meilleur soulagement des patients. Dans les études, les
critères historiques de pourcentage de patients dont les signes
et symptômes étaient améliorés d’au moins 20 % (ACR20) ont
été regardés comme insuffisants par la communauté rhumatologique. Le pourcentage de patients améliorés d’au moins 50 %,
d’au moins 70 %, voire d’au moins 90 % a été pris en compte
de façon croissante. De nouveaux critères plus ambitieux sont
apparus comme le pourcentage de patients avec un faible niveau
d’activité inflammatoire de la PR ou effectivement mis en rémission.
Une rémission survient chez 10 à 65 % des patients sous association de traitements de fond classiques, d’autant plus souvent
qu’un suivi rapproché est réalisé régulièrement pour adapter le
traitement afin d’atteindre un bas niveau d’activité [2,6]. Une
rémission est obtenue dans 21 à 49 % des cas avec l’association
du méthotrexate et d’un anti-TNF [3,7]. Par ailleurs, si l’on
obtient une rémission après plusieurs années d’évolution d’une
PR sévère et mal contrôlée, on s’expose à ne pas en tirer le
meilleur bénéfice, car des douleurs mécaniques peuvent venir
diminuer la qualité de vie du fait d’éventuelles destructions
articulaires antérieurement constituées. De plus, si la rémission
n’est pas durable mais que des poussées évolutives continuent
à survenir de temps en temps, le blocage de la progression
des lésions structurales est de moins bonne qualité [1]. Les
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Éditorial / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 377–381
rhumatologues ont effectivement souhaité une démonstration
radiographique du blocage des lésions structurales, une amélioration des possibilités fonctionnelles du patient et de sa qualité
de vie. Maintenant, les données convergent pour montrer que
les traitements de fond diminuent le risque cardiovasculaire
et améliorent l’espérance de vie au cours de la PR [8–10].
Ainsi, la révolution thérapeutique constituée par l’arrivée des
médicaments anti-TNF s’est accompagnée parallèlement d’une
révolution plus silencieuse de la façon dont les rhumatologues
apprécient l’activité et les objectifs du traitement de la PR.
2. Mais qu’appelle-t-on rémission ?
Une rémission dans la PR se définit habituellement comme
une quasi-suppression de l’activité inflammatoire de la maladie
ou l’absence d’activité discernable. Différentes définitions ont
été proposées (Tableau 1) :
• selon le Collège américain de rhumatologie (ACR), une
rémission complète clinique se définit par l’association d’au
moins cinq des six paramètres suivants pendant au moins deux
mois consécutifs : dérouillage matinal inférieur à 15 minutes,
absence de fatigue, absence de douleur articulaire spontanée,
absence de douleur articulaire à la mobilisation, absence de
synovite ou de ténosynovite, vitesse de sédimentation à la première heure inférieure à 30 mm chez les femmes et à 20 mm
chez les hommes (critères de Pinals) [11]. Ces critères ont
ensuite été modifiés pour définir les critères révisés de rémission selon l’ACR qui sont souvent utilisés dans les essais
thérapeutiques [12]. La fatigue n’a pas été retenue, car elle
peut être due à beaucoup d’autres causes. Ainsi, un patient
atteint de PR est considéré comme étant en rémission s’il
remplit quatre des cinq critères révisés. On notera que l’avis
du patient transparaît dans trois de ces cinq critères ;
• selon les critères européens de l’EULAR, un patient est en
rémission lorsque le DAS28 est inférieur à 2,6 [13]. La valeur
seuil de 2,6 a été extrapolée pour correspondre aux critères de
rémission révisés de l’ACR à partir d’une cohorte de patients
[12,14]. Certains auteurs ont proposé récemment d’abaisser
le seuil du DAS28 de 2,6 à 2,4 pour définir une rémission [15].
Tableau 1
Définitions de la rémission de la polyarthrite rhumatoïde [11–13,18]
Critères
Définition
Critères de rémission du Collège américain
de rhumatologie (ACR)
Un patient est en rémission clinique complète lorsqu’il satisfait à au moins 5 des 6 critères
suivants, pendant au moins 2 mois consécutifs :
dérouillage matinal ≤ 15 mn
absence de fatigue
absence de douleur articulaire à l’interrogatoire
absence de douleur articulaire à la mobilisation
absence de synovite ou de ténosynovite
vitesse de sédimentation < 30 mm chez les femmes et < 20 mm chez les hommes à la 1ère heure.
Critères révisés de rémission de l’ACR
Un patient est en rémission clinique complète lorsqu’il satisfait à au moins 4 des 5 critères
suivants, pendant au moins 2 mois consécutifs :
dérouillage matinal ≤ 15 mn
absence de douleur articulaire à l’interrogatoire
absence de douleur articulaire à la mobilisation
absence de synovite ou de ténosynovite
vitesse de sédimentation < 30 mm chez les femmes et < 20 mm chez les hommes à la 1ère heure.
Critères européens de remission (EULAR)
Un patient est en rémission quand le DAS28 est inférieur à 2,6 ou DAS inférieur à 1,6.
Le DAS est un index composite qui prend en compte le nombre d’articulations douloureuses et
gonflées (28 pour DAS28 et 44 pour DAS), l’appréciation par le patient de l’activité inflammatoire
de la PR et la vitesse de sédimentation ou la C-réactive protéine.
Réponse clinique majeure selon la Food
and Drug Administration (FDA)
Un patient a une réponse clinique majeure lorsqu’il présente, pendant au moins 6 mois consécutifs,
une amélioration d’au moins 70 % :
du nombre d’articulations douloureuses
du nombre d’articulations gonflées
et de 3 des 5 paramètres suivants :
évaluation globale du patient (EVA)
évaluation globale du médecin (EVA)
évaluation de la douleur par le patient (EVA)
gêne fonctionnelle appréciée par le patient (HAQ)
vitesse de sédimentation ou C-réactive protéine.
Réponse clinique complete selon la FDA
Un patient a une réponse clinique complète lorsqu’il est en rémission selon les critères de l’ACR,
pendant au moins 6 mois consécutifs, sans progression radiographique des dégâts articulaires, alors
que le traitement de fond est poursuivi.
Rémission selon la FDA
Un patient est en rémission lorsqu’il est en rémission selon les critères de l’ACR, pendant au
moins 6 mois consécutifs, sans progression radiographique des dégâts articulaires, alors que tous
les traitements de la PR ont été interrompus.
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Le principal écueil de cette définition est de pouvoir envisager
le diagnostic de rémission malgré la présence de synovites si
tous les autres paramètres du DAS28 sont peu anormaux, ce
qui parait contradictoire. Pour contourner ces limites, certains
proposent de ne retenir le terme de rémission si le DAS28 est
inférieur à 2,6, qu’en l’absence de synovite. Une autre limitation est de ne pas tenir compte des articulations des pieds et
des chevilles qui peuvent aussi être douloureuses et tuméfiées
de façon isolée. Le DAS basé sur l’étude de 44 articulations
dont les pieds est ainsi plus fiable que le DAS28 dans la
définition d’une rémission [16]. Des scores simplifiés pour la
pratique comme le SDAI et le CDAI ont été ensuite introduits
et validés. Une rémission est définie par un SDAI inférieur
ou égal à 3,3 ou un CDA inférieur ou égal à 2,8 [15,17] ;
• la Food and Drug Aministration (FDA) a proposé trois
niveaux ambitieux et d’exigence croissante de rémission
[18]. Ils ont en commun la nécessité de devoir être présents
au moins pendant six mois consécutifs ;
◦ une réponse clinique majeure se définit par une amélioration d’au moins 70 % des signes et symptômes pendant au
moins six mois (ACR70) ;
◦ une réponse clinique complète correspond à l’obtention
d’une rémission persistante pendant six mois selon les
critères de l’ACR et à un arrêt des lésions structurales alors
que le traitement de fond est poursuivi. En effet, malgré
l’obtention d’une rémission clinique durable, les radiographies objectivent de nouvelles érosions chez 15 à 20 % des
patients et une progression cliniquement pertinente dans 7
à 16 % des cas [1,19]. Même chez les patients en rémission
clinique, l’échographie et l’IRM montrent souvent des
synovites persistantes dont la signification clinique sur
le moyen terme reste à démontrer. Plusieurs études
sont en cours pour évaluer si la présence de synovites
résiduelles chez un patient en rémission clinique a une
pertinence clinique en majorant la probabilité d’apparition
ou d’aggravation structurale sur le moyen terme. Si tel
est le cas, la rémission pourrait aussi être définie par
l’imagerie comme l’absence de synovite (échographie,
IRM) et le terme de rémission en imagerie rejoindra les
objectifs du traitement de la PR ;
◦ enfin, la rémission correspond à un degré encore plus
important d’exigence. Elle se définit par l’absence de
reprise évolutive après arrêt du traitement de fond,
ce qui est rarement possible en pratique. L’arrêt d’un
traitement de fond pour une période courte ne conduit pas
nécessairement à une poussée de la maladie. Mais l’effet
sur les lésions structurales sur le long terme et la capacité
à retrouver une rémission à la reprise du traitement ne
sont pas établis. En cas d’interruption d’un traitement de
fond classique, la probabilité de rechute dans l’année est
multipliée par deux [20]. Très peu d’études ont testé cette
possibilité avec les biothérapies. Une étude pilote, conduite
chez un petit nombre de patients, a montré une rechute
constante après l’arrêt d’un anti-TNF administré pendant
24 mois, malgré des posologies supérieures à celles ayant
initialement obtenu l’autorisation de mise sur le marché
dans les trois quarts des cas [21]. Les résultats prélimi-
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naires d’une étude randomisée récente, chez des patients
atteints de PR en rémission sous etanercept, objectivent
aussi une tendance à davantage de rechutes à l’espacement
de l’etanercept qu’en cas de poursuite de l’anti-TNF à
la posologie classique [22]. Il n’est pas certain que ces
résultats soient transposables aux PR récentes. En effet,
deux études réalisées chez des PR sévères évoluant depuis
moins de deux ans sont concordantes et beaucoup plus
encourageantes [23,24]. Dans ces deux études, la moitié
des patients est restée en rémission complète persistante,
un an et deux ans après l’arrêt du traitement anti-TNF. Dans
l’une d’elle, 77 sur les 128 patients traités d’emblée par
infliximab et méthotrexate ont pu interrompre l’infliximab
en raison d’une rémission de plus de six mois, même si 30
d’entre eux avaient dû recevoir pour cela une posologie
d’infliximab entre 6 et 10 mg/kg tous les huit semaines
[24]. Dix de ces patients ont rechuté rapidement après
l’arrêt de l’infliximab. Il est donc possible qu’un traitement
de fond intensif administré précocement et transitoirement
puisse conduire un pourcentage important de patients à une
rémission prolongée. Néanmoins, ces traitements ne sont
pas sans danger. Il est actuellement prématuré de traiter
toute PR récente par un anti-TNF. Plusieurs autres études
sont en cours pour bien peser les avantages et les risques de
cette approche thérapeutique intensive avec un anti-TNF
instauré au début de la PR mais pendant une courte durée.
L’obtention d’une rémission prolongée est un objectif
encore plus ambitieux. Elle se définit par une rémission
persistante pendant plus de six mois [18].
3. Niveau minimum d’activité tolérable
Plus récemment, le concept de bas niveau d’activité ou de
rémission partielle ou de niveau minimum d’activité tolérable
Tableau 2
Définitions d’un faible niveau d’activité ou du minimum d’activité tolérable dans
la PR selon l’OMERACT [25]
NAD : nombre d’articulations douloureuses sur 28 ; NAG : nombre
d’articulations gonflées sur 28.
VS : vitesse de sédimentation à la première heure ; HAQ : incapacité fonctionnelle selon le Health Assessment Questionary; EVA : échelle analogique visuelle
sur 10.
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Éditorial / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 377–381
Tableau 3
Les dix points forts sur la rémission dans la polyarthrite rhumatoïde
1- Une rémission est d’autant plus souvent observée que la PR est récente.
2- Dans la PR débutante, une intervention thérapeutique précoce est susceptible de conduire à une réduction de la limitation fonctionnelle à long terme,
mais aussi à une augmentation de la probabilité d’obtenir et de maintenir un état de rémission.
3- Dans la PR débutante, une adaptation thérapeutique pour diminuer l’activité inflammatoire en utilisant les outils d’évaluation validés comme le DAS28,
à l’occasion de visites régulières et rapprochées, augmente considérablement la chance de connaître une rémission et diminue les lésions structurales.
4- Il est logique de ne parler de rémission qu’en l’absence de synovite clinique.
5- Il est logique de s’assurer de l’absence de progression des lésions structurales, même en cas de rémission.
6- Une rémission est rarement observée avec les traitements de fond classiques utilisés en monothérapie (7 à 25 %).
7- Une rémission survient chez 10 à 65 % des patients sous association de traitements de fond classiques, d’autant plus souvent qu’un suivi rapproché est
réalisé régulièrement pour adapter le traitement afin d’atteindre un bas niveau d’activité.
8- Une rémission est obtenue dans 21 à 49 % des cas avec l’association du méthotrexate et d’un anti-TNF.
9- L’objectif thérapeutique est donc idéalement l’obtention d’une rémission et même d’une rémission prolongé. Plus souvent, il consiste en l’obtention
d’un faible niveau d’activité inflammatoire proche de la rémission (Tableau 2) et d’un blocage des lésions structurales.
10- Il est possible qu’un traitement intensif débuté au début de la PR puisse conduire à un taux de rémission élevé et parfois persistant malgré l’arrêt du
traitement. Les avantages et les inconvénients de ce type de stratégie thérapeutique avec des anti-TNF continuent à être évalués dans plusieurs études en
cours. Il faudra aussi mieux cibler quel patient atteint de PR débutante peut retirer un éventuel bénéfice de ce type de traitement intensif et transitoire,
car c’est toujours le rapport entre les bénéfices à attendre et le risque des médicaments qui doit être discuté au cas par cas avec le patient.
dans la PR a été développé par l’OMERACT [25]. Ce bas niveau
d’activité a été conçu comme étant le niveau d’activité en dessous duquel il ne semblait pas utile d’envisager de modification
thérapeutique. Un bas niveau d’activité a été ainsi défini soit par
l’absence d’articulation douloureuse et gonflée associée à une
vitesse de sédimentation inférieur ou égal à 10 mm à la première
heure soit par un DAS28 inférieur ou égal à 2,85 (Tableau 2).
Ce seuil du DAS28 est proche de la valeur retenue pour définir
la rémission et reste à valider.
En conclusion, l’outil de mesure (clinique, radiographie,
échographie, IRM) impacte la définition de rémission. Si les
études en cours confirment d’une part la valeur péjorative de la
persistance d’une synovite détectée uniquement à l’imagerie et
que d’autre part les patients qui continuent à développer des érosions malgré une rémission clinique correspondent justement à
ceux qui ont des synovites persistantes en imagerie, l’objectif
ultime du traitement de la PR pourrait se résumer à la disparition de toute synovite quelle que soit la méthode d’évaluation.
En attendant, pour la pratique, les points forts sur la rémission
dans la PR sont résumés dans le Tableau 3.
Remerciements
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
Remerciements au professeur Bernard Combe pour la relecture critique du manuscrit.
[13]
Références
[1] Molenaar ET, Voskuyl AE, Dinant HJ, et al. Progression of radiologic
damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Arthritis
Rheum 2004;50:36–42.
[2] Gerards AH, Landewe RB, Prins AP, et al. Cyclosporin A monotherapy
versus cyclosporin A and methotrexate combination therapy in patients
with early rheumatoid arthritis: a double blind randomised placebo controlled trial. Ann Rheum Dis 2003;62:291–6. Erratum in: Ann Rheum Dis
2003;62:1126.
[3] Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A
multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy
with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimu-
[14]
[15]
[16]
mab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had
not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26–37.
Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy
in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of
a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347–56.
Korpela M, Laasonen L, Hannonen P, et al., for the FIN-RACo Trial
Group. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic
drugs: five-year experience from the FIN-RACo study. Arthritis Rheum
2004;50:2072–81.
Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of
tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind
randomised controlled trial. Lancet 2004;364:263–9.
St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized,
controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432–43.
Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet
2002;359:1173–7.
Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of
hospitalization for congestive heart failure in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:677–80.
Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, et al. Treatment with TNF-blockers
and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2007;66:670–5.
Pinals RS, Masi AT, Larsen RA. Preliminary criteria for clinical remission
in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1981;24:1308–15.
Prevoo ML, van Gestel AM, van T Hof MA, et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism
Association preliminary remission criteria in relation to the disease activity
score. Br J Rheumatol 1996;35:1101–5.
Prevoo ML, van T Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity
scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation
in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 1995;38:44–8.
Fransen J, Creemers MC, Van Riel PL. Remission in rheumatoid arthritis:
agreement of the disease activity score (DAS28) with the ARA preliminary
remission criteria. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1252–5.
Aletaha D, Ward MM, Machold KP, et al. Remission and active disease in
rheumatoid arthritis: defining criteria for disease activity states. Arthritis
Rheum 2005;52:2625–36.
Landewe R, van der Heijde D, van der Linden S, et al. Twenty-eight-joint
counts invalidate the DAS28 remission definition owing to the omission of
the lower extremity joints: a comparison with the original DAS remission.
Ann Rheum Dis 2006;65:637–41.
Éditorial / Revue du Rhumatisme 75 (2008) 377–381
[17] Smolen JS, Aletaha D. What should be our treatment goal in rheumatoid
arthritis today ? Clin Exp Rheumatol 2006;43(Suppl):S-7–13.
[18] Food and Drug Administration. Guidance for industry. Clinical development programs for drugs, devices, and biological products for
the treatment of rheumatoid arthritis. US Department of Health and
Human Services, FDA, February 1999. FDA Web Site. Available
from: http://www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm. Accessed February
13, 2004.
[19] Cohen G, Gossec L, Dougados M, et al. Radiological damage in rheumatoid
arthritis patients on sustained remission. Ann Rheum Dis 2007;66:358–
63.
[20] ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, et al. Randomised placebocontrolled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis.
Lancet 1996;347:347–52.
[21] Buch MH, Marzo-Ortega H, Bingham SJ, et al. Long-term treatment
of rheumatoid arthritis with tumour necrosis factor alpha blockade:
outcome of ceasing and restarting biologicals. Rheumatology (Oxford)
2004;43:243–4.
[22] Botsios C, Furlan A, Ostuni P, et al. Effects of low-dose etanercept in maintaining DAS-remission previously achieved with standard-dose in patients
with rheumatoid arthritis [abstract]. Ann Rheum Dis 2007;2(Suppl. 2):
54.
381
[23] Quinn MA, Conaghan PG, O’Connor PJ, et al. Very early treatment with
infliximab in addition to methotrexate in early, poor-prognosis rheumatoid
arthritis reduces magnetic resonance imaging evidence of synovitis and
damage, with sustained benefit after infliximab withdrawal: results from a
twelve-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis
Rheum 2005;52:27–35.
[24] Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical
and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients
with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled
trial. Arthritis Rheum 2005;52:3381–90.
[25] Wells GA, Boers M, Shea B, et al. Minimal disease activity for rheumatoid
arthritis: a preliminary definition. J Rheumatol 2005;32:2016–24.
Xavier Puéchal
Service de rhumatologie, centre hospitalier du Mans,
194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9,
Le Mans, France
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10 octobre 2007
Disponible sur Internet le 20 février 2008