Risques et bénéfices des stents coronariens actifs

Kardiovaskuläre Medizin 2007;10:000–000
Stéphane Cook, Stephan Windecker,
Christoph Kaiser, Jean-Christophe Stauffer,
Marco Roffi, Giovanni Pedrazzini, Hans Rickli,
Thomas F. Lüscher, François Mach,
Bernhard Meier, Matthias Pfisterer, Pierre Vogt,
Andres Jaussi (pour la Société Suisse
de Cardiologie)
Stents coronariens actifs
Risques et bénéfices des stents
coronariens actifs
Prise de position de la Société Suisse de Cardiologie1
Introduction
1 La version allemande a été
publiée dans la Médecine
Cardiovasculaire.
2007;10(12):412–23.
Les stents coronariens ont contribué, depuis
leur introduction il y a plus de vingt ans, à une
amélioration considérable de la sécurité et de
l’efficacité des interventions coronariennes
percutanées [1, 2]. Par exemple, des données
du registre NHLBI II montrent que l’angioplastie au ballon était compliquée d’occlusion
aiguë périprocédurale dans 6–8% des cas, ce
qui allait de pair avec un taux de mortalité de
5%, d’infarctus du myocarde de 40%, et d’opération de pontage aortocoronarien de 40% [3].
Les stents coronariens empêchent extrêmement efficacement les occlusions aiguës et éliminent presque complètement la nécessité
d’opérations de pontages aortocoronariens en
urgence [4, 5]. Toutefois, la réduction de la resténose des stents nus (bare-metal stent [BMS])
n’a été diminuée que modérément en comparaison à l’angioplastie seule (30–40% de réduction), nécessitant une intervention de revascularisation dans 15–20% des cas [6]. Les stents
actifs (drug-eluting stents [DES]) de la première génération, qui libèrent des substances
antiprolifératives à partir de polymères de surface afin de réduire au minimum la prolifération des cellules musculaires lisses, ont permis
de réduire drastiquement la resténose et les
interventions de revascularisation de 50–70%
par rapport aux stents nus dans presque tous
les types de lésions et les collectifs examinés
[7–15]. Sans que cela soit complètement inattendu, l’utilisation de stents actifs a été freinée par l’apparition de thrombose de stent tardive [16–19]. Dans la suite de l’article, les bénéfices ainsi que les risques des stents actifs
de la première génération (stent à élution de
sirolimus [SES] [CYPHER® stent]; stent à élution de paclitaxel [PES] [TAXUS® stent]) sont
analysés, et des propositions sont formulées en
ce qui concerne les indications à ce type d’endoprothèse vasculaire.
Il n’y a pas
de conflit d’intérêts.
Bénéfices des stents actifs
éluants des médicaments
En comparaison avec les BMS, les DES réduisent efficacement l’hyperplasie néointimale
après implantation d’un stent par la libération
de substances antiprolifératives [20]. De nombreuses études randomisées et des méta-analyses de grands collectifs de patients ont
prouvé à plusieurs reprises que, en comparaison aux BMS, les DES conduisent à une réduction massive de la resténose et du besoin de revascularisation (diminution du risque relatif
[RR] de 50–70%) [7–11, 15]. En conséquence,
seulement une dizaine de patients doivent être
traités pour empêcher une procédure de revascularisation.
La première revue systématique de 11 études incluant un total de 5103 patients et une
période de suivi jusqu’à une année a montré
une réduction de la resténose de 29,3% à 8,9%
en faveur du SES (Odds Ratio [OR]: 0,18; intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,06–0,40) et
de 16,7% à 8,7% en faveur de PES (OR = 0,47;
IC à 95%: 0,25–0,71) en comparaison au stent
nu identique respectif [10]. La réduction de la
resténose était accompagnée d’une diminution
significative de réintervention de revascularisation (SES vs BMS: 3,5% vs 18,5%; PES vs
BMS: 3,3% vs 12,2%). Ce bénéfice a été
confirmé dans les études plus récentes jusqu’à
cinq ans de suivi clinique [21, 22]. De ce fait,
le taux de nouvelles revascularisations (Target
Lesion Revascularisation [TLR]) a diminué à
7,8% pour SES par rapport à 23,6% BMS (Hazard Ratio [HR] = 0,29; IC à 95%: 0,22–0,39; p
<0,001), et à 10,1% pour PES par rapport à
20,0% pour les BMS (HR = 0,46; IC à 95%:
0,38–0,55; p <0,001). Des résultats semblables
démontrant un abaissement considérable et
Correspondance:
Prof. Dr méd. S. Windecker
Clinique et Polyclinique pour Cardiologie Berne
Hôpitaux universitaires
CH-3010 Berne
E-Mail: [email protected]
1
Suppl 15
K93 Windecker
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Stents coronariens actifs
Figure 1
Réduction des nouvelles interventions de revascularisation sur une durée de
quatre ans par les stents actifs éluants du sirolimus ou
du paclitaxel, en comparaison avec les stents nus (Reproduit d’après [23]: Lancet. 2007;370:937. Stettler
C, et al. Outcomes associated with drug-eluting and
bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Copyright © 2007,
avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford,
Angleterre.)
SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu;
target lesion revascularisation = revascularisation de la lésion cible.
Toutes
RSC
– 498Patienten
patients
Alle
ZGR
– 498
BMS
BMS
patients
22Patienten
PES
patients
22Patienten
BMS
BMS
32Patienten
patients
32
PES
PES
13Patienten
patients
32
ZGRRSC
innert
Tagen
à 3030
jours
(4 patients)
(4 Patienten)
ST-assoziierte
ST associéesZGR
à
RSC
(24 patients)
(24
Patienten)
oculostenotic RSC
okulostenotische
ZGR
(45(45
patients)
Patienten)
BMS
BMS
10Patienten
patients
10
PES
PES
14Patienten
patients
14
RSC clinique due klinische
à ischémieZGR
– 425–patients
Ischämie-gesteuerte,
425 Patienten
BMS –– 290
290 Patienten
patients
BMS
(avec
350 RSC)
(mit 350
ZGR-Ereignissen)
IM non fatalMI
nicht-fataler
patients
1010Patienten
3 STEMI
–1 avant RSC, 2 après
7 NSTEMI
– 4 avant RSC, 3 après
décès
Tod
1 patient
1
Patient
pas d’IM
PES – 135 patients
Patienten
(avecZGR-Ereignissen)
159 RSC)
(mit 159
IM non fatalMI
nicht-fataler
patients
4 4Patienten
décès
Tod
patient
0 0Patienten
1 STEMI
– avant RSC
3 NSTEMI
– 1 avant RSC, 2 après
Figure 2
Fréquence et complications de nouvelles interventions de revascularisation après implantation de stents actifs et de stents nus [28]. Les patients avec stents nus requièrent plus fréquemment une nouvelle intervention de revascularisation, qui est associée à une morbidité
et une mortalité accrues pendant la période périprocédurale (jusqu’à 7 jours après l’intervention) modifié d’après [28]).
SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu;
RSC = revascularisation du segment cible
durable du besoin de nouvelles procédures de
revascularisation ont été observés dans la plus
grosse méta-analyse actuellement disponible,
incluant 18 023 patients issus des 38 études
randomisées publiées jusqu’ici. Ainsi, et en
comparaison avec le BMS respectivement
identique, la nécessité de nouvelles procédures
de revascularisation peut être réduite de 70%
pour SES et de 58% pour PES (fig. 1) [23]. Toutes les analyses à long terme indiquent en outre que, bien que la réduction de la resténose
et des nouvelles revascularisations soit maximale pendant la première année, l’efficacité
perdure jusqu’à cinq ans sans perte de l’effet
bénéfique [21, 22].
Le bénéfice prouvé de la prévention de
nouvelles interventions de revascularisation
est de grande importance, puisqu’une intervention coronarienne percutanée est effectuée
chaque année chez plus de 4 millions de patients dans le monde, et chez 20 000 patients
en Suisse. Alors qu’une nouvelle intervention
de revascularisation est nécessaire chez environ 15% des patients avec BMS, cela peut être
réduit à environ 5% avec les DES de première
génération. De ce fait, 400 000 nouvelles interventions peuvent être évitées chaque année
dans le monde entier, dont 2000 en Suisse.
Cela conduit clairement à une diminution importante des hospitalisations liées à de nouvelles revascularisations et de ce fait à une économie des coûts engendrés, et une diminution
des complications associées.
Les coûts moyens engendrés par nouvelle
intervention de revascularisation pour resténose s’élevaient à 19 074 dollars dans un collectif de 9868 patients, dont 17% des cas ont eu
au minimum une intervention de revascularisation, soit à un surcoût moyen de 2747 dollars
reporté par intervention coronarienne percutanée initiale [24]. La rentabilité économique
des DES, en comparaison avec les BMS modernes avec des stents minces, a été étudiée dans
l’étude BASKET et a montré que les DES
étaient particulièrement économiques chez les
patients âgés (>65 ans: majorité des patients
traités par PCI) et chez ceux avec des caractéristiques complexes (>1 segment, longueur
de stent >20 mm, stent de petit diamètre
<3,0 mm) [12].
A ce sujet, une réintervention de revascularisation porte atteinte à la qualité de vie.
Dans une étude randomisée comparant une
implantation de stent de routine à une angioplastie au ballon optimale (étude OPUS I) et
reposant sur des paramètres de qualité de vie
collectés prospectivement, les patients avec
resténose se plaignaient plus fréquemment
d’angine de poitrine (22% vs 17%, p = 0,03),
avaient une plus grande restriction de la capacité physique (27% vs 21%, p <0,004), ainsi
qu’une moins bonne qualité de vie (25% vs
21%, p = 0,003) [25]. Bien que le processus de
resténose des BMS ne conduise généralement
qu’à une récidive symptomatique (angine de
poitrine), 9–19% des resténoses sévères se manifestent par un infarctus du myocarde, dont
une partie avec surélévation du segment ST
[26, 27]. Puisque les DES diminuent la nécessité d’une réintervention de 10% en moyenne,
cela signifie théoriquement que pour 1000 pa-
2
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
tients traités, 10 infarctus (1%) liés à une resténose seront évités. De plus et bien que faible,
chaque réintervention pour resténose comporte un risque non négligeable associé. Dans
une étude randomisée comparant PES à BMS
et incluant 3445 patients, Stone a démontré
que 290 (16,8%) patients avec BMS et 135
(7,9%, p <0,001) patients avec PES ont subi
une nouvelle revascularisation pour resténose,
ce qui était associé à 11 complications péri-procédurales ischémiques (0,6%) (décès ou infarctus) chez les patients avec BMS mais à seulement 4 (0,2%) complications péri-procédurales
ischémiques chez les patients avec PES (fig. 2)
[28].
Des études d’observation isolées indiquent
une corrélation négative possible entre resténose et espérance de vie à long terme (4–10
ans) [29, 30]. Ainsi, dans un collectif de 2272
patients consécutivement traités par BMS entre 1992 et 1996, la mortalité à quatre ans
s’élevait à 6% chez les patients sans resténose
et à 8,8% chez les patients avec resténose (p =
0,02). Une analyse multivariée a identifié la
resténose comme facteur prédictif indépendant à côté d’un âge accru [30]. Les résultats
à long terme (dix ans) de 603 patients diabétiques suivis après angioplastie au ballon
démontrent aussi une augmentation de la
mortalité chez les patients avec resténose en
comparaison avec les patients sans resténose (mortalité: 24% sans resténose; 35% resténose non occlusive; 59% resténose occlusive, p <0,001), la forme occlusive de resténose
s’avérant une nouvelle fois un facteur pronostique indépendant dans une étude multivariée. Un tel lien entre resténose et espérance
de vie n’a pas encore été observé dans les études prospectives et randomisées, ce qui est
peut-être dû au profil de risque typiquement
faible des patients inclus dans les études.
En résumé, l’utilisation de DES pour diminuer le taux de nouvelles interventions de revascularisation est incontestable et a été
confirmé par le comité de consultation de l’office de la santé américaine (FDA) [31] ainsi que
la FDA [32] elle-même.
Risques des stents actifs éluants
des médicaments
Une complication rare mais sévère des stents
(BMS et DES) est la thrombose [33]. Il s’agit
d’une occlusion thrombotique de l’implant avec
empêchement partiel ou complet de l’approvisionnement sanguin du territoire myocardique vascularisé correspondant. Tandis que la
Stents coronariens actifs
thrombose de stent était observée chez 5–7%
des patients traités avec les premiers stents
coronariens nus au début des années 90 [4, 34],
des modifications dans les indications et les
techniques d’implantation des stents, ainsi
que les traitements antithrombotiques ont
conduit à une réduction importante du taux de
thrombose de stent à 0,5–2% avec DES et BMS
dans la pratique clinique actuelle [19, 35–53].
Le tableau 1 résume l’incidence de thrombose
de stent après implantation de DES et de BMS
dans les études contemporaines.
La mortalité associée à la thrombose de
stent est élevée et semblable à celle des infarctus du myocarde spontanés. Les analyses de
plusieurs études multicentriques [39] ainsi
que d’une étude monocentrique portant sur
6053 patients traités avec BMS [44] démontrent une mortalité de 7% après 30 jours dans
les cas de thrombose de stent définitive. La
mortalité des thromboses de stent définitives
et thromboses de stent probables s’est élevée à
25% dans deux autres études d’observation
avec BMS [35, 36]. Le taux de décès après
thrombose définitive de stent actif s’est élevé
à 9% à 30 jours dans le registre de Berne-Rotterdam incluant 8146 patients avec DES [19],
et à 19% dans la série de 2974 patients du
Washington Hospital Center [50]. La plupart
des patients ayant un diagnostic de thrombose
de stent souffrent d’un infarctus du myocarde
(66–70% des patients avec DES [19, 50] et
60–81% les patients avec BMS [39, 44]). En résumé, l’incidence de décès et d’infarctus du
myocarde à la suite d’une thrombose de stent
semble comparable pour les DES et les BMS.
Puisque le diagnostic avéré d’une thrombose de stent exige la preuve angiographique
d’une occlusion du stent et que différentes
études ont utilisé des définitions de thrombose
de stent divergentes, un consortium de recherche académique (ARC) a récemment élaboré
une définition uniforme [54]. Les thromboses
de stent sont classifiées en définitive (prouvée
par angiographie ou autopsie), probable (mort
subite cardiaque jusqu’à 30 jours ainsi qu’infarctus dans le territoire vascularisé par le
stent, indépendamment de la durée) et possible (mort subite cardiaque après 30 jours) [54].
L’ARC a fait remarquer que les thromboses de
stent définitives et probables conviennent le
mieux pour quantifier le risque de thrombose
de stent. Un autre instrument de classification
important est la classification selon l’apparition temporelle après implantation de stent.
Ainsi, les thromboses de stent qui apparaissent le premier mois après implantation sont
classifiées comme précoces, celles survenant
3
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Stents coronariens actifs
Tableau 1
Incidence de thrombose de stent (ST) dans les études contemporaines.
A. Stent nus
Etude
Année
Karrillon et al.
Population
(n)
2900
ST, n (%)
Définition
1996
Type
de stent
BMS
51 (1,8%)
Moussa et al.
1997
BMS
1001
19 (1,9%)
Schühlen et al.
1998
BMS
2833
65 (2,3%)
définitive et
probable
définitive et
probable
définitive
De Servi et al.
Cutlip et al.
1999
2001
BMS
BMS
939
6186
14 (1,5%)
53 (0,9%)
Serruys et al.
Heller et al.
2001
2001
BMS
BMS
600
1855
17 (2,8%)
34 (1,8%)
Orford et al.
2002
BMS
4509
23 (0,5%)
Wang et al.
2002
BMS
1191
Wenaweser et al.
2005
BMS
Lee
2005
2005
BMS
BMS
définitive
définitive
et probable
définitive
définitive
Thienopyridine Intervalle
temps
Ticlopidine
précoce
aucune (25%),
précoce
Ticlopidine (75%)
Ticlopidine (80%), précoce
Coumarines (19%),
aucune (2%)
Ticlopidine
précoce
Ticlopidine
précoce
Ticlopidine
Ticlopidine
20 (1,7%)
définitive et
probable
définitive
Ticlopidine,
Clopidogrel
Ticlopidine
6058
95 (1,6%)
définitive
1597
1415
9 (0,5%)
1 (0,1%)
définitive
définitive
Ticlopidine,
Clopidogrel
Clopidogrel
Clopidogrel et
Cilostazol
B. Stents actifs médicamenteux
Etude
année
Type
de stent
Serruys et al.
1998
HEPACOAT
Mehran et al.
2003
HEPACOAT
Population
(n)
414
200
ST, n (%)
Définition
1 (0,2%)
2 (1,0%)
Ong et al.
2005
SES, PES
2006
20 (1,0%)
31 (1,6%)
Iakovou et al.
2005
SES, PES
2229
29 (1,3%)
Kuchulakanti et al. 2006
SES, PES
2974
38 (1,3%)
définitive
définitive et
probable
définitive
définitive et
probable
définitive,
probable et
possible
définitive
Rodriguez et al.
SES, PES
225
5 (2,2%)
7 (3,1%)
2006
précoce et
tardive
précoce et
tardive
précoce
précoce
Thienopyridine Intervalle
temps
Ticlopidine
précoce
aucune
précoce
Clopidogrel
Clopidogrel
précoce
précoce
Clopidogrel,
Ticlopidine
précoce et
tardive
Clopidogrel
précoce et
tardive
précoce,
tardive
et très tardive
précoce et
tardive
précoce,
tardive et
très tardive
définitive
Clopidogrel
définitive et
Clopidogrel
probable
Urban et al.
2006
SES
15157
126 (0,9%)
définitive et
Clopidogrel
probable
Park et al.
2006
SES, PES
1911
15 (0,8%)
définitive,
Clopidogrel
probable et
possible
PES = stent à élution de paclitaxel; SES = stent à élution de sirolimus; HEPACOAT = stent à élution de héparine;
BMS = des stents nus.
entre un mois et un an comme tardives, et celles se produisant après un an comme très tardives (fig. 3).
Dans une méta-analyse de six études incluant 2963 patients, l’incidence de thrombose
de stent précoces s’est élevée à 0,5% pour les
SES et 0,6% pour les BMS (RR = 0,76; IC à
95%: 0,30–1,88; p = 0,55) [55].
précoce
précoce et
tardive
précoce
Des résultats semblables sont apparus
dans une méta-analyse de 5 études incluant
3513 patients comparant les PES (0,5%) aux
BMS (0,6%) (RR = 0,74; IC à 95%: 0,31–1,80;
p = 0,51) [56].
Bien que le phénomène des thromboses de
stent tardives (jusqu’à 1 an après implantation) ait été décrit avec les stents nus, il a été
4
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Figure 3
Définition des thromboses
de stent selon leur apparition temporelle à la suite de
l’implantation, selon ARC
[54].
Stents coronariens actifs
Définition de la thrombose de stent
1 mois
précoce ≤ 1 mois
aiguë
1 jour
1 an
très tardive >1 an
tardive >1 mois < 1 an
subaiguë
>1 jour < 1 mois
≤1 jour
thrombose de
>1 jour jusqu’à 1 mois thrombose de
>1 mois jusqu’à 1 an
thrombose de
>1 an
thrombose de
Figure 4
Part de thromboses de stent
tardives par rapport à l’incidence globale de thrombose
de stent après implantation
de stents nus [41, 43, 77,
78].
stent
stent
stent
stent
aiguë
subaiguë
tardive
très tardive
%
3
ST total
2
1.8
1.7
0.8
1
ST tardive
1.6
0.8
0.6
0.4
0
0
Wang
n = 1191
Heller
Calver
n = 1855
n = 361
Wenaweser
n = 6058
Figure 5
Fréquence, distribution
ST précoce
ST tardive
91 pat.
61 pat.
temporelle et incidence
(60%)
(40%)
cumulative des thromboses
de stent dans un collectif
ée
ann
de 8146 patients traités
%/
0,6
avec des stents actifs de
première génération. Les
thromboses de stent précoces (91 patients) apparaissent en gris, les tardives (61
patients) en noir. La ligne
continue montre le nombre
cumulatif de thrombose de
stent durant le suivi clinique
jusqu’à trois ans après implantation de stent (Reproduit d’après [19]: Lancet. 2007;369:669.
Daemen J, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolismus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort
study. Copyright © 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.)
Figure 6
Facteurs prédictifs pour
l’apparition de thrombose
de stent après l’implantation de stent actif de première génération.
Variable
Publication RR
& 95% CI
HR
P
Arrêt précoce de
l’antiaggrégation
plaquettaire
Iakovou 2005
Kuchulakanti 2006
90
4,8
<0,001
<0,001
Insuffisance
rénale
Iakovou 2005
Kuchulakanti 2006
6,5
3,8
<0,001
0,02
Bifurcation
Iakovou 2005
Kuchulakanti 2006
6,4
4,4
<0,001
<0,001
Diabète
Iakovou 2005
Urban 2006
Daemen 2007
3,7
2,8
2,0
0,001
<0,001
<0,05
Syndrome
coronarien aigu
Urban 2006
Daemen 2007
1,8
2,3
0,01
<0,05
0,01
1,0
100
200
largement négligé par la suite. Quatre études
d’observation totalisant 9465 patients ont rapporté une incidence de thrombose de stent tardive jusqu’à 1% (fig. 4). Une méta-analyse ne
montra aucune différence d’incidence de
thrombose de stent tardive (jusqu’à 1 an) entre DES (0,2% chez 2602 patients) et BMS
(0,3% chez 2428 patients; OR = 0,99; IC à 95%:
0,35–2,84, p = 1,00). En résumé, ces données
montrent que les thromboses de stent précoce
(<1 mois) et tardive (entre un mois et un an)
surviennent avec la même fréquence après
mise en place de DES et BMS.
Par contre, les thromboses de stent très
tardives (>1 année) semblent survenir plus
fréquemment après DES que BMS. Les premières indications sont ressorties dans le suivi
à long terme de 826 patients de l’étude BASKET-LATE. Bien qu’aucune différence de mortalité (2,8% vs 2,5%, p = ns) et de taux d’infarctus du myocarde (p = 6,1% vs 5,3%, p = ns) n’ait
été enregistré pendant le suivi jusqu’à 18 mois,
en ce qui concerne le taux à des thromboses de
stent, une tendance défavorable aux DES
(1,4% vs 0,8%, p = ns) est ressortie [57]. La fréquence et la répartition temporelle des thromboses de stent définitives après implantation
de SES et de PES ont été examinées dans
l’étude de cohorte de Berne-Rotterdam incluant 8146 patients consécutifs [19]. Tandis
que l’incidence de thrombose de stent précoces
(1,1%) était comparable à celles d’études comparables plus anciennes, le suivi à long terme
a démontré un risque continu de thrombose de
stent tardive d’environ 0,6% par année sans signes d’amollissement jusqu’à trois ans après
implantation d’un stent (fig. 5). L’incidence de
thrombose de stent définie par le protocole a
été examinée en détail dans une méta-analyse
de cinq études avec PES (n = 3506 patients).
Tandis qu’aucune différence dans l’incidence
totale de thrombose de stent (1,3% vs 0,9%, p
= 0,30), ainsi que dans l’incidence des thromboses de stent précoces et tardives n’a pu être
enregistrée, un taux légèrement plus élevé de
thrombose de stent très tardives préjudiciait
les DES (0,7 vs 0,2%, p = 0,03) [21]. Une revue
systématique de 14 études avec SES (n = 4958
patients) a donné des résultats semblables.
Une fois de plus, l’incidence globale des thromboses de stent jusqu’à cinq ans était semblable
(SES: 1,4%; BMS: 1,3%; p = 0,75), cependant
plus de thromboses de stent très tardives
étaient enregistrées (0,3% vs 0,04%; p = 0,02)
[22]. La figure 6 résume les facteurs pronostiques les plus importants pour la thrombose de
stent après implantation de DES [19, 49, 50,
52].
5
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Tableau 2
Incidence de thrombose
de stent en accord au protocole et aux définitions de
l’ARC [58].
Définition
Sirolimus
Précoce (≤1 mois)
Protocole
0,5%
ARC définitive
0,3%
ARC définitive
0,5%
et probable
Tardive (>1 mois et <1 an)
Protocole
0,1%
ARC définitive
0,2%
ARC définitive
0,1%
et probable
Très tardive (>1 an)
Protocole
0,6%
ARC définitive
0,7%
ARC définitive
0,9%
et probable
Tout critère temps
Protocole
1,2%
ARC définitive
1,2%
ARC définitive
1,5%
et probable
Stents coronariens actifs
BMS
p
Paclitaxel
0,1%
0%
0,3%
0,5%
0,4%
0,5%
0,5%
0,4%
0,5%
0,5%
0,5%
1,0%
0,2%
0,3%
0,4%
0,1%
0,2%
0,3%
0,0%
0,3%
0,4%
0,6%
0,8%
1,7%
Il faut souligner que ces études ont saisi
des thromboses de stent primaires (c.-à-d. sans
revascularisation intercurrente), tandis que
des thromboses de stent secondaires, apparues
à la suite de revascularisation intercurrente
pour resténose, ont été en partie censurées, ce
qui a dès lors avantagé les BMS. Compte tenu
de ces circonstances et à la lumière des nouvelles définitions de l’ARC [54], un travail [58]
s’est concentré exclusivement sur les différentes définitions des thromboses de stent, dont
les résultats sont résumés par le tableau 2.
Dans cette étude, aucune indication de différences significatives d’incidence totale de
thrombose de stent n’a pu être démontrée à
long terme (jusqu’à quatre ans) entre BMS et
DES.
Finalement, il a été observé que les thromboses de stent après BMS étaient légèrement
plus fréquentes lors de revascularisation intercurrente. Il faut retenir que, classées par
définition temporelle, les incidences de thrombose de stent précoce et tardive surviennent
avec une fréquence similaire pour BMS et
DES, alors que les thromboses de stent très
tardives sont enregistrées plus fréquemment
après DES. Les revascularisations intercurrentes de patients traités par BMS entraînent
la survenue de thromboses de stent secondaires, qui sont possiblement dues au traitement
avec d’autres stents (BMS ou DES) et/ou à une
endobrachythérapie intracoronaire.
0,20
0,47
0,70
BMS
0,6%
0,6%
0,9%
0,2%
0,5%
0,6%
1,3%
1,3%
1,8%
0,8%
1,1%
1,4%
p
0,24
0,71
0,71
Sécurité des stents actifs éluants
des médicaments
Sur la base des difficultés décrites ci-dessus
pour l’établissement d’une définition uniforme
des thromboses de stent, des critères de jugement («endpoints») cliniques indubitables
(«durs») comme le décès et l’infarctus du myocarde font plus de sens dans l’évaluation du
profil de sécurité global des stents. En conséquence, les résultats concernant la mortalité
et le taux d’infarctus du myocarde dans le suivi
clinique à long terme d’études d’observation et
de méta-analyses d’études prospectives randomisées sont discutés ci-dessous.
Etudes d’observation
Une étude d’observation suédoise (registre
SCAAR) [59] a comparé le suivi clinique de
6033 patients avec DES et 13738 patients avec
BMS. Après trois ans, aucune différence significative n’a existé en ce qui concerne l’endpoint
primaire (décès et infarctus du myocarde) entre DES et BMS. Toutefois des différences temporelles sont ressorties dans une analyse de
landmark avec une tendance à moins d’événements chez les patients avec DES pendant les
six premiers mois après implantation de stent
(HR = 0,94; IC à 95%: 0,83–1,06), suivi d’un risque plus élevé dans l’intervalle de temps suivant (HR = 1,20; IC à 95%: 1,05–1,57). En outre, le risque de mortalité à trois ans des DES
était similaire aux BMS (RR = 1,18; IC à 95%:
1,04–1,35). Toutefois, il y avait de grosses différences, hautement significatives, entre les
6
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Stents coronariens actifs
groupes traités, telles par ex. l’incidence de
diabète sucré, d’antécédents de revascularisation, le nombre de stents implantés, la longueur et le diamètre des stents.
De plus, les patients étaient arbitrairement assignés au groupe correspondant au
dernier stent implanté, et ce, qu’il aient été
traité antérieurement avec des DES ou BMS,
et sans que les critères de jugement ischémiques décès et infarctus du myocarde ne puissent être rétrospectivement clairement imputé au type de stent.
De nouvelles données du registre SCAAR
incluant tous les patients traités en 2005 ont
été présentées lors du dernier Congrès Européen de Cardiologie (ESC 2007). Avec désormais 35262 patients inclus, aucune différence
significative concernant la mortalité (RR =
1,03; IC à 95%: 0,94–1,14) ainsi que le critère
combiné décès et infarctus du myocarde (RR =
1,01; IC à 95%: 0,94–1,09) n’était retrouvée
(données issues du site http://www.clinicaltrialresults.org le 5. 9. 2007). En outre, les
taux de mortalité et d’infarctus du myocarde
des patients traités en 2005 par DES étaient
tendanciellement plus faibles que ceux des patients traités par BMS (RR = 0,69, IC à 95%:
0,59–0,81 pendant les 6 premiers mois après
implantation; RR = 0,93; IC à 95%: 0,76–1,13
plus d’une année après implantation). Les justifications possibles de cette soudaine amélioration sont une amélioration des techniques
d’implantation, un traitement anti-plaquettaire combiné plus long et/ou une plus large
utilisation des DES.
Le registre multicentrique prospectif
REAL a investigué le suivi clinique de 10 629
patients consécutifs ayant subi une intervention coronarienne percutanée avec DES (n =
3064) ou BMS (n = 7565), traités électivement
entre 2002 et 2005 dans un bassin de recrutement de 4 millions d’habitants. La mortalité
était plus élevée chez les BMS que chez les
DES (8,0% vs 5,7%, p = 0,0002). Toutefois après
correction des différences importantes dans les
caractéristiques de base des patients, aucune
différence n’est apparue entre les deux types
de stent en ce qui concerne la mortalité (DES:
Tableau 3
Taux de mortalité et d’infarctus du myocarde pendant le suivi à long terme
jusqu’à cinq ans après implantation de stents actifs
médicamenteux (sirolimus
ou paclitaxel) ou nus (BMS).
Endpoint
Décès
Décès ou infarctus
du myocarde
Sirolimus
n = 2486
Kastrati
et al. [22]
6,0%
9,7%
BMS
n = 2472
Kastrati
et al. [22]
5,9%
10,2%
6,8% vs BMS: 7,4%, HR = 0,90; IC à 95%:
0,72–1,13, p = 0,35) et l’endpoint combiné «décès et infarctus du myocarde» (DES: 10,9% vs
BMS: 12,3%; HR = 0,87, IC à 95%: 0,73–1,04;
p = 0,12) [60].
L’étude Western Denmark a suivi 12 395
patients consécutifs avec 17 152 lésions, dont
8847 patients traités avec BMS et 3548 patients avec DES. La mortalité après 15 mois
d’observation était plus élevée chez les BMS
que chez les DES (6,2% vs 4,4%; p <0,001).
Cette différence a disparu après correction des
différences importantes dans les caractéristiques de base des patients (HR = 0,90; IC à 95%:
0,75–1,09; p = 0,29). En ce qui concerne l’endpoint infarctus du myocarde, il n’y avait pas
non plus de différences significatives durant
les 15 mois d’observation (DES: 3,2% vs BMS:
3,0%; p = 0,65), cependant le taux d’infarctus
du myocarde des patients DES entre 12 mois
et 15 mois était légèrement plus élevé (0,6% vs
2%; HR = 4,00; IC à 95%: 2,06–7,79; p <0,001)
avec toutefois des intervalles de confiance larges.
Une étude d’observation du Thoraxcenter
à Rotterdam a comparé la mortalité sur une
période de trois ans après des implantations de
SES (n = 976), PES (n = 2776) et BMS (n =
2287) et a observé une mortalité significativement plus basse avec SES (HR = 0,71; IC à
95%: 0,54–0,92; p = 0,008) en comparaison au
PES et BMS [61].
Une autre étude de registre de la Wake
Forrest University a comparé le suivi clinique
de 1164 patients traités avec BMS à celui de
1285 patients ayant reçu des SES.
Une analyse de la mortalité (4,9% vs 7,1%;
HR = 0,68; IC à 95%: 0,49–0,96; p = 0,03) ainsi
que de l’endpoint combiné «décès et infarctus
du myocarde» (7,8% vs 10,7%; p = 0,02) démontre de meilleurs résultats dans le collectif
traité avec DES, neuf mois après implantation
de stent [62].
Au vu des différences dans les caractéristiques de base des patients et des lésions, ainsi
que la présence de facteurs non contrôlés pouvant traduire un biais de sélection dans le
choix d’un type de stent, les résultats contra-
p
0,80
0,97
Paclitaxel
n = 1755
Stone
et al. [21]
6,1%
12,4%
BMS
n = 1758
Stone
et al. [21]
6,6%
11,8%
p
0,68
0,79
7
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Figure 7
Résultats d’une méta-analyse de réseau de toutes les
études randomisées de DES
de la première génération
publiées jusqu’alors (38 études, 18023 patients). (Reproduit d’après [23]: Lancet.
2007;370:937. Stettler C,
et al. Outcomes associated
with drug-eluting and baremetal stents: a collaborative
network meta-analysis. Copyright © 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.)
A Comparaison de la mortalité pendant le suivi à long
terme jusqu’à quatre ans
après implantation de
stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de
stents nus.
B Comparaison de l’endpoint combiné décès ou
infarctus du myocarde
pendant le suivi à long
terme jusqu’à quatre ans
après implantation de
stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de
stents nus.
C Comparaison du taux
d’infarctus du myocarde
pendant le suivi à long
terme jusqu’à quatre ans
après implantation de
stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de
stents nus.
SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du
paclitaxel; BMS = stent nu.
Stents coronariens actifs
dictoires de ces études d’observation doivent
être interprétés avec réserve et servent plutôt
à la formulation des hypothèses de futures études. Mis à part le registre suédois SCAAR, aucune autre étude d’observation n’a mis en évidence le risque de mortalité ou d’infarctus du
myocarde accru chez les patients avec DES.
A
B
C
Figure 8
Résultats d’une méta-analyse de réseau de 38 études
de stent randomisées chez
3762 patients diabétiques.
Comparaison de l’endpoint
combiné décès ou infarctus
du myocarde pendant le
suivi à long terme jusqu’à
quatre ans après implantation de stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de
stents nus chez les patients
diabétiques (Reproduit
d’après [23]: Lancet.
2007;370:944. Stettler C,
et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network
meta-analysis. Copyright © 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.)
SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu.
Méta-analyses d’études randomisées
Les résultats de mortalité et de taux d’infarctus du myocarde issus d’études randomisées et
des méta-analyses comparant les DES aux BMS
ont plus de valeur. Stone et collaborateurs ont
investigué la mortalité et le taux d’infarctus
dans une méta-analyse des données individuelles des études randomisées TAXUS I-VI,
dans lesquelles le stent actif éluant du paclitaxel TAXUS® (Cordis, USA) était comparé à
son pareil non actif. En ce qui concerne la mortalité (PES: 6,1% vs 6,6%; HR = 0,94; IC à 95%:
0,70–1,26; p = 0,68) et le taux d’infarctus du
myocarde (PES: 7,0% vs 6,3%; HR = 1,06; IC à
95%: 0,81–1,36; p = 0,66) aucune différence n’a
pu être démontrée pendant le suivi clinique entre les deux stents, et cela jusqu’à quatre ans.
Dans une méta-analyse des données individuelles, regroupant 14 études et 4958 patients,
et dans lesquelles le SES était comparé à un
stent identique nu, il n’y avait pas non plus
de différence quant à la mortalité (SES: 6,0%
vs BMS: 5,9%; HR = 1,03; IC à 95%: 0,80–1,30;
p = 0,80) et le taux combiné de décès ou
d’infarctus du myocarde (SES: 9,7% vs BMS:
10,2%; HR = 0,97; IC à 95%: 0,81–1,16;
p = 0,76) (tableau 3), et cela jusqu’à cinq ans.
Actuellement, la meilleure évaluation de
la sécurité des stents actifs est une méta-analyse de réseau de toutes les études randomisées de DES de la première génération publiées jusqu’alors (38 études, 18 023 patients)
[23]. En ce qui concerne la mortalité, aucune
différence entre les types de stents n’apparaissait dans le suivi à long terme jusqu’à quatre
ans (SES vs BMS: HR = 1,00; IC à 95%:
0,82–1,25; PES vs BMS HR = 1,03; IC à 95%:
0,84–1,22; SES vs PES: HR = 0,96; IC à 95%:
0,83–1,24) (fig. 7a et 7b). Les SES avaient un
taux d’infarctus du myocarde légèrement plus
faible que les BMS (HR = 0,81; IC à 95%:
0,66–0,97) et que les PES (HR = 0,83; IC à 95%:
0,71–1,00) (fig. 7c). Dans ce travail, une analyse stratifiée en fonction de la présence de diabète a été effectuée. Cela ne montrait pas non
plus de différence de mortalité significative
(SES vs BMS: HR = 1,24; IC à 95%: 0,74–1,87;
PES vs BMS: HR = 1,16; IC à 95%: 0,78–1,84;
SES vs PES: HR = 1,06; IC à 95%: 0,76–1,59),
ni de l’endpoint combiné décès et infarctus du
8
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
myocarde (SES vs BMS: HR = 1,03; IC à 95%:
0,79–1,35; PES vs BMS: HR = 1,08; IC à 95%:
0,79–1,43; SES vs PES: HR = 0,96; IC à 95%:
0,69–1,31) (fig. 8).
Sur la base de ces analyses, il ne ressort
aucune indication d’une augmentation de la
mortalité chez les patients traités par DES en
comparaison avec les patients traités par
BMS. De plus, aucune différence n’existe dans
l’incidence d’infarctus du myocarde entre PES
et BMS, alors que les SES semblent avoir un
risque d’infarctus du myocarde légèrement
plus faible. Une divergence de ces résultats n’a
pu être observé à aucun moment pendant le
suivi clinique jusqu’à quatre ans. En résumé,
le profil de sécurité des DES de première génération est similaire aux BMS.
Recommandations relatives
à la prévention des complications
lors de l’implantation de stent
actif de première génération
Thérapie antiplaquettaire
Au vu d’un retard d’endothélialisation, les
DES de première génération nécessitent une
double antiagrégation plaquettaire prolongée.
Bien que la durée optimale de la double antiagrégation plaquettaire n’ait pas été investiguée prospectivement, les directives récemment publiées des sociétés américaines de cardiologie (American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions), de
chirurgie (American College of Surgeons), de
médecine (American College of Physicians) et
de médecine dentaire (American Dental Association) recommandent une durée minimale de
douze mois après implantation de DES de première génération [63]. Une dérogation à ces directives requiert dans chaque cas particulier
une réflexion soigneuse des risques et des
avantages [64]. Comme, indépendamment du
type de stent, l’interruption prématurée de
l’antiagrégation plaquettaire représente un
facteur de risque important de thrombose de
stent, il faut prêter attention à la bonne observance médicamenteuse des patients [65]. Des
mesures comme une explication studieuse, des
cartes d’information sur la durée et les buts
d’une double antiagrégation plaquettaire, des
programmes de réadaptation cardiovasculaire
et la prise en considération de facteurs socioéconomiques pour l’obtention des médicaments,
tout comme savoir éviter d’implanter des DES
chez certains patients peu coopératifs peuvent
influencer la survenue de thrombose de stent.
Stents coronariens actifs
De plus, des interventions chirurgicales électives ayant un risque de saignement significatif
devraient être évitées au cours de la première
année, et devrait suivre un arrêt progressif de
la thérapie antiagrégante après consultation
pluridisciplinaire impliquant chirurgiens et
cardiologues.
Facteurs liés aux patients et aux lésions
La sélection des patients avant implantation de
DES joue un rôle dans la prévention des complications. Conformément à cela, des patients
avec un risque hémorragique accru, ceux avec
une opération prévue, les patients ayant une
intolérance aux thienopyridines ou ayant des
maladies gastrointestinales pouvant diminuer
l’absorption des dérivés thienopyridiques, ainsi
que les patients ayant une indication à une
anticoagulation orale (fibrillation auriculaire,
valve prothétique, embolie pulmonaire) ne devraient pas être traités avec des DES.
De temps en temps, une opération est nécessaire après implantation d’un stent. Les interventions chirurgicales en soi exposent les
patients ayant une coronaropathie connue à
un risque accru d’infarctus du myocarde.
Après implantation de stent coronarien [66], ce
risque est spécialement accentué par l’arrêt de
la thérapie antiagrégante [67], ainsi que par
l’état procoagulable (stimulation de l’agrégation plaquettaire et diminution de la fibrinolyse) induit pendant la période périopératoire.
Quand le risque d’hémorragie est estimé élevé,
le clopidogrel devrait être arrêté environ cinq
jours avant l’opération, tout en maintenant
une thérapie d’aspirine (100 mg par jour), et
recommencé dans un délai de 48 heures après
l’opération en administrant une dose de charge
[68]. Il n’y a pas d’évidence que l’administration d’héparine ou d’antiglycoprotéines IIb/
IIIa soit utile.
Le rapport risque/avantage doit être individualisé pour chaque patient. L’avantage des
DES par rapport aux BMS est basé essentiellement sur la réduction plus efficace de l’hyperplasie néointimale, ce qui est surtout pertinent dans les artères de petit diamètre. Ainsi,
une étude angiographique (n = 500 patients)
n’a pas montré de différence eu égard à resténose entre SES (10%) et BMS (13%, p = 0,52)
si le diamètre de référence angiographique
était >2,8 mm [69]. Une analyse stratifiée selon le diamètre de l’artère de référence de
l’étude BASKET a aussi démontré un bénéfice
marqué des DES dans les petites artères (diamètre <3,0 mm) et les pontages aortocoronariens, ce qui n’était plus le cas pour les grosses
artères [70]. En conséquence, les BMS – tout
9
Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Suppl 15
Stents coronariens actifs
comme l’angioplastie simple au ballon [6, 71]
– restent une alternative judicieuse aux DES
lors de lésions simples dans de grosses artères.
Techniques d’implantation
Les résultats des DES peuvent aussi être optimisés par l’observation d’aspects techniques
pendant les interventions. Puisque le nombre
ainsi que la longueur augmentent le risque de
thrombose de stent (DES et BMS) [42], il faut
éviter judicieusement des longueurs de stent
excessifs ainsi que le chevauchement (overlap)
de stents. De plus, il est important de porter
attention à un déploiement optimal du stent
avec bonne apposition des stents sur toute la
longueur du stent, particulièrement lors de lésions calcifiées, ainsi que d’éviter de laisser des
dissections résiduelles [72]. Lors du traitement de bifurcation, comme la technique de
«crush» a donné un chevauchement excessif de
stents et qu’elle a été associée à un risque de
thrombose de stent accru [73], un stenting provisionnel des branches secondaires (seulement
en cas de résultat suboptimal) doit être privilégié [74]. Dans les infarctus aigus avec surélévation du segment ST et bien que les DES
n’aient montré aucun risque accru en ce qui
concerne les décès et les infarctus du myocarde
en comparaison directe avec les BMS [75, 76],
l’utilisation de DES dans ce collectif de patients requiert encore des investigations. Plusieurs facteurs jouent un rôle encore peu étudié. Par exemple, il est concevable qu’un peu
de resténose soit acceptable. En effet, dans la
plupart des cas, le diamètre de l’artère infarcie est plus grand et le territoire vascularisé
rendu moins viable. De plus, il est probable que
d’autres facteurs puissent favoriser une
thrombose de stent dans ce collectif, comme
par exemple une apposition incomplète du
stent due à une sous-estimation du diamètre
de l’artère par la présence de spasmes et/ou de
thrombus résiduel.
Synthèse des données
Les données actuellement disponibles sur la
comparaison des DES de première génération
aux BMS permettent les conclusions suivantes:
(1.) Comparés aux BMS, les DES diminuent
efficacement le risque de nouvelles procédures de revascularisation.
(2.) Il n’y a pas de différence de risque de
thromboses de stent précoce et tardive.
L’incidence de thrombose de stent très tardive (> 1 année) semble être légèrement
(3.)
(4.)
(5.)
(6.)
plus élevée avec les DES de première génération qu’avec les BMS. Ce risque légèrement accru n’est cependant pas associé
à une augmentation de la mortalité ou du
taux d’infarctus. Les explications possibles
sont que l’incidence cumulative de thrombose de stent n’est pas différente, que les
populations de patients des études comparatives sont trop petites pour démontrer
une différence ou que les BMS sont grevés
de plus de thromboses de stent secondaires liées à des revascularisations intercurrentes.
Jusqu’à un suivi de quatre ans, il n’y a pas
d’indication de différence d’incidence de
décès et d’infarctus du myocarde entre
DES et BMS.
Le risque légèrement accru de thrombose
de stent très tardive des DES est compensé
par leur effet prépondérant de réduction
de nouvelles interventions de revascularisation et, de ce fait, de prévention des risques qui y sont associés.
D’autres études à long terme et portant sur
l’application dans des sous-groupes plus
complexes de patients et/ou de lésions sont
nécessaires, afin de pouvoir évaluer de manière efficace le profil de sécurité des DES
dans la pratique quotidienne.
Les conclusions de ce travail reposent sur
les données des DES de première génération et ne peuvent pas être transférées aux
DES de générations plus récentes.
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