MORPHOLOGIE DES CHROMOSOMES HUMAINS
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MORPHOLOGIE DES CHROMOSOMES HUMAINS
CHROMOSOMES HUMAINS ET DESORDRES CHROMOSOMIQUES 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Morphologie des chromosomes humains Aberrations chromosomiques Désordres des autosomes Désordres des gonosomes Syndromes des microdélétions chromosomiques Aberrations chromosomiques des avortements spontanés Hermaphroditisme MORPHOLOGIE DES CHROMOSOMES HUMAINS 1. Préparation des chromosomes humains en métaphase colchicine 2. Description morphologique des chromosomes humains en métaphase colchicine 3. Caryotype et caryotypage PREPARATION DES CHROMOSOMES HUMAINS EN METAPHASE COLCHICINE 1. Matériels: (1) Lymphocytes du sang périphérique (peripheral blood lymphocytes,PBL) (2) Cellules de moelle (3) Culture cellulaire fibroblastes cutanées Cellules amniotiques Autres lignées cellulaires 2. Procédures clé de la préparation chromosomiques : (1) Transformation des lymphocytes du sang périphérique en blastocytes stimutée par phytohémagglutinine(PHA). (2) Destruction des fibres de fuseau par colchicine ou colcémide, blocage de la mitose en métaphage. (3) Enflure des cellules en culture provoqué par le traitement hypotonique Comparaison des chromosomes nondivisés et traités par la colchicine Sat. Nondivisé Sat. Traité par la chlchicine C = centromère Sat. = satellite 3. Méthodes de coloration: (1) Coloration solide Une lame sechée à l’air est directement colorée au moyen du Giemsa. Chaque chromosome a l’air d’être coloré de façon homogénéisante et montre une structure solide de forme X. (2) Méthode de coloration différentielle (méthode de bandes) Une lame sechée à l’air est directement colorée avec une coloration fluorescente ou avec la coloration de Giemsa après de différents prétraitements. Ces méthodes donnent un état visible des bandes sur le chromosome, permettant une identification précise de chaque chromosome individuel. TECHNIQUES DE BANDES 1. Technique de bandes Q Cette méthode nécessite une coloration par la moutarde de quinacrine ou ses dérives. Lors de l’examen au microscope en fluorescence, cette coloration fait apparaître une succession caractéristique de bandes sombres et brillantes (bandes Q). 2. Technique de bandes G Cette technique sont traités à l’aide de la trypsine pour dénaturer les protéines chromosomiques et sont ensuite colorés au moyen du Giemsa. Chaque paire chromosome homologue possède une distribution caractéristique de bandes claires et sombres(bandes G). 3. Technique de bandes R Lorsque les chromosomes sont prétraités par la chaleur avant la coloration au Giemsa, les bandes sombres et claires obtenues (bandes R) ont une distribution inverse de celle produite par les techniques de bandes G ou de bandes Q. 4. Technique de bandes C Les chromosomes sont prétraités par l’acide dilué et suivi de l’alcali fort et de la saline douce, puis coloré au moyen de Giemsa. Cette méthode colore de façon spécifique les régions centromériques de chaque chromosome et d’autres régions contenant également l’hétérochromatine: notamment les régions des chromosomes 1q, 9q et 16q adjacentes au centromère ainsi que la partie distale du bras long du chromosome Y(Yq). 5. Technique de bandes en haute résolution: (1) Condition de culture spéciale Les cellules en prophase tardive ou en métaphase précoce sont obtenues par synchronisation de la culture cellulaire. Les deux agents utilisés les plus fréquemment sont l’améthopterine et la thymidine. Le traitement de colchicine est réduit à 15 minutes environ. (2) Avantages: Sous l’action de la synchronisation et l’exposition à temps court à la colchicine, les chromosomes sont moins condensés, la plupart de bandes se différencient en sousbandes, permettant un caryotypage plus sensible. DIFFERENTIATION DE LA CHROMATINE 1. Euchromatine Noncolorable en métaphase 2. Hétérochromatine Colorable en interphase (1) Hétérochromatine constitutives: Une partie de constitution normale des structures suivantes: Régions centromères Constructions secondaires des chromosomes 1, 9 et 16 Segment distal du bras long du chromosome Y (2) Hétérochromatine facultative : Chromosome X inactivé dans les cellules somatiques chez les femmes. DISCRIPTION MORPHOLOGIQUE DES CHROMOSOMES HUMAINS EN METAPHASE COLCHICINE 1. Bras du chromosome 2. Trois types de chromosomes selon la position du centromère 3. Telomère du chromosome 4. Satellite et pédoncule du chromosome 5. Marque du chromosome 1. Bras du chromosome: Les bras chromosomiques contiennent deux segments principaux du chromosome. Ils sont séparés par le centromère et leur longueur dépend de la position du centromère. Chromatide Région Bras court (p) Bande Centromère Hétérochromatine Bras long (q) 2. Trois types de chromosomes selon la position du centromère (1) Métacentrique (médiocentrique) La centromère occupe une position centrale avec deux bras de même longueur. (2) Submétacentrique (submédiocentrique) Le centromère occupe une position non centrale du chromosome, engendrant deux bras de longueur clairement différente. (3) Acrocentrique Le centromère est près de l'extrémité du chromosome, ce qui donne un bras très court et l'autre très long. 3. Télomère du chromosome: Les télomères sont des chromomères terminaux agrandis des chromosomes. Ils ont l'air de fermer le bout des chromosomes normaux, par conséquent ils ne peuvent pas se lier avec les autres bouts du chromosome cassé. Bras court (p) centromère Bras long (q) Métacentrique (médiocentrique) Position de centromère Central Submétacentrique Acrocentrique (submédiocentrique) Quelque part Près d’une du centre extrémité 4. Satellite et pédoncule du chromosome: Le satellite du chromosome est un segment chromosomique séparé de la partie principale du chromosome par la construction nucléolaire secondaire. L'ensemble du satellite et de la construction nucléolaire secondaire est appelé la région satellite. 5. Marques du chromosome Les structures stables et importantes qui peuvent être utilisées pour identifier les différentes régions du chromosome individuel, inclut les centromères Les télomères Bandes évidentes 6. Régions et bandes chromosomique Région Chromosome Bande Bras 7. Identification des sousbandes chromosomiques Région Bande Chromosome Bras Sub-bande CARYOTYPE ET CARYOTYPAGE 1. Caryotype: Le complément du chromosome particulier d'un individu arrangé selon la classification standard définie par le nombre et la morphologie des chromosomes en métaphase mitotique. 2. Idiogram: Une représentation diagrammatique du caryotype humain en fonction des figures morphologiques des chromosomes. 3. Caryotypage: (1) Une microphotographie est effectuée sur le chromosome étalé. (2) Les chromosomes isolés sont découpés de la microphotographie (3) Les chromosomes isolés sont alignés selon la classification standard pour voir si le caryotype est normal et anormal. CRITERE DU CARYOTYPAGE 1. Longueur relative pi + qi RL = ————— × 100 Σ (pi + qi) 2. Ratio du bras qi AR = —— pi 3. Index centromèrique pi CI = ———— × 100 pi + qi 4. Satellité ou non-satellité DEFINITION DES GROUPES CHROMOSOMIQUES HUMAINS Groupe Numéro des Caractères discernées chromosomes A 1,2,3 grand métacentrique B 4,5 grand submétacentrique C 6,7,8,9,10,11,12,X médium submétacentrique D 13,14,15 médium acrocentrique E 16,17,18 médium submétacentrique, mais plus petit que le groupe C F 19,20 peptit métacentrique G 21,22,Y peptit acrocentrique CONFERENCES INTERNATIONALES SUR STANDARDISATION DE NOMENCLATURE DU CHROMOSOME HUMAIN 1. Conférence de Denver (1960) 2. Conférence de Londre (1963) 3. Conférence de Chicago (1966) 4. Conférence de Paris (1971) 5. Conférence de Stockholm (1978) 6. Conférence de Paris (1980) STANDARDISATION DE LA NOMENCLATURE DU CHROMOSOME HUMAIN 1. Denver Conference (1960): A proposed standard system of nomenclature of human mitotic chromosomes. Lancet i, 1063-1065, 1960. 2. London Conference (1963): London Conference on the normal human karyotype. Cytogenetics 2, 264-268, 1963. 3. Chicago Conference (1966): Standardization in human cytogenetics. Birth Defects: Original Article Series, 2(2) (The National Foundation, New York, 1966). 4. Paris Conference (1971): Standardization in human cytogenetics. Cytogenetics 11, 313-362, 1972. Supplement (1975): Standardization in human cytogenetics.Cytogenet. Cell Genet.15, 201-238, 1975. 5. Stockholm Conference (1978): An international system for human cyogenetic nomenclature. Cytogenet. Cell Genet. 21, 309-404, 1978. 6. Paris Conference (1980): An international system for human cyogenetic nomenclature-high-resolution banding. Cytogenet.Cell Genet.31,1-32, 1981. Chromosomes bandés de métaphase identifiés par la nomenclature etablie par la conférence de Paris en 1971 UN SYSTEME INTERNATIONAL POUR NOMENCLATURE DE CYTOGENETIQUE HUMAIN —TECHNIQUE DE BANDE EN HAUTE RESOLUTION (1981) Report of the standing Committee on Human Cytogenetic Nomenclature The nomenclature diagram provides schematic representations of chromosomes corresponding to approximately 400,550 and 850 bands. Cytogenet. Cell Genet. 31(1), 1-32,1981 ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES Dans le sense le plus vaste tous les types du changement du nombre chromosomique et de la structure chromosomique 1. Aberrations numériques 2. Aberrations structurelles ABERRATIONS NUMERIQUES DES CHROMOSOMES 1. Euploïde Tout nombre chromosomique qui est un multiple exact du nombre de chromosome dans un gamète hapoïde (n). La plupart des cellules somatiques sont diploïdes (2n). 2. Aneuploïde Tout nombre chromosomique qui n'est pas un multiple exact du nombre haploïde. Les formes habituelles d'aneuploïde chez l’Homme sont la trisomie ou la monosomie (1) Hyperdiploïde Cellules ou individus avec un ou plus de chromosome en excès à part du set diploïde chromosomique. (2) Hypodiploïde Cellules ou individus avec un ou plus de chromosomes absents à partir du set diploïde chromosomique. (3) Pseudodiploïde Cellules ou individus avec le nombre diploïde des chromosomes apparents mais ayant un ou plus de chromosomes absents à partir d'un set diploïde des chromosomes et ayant un ou plus de chromosomes à part du set diploïde des chromosomes. 3. Mixoploide(mosaïque) Population cellulaire ou des tissus dans lesquels il existe deux ou plusieurs lignées cellulaires qui présentent des chromosomes en différent nombre et structure. ABERRATIONS NUMERIQUES DES CHROMOSOMES TYPE Haploïde(gamète normal) Diploïde(cellules somatiques normales) 1. Euploïde Triploïde 2. Aneuploïde (1) Hyperdiploïde Trisomique Tetrasomique (2) Hypodiploïde Monosomique Nullisomique mortelle (3) Pseudodiploïde 3. Mosaïque EXEMPLE 23,X;23,Y 46,XX;46,XY 69,XXY 47,XX,21 48,XXXX 45,X 46,XY,+18,-21 46,XX/45,X CARYOTYPES DE DESCRIPTION NUMERIQUE Cellules ou organismes (nom/adjectif) Haploïde Diploïde Euploïde Triploïde Aneuploïde Hyperdiploïde Trisomique Tetrasomique Hypodiploïde Monosomique Nullisomique Pseudodiploïde Mosaïque Traits (nom) Haploïde Diploïde Euploïde Triploïde Aneuploïde Hyperdiploïde Trisomique Tetrasomique Hypodiploïde Monosomique Nullisomique Pseudodiploïde Mosaïcisme NONDISJONCTION PRIMAIRE DU CHROMOSOME Nondisjonction du chromosome résulte de l'anaphase lag, aboutissant un défaut dans la séparation du chromosome en anaphase. 1. Nondisjonction méiotique (1) Nondisjonction en première division (méiose I) (2) Nondisjonction en seconde division (méiose II) 2. Nondisjonction mitotique 1- (1) Nondisjonction en première division Métaphase I Télophase I Télophase II Gamètes Division de 1ère nondisjonction Les chromosomes homologues ne réussissent pas à la disjonction en anaphase I, aboutissant deux gamètes qui ont un excès de copie du chromosome en question et deux gamètes dépourvus des chromosomes. 1- (2) Non-disjonction en seconde division Métaphase I Télophase I Télophase II Gamètes Nondisjonction de 2ème Les chromatides soeurs d'un chromosome ne réussissent pas à la disjonction en anaphase II, aboutissant un gamète avec un excès de copie des chromosomes en question, un gamète dépourvu des chromosomes, et deux gamètes qui sont normaux. Diagramme montrant la non-disjonction méiotique des chromosomes sexuels dans la 1ère méiose Spermatocyte primaire Non-disjonction paternelle méiotique Normale Non-disjonction 1ère méiose Spermatocyte secondaire 2ère méiose Spermatozoïde Fertilisation Zygote 1er clivage Embryon Femelle normale Mâle normale Syndrome de Syndrome de Klinefelter Turner 2. Nondisjonction mitotique Métaphase Anaphase Télophase Nondisjonction mitotique Fuseau Cellule trisomique Cellule monosomique Les chromatides soeurs d'un membre d'un pair des chromosomes homologues ne réussissent pas à la disjonction pendant l'anaphase mitotique, ce qui donne une cellule fille trisomique et une cellule fille monosomique. La mitose ultérieure des cellules filles abouti à un mosaïque trisomique /monosomique. Diagramme montrant la non-disjonction méiotique des chromosomes sexuels dans le clivage avancé Spermatocyte primaire Non-disjonction mitotique au clivage Normale 1ère méiose Spermatocyte secondaire 2ère méiose Spermatozoïde Fertilisation Zygote Non-disjonction 1er clivage Embryon Femelle normale Mâle normale Mosaïque Mosaïque ABERRATIONS STRUCTURELLES DES CHROMOSOMES 1. 2. 3. 4. 5. 6. Délétion Duplication Inversion Translocation Isochromosome Chromosome en anneau DELETION Un changement de la structure chromosomique abouti à une perte d'un section du matériel génétique et de l'information génétique contenue. La taille du matériel délétée peut varier d'un seul nucléotide aux segments contenant un certain nombre de gènes ou des régions entières du chromosome. 1. Délétion terminale: Une perte d'un segment terminale du chromosome 2. Délétion interstitielle: Une perte d'un segment interstitielle du chromosome En deux cas un fragment centrique et acentrique est produit. Ce dernier sera perdu dans la division ultérieure. DUPLICATION Un changement de la structure chromosomique abouti à une section doublée du chromosome. La taille du segment dupliquée peut varier considérablement. 1. Duplication (interchromosomique) nonhomologue Le segment dupliqué est compris dans un chromosome nonhomologue ou il existe comme un fragment dans le set du chromosome. 2. Duplication(intrachromosomique)homologue Le segment dupliqué est compris dans un seul chromosome et pourrait être: (1) Contigu (adjacent immédiat) ou non-contigu (séparé par d'autres segments), (2) Intrabras (dans un même bras du chromosome) ou interbras (dans différent bras), (3) Directe (dans le même ordre en respectant le centromère comme dans l'original) ou inverse (dans l'ordre inverse) Délétion interstitelle et duplication homologue directe Coupages chromosomiques Reposition du segment BC et restitution des coupages Chromosome de délétion Chromosome de duplication Ségrégation durant la méiose Hyperploïde Descendance possible Hyperploïde INVERSION Un changement de la strucure chromosomique abouti à une inversion d'un segment chromosomique et la séquence contenue. Il n'y a pas d'épreuves expérimentales qui montrent l'existence de l'inversion terminale. D'après le modèle"breakage-reunion", les inversions interstitielles sont le résultat de deux cassures (points d'inversion) dans un chromosome, le fragment se tourne à 180° entre eux et réuni au site de la cassure. 1. Inversions simples Un seule segment du chromosome est inversé. (1) inversions paracentriques: Les deux points d'inversion sont localisés dans le même bras du chromosome. (2) inversions péricentriques: Les deux points d'inversion sont localisés dans des différents bras du chromosome et le segment inversé inclut le centromère. 2. Inversions complexes Quelques segments du chromosome sont inversés montrant des modèles complexes. Inversion paracentrique Coupages chromosomiques Reposition Chromosome inverse Chromosome inverse Inversion péricentrique Coupages chromosomiques Chromosomique métacentrique Inversion péricentrique conduisant au chromosome submétacentrique TRANSLOCATION Un changement structurel chromosomique abouti au changement de position des segments dans le complément chromosomique. 1. Translocation (intrachromosomique) autologue (shift): Le changement de position d'un segment dans le même chromosome soit d'un bras à l'autre (interbras) soit dans le même bras du chromosome (interbras). 2. Translocation (interchromosomique) homologue et non-homologue (1) translocation (transposition) non-réciproque Le transfert unidirectionel d'un segment d'un chromosome sur un autre. (2) translocation (interchangement) réciproque L'interchangement bidirectionel des segments entre les chromosomes. Plusieurs modèles sont possibles. Les segments interchangés pourraient être minimes ou aussi grands que les bras entiers (ou presque entiers). Translocation réciproque Coupages chromosomiques Reposition et restitution des coupages Parties de translocation réciproque TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE (FUSION CENTRIQUE) La fusion par translocation réciproque de deux acrocentriques donne un métacentrique et un petit fragment qui est souvent perdu. Le mécanisme usuel de la fusion centrique est à cause des deux cassures très proches du centromère de l'acrocentriques, l'une sur le bras long, l'autre sur le bras court. Les deux bras longs s’unissent, ce qui forme un métacentrique et deux bras courts forment un très petit chromosome qui sera habituellement perdu. Translocation robertsonienne Coupages chromosomiques Reposition et restitution des coupages Le petit fragment est souvent perdu Translocation robertsonienne ISOCHROMOSOME Chromosome anormal dans lequel un bras est dupliqué (formant deux bras à longueur égale, avec les même loci mais dans une orientation inverse) et l'autre bras est perdu. Les isochromosomes monocentriques stables peuvent résulter de la misdivision du centromère, un transverse irrégulier, au lieu de longitudinal, la division de la région centromérique dans un chromosome original. Isochromosome Plan incorrect de séparation centromérique Plan correct de séparation centromérique Pôle de fuseau Isochromosomes Séparation d’anaphase normale Centromère séparant au long du plan incorrect CHROMOSOME EN ANNEAU Un chromosome subit deux cassures et les extrémités cassées refusionnent en prenant une configuration en anneau. Pendant la mitose, un chromosome en anneau engend deux anneaux filles de même taille qui sont régulièrement distribués dans les noyaux filles. Dans ces circonstances, les chromosomes en anneau sont somatiquement stables. Chromosome d’anneau Coupage chromosomique Fragments télomériques perdus Chromosome d’anneau SYMBOLES POUR NOMENCLATURE DU CHROMOSOME (I) Symbole A-G 1→22 X,Y +,- / → ? : Signification groupe chromosomique nombre des autosomes chromosomes sexuels placé devant le nombre chromosomique indiquant l'addition ou la perte d'unchromosome entier placé derrière du nombre chromosomique, indiquant l'augmentation ou la diminution de la longueur d'une partie chromosomique séparé les caryotypes des clones chez les moaïques de→à incertain ou douteux cassure SYMBOLES POUR NOMENCLATURE DU CHROMOSOME (II) Symbole :: ; ace,f cen del dic dup dir dup inv dup end fem mal I ins inv Signification rejoint après casser séparation des chromosomes réarrangés fragment acentrique centromère délétion dicentrique duplication duplication directe duplication inversée endoréduplication féminin masculin isochromosome insertion inversion SYMBOLES POUR NOMENCLATURE DU CHROMOSOME (III) Symbole mat pat mos p q r rcp rob s sce t ter Signification maternel paternel mosaïque bras court chromosomique bras long chromosomique chromosome en anneau (ring chromosome) translocation reciproque translocation Robertsonienne satellite échange du chromatide soeur translocation terminal NUMERIQUE DES CHROMOSOMES Type Triploïde Trisomique Monosomique Pseudodiploïde Mosaïque Exemple 69,XXY 47,XY,+21 47,XXY 45,XO 45,XX,-C 45,XX,-?8 46,XY,+18-21 45,XO/46,XX 45,XO/46,XX/47,XXX EXEMPLES ILLUSTRANT LES ABERRATIONS STRUCTURELLES DES CHROMOSOMES (NON-BANDE) Type Prolongation partielle Trisomique et prolongation partielle Translocation Exemple 46,XY,1q+ 47,XY,+14p+ 46,XY,t(Bp-;Dq+) 46,X,t(Xq+;16p-) 45,XX,-D-G,+ t(DpGp), + t(DqGq) Chromosome en anneau Isochromosome Chromosome dicentrique 46,XX,r(16) 46,X,i(Xq) 46,X,dic(Y) EXEMPLES ILLUSTRANT LES ABERRATIONS STRUCTURELLES DES CHROMOSOMES EN BANDE Type Exemple Délétion terminale 46,XX,del(1)(q21) 46,XX,del(1)(pter→q21:) 46,XX,del(1)(q21q31) 46,XX,del(1) (pter→q21::q31→qter) 46,XY,inv(2)(p13p24) 46,XY,inv(q)(pter→p24::p13→p24 ::p13→qter) 46,XY,inv(2)(p21q31) 46,XY,inv(2)( pter→p21::q31→p21 ::q31→qter 46,XY,t(2;5)(q21;q31) 46,XY,t(2;5)( 2pter→2q21::5q31→5qter; 5pter→5q31::2q21→2qter) 45,XX,t(13q14q) 45,XX,t(13;14)(13qter→cen→14qter) 46,XY,r(2)(p21q31) 46,XY,r(2)(p21→q31) 46,X,i(Xq) 46,X,i(X)( qter→cen→qter) Délétion interstitielle Inversion paracentrique Inversion péricentrique réciproque Translocation Translocation Robertsonienne Chromosome en anneau Isochromosome DESIGNATION CARYOTYPIQUE ET EXPRESSION COLLOQUIALE Désignation caryotypique Expression colloquiale 45,X 46,X,I(Xq) un seul X isochromosome pour le bras long du chromosome X; iso-X délétion du bras court des chromosomeX délétion du bras long des chromosome X chromosome X en anneau isochromosome pour le bras court du chromosome X isochromosome pour le bras long du chromosome Y translocation X-X; réarrangement X-X translocation X-autosome ou X-X 46,X,del(Xp) ou 46,XXp 46,X,del(Xq) ou 46,XXq 46,X,r(X) 46,X,I(Xp) 46,X,I(Yq) 46,X,t(X;X) ou 46,X,ter rea(X;X) 46,X,t(X;A*) ou 46,X,t(X;Y) *:autosome quelconque,pas d'abbréviation officielle APPLICATION MEDICALE DE L'ANALYSE CHROMOSOMIQUE 1. Diagnostic clinique des anomalies chromosomiques 2. Polymorphisme chromosomique servi aux marqueurs dans les études familliales 3. Marqueurs chromosomiques dans les malignités 4. Stérilité et avortement spontané répété au premier trimèstre 5. Diagnostic prénatal du foetus chez les femmes enceintes agées et chez les mères avec la translocation équilibrées ANOMALIES CHROMOSOMIQUES (SYNDROMES DES ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES) Manifestations cliniques communes 1. Malformations congénitales impliquant plusieurs systèmes des organes 2. Retard mental 3. Retard de croissance ou infantilisme sexuel 4. Changement dermatoglyphique 5. Diagnostic clinique par observation de la physionomie possible Aspect génétique : 1. Aberration numérique ou structurelle du chromosome 2. Souvent sporadique avec les parents phénotypiquement normaux, résultant de l'aberration chromosomique qui a lieu pendant la gamètogénèse 3. Rarement famillial avec les parents phénotypiquement normaux étant porteur d'une translocation équilibrée Marquages faciaux Glabelle Distance interpupillaire Distance des canthus internes Distance des canthus externes Longueur de philtrum Empreintes digitales et lignes de main palmaire Spire radial (LR) Arc (A) Boisseau (W) Spire cubital (Lu) Ligne C Ligne B Boisseau Ligne D Ligne A Région de thénar Région d’hypothénar t Position du triradius axial et l’angle atd t’’’ t’’ t’ t DEGREE DU RETARD MENTAL Degré léger modéré sévère Statu/individu -/obtus imbécillité/imbécile idiotie/idiot Intelligence Quotidienne 70-85 50-70 <50 25-50 <25 Adulte mentalement égal à un enfant entre 8 et 12 ans entre 3 et 8 ans 2ans SYNDROME DE DOWN (SYNDROME DE TRISOMIE 21) 1. 2. 3. 4. 5. Syndrome de Down (trisomie 21) Syndrome d'Edward (trisomie 18) Syndrome de Patau (trisomie13) Syndrome du crie du chat Sydrome de Wolf (syndrome de 4p-) SYNDROME DE DOWN Equivalents obsolescents: imbécile/mongol idiotie mongolienne mongolisme Ces vieux termes utilisés autrefois reflètent la physionomic quelque peu orientale, ils sont maintenant considérés comme inappropriés et ne devraient plus être utilisés. Mini-histoire : Langdon Down (1866) a décrit au premier la maladie Waardenburg (1932) a suggéré l'anomalie chromosomique Lejeune et al (1959) ont vérifié que le patient avait un excès de petit chromosome acrocentique Signes cliniques majeures 1. Les enfants toujours très hypomyotoniques et souvent accompagnés de l'hyperlaxité ligamentaire 2. La stature des adultes sous normale 3. Le faciès mongoloïde (1) Tête ronde et petite (brachycéphalie) avec un occiput plat (2) Visage rond et plat (3) Fissure palpébral sont manifestement penchés vers en haut et à l'extérieur. (4) Yeux intérieurs en biais (canthi intérieur) masqués par le pli épicanthal, ce qui donne souvent une fausse impression du hypertélorisme. (5) Ensellure nasale est peu développée (6) Bouche petite et ouverte montrant souvent une langue scrotale qui dépasse. (7) Oreilles implantées bas et avec une configuration caractéristique. Caractères faciaux d’une fille avec le syndrome de down Peinture detaillée montrant la différence basique entre la végétation oculaire d’un patient arecle syndrome de down Et la végétation oculaire d’une personne normale A: Oeil de patient du syndrome de down B: Oeil normal oriental C: Oeil normal non-oriental Tache de brosse prominente brushfield au milien de l’iris de l’oeil d’une enfant femelle avec le syndrome de down Végétation de l’helix supérieur et un petit lobule de l’oreille d’une enfant femelle avec le syndrome de down 4. Malformations viscérales fréquentes avec 50% des enfants affectés ayant un problème cardiaque congénital. 5. Mains petites larges et trapues Le cinquième doigt incurvé ou clinodactylie, le deuxième phalange court (brackymesophalangie) et souvent un seul pli palmaire transverse ("pli simien") retrouve chez à peu près 40% des cas. Le triradus axial à t″(atd angle élargi) chez plus de 70% des cas. 6. Pieds montrant un large espace entre le premier et le duexième orteil, avec un sillon qui s'étend de façon proximale sur la surface plantaise. 7. Retard mental habituellement évident dès la fin de la première année. Le quotient intellectuel est habituellement entre 25 et 50 lorsque l'enfant est suffisamment agé pour que celui-ci soit testé. Affligé de l'affectivité sur la faculté d'abstrait(e) et abilitité sociale résonablement normale, les patients étant gais, affectueux, espiègles et coopératifs. Pli palmaire Normale Syndrome de down SYMPTOMES CLINIQUES LES PLUS PRECIS POUR DIAGNOSTIQUER LE SYNDROME DE DOWN Symptomes n/N Peau du cou abondante Coin de la bouche vers en bas Hypotonie générale Visage plat Une oreil au moins malformée Epicanthus au moins un seuil Interstice entre premier et deuxième orteil Langue dépassée Circonférence de la naissance non dépassée 32cm Pli simien au moins dans une main 48/51 42/50 28/34 39/49 39/50 38/50 35/52 32/51 20/47 22/52 Fréquence (%) 94 84 82 80 78 76 67 63 43 42 Wahrman, J and Fried, K(1970) Possibilités des descendants d’un porteur de la translocation 21/21 balancée Porteur de translocation balancée Épouse normale Parents Descendant Down’s Non viable Etude cytogénétique Giraud and Matti(1975) 4,760 cas 1. Trisomie 21 classique 92.5% 2. Translocations 4.8% (1) D/G 54.2% t(13q21q) 22.0% * t(14q21q) 58.5% * de novo 55% t(15q21q) 19.5% * hérédité 45% (2) G/G 40.9% t(21q21q) 83.3% * de novo 96% * t(21q22q) 16.6% * hérédité 4% (3) autres 4.9% Rcp et autres * de novo 22% * * hérédité 78% 3. Mosaïques 2.7% ________________ 100.0% DOWN SYNDROME (TRISOMY 21 SYNDROME) Etude cytogenetic: Giraud et Mattei (1975) 4,760 cas —————— 1. Trisomie 21 classique 92.5% 47,XY(X),+21 2. Translocations 4.8% (1) 46,XY(X),-D,+(DqGq) 54.2% (2) 46,XY(X),-G,+(GqGq) 40.9% (3) rcp et autres 4.9% 3. Mosaïques 2.7% —————— 100.0% Huang et al (1967) Shen et al (1984) 77+102 cas ——————— 94.41% 3.35% 33.3% 66.7% — 2.24% ——————— 100.0% Conclusion clef : Hypomyotonie Visage rond et piat Palpebral fissures penchés vers en haut et à l'extérieur Petites oreilles Petit cou avec une peau lache sur la nuque Incidence : 1. proportion sexuelle :3M /2F 2. age moyen maternel Population générale 28.2 ans Patients 34.4 ans La raison de l'effet de l'age maternel est inconnue. Quelques hypothèses, en particulier "l’âge"de l'ovule, par exemple, dû à l'espacement de la relation sexuelle chez les couples agés. Mais, jusqu'à présent, pas d'hypothèses satisfaites ont été trouvées. Age maternel et incidence Age maternel Incidence au dessous de 25 ans 25-29 30-34 35-39 40-44 au dessus de 45 ans 1:1800 1:1500 1:800 1:250 1:100 1:50 en moyen 1:650 Possibilités des descendants dans les familles avec la translocation du syndrome de Down Porteur de translocation balancée Épouse normale Parents Descendant Normale Non viable Down’s Porteur de translocation balancée Occurrence familiale de la translocation robertsonienne D/21 et le syndrome de Down 11 jours 115 mois 13 mois 15 heures Syndrome de Down’s Porteur 111 mois 15 mois Incidence du syndrome de down pqr 1,000 nouveau-nés Taux du syndrome de Down par 1,000 nouveau-nés vifs lié à l’âge maternel Nouveau-nés avec syndrome de down nouveau-nés vifs = 438/330,859 = 1/755 ensuèdo (1968 - 1970) Âge maternel (ans) Fréquence de syndrome de Down (par 1,000) (●)Dépendence de l’âge maternel de l’incidence de trisomie 21 à la naissance (○)Et au temps de l’amniocentèse Age maternel (ans) SYNDROME D'EDWARDS(SYNDROME DE TRISOMIE 18) Mini-histoire : Edward et al(1960) ont décrit au premier le syndrome, considérant que l'excès du chromosome était un 17. Smith et al(1960) et d'autres ont confirmé que le syndrome était corrélé avec la trisomie 18. Signes cliniques majeures : 1. Foetus avec hydramnios et retard du commencement du mouvement 2. Bébé hypotonique au début et hypertonique ensuite 3. Retard de croissance sévère 4. Faciès (1) Dolichocéphalie avec un occiput proéminent et petit diamètre bitemporal (2) Micrognathie avec petite bouche (3) Oreilles basses et malformées Malformations congénitales les plus communes trouvées dans le syndrome d’edwards (trisomie 18) Doigts flexibles Arcs Crâne long Oreiues bas Petite mâchoire P.D.A. V.S.D. Une artère ombilique Diaphragme mince & hernie Diverticulum de meckel Génitals prominents 5. Malformées viscérales multiples (1) Maladies cardiaques congénitales chez plus de 95% des cas (2) Dierticulum de Meckel (3) Cryptorchidisme 6. Poignets contractés de façon tout à fait caractéristique, le deuxième et le cinquième doigts chevauchant le troisième et le quatrième. Ongles hypoplastiques 7. Pieds en piolet avec des calcanéums proéminents Conclusion clef : Oreilles de forme de fauve Micrognathia Occiput proéminent Doigts chevauchants Pelvis étroit Pieds en piolet Retard de croissance considérable Mort prémature Etude cytogénétique : Trisomie 18 classique: 47,XY(X),+18 Mosaïques : 46,XY(X)/47,XY(X),+18 Aneuploïdes doublés et translocations 48,XXY(X),+18 Autres 80% 10% 10% ——— 100% Certaines anomalies communes du syndrome de trisomie 18 A. Position unusuelle des doigts serrés avec l’hypoplasie sévère du 5 ème ongle fingernail B. Pattern dermato-digital de l’arc bas C. Hallux de flexion dorsale et l’hypoplasie des ongles de pied Incidence : 1. Proportion sexuelle 4F/1M 2. Fréquence : Probablement entre 1/3500-1/8000 3. Distribution de l'age maternel : Bimodèle avec un pic à 25-30 ans et l'autre à 40-45 ans, ce dernier dû à l'effet de l'age maternel. Risque augmenté chez les mères plus de 35 ans. Pronostic : Survie moyenne est 2-3 mois chez les hommes et 10 mois chez les femmes 64% des cas sont morts dans les 3 mois Peu de patients survivennent à l’âge de 15 ou 19 ans. SYNDROME DE PATAU(SYNDROME DE TRISOMIE 13) Mini-histoire : Patau et al(1960) ont décrit au premier le syndrome Nombreux cas ont été présentés depuis ce jour-là, le syndrome étant celui qui est le mieux connu en cytogénétique humaine. Signes cliniques majeures 1. Faciès (1) Front fuyant (2) Microphthalmie bilatérales de l'intensité variable (3) Forme générale du faciès avec une fente labiale et palatine chez deux tier des cas (4) Oreilles malformées 2. Malformations visérals multiples Défaut cardiaque congénital chez 80% des cas Malformations urinaires chez 30-60% des cas 3. Doigts fléchi avec ou sans chevauchant, hexadactylie ulnarienne uni-ou bilatérale avec un doigt supernumérique qui réduit souvent à un appendice rudimentaire 4. Pied en piolet avec un talon dépassé et la semelle convexe. Malformations congénitales les plus communes trouvées dans le syndrome de patau (trisomie 13) Colobome Yeux petits et larges Polydactylie Haut triradius Pouce rétroflexible Hydronéphrose & Hydrourètre Hallux ‘S’ Défauts du scalp Temporales étroits Oveilles deformés & sound Fente palatine & labiale A.S.D. V.S.D. aussi P.D.A. Utérus bicorne Certaines anomalies communes du syndrome de trisomie 13 A. Fléxion des doigts, 5 ème ongle du pied étroit et hyperconvexe, et poly dactylie B. Scrotum anormal C. Prominence postérieur du talon D. Défauts du scalp de midligne occiptale Conclusion clef : Bouche avec la fente labiale Micrognathie Hexadactylie Décès prématuré Etude cytogénétique : Trisomie 13 classique : 47,XY(X),+13 Mosaïques et translocation : 46,XY(X)/47,XY(X)+13 46,XY(X)/-D,+t(13qDq) autres 80% 20% Incidence : 1. Proportion sexuelle Légèrement plus de femmes que hommes 2. Fréquence Probabilité entre 1/4,000 et 1/10,000 3. Distribution de l'age maternel Bimodèle avec un pic à 25 ans et l'autre à 38 ans, ce dernier dû à l'effet de l'age maternel Risque augmenté probablement avec l’âge maternel criossant Pronostic: Survie moyenne est 130 jours pour les deux sexes Presque moitié des enfants sont morts pendant le premier mois et plus de deux tier avant le sixième mois Le patient le plus agé était 19 ans SYNDROME DU CRI DU CHAT(5p-) Appellations équivalentes : Syndrome du cri du chat Syndrome de monosomie 5p partiel Mini-histoire : Lejeune et al (1963) ont décrit au premier le syndrome. A présent, plus de 330 cas ont été présentés dans la litérature. Signes cliniques majeures : 1. Faciès : Chez les enfants (1) Microcéphalie avec le visage d'une forme de lune. (2) Hypertélorisme avec les fentes palpébrales penchées vers le bas et à l'extérieur. Pli épicanthal bilatéral (3) Micrognathie Chez les cas plus agés (1) Microcéphalie avec le visage étroit (2) Hypertélorisme et pli épicanthal diminué. Strabisme chez la plupart des cas, souvent externe(divergent) et rarement interne (convergent). (3) Micrognathie plus évidente 2. Le cri du bébé ressemblant fortement au miaulement d'un petit chat, très pointu et plaintif. 3. Malformations relativement rares et nonspécifiques à part des anomalies laryngiennes. 4. Retard mental sévère : Posture assise après l’âge de 2 ans et la marche indépendante après l'age de 4 ans. Language incapable ou seulement quelques mots. Patient avec le syndrome de cri du chat (monosomie 5p) Conclusion clef : chez les enfants chez les cas plus agés Cri du chat Microcéphalie Microcéphalie Visage étroit Visage de forme de lune Micrognathie Hypertélorisme Micrognathie Etude cytogénétique : Les symptomes majeurs ont l'air de causer par une délétion d'un très petit segment sur la bande 5p14-5p15(monosomie 5p partiel) Mosaïcismes, translocations non équilibrée et r(5) observés de temps en temps. Dans les cas majeurs, la délétion apparaît de novo. Incidence : 1. Proportion sexuelle : 7F/5M 2. Fréquence : pas précisément connue meilleure estimation : 1/50,000-1/100,000 Pronostic : Mortalité est basse Beaucoup de patients ont atteint à un âge de l'adulte, étant inférieurs à la normale à la taille et au poids. Pédigrée de la transmission d’une translocation réciproque balancée, t(1;5)(q42;p13), d’une femme aux trois de ses fils Caryotype normal Enfant atteint, cri du chat, 5pMalformé foetus 46,XX, 5p+ Porteur de translocation diagnostiqué prénatallement et avorté reciproque balancée t(1;5)(q42;p13) Caryotype décédée et symptômes cliniques inconnus SYNDROME DE WOLF(SYNDROME DE 4p-) Appellations équivalentes : Syndrome de Wolf-Hirschhoen Syndrome de trisomie 4p partiel Mini-histoire : Wolf et al (1965) ont décrit un porteur d'une délétion partielle du bras court d'un chromosome 13, qui avait un phénotype pas correspondant du syndrome du cri du chat. L'autroadiographie a confirmé que c'était une délétion partielle de 4p. Environ 120 cas ont été présentés dans la litérature. Signes cliniques majeurs : 1. Faciès Faciès de "Greek-warrior-helmet-like"très caractéristique (1) Microcéphalie très remarquable et accompagnée par la dolichocéphalie (2) Front haut avec une glabelle large (3) Le bord du nez rectiligne et parallèle, prolongeant la ligne des sourcils L'arête du nez aussi large que l'apex Ces aspects évoquent une ressemblance avec un "Greek-warrior-helmet" (4) La lèvre supérieure courte avec le philtrum profond et étroit 2.Tronc allongé 3.Doigts longs et fins avec les bouts pointus et étroits, l'ongles convexes 4.Hypospadias (premier degré) chez les males toujours constant 5.Défauts cardiaques congénitaux chez plus de moitié des cas 6.Indifférence à l'environement avec IQ au-dessous de 20 Patient avec le syndrome de wolf (monosomce 4p) Conclusion clef : Retard de coissance sévère Déficit mental sévère Microcéphalie Faciès de "Greek-warrior-helmet" Etude cytogénétique: Délétion de la bande 4p16 Un tier des cas de 15 r(4) est accompagné par la perte de la bande 4p16 et le phénotype tipique de 4pNouvelle délétion 90% Mosaôcisme parental ou translocation 10% Incidence : 1. Proportion sexuelle : 2. Fréquence : 2F/1M plus rare que le syndrome de 5p- Pronostic : Vie expectative pas bien connue. Des patients de 20 ans sont connus. HYPOTHESE DE LYON (LYONISATION, X-INACTIVATION) Marry LYON (1961) : 1. Dans les cellules somatiques des mammifères femelles, un des deux chromosome X est inactivé et condensé et il apparaît en interphase cellulaire comme la chromatine sexuelle (corpuscule de Barr). 2. L'inactivation se passe tôt dans la vie embryonaire. 3. Le chromosome X inactivé peut être paternel ou maternel dans les différentes cellules chez le même individu; mais après une "décision” a été faite dans une cellule particulière, tous les déscendants venant de cette cellule vont se conformer à la décision, ceci veut dire qu'ils aurons les même X inactivés. En d'autres mots, l'inactivation est Au HASARD mais FIXEE. Diagramme de l’X-inactivation (lyonisation) Zygote (tous chromosomes X actifs) Embryon avancé (inactivation arbitraire de Xm ou Xp dans chaque cellule) Préservation du pattern de l’x-inactivation dans toutes les divisions cellulaires subséquentes Xm Xp Xm Xp Xm Xp Xp actif Xm actif Xm Xp Xp actif Corps de barr dans des noyaux d’un étalement d’une femme normale Mailloche neutrophile APPLICATION ET LIMITE DE LA CHROMATINE SEXUELLE DANS LA CLINIQUE PRATIQUE 1. Chromatine X Corpuscule de Barr (étalement buccal) "Drumstick" (appendice nucléaire) (étalement sanguin) 46,XY 0-10% 0-1% 46,XX ≥40% ≥3% (1) Seulement environ la moitié des patients avec 45,X. Le syndrome de Turner est détecté par l'absence de la chromatine X. (2) Les patients avec deux X sont détectés par la présence de la chromatine X, ce qui ne se différencie pas l'XX,l'XXY et l'XXYY des males. (3) Le mosaïcisme en intersexualité est difficile à détecter. RELATION ENTRE LE COMPLEMENT DU CHROMOSOME ET LE NOMBRE DU CORPUSULE DE BARR Complément du chromosome 45,XO; 46,XY; 47,XXY 46,XX; 47,XXY; 48,XXYY 47,XXX; 48,XXXY; 49,XXXYY 48,XXXX; 49,XXXXY 49,XXXXX Nombre du corpuscule 0 1 2 3 4 2. Chromatine Y (corpuscule fluoresent, corpuscule F) Le nombre du corpuscule Y de chaque noyau peut être révélé seulement chez 75-90% des cas. Chromatine Y fluorescents dans des noyaux d’un homme normal DESORDRES GONOSOMIQUES 1. Syndrome de Klinefelter 2. Syndrome de Turner 3. Syndrome de polysomie X 4. Syndrome de polysomie Y 5. Syndrome de l'X-fragile SYNDROME DE KLINEFELTER Appellation équivalente : Dysgénésie testiculaire congénitale Mini-histoire: Klinefelter et al (1942) ont décrit au premier le syndrome. Bradbury et al (1956) ont démontré le corpuscule de Barr dans les noyaux cellulaires des patients. Jacob et Strong (1959) ont démontré le caryotype de 47,XXY. Signes cliniques majeurs : Le syndrome est souvent diagnostiqué à l’âge de la puberté. 1. La gynécomastie se présente chez un quart à un tier des cas. 2. L'atrophie testiculaire avec le développement normal du pénis, d'autre puberté normale. 3. Morphologie variable, du gynoïde à l'apparence masculine normale. 4. Le diagnostic peut seulement être fait à cause de la stérilité. Gynécomastie d’un garçon de 17 ans avec le syndrome de klinefelter Conclusion clef : Gynécomastie Atrophie testiculaire Stérilité Etude cytogénétique : 47,XXY 48,XXXY 47,XXY/46,XY 47,XXY/46,XX 47,XXY/46,XY/45,X 47,XXY/46,XY/46,XX 80% 20% Incidence : 1. Fréquence : 1/500-1/1000 mâles nés 2. Distribution de l’âge maternel Distribution bimodèle suggérant un risque élevé chez les mères agées. Pronostic : Le développement intellectuel est normal chez la plupart des cas. Certain nombre des cas peuvent avoir des difficultés dans l'adaptation sociale ou commettre des délits mineurs ou des comportements sexuels anormaux. SYNDROME DE TURNER Aplleation équivalent : Dysgénésie ovarienne Mini-histoire : Turner (1938) a décrit au premier le syndrome. Ploani et al (1959) ont observé l'absence du corpuscule de Barr chez certains patients affligés de la dysgénésie ovarienne. Ford et al (1959) ont découvert le caryotype de 45,X chez ces patients. Signes cliniques majeurs : Chez les enfants : 1. Petite taille avec la longueur de couronne-talon moyenne à la naissance étant 45-47.5cm. 2. Lymphoedème restraint aux dos des mains et des pieds. 70%-80% des enfants avec le syndrome de Turner ont le lymphoedème à la naissance. 3. Peau sur le cou excessive ou relachée et éventuellement transformant en palmure de cou (pterygium). Lymphoedème Et palmure cervicale du syndrome de turner Chez les jeunes filles et les adolescents : 1. Petite taille reste au niveau de 3-4 SD sous la moyenne pour un âge donné. 2. Naevus pigmentaire multiple à l'endroit quelconque du corps. 3. Hypoplasie de mandibule et rétrognathie. 4. Ligne de cheveux tris base sur le cou. 5. Nez court et épaissi par la palmure de peau (pterygion). 6. Le diamètre biacromial excessivement large par rapport à celui du pelvis. 7. Thorax large et forme de bouclier avec les mamelons à l'ecart augmenté. 8. Angle au coude augmenté (cubitus valgus). Le quatrième et cinquième métacarpiens raccourcis (brachymé-tacarpien). Hypoplastie des ongles et convexe exagérément. 9. Le pli gonatique devenu le tissus fibreux avec l'absence de puberté (impubertisme) et des caractéristiques sexuelles secondaires. Aménorrhée primaire Génitalité externe infantile Poil pubien très peu ou par existé Mammelons infantiles Les patients restent souvent indiagnostiques jusqu'à l’âge de puberté. 10. Malformations totales, viscérales variables et jamais soumis, inclut les malformations cardiovasculaires (au moins 20% des cas) et anomalies rénales (40-60%). Une femme adulte avec le syndrome de Turner untraité CARYOTYPE DANS LE SYNDROME DE TURNER Caryotype Corpuscule de Barr Fréquence Monosomie 55% 45,XO 0 Isochromosome X 20% 46,X,i(Xq) 1 46,X,i(Xq)/45,X 1 47,X,i(Xq),i(Xq) 2 /46,X,i(Xq)/45,X 46,X,i(Xp) 1 46,X,i(Xp)/45,X 1 Mosaïcisme 10% 46,XX/45,X 1 47,XXX/45,X 2 47,XXX/46,XX/45,X 2 Délétion de l'X 5% 46,X,del(Xp) 1 46,X,del(Xq) 1 46,X,del(Xp)/45,X 1 46,X,del(Xq)/45,X 1 X en anneau 46,X,r(X)/45,X 1 5% autres comprenant 46,XX*et 46,XY 1 ou 0 5% *Syndrome de Noonan, dominant autosomique Incidence : 1/12,500 dans la population féminine Pronostic : 1. taux de survie normal 2. Bahner et al (1960) ont observé une femelle fertile avec la constitution du chromosome sexuel de l'XO. Depuis là, plus de 80 cas ont été découverts. Dans ces cas, le risque génétique est haut et seulement un peu plus d'un tier des enfants à naissance vivante peuvent être considérés normaux. SYNDROME DE POLYSOMIE X (SYNDROME DE POLY-X) I. SYNDROME 47,XXX Mini-histoire : Jacobs et al (1959) ont décrit au premier le caryotype de 47,XXX. L'anomalie est fréquente, mais sans corrélation avec un vrai syndrome clinique. Phénotype : 1. Dans plus des cas, le phénotype, la puberté et fertilité sont normaux. 2. Chez certains cas, désordres menstruels peuvent être observés, inclus : Aménorrhée secondaire Spanoménorrhée Ménopause précoce 3. Développement intellectuel normal dans un tier des cas, légèrement sous normal chez les autres. II. SYNDROME 48,XXXX (SYNDROME DE TETRA-X) Mini-histoire : Carr et al (1961) ont décrit au premier le caryotype 48,XXXX. Trente cas ont été présentés dans la litérature. 1. Faciès se rappelle le syndrome de Down Visage oval lourd Hypertélorisme léger Pli épicanthal bilatéral Fente palpébrale légèrement penchée vers le haut et à l'extérieur arête du nez plat 2. Désordres menstruels très fréquents 3. IQ entre 50 et 100 III. SYNDROME 49,XXXXX (SYNDROME DE PENTA-X) Mini histoire : Kesaree et Wooley (1963) ont décrit le caryotype 49,XXXXX. Environ 20 cas sont connus. Signes cliniques majeurs : 1. Faciès se rappelle le syndrome de Down visage trapu Hypertélorisme Fente palpébrale penchée vers le haut et à l'extérieur Arête du nez plat 2. Malformations cardiaques dans la moitié des patients 3. Retard mental comparable avec les cas du tétra-X Conclusion clef : I. Syndrome 47,XXX Phénotype,puberté et fertilité normaux Désordres menstruels II. Syndrome 47,XXXX Visage oval lourd Ressemblance avec le syndrome de Down Désordres menstruels III. Syndrome 47,XXXXX Visage trapu Hypertélorisme Ressemblance avec le syndrome de Down SYNDROME DE POLYSOMIE Y(SYNDROME DE POLY-Y) I. 47,XYY MASCULIN Mini-histoire : Standberg et al(1961) ont découvert au premier le caryotype 47,XYY. Cette anomalie est une des anomalies du chromosome sexuel la plus fréquentes et la majorité entre eux restent indétectables Phénotype : 1. Phénotype normal avec une taille grande 2. Fertite habituellement 3. Corrélation définie entre le caryotype 47,XYY et l'engagement d'antisociété, habituellement limité au vol, l'escroquerie et l'incendiaire dù À l'absence de l'irresponsabilité et l'impulsivité. II. 48,XXYY MASCULIN Mini-histoire : Muldal et Ockey (1960) ont décrit au premier le caryotype 48,XXYY. Signes cliniques majeurs : 1. Phénotype se rappelant vaguement le syndrome de klinefelter. Apparence gynoide Hypogonadisme Gynécomastie 2. Phénotype ressemblant aux mâles ayant 47,XYY : Taille au dessus des normales Engagement anti-social 3. Retard mental sévère SYNDROME DE L'X FRAGILE Appellations équivalentes Syndrome de Martin-Bell Retard mental et macroorchidisme liés au chromosome X Mini-histoire Lubs (1969) a démontré au premier l'association entre le retard mental lié à l’X et un site fragile sur l'extrémité distale de l'Xq. Signes cliniques majeurs : Patients masculins hémizygotes 1. Retard mental de modéré à sévère Retard mental varie dans la sévrérité même dans la même famille. Plus de 90% des patients masculins ont l'IQ 20-60 avec une moyenne entre 30-45. 2. Aspects dysmorphiques légers inclut : (1) Macroorchidisme Les tests élargies chez presque 90% des patients postpubertaux (2) Macrognathie (3) Macrotie (4) Parole badine 3. Les anomalies de certains comportements sont fréquement présentes à l'enfance et ce qui pourraient aider le diagnostic. (1) Déficit de l'attention désordre ou hyperactivité (2) Contact des yeux médioore (3) Mouvement des mains stéréotypique Beaucoup d'anomalies des comportements décroissent lorsque les patients deviennent l'adultes. Porteuses féminines hétérozygotes 1. Les porteuses féminines hétérozygotes démontrent un phénotype extrêmement variable. Deux tiers des femmes hétérozygotes sont normales en clinique. Pour approximativement un tier des porteuses féminines, le seul signe est le déficit de l'intellect qui varie de l'handicapé de l'apprendissage au retard sévère. 2. Les caractéristiques faciales typiques, les dents irrégulières, et l'hypermobilité des articulations des doigts apparaissent chez approximativement 40% des porteuses féminines adultes. Le degré de l'expression somatique chez les porteuses féminines est corrélatif avec la sévérité de retard mental. Idiogramme du bras long distal du chromosome X montrant le site fragile Xq28 et marque liées Facteur Site fragile Facteur 8 EXPRESSION DU SITE FRAGILE 1. Le site fragile est un point spécifique sur un chromosome qui apparaît habituellement comme un espace non coloré ou une construction impliqué dans une ou les deux chromatides en métaphase du chromosome. 2. La plupart des sites fragiles n'apparaissent pas spontanément dans la condition de la routine de culture cellulaire, ils doivent être révélés par la présence des cellules dans un milieu de culture approprié (milieu de culture déficient en folate) ou par le traitement des drogues (FUDR, méthotrexate, aphidicoline) pendant la phases antérieur à la mitose. Toutes ces méthodes impliquées provoquent au hasard une cassure chromosomique, par conséquent, un site fragile est un "hot spot” quelconque pour la cassure chromosomique dans laquelle la fréquence est significativement plus élevée que la cassure au hasard du bruit de fond. RELATION ENTRE LE STATU MENTAL ET L'EXPRESSION CYTOGENETIQUE CHEZ LES HOMMES ET LES FEMMES PORTANT LA MUTATION DE L'X-FRAGILE expression cytogénétique Positive Négative Total hommes, % Retard Normal Total 79 1 80 Rare 20* 20 79 21 100 femmes, % Retard Normal Total 27 3 30 26 44 70 * L'estimation théorique basée sur 20% nonpénétrance apparente du gène chez le déscendant des porteuses féminines obligatoires. 53 47 100 Etude cytogénétique : 1. Le site fragile impliqués est fra(X)(q28),proche à l'interface de l'Xq27-28 2. Il est estimé, à partir de l'analyse de ségrégation, que seulement 80% des hommes qui présentent une mutation de l'X fragile sont cliniquement affectés. Parmi ces hommes affectés, environ 1% sont positifs pour l'expression de l'X fragile. Bien que la mutation soit présente dans chaque cellule, l'expression du fra(X)(q28) est observé dans seulement 10-50% des cellules en métaphase. Vingt pourcent des hommes estimés présentant une mutation de l'X fragile sont cliniquement normaux. Parmi ceux qui sont identifiés par l'analyse de pédigree, la plupart démontrent une nonexpression de l'X fragile. 3. Approximativement deux tiers des porteuses féminines obligatoires sont intellectuellement normales. Parmi elles, une majorité (2/3) va démontrer une nonexpression du tout de l'X fragile, et celles qui expriment le site fragile(1/3) ont une tendence de le faire dans moins de 5% de leur cellules. Ainsi, la détection prénatale de porteuses est impossible pour a peu près la moitié de toutes les femmes avec cette mutation. Parmi les femmes qui sont intellectuellement affectées, 90% sont positives à l'X fragile, bien que la fréquence moyenne de l'expression soit desfois moins élevée que celle des hommes affectés. Jusqu'à 10% peuvent avoir une nonexpression de l'X fragile. Chez les femmes, pas comme chez les hommes, le niveau de l'expression de l'X fragile a une tendence de corréler avec le degré du retard. Artificiel pédigrée du syndrome de l’X fragile Porteuse ayant l’intelligence normale Transmetteur mâle Risque de retard mental Hérédité : Le syndrome de l'X fragile suit une hérédité lié au chromosome X. On a maintenant compris qu'il a une mode héréditaire beaucoup plus compliquée, qui est unique dans la génétique humaine. 1. Le statu clinique de la mère transmise la mutation de l'X fragile a l'air d'affecter la pénétrance du retard chez les déscendants. (1) Lorsque la mère est porteuse mentalement normale : Ses fils et ses filles ont une incidence de retard de 40% et de 16% respectivement avec une pénétrance étant 80% chez ses fils et 32% chez ses filles. (2) Lorsque la mère est porteuse mentalement affectée : Environ 50% de ses fils et 28% de ses filles sont mentalement retardés, avec une pénétrance totale de 100% chez les garçons et 56% chez les filles. 2. Le sexe des parents cliniquement normaux transmis la mutation de l'X fragile a un plus grand effet sur la pénétrance du retard chez les déscendants. (1) Lorsque la mère cliniquement normal transmet la mutation : Ses filles ont un risque de 50% d'être héréditaires de la mutation, et en moyenne 16% desquelles démontrent le défaut mental pour une pénétrance de 32%. (2) Lorsque le père cliniquement normal transmet la mutation : Ses filles ont un risque de 100% d'être héréditaires de la mutation. Pourtant celles qui presque toujours cliniquement normales impliquent une pénétrance de 0%. 3. Le risque du retard mental chez les déscendants féminins mentalement normales dépend que s'il y a un transmetteur chez les"sibship". (1) Lorsqu'il n'y a pas de transmetteur : Le risque du retard mental chez les fils et chez les filles des mères mentalement normales est 40% et 16% respectivement. (2) Lorsqu'il y a un transmeteur : Le "sib"du transmetteur a l’air d'avoir un risque du retard beaucoup plus bas. Seulement 9% de fils et 5% de filles de ces mères sont mentalement retardés. Etude de génétique moléculaire : 1. Le locus FMR-1(fragile X mental retardation 1) à Xq28 a plusieurs allèles. Chaque allèle a des répétitions définies de trinucléotide CGG dans le segment de l'ADN correspondant à la région non-codante de 5'. Le nombre de la variation normal est (CGG)7-50. 2. Le syndrome de l'X fragile est clairement causé par l'expansion de la répétition de CGG. Les signes cliniques sensuit lorsque le nombre de la répétition CGG est à l'excès de la limite normale. 3. La répétition de trinucléotide est instable. En général, la répétition a une tendence de l'expansion, mais elle peut aussi se retrécir à la taille de la répétition normale. L'instabilité de la mutation donne un poignée raisonnable pour comprendre cette mode de transmission unique et la pénétrance incomplète, ceci signifie que tout le monde qui reçoit le gène de la maladie n'obtient pas le risque. Les patients portant une répétition plus longues devraient avoir des symptomes plus sévères que ceux portant une répétition plus courte. 4. Personne ne sait à ce jour quel est le rôle normal de la répétition de trinucléotide et comment l'expansion provoque le statu de la maladie, en particulier sur l'échelle globale du génome. Locations et tailles normales des répétitions de trinucléotide instables Syndrome de l’x fraglle (FMR-1) Atrophie musculaire spinobulbaire (récepteur d’androgène) Dystrophie myotonlque (kinase de myotonin) Chorée de huntington (huntingt in) SYNDROME DE MICRODELETION CHROMOSOMIQUE 1. Le syndrome décrit avant la découverte de l’étiologie chromosomique. 2. Les anomalies cytogénétiques sont fréquemment détectables uniquement par l'analyse chromosomique de haute résolution. 3. Tous les patients n'ont pas les anomalies cytogénétiques visibles, suggérant des délétions moléculaires submicroscopiques. 4. Les signes spécifiques du syndrome peut apparaître indépendament comme les conditions Mandéliennes. 5. Les loci multiples et non associés considérant être impliqués, qui sont physiquement en voisinage avec la région critique. 6. Les anomalies phénotypiques du mélange complexe dans les syndromes de microdélétion suggèrent que au moins plusieurs gènes sont impliqués et une délétion des gènes non associés qui sont en voisinage sur un chromosome fournissent un mécanisme étiologique raisonnable. Roy Schmickel(1986) a proposé le terme de "CONTIGUOUS GENE SYNDROMES” pour les désordres héréditaires de ce groupe. SYNDROMES QUI POURRAIENT ETRE CAUSES PAR MICRODELETIONS CHROMOSOMIQUES VISIBLES Syndrome Syndrome de Langer-Giedion Syndrome de "Wilms tumor-aniridiagonadoblastoma-mental retardation(WAGR)" Rétinoblastome Syndrome de Prader-Willi Syndrome d'Angelman Syndrome Willer-Dieker Syndrome de DiGeorge Dystrophie musculaire de Duchenne Site de la microdélétion 8q24 11p13 13q14 15q11-12(pat) 15q11-12(mat) 17q13 22q11 Xp21 QUELQUES SYNDROMES DE MICRODELETION CHROMOSOMIQUE 1. Syndrome de Langer-Giedion 2. Syndrome de Prader-Willi 3. Syndrome d'Angelman 4. Syndrome de Miller-Dieker SYNDROME DE LANGER-GIEDION Appellation équivalente : Syndrome de trichorhinophalange de type 2 Signes cliniques majeurs : 1. cheveux clairsemés 2. nez d'une forme de poire avec un bout d'oignon 3. hépiphyse phalangienne de forme de cône 4. Autres signes cliniques peuvent inclure microcéphalie; grandes oreilles enprotrusion; lèvre supérieure allongie; micrognathie; peau lache et taille petite. 5. L'intelligence extrêmement variable de la normale au retard profond. Etude cytogénétique : Microdélétion de 8q24 SYNDROME DE PRADER-WILLI Signes cliniques majeurs : Phase I (à la naissance) 1. Hypotonie musculaire sévère 2. Succion faible 3. Les hommes ont habituellement un testicule non déscendu et les femmes ont une hypoplasie labiale Phase II (à partir de l’âge de 2-3 ans) 1. Hyperphagie avec un appétit insatiable qui donne une obésité sauf que le rapport de la calorie soit strictement diminué. 2. Apparition faciale caractéristique inclut : diametre bitemporal étroit yeux d'une forme de l'amande strabisme fentes palpébrales inclinées 3. Autres signes physiques inclut petite taille, petits mains et pieds, cheveux clairs et peau colorée (hypopigmentation) par rapport aux autres membres de la famille. 4. Certain degré de dysfonction cognitive avec le score de test de l'IQ de normal à retard modéré. 5. Anomalies du comportement significatives incluant entêté, colère et communication difficile. Etude cytogénétique Microdélétion de 15q11-12(origine paternelle) Phénotype du syndrome de prader-willi SYNDROME D'ANGELMAN Appellation équivalente : Syndrome de "happy puppet" Signes cliniques majeurs : 1. Retard du développement 2. Absence de parole 3. Mouvement saccadé 4. Rire aux éclats inappropriés 5. Faciès caractérisé par le mandibule large et la bouche ouverte révélant la langue Etude cytogénétique : Microdélétion de 15q11-12 (origine maternelle) Faciès du syndrome d’angelman SYNDROME DE MILLER-DIEKER Signes cliniques majeurs : 1. Lissencéphalie Surface du cerveau lisse sans gyrus et sulcus 2. Séquelle spécifique de la lissen céphalie inclut petit machoir, creux bitemporaux et anomalies neurologiques 3. Apparition faciale caractéristique inclut hypoplasie de"midface" Nez court avec la narine vers le haut et l'arête du nez large Lèvre supérieure longue et fine Oreilles malformées et malpositionnées 4. Autres aspects physiques inclut les plis palmaires anormaux, cryptorch-idisme et fossette sacrée Etude cytogénétique : Microdélétion de 17p13 ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES DE L'AVORTEMENT SPONTANE Les aberrations chromosomiques sont importants causées des avortements spontanés. Les aberrations chromosomiques observées dans les avortements sont significativement différentes de celles diagnostiquées dans les naissances vivantes. 1. L'aberration unique chromosomique plus fréquement vue dans les avortements spontanés est chez 45,XO. 2. A l'exception des chromosomes NO.1 et NO.5, les trisomies de tous les autres autosomes sont observées dans les avortements spontanés mais avec une fréquence de distribution différente de celles observées dans les naissances vivantes. La trisomie 16 est une trisomie la plus commune dans les avortements spontanés et elle n'existe pas dans les naissances vivantes. Les trisomie 21 et 22 peuvent être observées avec toujours une même fréquence dans les avortements. Cependant, la trisomie 21 est fréquente dans la population de naissances vivantes et l'autre est rare. 3. Dans les trisomies 13-15 (group D), les trisomies 14 et 15 sont observées avec une fréquence pas très basse dans les avortements spontanés. Pourtant, c'est la trisomie 13 qui peut être observée dans la population de naissances vivantes. 4. Le triploïde et le tetraploïde sont fréquemment observés dans les avortements spontanés, par contre, ils sont impossibles d'être observés dans les naissances vivantes. INCIDENCE DES ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES OBSERVEE DANS LA POPULATION BLANCHES DE NAISSANCES VIVANTES Aberration chromosomiques 1. 37,779 bébés masculins XYY XXY Autres 2. 19,173 bébés féminins 45,X XXX Autres 3. 56,952 bébés +13 +18 +21 Autre trisomies Transloc.équilibrée Transloc.nonéquilibrée Total Fréq.approx. 1/1,000 1/1,000 1/1,300 1/10,000 1/1,000 1/3,000 1/20,000 1/8,000 1/800 1/50,000 1/500 1/2,000 1/160 Hook and hamerton (1977) INDIENCE RELATIVE DES TYPES DE L'ABERRATION DANS LES AVORTEMENTS CHROMOSOMIQUEMENT ANORMAUX Aberration chromosomique Freq. Trisomie +5 +14 3.7% +15 4.2% +16 16.4% +18 3.0% +21 4.7% +22 5.7% autres 14.3% 45,X Triploïde Tétraploïde Translocations non équilibres Autres 52% 18% 17% 6% 3% 4% Total 100% Carr and Gedeon (1977) ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES DANS LES AVORTEMENTS SPONTANES ET LES NAISSANCES VIVANTES Caryotype Conceptions chromosomiquement Anorm. n1=800 45,X 140 +16 112 +18 20 +21 45 XXY,XYY,XXX Avortement spont. chromosomiquement anorm. Naissances vivant. chromosomiquement anorm. n2=750 n2/n1 n3=50 139 112 19 35 99% 100% 95% 78% environ 1 0 environ 1 10 15 Thompson and Thompson (1980) ABERRATIONS CHROMOSOMIQUES DANS LES AVORTEMENTS SPONTANES ET LES NAISSANCES VIVANTES N=10,000 conceptions: Avortements spontanés Chromosomiquement normaux 750 Chromosomiquement anormaux 750 Naissances vivantes Chromosomiquement normales 8,450 Chromosomiquement anormales 50 Fréquence des aberrations chromosomiques: 800/10,000=8% dans toutes les conceptions 750/1,500=50% dans les avortements spontanés 50/8,500=0.6% dans les naissances vivantes 1,500 8,500 Thompson and Thompson(1980) HERMAPHRODISME 1. Le vrai hermaphrodite a les tissus testiculaires et ovariens, soit comme deux organes séparés, soit comme un seul ovo-testis, pas nécessairement fonctionnels mais identifiables histologiquement. 2. Pseudohermaphroditisme Le pseudohermaphroditisme a le tissu gonadique du sexe unique, soit le tissu testiculaire soit le tissu ovarien. (1) Pseudohermaphioditisme masculin (XY) (2) Pseudohermaphioditisme féminin (XX) VRAI HERMAPHRODITISME Phénotype : 1. Tissu gonadique : (1) Hermaphioditisme alterne 40% avec un ovaire à un côté et un testicule à l'autre côté (2) Hermaphioditisme bilatéral 20% avec un ovo-testis à les deux côtés (3) Hermaphioditisme unilatéral 40% avec un ovaire ou un testicule à un côté et un ovo-testis à l'autre côté 2. Coexistence des structures de Miller et de Wolf dans les combinaisons multiples. 3. Génitalité ambigueuse externe, supposant tous les degrés entre les hommes et les femmes Problèmes des filles : Aménohhée Hypertrophie du clitoris Problèmes des garçons : Cryptorchidisme Hypospadias Gynécomastie Hématurie périodique Etude cytogénétique : 46,XX 46,XY 46,XY/45,X 46,XX/46,XY 47,XXY/46,XX 47,XXY/46,XY/46,XX 48,XXYY/46,XX 49,XXYYY/47,XXY/46,XX 47,XX,i(Yq)/46,XX/45,X 47,XXX/46,XX 50% 20% 20% 10% 100% PSEUDOHERMAPHRODITISME MASCULIN Formes cytogénétiques 46,XY/45,X pseudohermaphroditisme masculin Formes génétiques 1. Dysgénésie gonadique de l'XX pur 2. Dysgénésie gonadique de l'XY mélangé 3. Déficience en 5’-réductase (hypospadias perinéoscrotal pseudovaginal) 4. Feminisation testiculaire incomplète (syndrome de Reifenstein) 5. Feminisation testiculaire complète I. 46,XX/45,X pseudohermaphroditisme masculin 1. Tissu gonadique masculin présent 2. Trois catégories cliniques : (1) Génitalité externe masculine toujours normale Utérus être présent moins probablement (2) Génitalité externe ambigüe Utérus habituellement présent (3) Génitalité externe féminine Stature habituellement normale et pas d'anomalies somatiques Gonadoblastomes ou dysgerminomes dans environ 15%-20% des cas. II. Dysgénésie gonadique de l'XY pur : Phénotype : 1. Phénotype féminin avec la stature normale et habituellement pas d'anomalies somatiques. 2. Eunuchoïde quelques fois, amenorrhée, avec les caractères sexuels secondaires souvent légèrement développés et gonade rudimentaire. 3. Gonadoblastomes ou dysgerminomes dans 20%-30% des cas. Génétique: Récessif lié au chromosome X ou dominant autosomique limité au masculin Génétiquement hétérogène III. Dysgenèse gonadique de l'XY mélangé 1. Phénotype féminin de sorte Tunerienne, plus ou moins androïde. 2. Gonades intra-abdominal et asymétrique : Testicule plus ou moins dysgénésie à un côté et tissu ovarien de dysgénésie à l'autre côté. 3. Génitalie ambigüe externe avec l'hypertrophie du clitoris et signes de virilisation à la puberté. 4. Transformation maligne possible du gonade. IV. Hypospadias périnéoscrotal pseudovaginal (déficience en 5’-réductase) Signes cliniques majeurs : 1.Phénotype masculin avec la génitalie externe ambigüe (1)Un phallus ressemblant plus à un clitoris qu'à un penis (2)Un orifice périnéale (3)Un orifice périnéale de "blindly-ending"séparé ressemblant à un vagin 2.Virilisation (masculinisation) à la puberté : Agrandissement du phallus Cheveux faciaux augmentés Hypertrophie musculaire Voix approfondie Absence du développement des seins Génétique : Caryotype 46,XY Récessif autosomique. V. Féminisation testiculaire incomplète (Syndrome de Reifenstain) Signes cliniques majeurs : (1) Phénotype masculin et testicule bilatéral sans orifice périnnéal "varigelike"ou avec une fusion partielle (2) Agrandissement du phallus ou un penis presque normale (3) Pas de virilisation mais féminisation à la puberté avec le développement des seins (gynécomastie) Génétique Caryotype 46,XY Récessif lié à l'X Insensibilité aux androgènes complète VI. Féminisation testiculaire complète (Insensibilité aux androgènes complète) Signes cliniques majeurs : 1. Phénotype féminin avec un vagin de "blind-ending"court et pas de dérivés Mulleriens. 2. Féminisation à la puberté, pourrait être attractif, voluptueux et sexuel Développement des seins excellent Pilosité axillaire et pubienne faible 3. Testicule bilatéral habituellement normal à la taille mais localisé soit dans l'abdomen soit dans le canal inguinal, avec un risque de transformation maligne. 4. Aménorrhée primaire, infertilité Génétique : Caryotype 46,XY Récessif lié à l'X PSEUDOHERMAPHRODITISME FEMININ I. Syndrome andrénogénital (Hyperplasie congénitale des surrénales) Signes cliniques majeurs : 1. Génitalie externe ambigüe à la naissance chez les femelles 46,XX Agrandissement clitorique Fusion labioscrotale Urètre phallique occasionnellement 2. Virilisation à la puberté Agrandissement clitorique progressif Grande taille transitoire suivi par une petite taille ultième Apparition précoce de la pilosité faciale, axillaire et pubienne Amenorrhée et pas développement des seins Génétique : 1. Défauts génétiques Déficience en 21-hydroxylase stéroïdique Déficience en 11 β-hydroxytase stéroïdique 2.Hérédité Récessif autosomique Organes génitaux externes phénotypiquement masculinisés d’une nouveau-née avec l’hyperplasie congénitale adrénocorticale Arrêt du synthèse cortisol et défaillance des produits intermédiaires à produire les molécules testostéroïdes dans les glandés adrénales Arrêt dû à la forme nonfonctionelle de l’enzyme demandé pour cette étape Cholestétol Progestérone Cortisol Défaillance des molécules intermediaires accumulées Aldostérone Une des molécules testostéroïdes causant la virilication chez les femmes atteintes II. Dysgenèse gonadique XX Signes cliniques majeurs : 1. Phénotype féminin avec une taille normale dans la plus des cas et habituellement pas de signes Tuneriens 2. Hypoplasie ovarienne extrême Amenorrhée et manque de caractères sexuels secondaires Génétique : Caryotype 46,XX Récessif autosomique III. 46,XX masculin Phénotype : 1. Phénotype masculin très ressemblant à celui du syndrome Klinefelter 2. Taille moyenne sous celle des individus de 47,XXY, et intermédiaire entre celle de 46,XY males normaux et de 46,XX femelles normales 3. Testicules, penis et scrotum petits 4. Pilosité pubienne distribuée de type féminin 5. Gynécomastie légèrement moins fréquente que dans le syndrome de Klinefelter 6. Intelligence normale Génétique : Trois théories ont été proposées : 1. Translocation réciproque entre portions homologues des chromosomes X et Y 2. Un mosaïcisme indétecté ou une élimination du chromosome Y 3. Mutation du gène