Les syndromes myélodysplasiques (SMD)

Les syndromes
myélodysplasiques (SMD)
Pierre FENAUX
AP-HP,Hôpital Avicenne,
Université Paris 13
Groupe francophone des myélodysplasies
(GFM)
Alger 5/07
SMD: généralités
• Insuffisance médullaire qualitative:
hématopoièse inefficace, d’où
cytopénies contrastant avec une moelle
riche
• 1/3 d’évolution en LAM
SMD
•
•
•
•
Épidémiologie
Biologie
Diagnostic et classification pronostique
traitement
SMD
•
•
•
•
Épidémiologie
Biologie
Diagnostic et classification pronostique
traitement
SMD: épidémiologie
• 3-5/100000 nouveaux cas/ an environ (2500
/an en France)
304 cas en 10 ans, soit 0,07/100000/ an en Algérie,
Belakehal C15 ?
Prédominance féminine ( Kaci, B Messous;C19; Guezlane;
Blida,C20; Hadjeb, ; S Bel Abbes,P29)?
Age moyen 65-70 ans, <10% des cas de moins
de 50 ans (20%, Dali, Sétif, C18)
• Cause généralement inconnue
GFM: registre français des SMD
SMD: étiologie
généralement inconnue, sauf:
-Maladies constitutionnelles: +21, Fanconi,
neurofibromatose, autres
-Expositions : chimio (alkylants plutôt
qu’anthracyclines ou VP 16), radiothérapie,
benzène
-Association à des pathologies
immunologiques (polychondrite atrophiante,
vascularites, arthrites séronégatives, Crohn)
SMD et LAM après autogreffe de
CSP(Pedersen Bjergaard,2000)
• 1.5 à 14%
• anomalies des chromosomes 5 et/ou 7
• Facteurs de risque:
-traitements antérieurs (alkylants)
-age
-radiotherapie(TBI)
Environmental factors
West
400
Smoking
Alcohol drinking
X ray (dental)
power plant
Living in a farm
Hairdyes
Childless
+
Nisse
204
Rigolin
178
+
Ido
Goldberg Crane
111
52
46
+
+
+
+
+
+
+
Effect of smoking confirmed in 2 further case control studies : Pasqualetti
(1997) : 85 cases ; Bjork (2001) : 330 cases
Occupational exposures
West
Nisse
Rigolin
+
+
+
Ido
Goldberg
Crane
Chemical exposures
+
Inorganic gases/fumes
Halogenated organics
Hydrogen peroxide
Exhaust gases
Metals
Pesticides
Organic solvents
Electro-magnetic fields
+/+
+
+
+
-
+
+/+/-
+
+
+
+
+
+
+
SMD
•
•
•
•
Épidémiologie
Biologie
Diagnostic et classification pronostique
traitement
SMD: physiopathologie
• Stade précoce (pas d’excès de blastes):
apoptose excessive des précurseurs
médullaires (d’où cytopénies)
Mécanismes:
•
•
Activation des « récepteurs de mort » (FAS….)
Activation mitochondriale (associée aux troubles de
métabolisme du fer?)
SMD: physiopathologie
• Stade tardif: blocage de maturation progressif
avec augmentation du % blastes, et
aggravation des cytopénies
Mécanisme: activation d’oncogènes et
inactivation de gènes suppresseurs de
tumeur par:
•
•
•
•
Anomalies chromosomiques (-7, +8)
Mutations géniques (ras, p53)
Hyperméthylation génique (p15)
Activation NF kappa B
SMD:anomalies
cytogénétiques
• Fréquentes: anomalies de nombre
– Del 5q, -7,+8
– Del 20q, -Y, del 11q
• Plus rares:translocations
– Déséquilibrées (t(1;7), t(5;17))
– Équilibrées: inv 3, t(3;3), t(5;12)
• Expériences sur la cytogénétique des SMD en
Algérie (Lacheheb, Oran,C 16)
Cytogenetic Abnormalities
in MDS
No. of
patients
(%)
–Y
17
(2)
del(5q)
48
(6)
Normal
48
9
(60)
del(20q)
16
(2)
Misc. single
74
(9)
+8
38
(5)
Double
29
(3)
Misc. double
14
(2)
Chrom 7 abn
10
(1)
Misc.
complex
15
(2)
Complex
66
(8)
Comple
x
Misc. complex
Chrom 7 abn
Misc. double
Double
–Y
del(5q)
+8
Misc. single
del(20q)
Normal
Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-208
Mutations génétiques dans
les SMD de l’adulte
•
•
•
•
•
•
ras mutations
p53 mutations
p15 methylation
AML 1 mutations
(FLT 3 duplication)
WT1 overexpression
NF-kappaB activation in high-risk
myelodysplastic syndrome
Braun T, Carvalho G, Coquelle A, Vozenin MC,
Lepelley P, Hirsch F, Kiladjian JJ, Ribrag V, Fenaux
P, Kroemer G.
(Blood, 2005)
SMD: augmentation de
l’ angiogénèse
• ↑ densité des microvaisseaux
médullaires1,2
• ↑ facteurs Angiogeniques plasmatiques
(notamment le VEGF)2,3
Anomalies immunologiques et
SMD
• expansion oligoclonale des populations
T dans certains SMD(Nakamura) ayant un
effet inhibiteur des CFU-GM (Molldrem)
• Correction possible par le traitement
immunosuppresseur (ATG) (Molldrem)
SMD
•
•
•
•
Épidémiologie
Biologie
Diagnostic et classification pronostique
traitement
SMD:diagnostic positif
• Clinique: conséquence des cytopénies
• Hémogramme: cytopénies
•
•
•
•
•
Anémie (macrocytaire arégénérative)
Neutropénie
Thrombopénie
(blastes circulants, monocytose)
+++ dysmyélopoièse
SMD diagnostic positif
• Myélogramme
•
•
•
•
Richesse médullaire élevée
Dysmyélopoièse sur un nombre variable de lignées
Évaluer % blastes (B1, B2, B3)
Evaluer % sidéroblastes en couronne
•Caryotype
Syndrome 5q • deletion isolée du bras long du
chromosome 5 et:
• Anémie très macrocytaire
• Plaquettes normales ou
élevées
• < 5% blastes médullaires
• mégacaryocytes anormaux
• Faible risque évolution en
LAM
• Prédominance féminine
SMD: « syndrome 17p- »
• 3,5 % des SMD
• Délétion 17p par translocation
déséquilibrée (t(5;17))
• Dysgranulopoièse typique
(hypolobulation type pseudo Pelger,
vacuoles cytoplasmiques)
SMD: classification FAB
type
blastes Blastes
sg
MO
Ring
Mono
Siderobl sang
AR
<1%
<5%
<15%
<1000
ARSI
<1%
<5%
>15%
<1000
AREB
<5%
5-20%
V
<1000
AREB-T v
20-30% V
<1000
LMMC
v
>1000
v
v
Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-208
SMD: classification OMS
• AR et ARSI divisées en:
•
•
AR et ARS « pure »
CR avec dysplasie multilignée (CRDM) et CRDM -S
• AREB divisée en
•
•
AREB1(<10%blastes)
AREB 2( 10- 20 % blastes)
• SMD avec del 5q individualisée
• AREB-T et LMMC éliminées
Validation of the WHO Classification
(Dusseldorf group)
p<0.0 0005
1,0
,8
c um. sur vival
5qPSA
PRA
,6
,4
RCMD
RSCMD
,2
RAEB I
RAEB II
0,0
0
24
12
48
36
72
60
96
84
120
108
144
132
168
156
months
192
180
216
204
240
228
264
252
288
276
SMD: facteurs pronostiques
Score IPSS associant:
-Pourcentage de blastes (B1+ B2)
médullaire
-Nombre de cytopénies
-caryotype médullaire
International Prognostic
Scoring System
Score Value
Prognostic
variable
0
0.5
1.0
1.5
2.0
BM blasts, %
<5
5–10
—
11–
20
21–
30
Karyotype*
Cytopenias
Scores
Low
Int-1
Int-2
High
0
0.5–1.0
1.5–2.0
≥2.5
Goo Interm Poo
d
.
r
0/1
2/3
—
Cytogenetics
Normal
–y
Good
del(5q)
del(20q)
Complex (≥3
Poor
abn)
. chrom
7 abn
Int.
Other
International MDS
Risk Classification
AML Evolution
10
0
90
Survival
Low
pts
80
10
0
90
235
80
Int-1 295
pts
60
Int-2 171
pts
50
40
High 58 pts
30
70
Percent
Percent
70
60
50
40
30
20
20
10
10
0
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718
Low
pts
267
Int-1 314
pts
Int-2 179
pts
High 56 pts
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415161718
Greenberg P et al. Blood. 1997;89:2079-208
SMD: autres examens
• Biopsie médullaire (si moelle
pauvre) SMD hypocellulaire? SMD avec
myélofibrose?
• Immunophénotype?
Typage HLA, taux sérique d’EPO,
evaluation surcharge en fer(ferritinémie)
Recherche clone HPN (Harieche,CPMC, C17)
SMD:autres facteurs
pronostiques ?
• Dysplasie multilignée
• Mutation ou inactivation génique (ras,
p53, p15)
2 grands types de SMD
• SMD de faible risque:
•
•
IPSS faible ou int 1
(Blastes médullaires <5%)
• SMD de risque élevé
•
•
IPSS int 2 ou élevé
(Blastes médullaires >10%)
SMD
•
•
•
•
Épidémiologie
Biologie
Diagnostic et classification pronostique
traitement
SMD:buts du traitement
•
•
•
•
Éviter l’évolution en LAM
Prolonger la survie
Corriger les cytopénies
Améliorer la qualité de vie
SMD:buts du traitement (haut
risque)
•
•
•
•
Éviter l’évolution en LAM
Prolonger la survie
Corriger les cytopénies
Améliorer la qualité de vie
SMD:buts du traitement
(faible risque)
•
•
•
•
Éviter l’évolution en LAM
Prolonger la survie
Corriger les cytopénies
Améliorer la qualité de vie
Critères de réponse dans les
SMD (IWG 2006)
• Réponse complète (RC), partielle (RP), RC
médullaire, stable, échec, progression (haut risque)
•
Amélioration hématologique (Hematologic
improvement ,HI) (faible risque)
– HI-E
– HI-N
– HI-P
• Qualité de vie
Hematologic improvement
(IWG 2006)(should last at least 2 months in the
absence of cytotoxic treatment)
1) Erythroid response (pretreatment Hb<11g)
- Hb increase > 1.5g/dl
- >4 RBC transfusions over 8w/ previous 8 w
(tranfusions made if Hb<11g)
IWG 2006
2) platelet response (pretreatment < 100000/ mm3)
- plts >20000/mm3: ≥ 30,000/mm3 increase in platelets
- plts <20000/mm3: increase to > 20000/mm3, and at
least
100%
3) neutrophil response (pretreatment <1000/mm3)
≥ 100% increase (and ≥ 500/mm3)
Traitement des SMD de haut
risque
•
•
•
•
Allogreffe de cellules souches
Chimiothérapie (intensive ou non)
Agent déméthylants
Autres (essais thérapeutiques)
SMD: allogreffe de cellules
souches « classique »
• Nécessite:
– Donneur HLA identique
– Age <50 ans
• Résultats:
– 50% guérison
– 25% rechûte
– 25% décès toxiques
– (Mehdid, CPMC,,C22: 50% vivants en RC)
Survival
HLA-Identical Siblings for MDS (EBMT)
1.0
Proportion
.8
.6
After 1996 (236)
1993–1996 (372)
.4
Before 1993 (360)
.2
P = .02
0.0
0
12
24
36
48
60
Table 1. Allogreffe dans les myélodyplasies : conditionnement standard
Etude
N
Type de donneur* Diagnostic
TRM
DFS
Rechute
45%
35%
20%
(âge médian)
O Donnel [8]
Nevin [7]
Fratrie
SMD
(35)
SMP
Fratrie
SMD
43%
35%
22%
Fratrie
SMD
39%
43%
17%
(36)
LAMt
Fratrie
SAM
33%
62%
4%
(20)
LAMt
Fratrie
SMD
38%
43%
18%
Fratrie
SMD
38%
41%
21%
(33)
LAMt
885
Fratrie
SMD
43%
36%
36%
198
Non apparenté
58%
25%
41%
452
Fratrie
SMD
37%
40%
23%
Non apparenté
SMD
54%
29%
14%
(37)
LAM
20
23
(37)
Longmore [6]
Ratanatharathorn
23
27
[5]
Anderson [1]
93
Non app.
(30)
Runde [9]
De Witte [10]
Sierra [11]
131
(38)
Castro-Malaspina 510
[12]
Allogreffe classique dans les
SMD: questions non résolues
• Chimiothérapie (ou agents
hypométhylants) avant greffe?
• Quel type de conditionnement ?
• Greffe à partir de moelle ou de cellules
souches?
SMD: allogreffe de cellules
souches
-Possibilité d’étendre l’indication jusqu’à
65-70 ans grâce aux conditionnements
atténués
Moins de toxicité…mais plus de rechûtes
-Greffe de sang de cordon ombilical
Moins de GVH… mais plus de rechûte
Résultats de l’ allo dans les MDS
Greffe “standard”
Conditionnement
atténué
RI
RI
TRM
TRM
Table 2. Allogreffe dans les myélodysplasies : conditionnement atténué
Etude
N
Conditionnement
Diagnostic
TRM
DFS
Rechute
Tauro [16]
76
Fludarabine
LAM SMD
9%
37%
-
à J100
à 3 ans
melphalan
alemtuzumab
de Lima [26]
Ho [22]
96
62
Fludarabine
74 AML 22
3%
52%
34%
busulfan
SMD
à 1 an
à 1 an
Fludarabine
62 SMD
5%
61%
50-80%
busulphan
à 1 an
à 1 an
(IPSS haut et
alemtuzumab
pour les
tAML)
genoid.
7% (int-1)
21%
pour les
phenoid.
Chan [27]
18
photopherese
SMD
64%
pentostatine
11%
à 1 an
ICT 6 Gy
Martino [28]
196
Divers
SMD
(Etude de registre de
27%
40%
33%
à 1 an
à 1 an
à 1 an
14%
53%
-
l’EBMT)
Stuart [17]
77
Deeg [18]
Fludarabine
SMD
ICT 2Gy
à J100
24%
à 1 an
Van Biesen
52
[29]
Fludarabine
SMD
33% à 1
Melphalan
LAM
an
SMD
25% à 2
38%
Alemtuzumab
Gupta [19]
24
Fludarabine
ICT 2 Gy
ans
44%
27%
Allogreffe non myélo ablative
dans les SMD: questions non
résolues
• Chimiothérapie (ou agents
hypométhylants) avant greffe?
• Quel type de conditionnement ?
SMD : chimiothérapie
intensive
• Identique à celle des LAM (anthracyclinesAraC)
• Généralement patients <65 ans
• Taux de RC: 50-60%
• RC courtes (médiane 1 an)
• Facteur pronostique essentiel: caryotype
• Taoussi, Blida, C21: 3/8 RC avec le CHA
Kaplan-Meier Estimate of Survival
with Intensive Chemotherapy
100
80
Survival
Probability
Survival (%)
N = 99
60
0.6
40
0.4
20
0
0
1
.
0
0.8
0.2
20
40 60 80 100 120 140
Time (months)
Wattel E. et al.
Br J Haematology. 1997;98:983-991.
0.0
0
100
200
310
Weeks
410
With Permission of E Estey, MD
520
SMD : chimiothérapie
intensive
Résultats améliorés grâce à:
• Nouvelles drogues?
• Inhibition du gène de résistance multidrogue
(mdr)?
• Autogreffe de cellules souches?
• Traitement d’entretien?
0.8
Idarubicin-AraC
0.6
Fludarabin-AraC
0.2
0.4
Topotecan-AraC
0.0
Probability of Relapse or
Death After CR
1.0
Intensive Chemotherapy
(MDAnderson Experience)
0
100
200
Time (weeks)
300
400
Intensive chemotherapy+ quinine in
high risk MDS
(Wattel,1998)
• Mitoxantrone : 12mg/m2/d IV over 30 min, d2-d5
and
• AraC : 1g/m2/d, d1-d5
• With or without (randomized) quinine d2-d5
• CR rates and survival significantly improved with
quinine (in pts expressing PGP)
Autologous SCT in MDS achieving CR
with chemotherapy
(Ducastelle, Haematologica,2005)
•
•
•
•
•
•
53 patients autografted in first CR (1992-2001)
Median follow up 74 months
13 % TRM
38 (72 %) relapses, after 2.5 to 37 m
OS 38 %, EFS 21 % at 2 years
Prognostic factors
. Gender
. Cytogentics
. t MDS
• 8 long survivors (50+ to 119+ m) :
Maintenance with Azacitidine in MDS
patients achieving CR or PR after
Intensive Chemotherapy (C Gardin)
•First phase :
•Intensive chemotherapy
•Patients with high risk MDS or AML post MDS
•Study itself:
• maintenance therapy with azacitidine
•In patients in CR or PR
Study/ maintenance
azacitidine
– sc 60 mg / m2 / day x for 5 days
– every 4 weeks
– For 24 months
SMD: chimiothérapie peu
intensive
•
•
•
•
AraC à faible dose: 20mg/m2/j
15% RC, 20% RP, 20% HI
Assez myélotoxique
+++ résultats seulement si caryotype normal
• Benlazar (P 30;S Bel Abbes): 12/16 RC (
AREB )
• Taoussi (C21, Blida): 1/13 RC
(transformation)
SMD: agents déméthylants
• Agissent au moins en partie à une
déméthylation de certains gènes (p15…), ce
qui les réactive
• Azacytidine (Vidaza) et décitabine (Dacogen)
• Réponses:15% RC, 15% RP, 25%
amélioration des cytopénies
• moins myélosuppresseurs que l’AraC à faible
dose
• plus actifs en cas de caryotype anormal
5 – Azacytidine Induced DNA
Hypomethylation and Gene Activation
A:T
A:T
C: G
G: C
DMT
mC
Aza C
:G
G : Cm
D
M AZ C
T
:G
G: C
C: G
DMT
G: C
5 – Azacytidine inhibition of DNA methyltransferase
(DMT) results in hypomethylation and transcription of
previously quiescent genes
Azacytidine: Phase III
Response Category
Total responses
CR
PR
Improved
Transfusion
Elimination
Aza
%
601
72
161
371
45
Ttt
sympto
%
5
0
0
5
Cross-over
%
Note: Statistical analysis does not include data obtained after cross – over
1
p<0.001 vs BSC
2
p<0.01 vs BSC
47
10
4
33
MDS Clinical Studies: Phase III
Efficacy Results: Transformation and Survival
Parameter
Median survival
Aza
20 months1
sympto
14 months
Time to leukemic
transformation or death
21 months2
12 months
1 p=
0.1 vs BSC
2
p= 0.007 vs BSC
(Silverman, JCO, May 2002)
Survival (ITT)
RAEB and RAEB-T ≥ 65 Years
1.0
Log-rank p = 0.0388 (68 deaths)
Proportion Surviving
0.9
Hazard Ratio (HR) = 0.60 (95% CI: 0.37, 0.98)
0.8
0.7
0.6
0.5
5.5 months (95% CI: 0.6, 15.5)a
0.4
19% (95% CI: -1%, 40%)
0.3
0.2
0.1
0.0
0
a
Azacitidine (n = 31)
Observation (n = 37)
20 received azacitidine
10
20
30
40
50
60
Time (Months)
70
80
Confidence Interval from Hodges, Lehmann. Ann Math Statistics. 1963;34:598-611.
90
100
French experience with Azacytidine
(ATU)(Fabre, ASH 2006)
• Sept 2004 to Oct 2006
• High and int 2 MDS
• 121 patients
- 3 deaths before treatment
- 116 received ≥ 1 cycle
• M/F
• median age
76 / 40
71 [17-102]
WHO Classification at inclusion
•MDS/MPD
- CMML
4
- RARS
- RA
- RCMD
- RAEB 1 or 2
- Unclassified
1
1
3
55 (12 + 43)
9
• MDS
• AML post MDS
43
Caryotype at onset of azacytidine
Favorable
38 (33 %)
intermediate
24 (21 %)
Poor
54 (46 %)
Normal
others
36
2
Trisomy 8
others
3
21
Complex
monosomy 7
43
11
Previous treatments
• Previous treatment
67 %
• Response to previous treatment
44 %
- anthr+ AraC
- LD AraC
- Growth factors (G-CSF / EPO)
- others
27
21
20
13
Response to Azacytidine
Response (IWG 2006)
evaluable
Patients
n = 93
non
evaluable
n = 23
CR
12 patients
13 %
PR
30 patients
32 %
HI
15 patients
16 %
Stable disease
C2
17 patients
18 %
failure/
Progression
19 patients
Treatment < C4
17 patients
Early death <
evaluation C4
6 patients
OR = 61 %
57 / 93
Failure = 20 %
19 / 93
Response to azacytidine
•
RC
complex
RP
karyotype n = 27 HI
Echec
4
9
2
12
OR = 55
%
Monosomy 7
n=9
RC
RP
HI
Echec
2
2
0
5
OR = 44
%
Trisomy 8
n=3
RC
RP
HI
Echec
0
1
1
1
OR = 67
%
Azacitidine Confirmatory Trial
Protocol Study Design
Azacitidine75 mg/m2 x 7 days
Every 28 days
Patient Randomized into Study
Standard of Care
Options consist of:
1.
Best Supportive Care
2.
Low Dose
DoseAra-C
Ara-C
3.
Anthracycline-AraC
Decitabine in MDS (Wijermans,
2005)
• 177 patients with int 1 to high risk
• decitabine 15 mg/m2 /8h X 3 d/ 6w
• 49 % response (24 % CR, 10% PR,
14% HI)
• 20 % stable disease
• median survival 15 months, 31%
patients alive at 2 years
Decitabine in MDS (Wijermans,
2005)
• High risk IPSS and high risk
cytogenetics associated to similar
response rates as other patient groups
• Responses often require 3 to 4 months
of treatment
Decitabine in MDS (Kantarjian,
2007)
• 115 patients received decitabine
100mg/m2/ course/ month
• 35% CR, 2% PR, 23% marrow CR, 10%
HI
• 20 mg/m2/d IV X 5 > 20 mg/m2/d SC X
5 > 10 mg/m2/d IV X 10
Decitabine(Dacogen Phase III
Study Design
TM)
TM
Eligible
Patient
(N = 170)
*
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
D
Supportive Care* + Dacogen
(N = 89)
Stratification
• IPSS Classification
• Prior Chemotherapy
• Study Center
Antibiotics, Growth Factors and/or Transfusions
Supportive Care*
(N = 81)
Decitabine vs ttt sympto
10%
Supportive
Care
(n = 81)
0
Partial Response
15%
02
Hematologic
Improvement
10%
0
Stable Disease
37%
47%
Progressive Disease
16%
25%
Not Evaluable1
12%
26%
Response
Complete Response
DacogenTM
(n = 89)
p-value3
< 0.001
1.
2.
3.
4.
Patients that withdrew from study prior to any response evaluation
TM
Two patients had a partial response to Dacogen after progressing on supportive care
2-sided Fisher’s Exact Test for equal overall response rate (CR+PR)
Not reflective of adjudicative data set
Time to AML or Death
(All Patients)
Analyzed Population = All Patients
Percent Alive Without AML
100
TM
Dacogen
Supportive Care
75
50
25
0
0
100
200
300
400
500
600
Survival (Days) Without AML
2-sided Wilcoxon test for homogeneity of survival distributions p = 0.042
2-sided Log-rank test for homogeneity of survival distributions p = 0.198
Reflects cut-off after 92 events. 3 Patients crossing over or never receiving randomized treatment are
censored
Based on treatment schema, median treatment = ~ 3 cycles (168 days)
700
Time to AML or Death
High Risk Patients
(n = 44)
Analyzed Population = High Risk IPSS Patients
TM
Dacogen
Supportive Care
Percent Alive Without AML
100
75
50
25
0
0
100
200
300
400
Survival (Days) Without AML
2-sided Wilcoxon test for homogeneity of survival distributions p < 0.001
2-sided log-rank test for homogeneity of survival distributions p = 0.004
500
600
700
Hypomethylating agents+ Histone
deacetylase inhibitors
• Azacytidine + MS 275 (Gore, 2006)
•
12/31 responses
• Azacytidine+ MGDC 0103 (Garcia Manero,
2006)
•
50 % responses
• Decitabine+ Valproic acid (Garcia Manero,
2006)
•
22/41 responses (20 % CR)
Traitement des SMD de haut
risque
• Autres (essais thérapeutiques):
Arsenic
Inhibiteurs de Farnesyl transferase
(Tipifarnib)
Bortezomib
Clofarabine
Anti angiogéniques
European Multicenter Trial with
Arsenic trioxyde (Vey, JCO, 2005)
Total
(n=115)
High risk
(n=65)
Low risk
(n=50)
CR
1 (0.8%)
1 (1.5%)
NA
PR
1 (0.8%)
1 (1.5%)
NA
HI
22 (19%)
10 (15%)
12 (24%)
Overall response rate
24 (21%)
12 (18%)
12 (24%)
Time to response
Response duration
1 month (0.25-8)
4.7 months (2-29)
Multicenter phase II study of Tipifarnib
(Zarnestra) in high risk MDS
(Blood, 2007)
• 82 patients (RAEB, CMML ≥ 10 % blasts,
RAEB-T)
•
•
•
•
IPSS (36 high, 32 int 2, 14 int 1)
30 patients already treated
300 mg bid 3 w on / 1 w off
28 (33 %) responses : 6 CR, 2 CRp, 2 PR,
18 HI
• Main toxicity : myelosuppression
Essais cliniques (GFM):
IPSS élevé et int 2
•
•
•
•
•
ATU française d’azacytidine (C Fabre, M Sebert)
Phase II maintenance avec 5 azacytidine après
chemotherapie intensive(C Gardin)
Phase II Velcade + AraC à faible dose(S Amé)
Phase II SAHA + Ara C à faible dose (N Vey)
Phase II Avastin (L Legros)
Traitement des SMD avec IPSS
élevé ou int 2: conclusion
Patient eligible pour allogreffe: allo
indiquée
• Quand ? rapidement
• En première ligne ou après chimio (ou
agents hypométhylants) ?
• Classique ou mini ? age et co
morbidités
Traitement avant l’ allo ?
Basé sur % de blastes et caryotype et le
type de greffe:
. Forte incidence de rechûte si blastes à la
greffe > 5% si non myeloablative, > 10 % si
« classique »
• La chimio peut réduire la blastose seulement
en cas de caryotype normal
• Les agents hypométhylants peuvent réduire
la blastose même en cas de caryotype
défavorable
Traitement avant l’allo
• <5 à 10% de blastes: greffe en 1ère ligne
• > 5 à 10 % de blastes :
– Pas de caryotype défavorable :
chimiothérapie intensive
– caryotype défavorable :
agents hypomethylants
Traitement des SMD IPSS
élevé ou int 2 : conclusion
Pas de donneur <60-65 ans
• Caryotype Normal : chimio intensive
• Caryotype défavorable
agents hypomethylants?
Traitement des SMD IPSS
élevé ou int 2 : conclusion
Pas de donneur > 65 ans
• Caryotype normal : AraC faible dose ou
agents hypométhylants
• Caryotype anormal :
agents hypométhylants
Traitement des SMD de faible
risque
• Les cytopénies, surtout l’anémie, sont la
principale préoccupation
• Faut il seulement transfuser les
patients, ou essayer de prévenir la
récidive de l’anémie?
SMD: inconvénients des
transfusions globulaires
• Mobilise des équipements et du
personnel hospitalier
• Constitue une consommation
importante de concentrés de GR
• Coût: environ 800 euros /mois
• Patient « dépendant » de l’hôpital
• Effet sur la qualité de vie
Qualité de vie / taux
d’hémoglobine
Quality of Life (LASA, mm)
65
60
55
6.7 mm
50
3.7 mm
45
7
8
9
10
11
Hb level (g/dl)
LASA: Linear Analog Scale Assessment
12
13
14
Crawford et al. Cancer 2002; 95: 888–95
Traitement de l’anémie des
SMD de faible risque
• EPO (Néorecormon, Eprex) et dérivés
(darbepoiétine ou Aranesp) +/- G-CSF
• Thalidomide
• Lenalidomide (Revlimid)
• Serum antilymphocytaire
• Vitamine B6 (Becilan) dans les ARSI (Ainas, Tizi
Ouzou, P32)
EPO dans les SMD
• 20% de réponse si EPO seule
• 40% si EPO+ G-CSF
• 60 % si EPO+ G-CSF et taux de base
d’EPO<500
• Durée moyenne de réponse 24 mois
• Bien toléré et effet favorable sur la
qualité de vie
EPO +/- G-CSF in MDS: prognostic
factors of response
(Park , Kelaidi, ASH 2006)
• N= 403 pts treated with EPO+/- GCSF or Darbepoetin alpha
• Hb<10g/dl (54%transfused)
• 63% response (43% major, 20%
minor)
• Median response duration: 22 months
EPO +/- G-CSF in MDS: prognostic
factors of response
(Park , Kelaidi,ASH, 2006)
Significantly higher response rate
• EPO <200 U/l
• IPSS low or int 1
• Transfusion < 2RBC concentrates /month
Significantly longer responses
• IPSS low or int 1
• No multilineage dysplasia
EPO beta +/- ATRA
(L Ades)
L’addition d’ATRA en cas d’échec de
l’EPO béta seule permet d’obtenir une
réponse dans 1/3 des cas
Darbepoetin
phase II trial (BJH, 2006)
• MDS with less than 10% marrow blasts
• Hb < 10 g/dl or RBC transfusion requirement
• EPO < 500 mU/ml
• Darbepoetin alpha: 300 µg/week SC during 12
weeks
• Evaluation at week 12:
Overall response
• 44 of the 63 pts ( 69%) responded at 12
weeks
32 HI-E major
12 HI-E minor
• Response within 8 weeks in 37 pts.
• 9 non responders received an additional 12
weeks of darbepoetin+ G- CSF: 2
responded.
Total responses (46/63: 73%)
Response Duration
• 44 of the 46 responders received maintenance Darbepoetin,
during 4 to 70 weeks (median 38 W)
• 5 relapses in major responders ,6 relapses in minor responders
• 35 pts still responding with an interval between 300 µg
infusions of 7 to 28 days (median 14 d)
Thalidomide
• Environ 35 % de réponse sur l’anémie
• Mais mauvaise tolérance (somnolence,
constipation, neuropathie), même à
faibles doses
THALIDOMIDE : RESULTATS
RESPONSE
Raza A
16/51
Strupp C
19/30
Musto P
4/10
Moreno-Aspitia 7/32
A
Bouscary D
13/47
at 12 weeks
at 8 weeks
at 12 weeks
at 12 weeks
at 16 weeks
15 Erythroid (11 MR ;4
mR)
1 Platelet (1mR)
9 Erythroid (3
MR;6mR)
6 Platelet (4 MR;2mR)
2 Neutrophil (1
4
Erythroid (4 MR)
MR;1mR)
4 Erythroid (2
MR;2mR)
2 Platelet (1 MR;1 mR)
1Neutrophil (1 MR)
11 Erythroid (4 MR;7mR
1 Platelet (1 MR)
2 Neutrophil (2 MR)
Results – Side Effects
side effect
. Somnolence
% pts
. Constipation, vertiges
. Cutaneous reactions
. Headache
. Nausea
. Asthenia
. Paresthesia
. Worsening granulocytopenia
. Dyskinesia
. Oedema
. Others
. Thrombosis
45
72
33
17
11
8
7
5
4
2
5
0
ATG in MDS (NIH)
• 61 pts, 40 % response
• Prognostic factors:
•
•
•
•
•
•
•
Younger age
Low cellularity
No excess of blasts
Normal karyotype
Pancytopenia
PNH clone (Harieche, CPMC, C17)
HLA DR 15
Lenalidomide
• Lenalidomide (CC-5013;
Revlimid®): 4-amino-glutarimide
thalidomide analogue
• No evidence of teratogenicity or
significant neurotoxicity
• Potent modulator of
myelosuppressive
properties
Thalidomi
de
Phthaloyl ring
Lenalidom
ide
Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer.
2004;4:314-22.
MDS 003: Multicenter Phase II of lenalidomide
in Transfusion-Dependent Low/Int-1 MDS with
del 5 q
R
E
Eligibility
>2U RBC/8wks G
I
S
T
E
Week:
R 0
lenalidomide
10 mg po x21
lenalidomide
10 mg po qd
4
8
R
E
S
P
O
N
S
12 E 16
20
24
MDS 003 study (List, N Engl J Med
2006)
• Median age:
• Females
• marrow blasts > 5%
71
66%
20 %
• IPSS low:
int 1:
int 2 or high:
37%,
44%
5%,
• 73% had received EPO, 39% cytotoxic
agents
Erythroid Response:
intention to treat (ITT)
No . Patients
148
Erythroid
Response
Transf -Indep
Minor (>50%↓)
TI +Minor
99 (67%)
13 (9%)
112 (76%)
Time to
Response
4.6 wks
(1- 49)
Cytogenetic Response
No. Pts. (%)
No. Evaluable
85
Cytogenetic Resp
Complete
38 (45%)
Minor (>50%↓)
24 (28%)
Bone marrow Response
No. Evaluable
106
Complete histologic response (CR)
36%
RAEB/RAEB-t
>50% ↓ blasts [<5%]
76%
Drug-Related Adverse Events
Adverse Event
Thrombocytopenia
Neutropenia
Pruritus
Rash
Diarrhea
Fatigue
*
All Grades
>Grade 3 (%)
58%
57%
32%
28%
24%
12%
54%*
55%**
2%
7%
2%
3%
MDS-003: median ANC/platelets
by cycle for responders
2
200
1
100
0 0 4 8 121620242832364044480
Blood screening
Time (weeks)
Platelets (x 109/L)
3
ANC 400
Platelets
300
ANC (x 109/L)
4
Transfusion-free patients (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
MDS-003:
duration of transfusion-free period
n= 99
Median follow-up: 104 weeks
Median duration of transfusion independence
reached
(53% patients still TI)
0
10
20
30
40
50
60
70
not
80
90 100
Time
(weeks)
Data cut-off: 15 July 2005.
List
A, et al.
N Engl J Med. 2006;355:145665.
Phase II Lenalidomide in high and int 2 risk
MDS with del 5q
(S Burcheri)
• Lenalidomide 10 mg/d, 3 weeks on, 1
week off
• Endpoints: response (CR,PR, HI),
progression and survival
• 39 patients included
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.
MDS-002: lenalidomide in transfusiondependent non-del 5q MDS
R
R
Lenalidomide
Yes
Continue
Eligibility
E 10 mg orally x 21 days E
•≥ 2 U RBC/8
G
S
weeks
•16-week pre-study
I
P
Lenalidomide
documentation of
transfusions
S 10 mg orally every O
No Off study
day
•Platelets > 50 x
T
N
109/L
Dose reduction
9
•ANC > 500 x 10 /L
E
S
5 mg every day
WeekR 0
4
8 12 16
24other day
mg every
E 520
Primary end-point:
Secondary end-points:
transfusion independence (Hb↑ ≥ 1 g/dL)
cytogenetic response, pathological response
n = 215 enrolled; n = 116 evaluable
List AF, et al. Haematologica. 2005;90 Suppl 2:307.
Lenalidomide: non del 5q
Characteristic
n
Median age, years
Median RBC/8
weeks,
units
[range]
IPSS risk,
n (%)
Low risk
Int-1
Int-2/High
Unknown
Total
215
72
4 [2–16]
93 (43)
76 (35)
8 (4)
38 (18)
List AF, et al. Haematologica. 2005;90 Suppl 2:307.
Lenalidomide: non del 5q
Feature
Total
166
n
Erythroid response, n (%)
major
Minor (> 50% ↓)
major + minor
,
Median time to response, weeks [range]
58 (27)
36 (17)
94 (44)
4.5 [0.3–39.1]
List AF, et al. Haematologica. 2005;90 Suppl 2:307.
Duration of transfusion
independence
Proportion
transfusion free
1.0
0.9
MDS-003
0.8
0.7
0.6
MDS-002
0.5
0.4 Median follow-up: 58 weeks
Ongoing
0.3 Median duration TI
0.2 MDS-003: > 47 weeks
Discontinued
0.1 MDS-002: 43 weeks
0 Range: 8.6–66+ weeks
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (weeks)
Traitement de 1ère ligne dans les
SMD IPSS faible et int 1
:
• Non del 5q
– anémie(Hb <10g/dl): EPO ou
darbépoetine
– thrombopénie
– neutropénie
• Del 5q: lenalidomide
Traitement des SMD IPSS faible
et int 1
Traitement de seconde ligne :
•
•
•
•
•
thalidomide
Lenalidomide?
Arsenic?
Serum anti lymphocytaire
….Allogreffe
Traitement de la
thrombopénie
• Androgènes
• Analogues de la thrombopoétine (AMG
531)
Traitement de la neutropénie
• +++ Traitement précoce des infections
(Augmentin-Ciflox)
• Pas d’intérèt prouvé du G-CSF (intérèt
dans certaines situations aigues?)
Chélation du fer dans les SMD
•
•
•
•
Indications
SMD de risque faible ou int 1
Ferritinémie > 1000-1500
20 à 30 CG transfusés
• Desféroxamine
• Sous cutané prolongé (30-50mg/kg/j)
• Sous cutané direct (1 à 2g/jour)
• Chélateurs par voie orale
• Deferiprone (L1)
• ICL 670
Groupe Francophone
des Myélodysplasies
QuickTime™ et un
décompresseur TIFF (LZW)
sont requis pour visionner cette image.
• Active des essais cliniques dans les SMD (35
centres en France et Belgique
+ (récemment ) Suisse, Tunisie, Roumanie
• Site internet : www. gfmgroup.org
• Registre en ligne des SMD
•
coopération étroite avec:
- un groupe de patients ( CCM)
- L’ International MDS Foundation
Groupe SMD :Hopital Avicenne (Paris 13 University)
and Institut Gustave Roussy (IGR)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Clinical department (Avicenne/Paris
13)
Claude Gardin
Lionel Ades
Sara Burcheri
Ana Da Rocha
Claire Fabre
Fatiha Chermat
Fatima Hamza
Issouf Coulibaly
Charikleia Kelaidi
Blandine Bève
Pierre Fenaux
Hematology and cytogenetics lab
(Avicenne/paris 13)
Geneviève Leroux
Virginie Eclache
Florence Cymbalista
•
CNRS FRE 2939 (IGR)
•
•
•
•
•
•
•
Simone Bohrer
Thorsten Braun
Lionel Ades
Claire Fabre
Gabrielle Carvalho
Pierre Fenaux
Guido Kroemer
•
•
•
•
•
Inserm U487 (IGR)
Jean Jacques Kiladjian
Géraldine Visentin
Anne Caignard
Salem Chouaib
•
•
Epidemiology department (IGR)
Marie Cécile Le Deley
Lenalidomide (Revlimid)
• Réponse eythrocytaire dans 75% des SMD
avec del 5q (66% complète)
• Neutropénie et thrombopénie pendant les 3
premiers mois
• 40% de réponses en l’absence de del 5q
• Essais GFM
•
•
Celgene MDS 004: faible risque (10 mg vs 5 mg vs placebo)
Essai GFM haut risque
Duration Transfusion-Free
[N=97]
1.0
Proportion Transfusion-Free
0.9
MDS003
0.8
0.7
0.6
Median follow-up: 58 wks
Median duration TI
0.4
MDS002
0.5
0.3
0.2
Ongoing
MDS003: >47 wks
MDS002: 43 wks
Discontinued
Range: 8.6 – 66+ wks
0.1
0
0
10
20
30
Weeks
40
50
60
70
Traitement immunosuppresseur (Sérum
antilymphocytaire)
• Actif chez les patients sans excès de
blastes, à caryotype normal, ayant
plusieurs cytopénies, assez jeunes
• Recommendation GFM (C Gardin)
Traitement chélateur du fer
• Desferoxamine en sous cutané
(prolongé, ou SC direct)
• Défériprone (Ferriprox,voie orale)
• Déférasirox (Exjade)
• Administré au delà de 30 CGRs
transfusés environ, ou ferritine> 1500
Groupe Francophone des
Myélodysplasies (GFM)
• Activation d’essais cliniques dans les SMD
• Registre prospectif national des SMD (avec
saisie d’images de moelle)
• Collaboration avec une association de
patients atteints de SMD (« connaître et
vaincre les SMD »)
• Brochures d’informations, congrès national
tous les 2 ans
• Site internet : www.gfmgroup.org