Les filtres inorganiques sous forme «nano

LES FILTRES SOLAIRES
INORGANIQUES SOUS FORME « NANO »
POURQUOI FONT-ILS DEBAT ?
Dr Tifenn BOUTARD
Mission Québec « Cosmétique et photonique»
6-9 juillet 2016
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Plan
• Introduction
• Préoccupations scientifiques
• Discussions réglementaires
• Conclusion
Conclusion
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Nanomatériaux
• « Nano » … : 1985
• 2011 : Définition harmonisée
"matériau
naturel,
formé
accidentellement
ou
manufacturé, contenant des particules libres, sous
forme d’agrégat ou sous forme d’agglomérat, dont au
moins 50 % des particules, dans la répartition
numérique par taille, présentent une ou plusieurs
dimensions externes se situant entre 1 nm et 100 nm".
• Engouement scientifique et commercial : propriétés inédites
Conclusion
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
Les filtres inorganiques sous forme «nano»
• Produits de protection solaire (PPS) : filtres solaires
• Filtres inorganiques : dioxyde de titane et oxyde de zinc
TiO2 : 3 formes cristallines
Anatase*
Rutile*
Brookite
ZnO : 3 formes cristallines
Rocksalt
(cubique)
Blende
Wurtzïte
(hexagonale)
*Absorption des rayons UV (capacité d’absorption à environ 400 nm) [1].
En cosmétique : forme rutile +++
Stabilité phase cristalline fonction de la taille
[1] Buchalska M. et al.. (2010). Singlet oxygen generation in thepresence of titanium dioxide materials used as suncreens in suntan lotions. Journal of Photochemistry
and Photobiology A: Chemistry 213: 158-1
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
• TiO2 et ZnO « nanos »
Micrométrique
Nanométrique
Opacité
Sensation granuleuse
Utilisation limitée
Amélioration spectre
d’absorption
Formulation de PPS
transparents
Influence de la taille sur le coeff d’extinction du TiO2 (gauche) et
ZnO (droite) - x =pigment / y = grade ultrafin [2]
Transparence de produits
contenant 20% de
dispersions de TiO2 fontion
de la taille des particules [3]
• Mécanisme de filtration des UV
Réflexion
Absorption (bande interdite)
Diffusion (taille particules)
Io = rayon incident ; Ir = rayon réfracté ; Ia = rayon
absorbé ; Id = rayon diffusé ; It = rayon transmis [4]
• Longtemps considérés comme sûrs d’emploi
[2] G. P. Dransfield. Radiation Protection Dosimetry 91 (2000) 271-273.
[3] Kobo
[4] Truffault L. Synthèse et caractérisation de nanoparticules à base d’oxydes de cérium et de fer pour la filtration des UV dans les produits solaires. Thèse de
doctorat, Université d'Orléans, 2010.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
Débat sur les filtres inorganiques
Des préoccupations scientifiques…
Cytotoxicité ?
Génotoxicité ?
….et des discussions réglementaires
Rapport AFSSAPS (juin 2011) : Recommandations
Règlement Européen (juillet 2013) : Notification des nanoparticules
Opinions du SCCS - Scientific Committee on Consumer Safety
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
1) Quels effets indésirables ?
Cytotoxité et génotoxicité
Sharma et al. [5] : augmentation de la
peroxydation lipidique et diminution de
l'activité enzymatique antioxydante par
ZnO de 30 nm
( lignée cellulaire épidermique
humaine )
Morphologie cellules A) contrôle et traitées par ZnO B) 8mg/ml
6h C) 8µg/ml 24h D) 8µg/ml 24h E ) 5µg/ml 24h F) 5µg/ml 48h
Gurr et al. [6] : potentiel génotoxique du TiO2 sous forme nano anatase,
absent si forme rutile ou si la taille est supérieure à 200 nm.
(cellules épithéliales bronchiques)
[5] Sharma V et al.A. DNA damaging potential of zinc oxide nanoparticles in human epidermal cells. Toxicol Lett, 2009, 185(3): 211-218.
[6] Gurr JR, et al.. Ultrafine titanium dioxide particles in the absence of photoactivation can induce oxidative damage to human bronchial epithelial cells.
Toxicology, 2005, 213(1-2): 66-73.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
Shukla et al. [8] : potentiel génotoxique in vitro deTiO2 anatase sans enrobage :
dommages oxydatifs à l’ADN (cellules épidermiques humaines (A431))
Retrouvé in vivo dans Wu et al. [9] (souris hairless)
A) Contrôle B-D) Cellules exposées à à,08 – 8 et 80 µg/ml
Meyer et al. [10] : ZnO non enrobé 20 nm
(fibroblastes humains)
Schématisation modèle d’étude de la toxicité de ZnO
sur cellules épidermiques humaines
[8] Shukla R.K., Sharma V., Pandey A.K., Singh S., Sultana S., Dhawan A. (2011). ROS-mediated
genotoxicity induced by titanium dioxide nanoparticles in human epidermal cells. Toxicology in vitro25: 231-241.
[9] Wu J.. et al. (2009). Toxicity and penetration of TiO2 Nanoparticles in hairless mice and porcine skin after subchronic dermal exposure. ToxicologicaL Letters 191: 1-8.
[10] Meyer K, ZnO nanoparticles induce apoptosis in human dermal fibroblasts via p53 and p38 pathways. Toxicol In Vitro, 2011, 25(8): 1721-1726.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
2) Mécanismes ?
• TiO2 et ZnO : semi-conducteurs naturels : photocatalyse
Capacité à produire des espèces radicalaires oxygénées (ERO)
Influencée par la taille et la forme cristalline des particules
Principe de la photocatalyse [10]
Un mode d’action des radicaux hydroxylés avec la guanine [11]
[10] Thèse T. Boutard; Université d’Orléans; 2013
[11] Monique Gardès-Albert, actualité chimique - novembre-décembre 2003 Espèces réactives de l’oxygène Comment l’oxygène peut-il devenir toxique ?
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
3) Pénétration?
IN VITRO : Modèles de peau animale
Etude
Peau
Particules
Résultats
Pflücker et
al. [12]
peau de
porc
excisée
TiO2 agglomérats et particules
cubique 20 et 50 nm
« tape-stripping » persistance de TiO2 au
niveau des couches les plus externes de la
couche cornée
absence de passage à travers le follicule
pileux.
Kuo et al.,
[13]
peau de
souris nude
ZnO 10 nm à 10 % soit dans
une solution de PBS ou à 5 %
AO-PBS, ou à 45 % éthanolPBS, ou à 5 % AO-45 %
éthanol-PBS
rôle favorisant de certains excipients dans
l’absorption cutanée des NPs de ZnO.
(l’acide oléique , l’éthanol)
NPs de ZnO restent localisées dans les
couches externes de la peau
Wu et al.
[14]
Peau oreille
de porc
TiO2 anatase (4 et 10 nm), ou
rutile (de 25, 60 et 90 nm), ou
forme mixte de mélange
anatase/rutile (taille 21 nm),
non enrobé
faibles quantités dans les couches
supérieures de la peau, et l’absence de
particules dans les couches plus
profondes de l’épiderme et du derme
[12] Pflücker F., et al. (1999). The Outermost stratum corneum layer is an effective barrier against dermal uptake of topically applied micronized dioxide. Journal of Cosmetic
Science 21: 399-411.
[13] Kuo T.R., et al. (2009). Chemical enhancer induced changes in the mechanisms of transdermal delivery of zinc oxide nanoparticules. Biomaterials 30:3002-3008.
[14] Wu J., et al. (2009). Toxicity and penetration of TiO2 nanoparticles in hairless mice and porcine skin after subchronic dermal exposure. ToxicologicalLetters 191: 1-8.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
IN VITRO : Modèles de peau humaine
Etude
Particules
Résultats
Van der Merwe
et al. [15]
MgO (7 nm sur 100 ou 200 nm) et TiO2
(taille inférieure à 1 nm ) agrégats 4,8 µm.
présence dans les couches supérieures
Cross et al [16]
3 formulations de PPS contenant des NPs
de ZnO : 60 % de ZnO dans
capric/caprylic triglycérides, une émulsion
L/H contenant 20 % de ZnO
(Zinclear_40CCT) et une émulsion
blanche sans ZnO.
présence dans les couches les plus
externes du stratum corneum,
Zvyagin et al.
[17]
Le produit étudié comporte 19 % de ZnO,
sous forme de particules de 26 à 30 nm
pas d’absorption des NPs mais
localisation préférentielle autour de
l’orifice de follicules pileux et dans cette
structure.
agrégats de ZnO dans la partie du
follicule pileux (infundibulum)
[15]Van der Merwe et al. (2009) Nanocrystalline titanium dioxide and magnesium oxide in vitro dermal absorption in human skin. Cutan Ocul Toxicol 28(2):78-82.
[16] Cross S.E et al. (2007). Human skin penetration of sunscreen nanoparticles: in-vitro assessment of a novel micronized zinc oxide formulation. Skin Pharmacology
Physiology 20: 148-154.
[17] Zvyagin A.V., et al. (2008). Imaging of zinc oxide nanoparticle penetration in human skin in vitro and in vivo. Journal Biomedical Optics, 13: 1-9.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
IN VIVO : Modèles de peau animale
Etude
Peau
Particules
Résultats
Sadrieh et
al. [18]
cochon
nain
formules contenant différents
types de nanoparticules de TiO2
4 fois par jour, 5 jours par
semaine pendant 22 jours
passage négligeable du TiO2 dans le
derme
Néanmoins, une quantité significative a été
retrouvée au niveau des ganglions
lymphatiques
Menzel et al.
[19]
Porc
EUCERIN® (5 % de TiO2) l a
dispersion liposomale (18 % de
TiO2),formulation SG1101 (4.5 %
de TiO2) , titane à 40 %
présence de fortes concentrations de
particules de TiO2 dans le stratum
corneum, mais également dans le stratum
granulosum en + faibles quantités
TiO2 anatase (de 4 et 10 nm), ou
rutile (de 25, 60 et 90 nm), ou
forme mixte de mélange
anatase/rutile, taille 21 nm), non
enrobé en suspension à 5 %
dans un gel de carbomère
Souris : particules de TiO2 sont détectées
dans la peau, les muscles, le foie, le cœur,
les poumons et la rate.
Porc : le stratum corneum, le stratum
granulosum, le stratum spinosum et la
couche de cellules basales mais
n’atteignent pas le derme
expo 8,
24 et 48h
Wu et al.
[14]
souris
hairless et
porc
expo
≥48h
[18] Sadrieh N et al. (2010). Lack of significant dermal penetration of titanium dioxide from sunscreen formulations containing nano- and submicron-size TiO2 particles.
Toxicological Sciences 115: 156-66
[19] Menzel F., Reinert T., Vogt J., Butz T. (2004). Investigations of percutaneous uptake of ultrafine TiO2 particles at the high energy ion nanoprobe LIPSION. Nuclear
Instruments and Methods in Physics Research B 219-220: 82-86.
[14] Wu J., et al. (2009). Toxicity and penetration of TiO2 nanoparticles in hairless mice and porcine skin after subchronic dermal exposure. Toxicological Letters 191: 1-8.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
IN VIVO : Modèles de peau humaine
Etude
Particules
Résultats
Lademann et
al. [20]
émulsion H/E avec TiO2
rutile traité en surface, 17 nm,
TiO2 : couches supérieures du stratum corneum et orifices
des follicules pileux. Peu détectable plus en profondeur
Zvyagin et al.
[21]
produit avec 19 % de ZnO (26
à 30 nm)
ZnO au niveau des Stratum corneum et granulosum
Peau (vert) / ZnO (rouge)
Gulson et al.
[22]
produit avec ZnO
radiomarqué
augmentation des taux en Zn dans sang et urines
Pflücker et al.
[23]
TiO2 20 nm, TiO2 particule IR
10-15 nm (agrégats 100 nm),
et TiO2 10nm (émulsion à 4%)
agrégats de TiO2 dans un film recouvrant la surface cutanée
alors qu’en MET, le TiO2 n’est pas observé dans
les couches plus profondes de la peau
Filipe et al.
[24]
TiO2 seul émulsion (aiguilles),
ou gel (rutile greffé 20 nm) ou
ZnO (sphériques 20-60 nm)
TiO2 et le ZnO uniformément répartis sur la peau,
accumulation dans les zones de dépression et les rides. TiO2
également retrouvé dans le stratum corneum mais jamais
dans l’épiderme. ZnO : pas davantage absorbé.
[20] Lademann J et al. (2010). Penetration and storage of particles in human skin: perspectives and safety aspects. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 77: 465-468.
[21] Zvyagin AV, et al. Imaging of zinc oxide nanoparticle penetration in human skin in vitro and in vivo. Journal of biomedical optics, 2008, 13(6): 064031.
[22] Gulson B, et al. Small amounts of zinc from zinc oxide particles in sunscreens applied outdoors are absorbed through human skin. Toxicol Sci, 2010, 118(1): 140-149
[23] Pflücker F. et al. (2001). The human stratum corneum layer: an effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied micronised titanium dioxide. Skin
Pharmacology Applied Skin Physiology 14 Suppl 1: 92-97.
[24] Filipe P., et al. (2009).Stratum corneum is an effective barrier to TiO2 and ZnO nanoparticle percutaneous absorption. SkinPharmacology Physiology 22: 266-275.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
IN VIVO HOMME : CAS PARTICULIER PEAUX LESEES
Tan et al. : absorption cutanée de TiO2 chez 15 volontaires australiens
habitués à s’exposer au soleil avec des produits de protection solaire.
(crème solaire à 8 % de TiO2 de façon répétée pendant 2 à 6 semaines).
biopsie « tape stripping » : quantités mesurées dans la partie restante de la
peau ne sont pas différentes entre les personnes exposées et les
contrôles; très critiquable méthodologiquement [25]
Pinheiro et al. (2007) : pénétration cutanée de particules de TiO2
contenues dans un produit de protection solaire sur des volontaires atteints
de psoriasis. Le TiO2 atteint des régions plus profondes du stratum
corneum par rapport à la peau saine. Cependant , les particules
n’atteignent pas le stratum granulosum [26]
[25] Tan M.H., et al (1996). A pilot study on the percutaneous absorption of microfine titanium dioxide from sunscreens. Australasian Journal Dermatology 37: 185-187.
[26] Pinheiro J.P., et al.(2007). The influence of corneocyte structure on the interpretation of permeation profiles of nanoparticles across skin. Nuclear instruments and
Methods in Physics Research Section B Beam Interactions with Materials and Atoms 260: 119-123 T.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
4) Facteurs
Différence taille primaire/ agrégats
Efficacité de protection :
TiO2 50nm : protection UVA = UVB [27]
TiO2 primaire 10-20 nm / agrégats 100nm
pour efficacité vs UV [28]
TiO2 primaire < 30 nm : produit
transparent, meilleure efficacité
d’absorption des UV. [29]
Effets indésirables
Corrélation ? Études contradictoires
Taille
Forme
Forme cristalline anatase plus
photoréactive que rutile [30]
Autres?
Agglomération?
Composition des
enrobages? surface
spécifique ? charge de
surface? ….
Enrobage
/ dopage
Enrobage ou dopage diminue les
propriétés photocatalytiques [31]
Plus d’influence de la taille
[27] U.S. EPA. Nanomaterial Case Studies: Nanoscale Titanium Dioxide in Water Treatment and in Topical Sunscreen (Final). U.S. Environmental Protection Agency,
Washington, DC, EPA/600/R-09/057F, 2010
[28] Chaudhuri R.K., Majewski G. (1998). Amphiphilic microfine titanium dioxide: Its properties and application in sunscreen formulations. Drug Cosmetic Industry 162: 24-31.
[29] Afsset (2010). Evaluation des risques liés aux nanomatériaux pour la population générale et l’environnement. Saisine
n°2008/005. Maisons-Alfort.
[30] Jiang J., Oberdörster, Elder, Gelein R., Mercer P., Biswas P. (2008). Does nanoparticle activity depend upon size and crystal phase ? Nanotoxicology 2: 33-42.
[31] Gilbert E, et al.. Commonly used UV filter toxicity on biological functions: review of last decade studies. International journal of cosmetic science, 2012.
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
Statut réglementaire
Statut règlementaire en Europe
Règlement cosmétique 1223/2009
Statut règlementaire au Canada
Monographie sur les écrans solaires
07/09/2013
Annexe VI : TiO2
et ZnO depuis la mise en applicatin
le 11.05.2016
Produits thérapeutiques ou des produits
de santé naturels (PSN)
Projet de modification de l’annexe VI
du règlement cosmétique 1223/2009
voté à l’unanimité en février 2016 :
inclusion du TiO2 nano sous
certaines conditions
PSN : actifs d’origine naturelle ou
minérale seulement
produits thérapeutiques : actifs d’origine
naturelle ou minérale + actifs
thérapeutiques
Ajout TiO2 nano et ZnO nano
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
TiO2 : opinions du SCCS / application topique
24/10 /2000
La sécurité du TiO2 est-elle suffisante pour l’autoriser en tant que filtre UV? 25%?
Exigences supplémentaires pour son utilisation dans les produits cosmétiques (PC)?
CONCLU : ok , safe jusqu’à 25% dans les PC pour protéger la peau des effets des radiations
UV; n’importe quelle forme / revêtement ou enrobage
18/12/2003
Sécurité des nanos? Cas particulier ZnO et TiO2 ? demande de nouvelles données
22/07/2013
Utilisation du TiO2 nano jusqu’à 25% en tant que filtre UV sest elle safe an tant que filtre
UV? Le SCCS peut-il donner des guidances pour différencier la forme nano ou non?
CONCLU : ok safe jusqu’à 25% en tant que filtre UV sous forme nano si certains critères sont
respectés. (ne s’applique pas à l’exposition par inhalation)
Critères
- Pureté ≥ 99%
- Composées principalement de le forme rutile, ou rutile avec jusque 5% d’anatase d’amas
sous formes de billes, d’aiguilles lancéolés
- Taille moyenne basée sur distribution granulométrique entre 30 et 100 nm ou plus.
- Ratio longueur/largeur de 1.0 à 4.5 et une surface volumique spécifique jusqu’à 460
m2/cm3
- Enrobées avec silica, hydrated silica, alumina, aluminium hydroxyde, aluminium stearate,
stearate, stearic acid, trimethoxycaprylylsilane, glycerin, dimethicone, dimethicon/methicone
copolymer, simethicone
- Photostables dans la formulation finale
- Activité photocatalytique ≤10% par comparaison avec le produit référence non enrobé ou
non dopé
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
ZnO : opinions du SCCS / application topique
24/06/2003
La sécurité du ZnO est-elle suffisante pour l’autoriser en tant que filtre UV jusqu’à 25% ?
Exigences supplémentaires pour son utilisation dans les produits cosmétiques (PC)?
CONCLU : n’ont pas pu statuer, besoin de plus d’infos
20/09/2005
Dossier non fourni, toujours pas d’avis
1921/01/2009
Utilisation jusqu’à 25% en tant que filtre UV est elle safe an tant que filtre UV? CONCLU : ok
safe jusqu’à 25% en tant que filtre UV sous forme pigmentaire sur la base de données revues
18/09/2012
Utilisation forme nano jusqu’à 25% en tant que filtre UV est-elle safe? LE SCCS a-t-il
d’autres préoccupations pour l’utilisation du ZnO dans les PC?
CONCLU : manque de données pour la forme nano (cas par cas). Forme non nano safe mais une
réévaluation doit être faite si changement enrobage. ZnO safe quand utilisé forme pigment mais
pas d’infos sur le % et préoccupation si inhalation
23/07/2013
Amendement à l’opinion de 2012. Demande d’autorisation de ZnO nano avec
caractéristiques particulières CONCLU : pas de risque pour cette qualité
Critères
-Pureté ≥à 96%, avec structure cristalline wurtzite et aspect des amas rod-like, étoilé ou
formes isométriques. Impuretés seulement constituées d’eau et de dioxyde de carbone
(autres impuretés ≤ à 1%)
-Diamètre moyen 30nm / et 1% inferieur à 20 nm
-Non enrobées ou enrobées avec triethoxycaprylylsilane, dimethicone,
dimethoxydiphenylsilanetriethoxycaprylylsilane cross-polymer ou octyltriethoxysilane. Autres
enrobages possibles si demonstration de leur innocuité + n’affectant pas comportement ou
effets
- Solubilité 50mg/L
Introduction
Préoccupations scientifiques
Discussions réglementaires
Conclusion
Filtres solaires inorganiques
- Utilisation sous forme « nano »
Préoccupations scientifiques
- Effets cytotoxiques et génotoxiques
- En lien avec activité photocatalytique
- Conditionnés par plusieurs facteurs et dépendant de la pénétration
Discussions Règlementaires
- Saisie du SCCS et rapports
- Aujourd’hui : autorisation
- Etudes rassurantes
Effets environnementaux?
- Autre problématique
JE VOUS REMERCIE DE VOTRE ATTENTION