Signes diagnostiques et traitement d`une maladie de Marfan

Signes diagnostiques et traitement
d’une maladie de Marfan ou apparentées
DOSSIER
MISE AU POINT
G. Jondeau
- Centre national de référence pour le syndrome de Marfan et apparentés
- Equipe Insuffisance cardiaque
- Service de cardiologie, hôpitaux universitaires Paris Nord Val-de-Seine, hôpital Bichat, Paris
- INSERM U698
[email protected]
L
e syndrome de Marfan est une pathologie génétique, en rapport généralement avec une mutation dans le
gène FBN1, qui code pour une protéine de
la matrice extracellulaire, la fibrilline de
type 1. Ses limites nosologiques sont régulièrement redéfinies (figures 1 et 2 pour
la dernière nosologie) du fait de la découverte de pathologies proches qui correspondent à des mutations dans d’autres
gènes (syndromes apparentés) [1]. Les
progrès réalisés au cours des 30 dernières
années ont permis de prolonger l’espérance de vie des patients de 30 ans.
Le syndrome de Marfan
associe plusieurs signes
Des signes cardiovasculaires
Ils font toute la gravité pronostique de la
pathologie du fait du risque de dissection
aortique et de rupture.
La dilatation aortique prédomine au
niveau des sinus de Valsalva. Elle progresse
en moyenne de 0,5 mm/an dans l’ensemble
de la population Marfan (mais
Mutation du gène FBN1 certains patients se dilatent
moins vite que d’autres) et
qui code pour
peut se révéler tout au long de
la fibrilline de type 1.
la vie (figure 3). Ceci justifie
une surveillance des diamètres
aortiques tous les ans, tout au long de la vie,
même lorsque les diamètres sont dans les
valeurs normales. Cette surveillance est
généralement réalisée par échocardiographie
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et on demande habituellement une confirmation du diamètre mesuré au moins une
fois par une autre technique (généralement
scanner) afin de s’assurer de sa fiabilité
(figure 4).
Sur le plan thérapeutique, on recommande
de limiter les efforts physiques lors desquels
la pression artérielle s’élève trop : éviter la
compétition, éviter les efforts isométriques
(dont l’archétype est l’haltérophilie mais
que l’on retrouve dans le basket, le
badminton, le hand-ball, le football…). Les
efforts d’endurance, comme par exemple la
natation, la course à pied, le vélo sans
compétition sont autorisés.
Il est également recommandé de mettre
en place un traitement bétabloquant chez
ces patients, avec l’idée que la diminution
de la fréquence cardiaque va limiter le
nombre de distensions brusques de la paroi
aortique et que la diminution de la force
de contraction du cœur va limiter la vitesse
de distension aortique (diminution du dp/
dt), ce qui va limiter le stress appliqué sur
la paroi aortique et de ce fait, ralentir la
dilatation et diminuer le risque de dissection. Ce traitement a été validé dans une
étude randomisée ancienne (figure 5). En
l’absence de tolérance des bétabloquants
(essentiellement asthme), on propose classiquement un inhibiteur calcique qui a des
effets hémodynamiques similaires (bradycardie et inotrope négatif).
Des études sont en cours pour évaluer le
bénéfice d’un traitement par sartans, bénéfice suspecté sur la base d’études chez la
souris génétiquement modifiée (Kl) [2]. Chez
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Figure 1. Critères diagnostiques proposés pour le syndrome de Marfan lors de la dernière
réunion consensus.
Ao : dilatation aortique
Z : Z score
FBN1 : mutation dans le gène FBN1
MFS : syndrome de Marfan
EL : ectopie du cristallin
Syst : score systémique (voir figure 5)
Pb Ao : problème aortique
ELS : syndrome d’ectopie du cristallin
MASS : syndrome MASS (Mitral Aorta Skelet Skin)
PVM : prolapsus valvulaire mitral
Figure 2. Calcul du score systémique utilisé dans la dernière classification proposée.
cette souris, de très fortes doses de losartan
ont permis la limitation de la dilatation de
l’aorte et le maintient de la structure histologique de la paroi aortique. Il a donc été
proposé de tester l’efficacité du losartan chez
les patients qui présentent un syndrome de
Marfan. De nombreuses études sont en cours
chez l’homme. Les premiers résultats rappor24
Figure 3. Mode de mesure du diamètre aortique maximal,
sur la vue parasternale grand axe, en prenant la paroi
antérieure et non la paroi postérieure, en télédiastole
(sur le QRS).
tés chez l’homme sont encourageants, avec
une limitation de la vitesse de dilatation de
l’aorte chez les patients [3]. Cette première
étude porte sur de petits effectifs et on
espère que les autres études confirmeront
le bénéfice de cette molécule. Par son action
vasodilatatrice, elle pourrait diminuer l’onde
de rebond, voire baisser la pression artérielle
moyenne (mais les patients Marfan ne sont
pas hypertendus). L’hypothèse initiale selon
laquelle la molécule bloque l’anomalie qui
était proposée comme étant responsable
de la dilatation aortique (voie du TGF-béta)
semble moins probable aujourd’hui. On a
même des arguments pour penser que bloquer la voie du TGF-béta est délétère (par
exemple certaines des mutations en cause
chez les patients qui présentent des anévrysmes diminuent ou bloquent la transmission du signal TGF-béta).
Le risque de dissection reste très limité tant
que le diamètre aortique reste en dessous de
50 mm, ou plus exactement, une attitude qui
consiste à remplacer l’aorte initiale lorsque
le diamètre atteint ou dépasse 50 mm est
associée à un risque très faible de dissection
aortique (5 % pour 100 ans de suivi) [4]. On
considère donc maintenant que 50 mm est
le seuil opératoire, accepté dans les dernières
recommandations [5]. De plus en plus souvent,
la chirurgie aortique préventive permet de
conserver les valves natives (plastie de l’aorte
ascendante) et le risque opératoire est minimal
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chez des patients jeunes, dont la fonction ventriculaire gauche est normale. Différentes techniques sont proposées, dont le résultat dépend
notamment de l’expérience du chirurgien dans
ce type d’intervention (cf. article de M. Kirsch et
U. Hvass).
La prise en charge de la grossesse pose
des problèmes particuliers : schématiquement, le risque de dissection est considéré
comme augmentant à partir de 40 mm et
la chirurgie prophylactique peut être proposée à partir d’un diamètre de 45 mm [5].
Se pose également le problème du mode de
délivrance, voie basse en dessous de 40 mm
et généralement césarienne au dessus. Une
surveillance échocardiographique étroite
doit être mise en place avec une échographie à 3 mois, 6 mois, puis tous les mois au
cours du troisième trimestre et au décours
de l’accouchement.
D’autres conditions sont considérées comme
à risque et peuvent justifier d’une chirurgie
plus précoce : antécédent de dissection dans
la famille à un faible diamètre, progression
rapide (de 3 mm en un an d’après les dernières recommandations – seuil arbitraire –,
à vérifier avec deux techniques différentes,
en revoyant les examens simultanément).
Même si le risque principal se situe sur l’aorte
ascendante, l’atteinte aortique est diffuse, si
bien qu’il existe également un risque de dissection de l’aorte descendante [6]. Cette dissection peut survenir alors que le diamètre
de l’aorte ascendante est normal et ceci justifie de proposer le traitement bétabloquant
et de proscrire les sports violents quelque soit
le diamètre de l’aorte ascendante. De même,
cette attitude est à poursuivre après remplacement de l’aorte ascendante.
Le prolapsus valvulaire mitral est fréquent,
souvent bivalvulaire équilibré avec une fuite
modérée qui nécessite rarement la chirurgie
(figure 4). La chirurgie est souvent une
plastie, parfois délicate du fait de l’étendue
du prolapsus, de l’importance de la dilatation
de l’anneau mitral.
Des signes squelettiques
Ils sont responsables de l’aspect classique
(figure 6).
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Figure 4. Apparition des signes cardiologiques en fonction de l’âge des patients.
Figure 5. Bénéfice du traitement bétabloquant
Aortic ratio : rapport du diamètre mesuré sur le diamètre théorique
IAo : insuffisance aortique
La croissance excessive des os longs peut
entraîner pectus excavatum ou recurvatum, arachnodactylie, scoliose. Les patients
peuvent également présenter des pieds
plats. Les conséquences en sont essentiellement fonctionnelles avec des douleurs qu’il
est difficile de soulager, des problèmes
esthétiques qui peuvent rendre les patients
demandeurs de chirurgie esthétique. La scoliose et les pieds plats peuvent justifier une
intervention orthopédique.
Des vergetures peuvent être présentes sur
tout le corps et la localisation sur le devant
des épaules est évocatrice.
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Figure 6. Aspect général avec la scoliose, le pectus, etc.
En haut à droite : ectopie du cristallin.
En bas à droite : ectasie durale.
Les vertèbres peuvent être déformées par une
ectasie du sac dural (figure 6), visible essentiellement au scanner ou à l’IRM. Il n’y a généralement pas de symptôme associé (rarement
céphalées) ni de traitement à prévoir.
L’ectopie du cristallin est un signe majeur
(comme l’anévrysme aortique), est souvent
supérieure et temporale, et souvent
incomplète, justifiant une dilatation
soigneuse pour sa recherche (figure 6). Les
autres signes ophtalmologiques sont cornées
plates, myopie secondaire à une longueur
axiale augmentée (la chirurgie de la myopie
n’est pas indiquée).
Un pneumothorax peut également être
observé. C’est en fait assez rare dans cette
population.
Origine génétique
Le fait fondamental est l’origine génétique
de la pathologie, qui est transmise selon le
mode dominant autosomique. Un des deux
parents est atteint sauf si la mutation appa26
raît pour la première fois (néomutation), ce
qui est le cas chez 25 % des patients, et un
patient atteint a une chance sur deux de
transmettre la pathologie sans préférence
de sexe. Ceci justifie de rechercher la présence des signes cliniques chez les apparentés d’un patient atteint, notamment dans
le but de dépister un anévrysme aortique
avant qu’une dissection ne survienne.
Ainsi, la prise en charge d’un patient suspect de présenter le syndrome de Marfan
doit comprendre un examen ophtalmologique, un examen cardiologique avec échocardiographie, et un examen systémique à
la recherche des autres signes ; ceci est réalisé au mieux dans le centre de référence ou
les centres de compétence, mis en place par
le plan maladies rares.
La réalisation d’une étude de biologie
moléculaire à la recherche d’une mutation
dans le gène FBN1 est réalisée de plus en
plus souvent lorsque les signes évocateurs
le justifient. Elle a l’intérêt de confirmer
le diagnostic dans les formes douteuses et
de faciliter l’enquête familiale. Elle reste
néanmoins chère et soumise au filtre du
laboratoire de biologie moléculaire, du fait
de sa difficulté (le gène est long et chaque
famille a une mutation qui lui est propre),
et du faible rendement de la recherche de
mutation en l’absence d’atteinte ophtalmologique. La demande excessive conduit
à des délais d’attente longs, qui devraient
s’améliorer avec les progrès des techniques
de biologie moléculaire.
Traitement
Une fois le diagnostic porté, le patient doit
éviter les sports violents (risque de luxation
du cristallin par des sports de contact et
risque de favoriser la dilatation aortique en
cas d’élévation tensionnelle lors d’un effort
brusque intense), un traitement bétabloquant entrepris et s’il n’est pas toléré, un
traitement par inhibiteur calcique ralentisseur ou un sartan. Une surveillance échocardiographique annuelle est proposée
[5]. Ceci a permis d’obtenir des risques de
dissection très faibles aujourd’hui [4] et de
réaliser plus souvent une chirurgie prévenAMC pratique „ n°223 „ décembre 2013
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tive de l’aorte qu’une chirurgie d’urgence
pour dissection (figure 7).
Le traitement de la luxation du cristallin
repose sur son ablation justifiée en cas de
conséquence fonctionnelle importante et
pose le problème de la mise en place d’implant qui est parfois difficile et toujours non
recommandée chez les enfants. En l’absence
d’implant, les lunettes sont nécessaires.
Le traitement rhumatologique n’est pas
spécifique (traitement de la scoliose, traitement des pieds plats, des douleurs…).
Enfin, du fait de l’origine génétique de la
pathologie, il est fondamental de réaliser
une enquête familiale pour dépister les
parents atteints qui ne le sauraient pas,
avant qu’une dissection aortique ne révèle
chez eux la maladie.
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Les syndromes apparentés
Les progrès réalisés ces dernières années
reposent également sur le fait que de nouveaux syndromes aient pu être reconnus,
dont le pronostic peut différer ou non du
syndrome de Marfan classique, notamment
parmi les formes familiales d’anévrysmes.
Certains sont associés à des signes systémiques, d’autres non [7].
L’importance des signes rhumatologiques,
la survenue précoce d’une arthrose doit
faire évoquer une mutation dans le gène
SMAD3 (osteo-arthritis syndrome), la présence d’une peau fine translucide, une
luette bifide, un hypertélorisme : une mutation dans le gène TGFBR1 ou TGFBR2 (Loeys
Dietz syndrome) ; et un livedo racemosa :
une mutation dans le gène ACTA2.
La persistance d’un canal artériel fait évoquer une mutation dans le gène MYH11.
Des tableaux de Marfan classique y compris
correspondant aux critères récents, avec signes
squelettiques plus ou moins nets, l’absence de
signe ophtalmologique franc peuvent se voir
chez les porteurs de mutation dans le gène
TGFBR1, TGFBR2, SMAD3 et TGFB2.
Mais toutes ces mutations peuvent ne se traduire que par un anévrysme de l’aorte ascendante isolé (mais génétique, donc familial).
Quel que soit le type de mutation en cause,
le diagnostic de syndrome de Marfan ou
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Figure 7. Evolution de la prise en charge des patients illustrée par la modification des
indications des chirurgies aortiques (histogramme supérieur) et le type d’intervention réalisée
(histogramme inférieur).
d’une forme apparentée conduit à la limitation des sports, à la prescription d’un traitement bétabloquant et à une surveillance
échocardiographique annuelle. Mais certaines mutations dans ces nouveaux gènes
peuvent s’accompagner d’un risque d’anévrysme cérébral, ce qui justifie un bilan vasculaire cérébral initial (IRM, voire scanner).
Certaines mutations s’accompagnent également d’un risque de dilatation et de dissections d’artères périphériques, qui justifie la
réalisation d’une opacification de toutes les
artères au moins une fois chez les patients
porteurs de ces mutations (généralement
un scanner de l’ensemble des vaisseaux). Il
s’agit de formes génétiques de dilatation
ou dissections d’artères périphériques, qui
sont donc soupçonnées soit devant l’existence de signes extra-aortiques évocateurs
(arthrose précoce, luette bifide, peau fine et
transparente, hypertélorisme…), soit devant
la pathologie aortique et son caractère
familial. Ce dernier point souligne encore
la nécessité de faire une enquête familiale
pour dépister les apparentés qui présentent un anévrysme de l’aorte ascendante,
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dans le double but de les dépister avant
qu’un accident dramatique ne soit survenu
et de préciser le diagnostic chez le patient
que l’on voit en premier, car cela n’est pas
toujours simple. Enfin, il est possible que
l’indication opératoire de remplacement de
l’aorte ascendante devra être modulée en
fonction de l’anomalie moléculaire en cause
(selon le gène atteint) et aussi du tableau
que présente le patient ; plus le tableau clinique comporte des anomalies évocatrices
d’anomalies du développement, plus la
pathologie aortique semble agressive, plus
la tortuosité artérielle est marquée, plus
l’évolution semble rapide pour une mutation dans un même gène.
Enfin, la multiplicité des gènes en cause, la
longueur du travail de biologie moléculaire
illustrent la nécessité que la recherche génétique en biologie moléculaire soit guidée par
une étude clinique fine réalisée au mieux dans
les centres de référence ou de compétence.
Conflits d’intérêt : l’auteur déclare ne pas avoir de
conflits d’intérêt en relation avec cet article.
Centre national de référence pour le syndrome de
Marfan et apparentés
Hôpital Bichat - 46 rue Henri Huchard, 75018 Paris Tél. 01 40 25 68 11 - www.marfan.fr
Association française pour le syndrome de Marfan et
apparentés
4, Grand’Place - 92350 Le Plessis-Robinson Tél. 01 39 12 14 49 - www.vivremarfan.org
Le CNR syndrome de Marfan et apparentés
comprend :
Guillaume Jondeau, Delphine Detaint, Olivier
Milleron, Florence Arnoult, Gabriel Delorme,
cardiologues ; Catherine Boileau, Nadine Hanna,
biologie moléculaire ; Maud Langeais, Myrtille
Spentchian, conseillères en génétique ; Sabine Rioux,
Marlène Jouneaux-Michelon, pédiatres ; Laurent
Gouya, Bernard Grandchamp, généticiens ; JanineSophie Le Quintrec, Philippe Renard, Anne-Marie
Vigneron, rhumatologues ; Maycene Ben Mhamed,
Cheurfa Neurdjis, ophtalmologistes.
En pratique :
Dépistage, surveillance et prévention de la progression
(éviter efforts hyper-intensifs, bétabloquants).
Références
[1] Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised
Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet
2010;47:476-85.
[2] Habashi JP, Judge DP, Holm TM, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan
syndrome. Science 2006;312:117-21.
[3] Groenink M, den Hartog AW, Franken R, et al. Losartan
reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J
2013;34:3491-500.
28
[4] Jondeau G, Detaint D, Tubach F, et al. Aortic event rate in the
Marfan population: a cohort study. Circulation 2012;125:226-32.
[5] Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, et al. Guidelines on the
management of valvular heart disease (version 2012). Eur
Heart J 2012;33:2451-96.
[6] Mimoun L, Detaint D, Hamroun D, et al. Dissection in Marfan
syndrome: the importance of the descending aorta. Eur Heart
J 2011;32:443-9.
[7] Jondeau G, Boileau C. Genetics of thoracic aortic aneurysms.
Curr Atheroscler Rep 2012;14:219-26.
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