Lymphome Cérébraux Primitifs - Cancérologie en Languedoc

REFERENTIEL REGIONAL ONCO-LR
Comité Onco-Hématologie
Lymphomes Cérébraux Primitifs
Groupe de travail : Dr Burcheri, Dr Donadio, Dr Garrido, Dr Legouffe, Dr Quinquenet,
Dr Quittet, Dr Rolland, Dr Saad, Dr Vergely, Dr Waultier, Pr Cartron
Version n°1 : avril 2008
Mise à jour le : mai 2013
1
Du fait de l’existence d’un référentiel proposé par le LOC, la prise en charge des
lymphomes cérébraux repose sur l’application de celui-ci après validation en RCP. Il
existe une RCP régionale à Nîmes avec le Dr Campello membre du LOC les mercredi
soir. Nous recommandons que tous les cas de la région soit enregistré auprès du Dr
Campello
2
LYMPHOMES PRIMITIFS DU SNC
(LPSNC)
DE L’ IMMUNOCOMPETENT
- Septembre 2012 –
3
Comité de rédaction
o
Dr Alexandra Benouaich-Amiel
Neurologie, CHU Toulouse
o
Dr Eillen Boyle
Hématologie, CHU Lille
o
Dr Nathalie Cassoux
Ophtalmologie, Institut Curie, Paris
o
Dr Sylvain Choquet
Hématologie, GH Pitié-salpétrière, Paris
o
Dr Hervé Ghesquières
Hématologie, Centre Léon Bérard, Lyon
o
Dr Remy Guillevin
Neuro radiologie, GH Pitié-salpétrière, Paris
o
Dr Patricia Moisson
Radiothérapie, Institut Curie, Saint-Cloud
o
Dr Franck Morschhauser
Hématologie, CHU Lille
o
Dr Carole Soussain
Hématologie, Institut Curie, Saint-Cloud
o
Dr Marie-Pierre Sunyach
Radiothérapie, Centre Léon Bérard, Lyon
o
Pr Luc Taillandier
Neurologie, CHU Nancy
Comité de relecture
o
Dr Pascal Bourquard
Hématologie, CHU Nîmes
o
Pr Guillaume Cartron
Hématologie, CHU Montpellier
o
Dr Gandhi Damaj
Hématologie, CHU Amiens
o
Dr Rémy Gressin
Hématologie, CHU Grenoble
o
Pr Khê Hoang-Xuan
Neurologie, GH Pitié-salpétrière, Paris
o
Dr Caroline Houillier
Neurologie, GH Pitié-salpétrière, Paris
o
Dr Emmanuel Gyan
Hématologie, CHU Tours
Coordination
o
Carole Soussain
Hématologie, Institut Curie, Saint-Cloud
4
Table des matières
Liste des abréviations ................................................................................................. 6
1. Méthodologie ............................................................................................................. 7
2. Introduction .................................................................... Erreur ! Signet non défini.
5. Traitement des LCP............................................................................................... 12
6. Lymphomes intra-oculaires isolés .................................................................. 22
7. Localisations intra-oculaires associées ......................................................... 26
8. Traitement intrathécal prophylactique .......................................................... 27
9. Méningites lymphomateuses (ML) .................................................................. 28
10. Bas grades histologiques ............................................................................... 29
11. Suivis neuropsychologiques ......................................................................... 35
12. Surveillance post thérapeutique – critères de réponse .................... 36
13. Annexes ................................................................................................................ 42
14. Bibliographie ....................................................................................................... 66
5
Liste des abréviations
BHE
Barrière hémato-encéphalique
HD
Haute dose
IO
Intra-Oculaire
IPCG
International Primary Central Nervous System
Lymphoma Collaborative Group
IVT
Intra vitréenne
LPSNC
Lymphome primitif du système nerveux central
LIOP
Lymphome intraoculaire primitif
LLC
Leucémie lymphoïde chronique
LNH
Lymphome malin non hodgkinien
kDa
Kilodalton
MDRD
Modification of the Diet in Renal Disease
MTX
Méthotrexate
NP
Niveau de preuve
6
1. Méthodologie
Ces recommandations de bonne pratique ont été rédigées à l’initiative du centre expert
national des lymphomes primitifs du SNC (LPSNC), par des spécialistes reconnus impliqués
dans la prise en charge diagnostique et thérapeutique pluridisciplinaire de la maladie
(hématologues,
neurologues,
ophtalmologistes,
neuroradiologues,
radiothérapeutes,
pathologistes). Elles reposent sur une revue exhaustive de la littérature, en privilégiant les
résultats des rares études prospectives multicentriques, et sur des consensus d’experts de
groupes collaboratifs nationaux et internationaux. L’unique guidelines international concerne les
critères d’évaluation thérapeutique et est détaillé dans ce référentiel. Les critères définissant
les niveaux de preuve figurent dans l’annexe 1.
Les recommandations ont été relues par des experts relecteurs n’ayant pas participé à la
rédaction initiale, et ont été complétées en tenant compte des commentaires et suggestions
émis.
Tous les rédacteurs et relecteurs sollicités étaient des experts du réseau national LOC ayant
rendu publique leur déclaration d’intérêt (à vérifier).
Ces recommandations nationales de bonne pratique seront soumises pour approbation par les
sociétés savantes concernées : le LYSA, la SFH (Société Française d’Hématologie) et
l’ANOCEF (Association des Neuro-Onologues d’Expression Française).
2. Définition – Incidence - Diagnostic
Les LPSNC sont des lymphomes malins extranodaux localisés dans le cerveau, la
moelle épinière, les méninges ou l’œil, à l’exclusion de toute localisation systémique. Ces
localisations de la maladie peuvent se présenter de manière associée ou apparemment isolée.
Une atteinte primitive et isolée méningée ou de la moelle épinière est très rare. L’incidence des
LPSNC est estimée aux Etats-Unis à 5/106 personnes par an. Ils représentent environ 3% des
tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) et environ 1-2 % des lymphomes malins
non hodgkiniens (LNH). L’incidence est estimée en France à 300 nouveaux cas par an
(Bauchet et al, 2007). Elle diminue dans la population des patients immunodéprimés, mais
continue d’augmenter dans la population immunocompétente. Les LPSNC sont actuellement
individualisés au sein des LNH dans la nouvelle classification de l’OMS (Swerdlow 2008). La
médiane d’âge se situe entre 50 et 60 ans. Le sexe ratio homme : femme est d’environ 1,5.
7
La présentation clinique des LPSNC est aspécifique. Ils se manifestent classiquement
par des signes neurologiques focaux (déficit sensitivo-moteur, troubles du langage notamment),
des signes d’hypertension intracrânienne ou des troubles cognitifs et du comportement, de
survenue sub-aigue. Les crises d’épilepsie inaugurales sont en revanche plus rares que dans la
plupart des autres tumeurs cérébrales. Une atteinte oculaire, habituellement révélée par une
baisse d’acuité visuelle uni ou bilatérale, est présente au diagnostic dans 10 à 20% des cas,
mais peut être asymptomatique et découverte dans le bilan ophtalmologique systématique.
L’imagerie cérébrale par scanner et IRM des LPSNC est souvent évocatrice du
diagnostic mais non spécifique. Une confirmation anatomopathologique est donc indispensable
au diagnostic et se fait le plus souvent par une biopsie cérébrale stéréotaxique. Celle-ci peut
être néanmoins évitée lorsque des cellules lymphomateuses sont retrouvées dans le liquide
céphalorachidien (10-30% des cas) ou dans un prélèvement de vitré en cas d’uvéite.
Même quand les anomalies visualisées à l’IRM apparaissent localisées, qu’il s’agisse
des prises de contraste ou des hypersignaux T2/ Flair, les LPSNC doivent être considérés
comme des tumeurs diffuses infiltrant largement le parenchyme cérébral, comme cela a été
illustré par les études autopsiques ( Lai 2002).
La grande majorité des LCP (>90%) sont des LNH diffus à grandes cellules B. Plus
rarement, il s’agit de LNH à cellules T ou de LNH de bas grade à cellules B. Dans le LCR et le
vitré, le diagnostic cytologique peut être difficile en raison de la paucité cellulaire.
L’immunomarquage et la recherche de clonalité peuvent aider au diagnostic. Le dosage de
l’IL10 est intéressant dans le vitré : un taux élevé est bien corrélé à l’origine lymphomateuse de
l’uvéite.
4. Bilan d’évaluation
Le diagnostic est en général porté sur une biopsie cérébrale stéréotaxique. Une fois le
diagnostic posé, le bilan a pour objectif d’apprécier l’extension du lymphome au sein du SNC et
d’éliminer toute atteinte systémique.
8
4.1.
Bilan d’évaluation initiale
4 .1.1. Imagerie
L’IRM cérébrale, sans et avec injection de gadolinium, est l’examen standard. Elle
montre typiquement des lésions uniques ou multiples, profondes, périventriculaires, se
réhaussant de manière intense et homogène après injection de produit de contraste.
Cependant, des présentations atypiques peuvent simuler des maladies inflammatoires, telles
que la sarcoïdose, la sclérose en plaques ou l’encéphalomyélite aigue disséminée (ADEM), ou
d’autres tumeurs cérébrales (méningiomes, gliomes malins, métastases cérébrales). Le
diagnostic radiologique est particulièrement difficile en cas de lésions infiltrantes non
rehaussées par le produit de contraste, qui représentent 10% des cas. Toute prise de
corticoïdes peut faire diminuer voire disparaître la tumeur, ou donner à la prise de contraste un
aspect en cocarde. Dans les présentations atypiques, les IRM multimodalités (IRM de perfusion
et spectroscopie-IRM) (Calli Eur J Radiol 2006 ; Le Bihan Top Magn Reson Imaging, 1993,
Mangla AJNR, Weber Neurology 2006) peuvent argumenter en faveur du diagnostic de
lymphome, mais ne dispensent pas d’une confirmation anatomo-pathologique.
Les localisations lymphomateuses médullaires sont rares. Une IRM médullaire ne sera
réalisée qu’en cas de point d’appel clinique.
Recommandations
L’IRM cérébrale, avec injection de gadolinium, est l’examen standard au diagnostic et au
cours du suivi. Il pourra être utilement complété par une spectro-IRM et une IRM de
perfusion pour les centres qui en disposent.

En cas de contre-indication à l’IRM, on proposera une tomodensitométrie cérébrale
sans et avec injection de produit de contraste.

Les séquences recommandées figurent en annexe 13.1.
4 .1.2. Examen ophtalmologique
L’examen ophtalmologique doit être systématique chez les patients présentant un lymphome
cérébral, même en l’absence de symptômes.
Il doit comporter :

Un fond d’œil avec examen à la lampe à fente: en cas d’atteinte lymphomateuse intraoculaire, la hyalite est quasi constante. L'infiltration cellulaire du vitré est souvent très
9
marquée et peut gêner l'examen du fond d'œil (Whitcup SM, et al. Ophthalmology 1993). Le
vitré est souvent dense en périphérie de la rétine sur 360°, réalisant une sorte de bouée très
dense assez évocatrice (Cassoux N, et al Ocul Immunol Inflamm 2000.). L'examen de la
rétine permet le plus souvent de retrouver des altérations de l'épithélium pigmentaire assez
évocatrices. On peut également noter des infiltrats rétiniens punctiformes parfois confluents,
des infiltrats vasculaires occlusifs, des nécroses rétiniennes, des masses tumorales sous
rétiniennes, des décollements de rétine exsudatifs.

Une angiographie à la fluorescéine : Elle permet d'objectiver des remaniements de
l'épithélium pigmentaire (EP) de la rétine, des infiltrats tumoraux au niveau de l'EP se
traduisant par des taches rondes hypofluorescentes, des infiltrats rétiniens, des
décollements séreux rétiniens, des vascularites, une ischémie rétinienne, et parfois un
œdème maculaire cystoïde. L'alternance de taches rondes hypofluorescentes et d'altération
de l'EP est quasi pathognomonique du lymphome oculaire primitif (Velez et al, Retina 2002).

La vitrectomie permet de poser le diagnostic de lymphome intraoculaire en cas de cytologie
positive dans le vitré. Cette confirmation cytologique n’est pas nécessaire si le diagnostic de
LCP est déjà posé par une biopsie stéréotaxique cérébrale.
La technique d’analyse cytologique du vitré est extrêmement délicate en raison de la grande
fragilité des cellules malignes dans le vitré, et ne doit se faire que dans les laboratoires de
cytologie entrainés à cette technique. L’examen cytologique doit être complété dans la
mesure du possible par un immunomarquage, une recherche de clonalité en biologie
moléculaire et un dosage d’IL10 et d’IL6.
Intérêt du dosage de l’IL10 et de l’IL6:
Dans la chambre antérieure de l’œil, si le taux d’IL10 est supérieur à 50 pg/ml et que le rapport
IL10/IL6 est supérieur à 1, le diagnostic de lymphome est hautement probable (sensibilité =
0.89 ; specificité = 0.93) (Cassoux Invest Ophthalmol Vis Sci 2007). Ce dosage peut être utile
pour le suivi de la localisation IO sous traitement.
Dans le vitré, un dosage d’IL 10 supérieur à 400 pg/ml est très en faveur d’un lymphome
(sensitivité = 0.8 ; specificité = 0.9). La liste des centres effectuant ces dosages figure en
annexe 13.10.
Recommandations
Au diagnostic
10

Pour les patients présentant un lymphome cérébral, l’examen du fond d’œil et un
examen à lampe à fente doivent être systématiques et éventuellement complétés par
une angiographie à la fluorescéine. La vitrectomie n’est pas requise pour conclure à
un lymphome oculo-cérébral en cas d’uvéite associée.

Pour les patients suspects de présenter un LIO isolé, une vitrectomie est
indispensable au diagnostic et doit comporter un examen cytologique, un
immunomarquage, une recherche de clonalité (étude du réarrangement des gènes
des immunoglobulines par PCR) et un dosage de l’IL10 et de l’IL6.
4 .1.3. Ponction lombaire exploratrice standard
Le rendement diagnostique de l’examen cytologique et de la cytométrie de flux est
optimisée lorsque la quantité de LCR prélevé augmente et que le délai entre le prélèvement et
l’analyse diminue (Ahluwalia et al, Cancer 2012) (Cf annexe 13.2).
Recommandations
Au diagnostic

La PL fait partie du bilan systématique des LPSNC (en l’absence de contre
indication : volumineuse lésion cérébrale avec risque d’engagement) et des LIO.

Outre la biochimie standard et un examen cytologique, un examen en cytométrie de
flux et une recherche de clonalité sont recommandés.
4.2.
Bilan d’extension
Il comportera :
- un scanner TAP éventuellement complété par un TEPScan ;
- une biopsie ostéo-médullaire
- une échographie testiculaire chez l’homme
4.3.
Test neurocognitifs
Recommandés au diagnostic et au cours du suivi (Cf chapitre 11)
11
4.4.
Bilan biologique préthérapeutique
LDH; Biologie standard (NFS ; créatinine ; transaminases, bilirubine totale et libre,
GT,
Phosphatases alcalines ; Electrophorèse des Protéines sériques ; sérologies HIV, hépatite B et
C
5. Traitement des LPSNC
Les études disponibles sont toutes, à l’exception de deux d’entre elles, non randomisées et
concernent des effectifs de petite taille.
5.1.
Patients âgés de moins de 60 ans
Hors protocole d’étude, le traitement de référence repose aujourd’hui sur une poly-
chimiothérapie comportant du MTX HD en courte perfusion (< 4 heures) pour une meilleure
diffusion cérébrale (Dukic Eur J Cancer 2000), associée ou suivie de cytarabine HD (Ferreri
Lancet 2009) et d’une radiothérapie encéphalique in toto en consolidation.
Lorsque la radiothérapie est omise après les chimiothérapies conventionnelles actuelles, le
risque de rechute semble significativement augmenté (Ekenel et al, Cancer 2008, Thiel 2010,
Gerard et al, Leukemia lymphoma 2011, Omuro et al, 2010). Cependant, le bénéfice de la
radiothérapie encéphalique de consolidation demeure controversé en terme de survie globale.
La seule phase III ayant tenté de répondre à la question de l’intérêt de la radiothérapie en
consolidation souffre de trop nombreuses limites méthodologiques pour être contributive (Thiel
Lancet Oncol 2010 ; Ferreri Lancet Oncol 2011 ; DeAngelis Nat Rev Clin Oncol. 2011 ;
Gavrilovic JCO 2006)
Recommandation de grade B. Niveau de preuve IIa.
5.1.1. Traitement de première ligne (Figure 1)
Il n’est pas encore possible d’établir la supériorité d’une combinaison de chimiothérapies
comportant du MTX HD par rapport à une autre. Trois chimiothérapies sont habituellement
utilisées en France et peuvent être recommandées en première ligne selon les habitudes des
centres (Annexe 10). Il s’agit du MVBP (du groupe GOELAMS et repris dans le protocole
PRECIS) suivi de 2 cures de cytarabine (selon PRECIS), ou du COPADEM (selon le protocole
R-C5R sans dépocyte) ou du MPV-A (selon le protocole « CNS lymphoma », adapté de celui de
l’équipe du Memorial MSKCC).
12
Dans l’état actuel des connaissances, une radiothérapie encéphalique de consolidation
est recommandée.
Les modalités de la radiothérapie pourront se faire selon l’un des 2
schémas proposés (chapitre 5.1.6) pour homogénéiser la prise en charge des patients.
L’intérêt des IT prophylactiques n’est pas prouvé (ref Khan, J Neurooncol 2002, Pels, J
Neurooncol 2009, J Neuroonco 2011). En cas d’atteinte méningée initiale, se reporter au
Chapitre « atteinte méningée ».
Le rôle du rituximab reste à préciser (cf chapitre 5.1.7). Compte tenu des données de la
littérature actuelle, aucune recommandation formelle ne peut être établie. L’adjonction du
Rituximab à la chimiothérapie de première ligne restera à l’appréciation de chaque centre.
Figure 1. Schéma du traitement de première ligne hors protocole des patients < 60 ans
*
* : Cf modalités de la radiothérapie en annexe 13.9
Essais thérapeutiques de première ligne en cours en France

Protocole R-C5R (GELA) clos en novembre 2011. Analyse prévue en mars 2012. « Phase II
prospective, multicentrique évaluant l’adjonction du rituximab et du DepoCyte® en intrathécal
au protocole de chimiothérapie C5R chez les patients porteurs de LCP et de lymphomes
systémiques diffus à grandes cellules B avec envahissement neuro-méningé au diagnostic »
13

Protocole PRECIS (Intergroupe GOELAMS, ANOCEF, Autres centres). En cours. « Phase II
prospective, multicentrique, randomisée, évaluant en parallèle l’intérêt de la radiothérapie
encéphalique ou d’une chimiothérapie intensive après chimiothérapie conventionnelle»
5.1.2. Traitement de la première rechute (figure 2)
Les chimiothérapies conventionnelles de seconde ligne permettent d’obtenir, pour les
meilleures d’entre elles, des taux de RC entre 30 et 40% mais avec des médianes de PFS
courtes, dépassant rarement un an (Revue dans Sierra del Rio et al, Oncologist 2009). La
reprise d’une chimiothérapie à base de méthotrexate à hautes doses, chez des patients ayant
eu une réponse complète durable au methotrexate en 1ère ligne, peut permettre d’obtenir de
réelles chances de rémission prolongée (ref Plotkin et al, clin cancer res, 2004). L’intensification
avec l’association de busulfan, thiotepa et cyclophosphamide + AutoCSP donne des résultats
encourageants avec une probabilité de survie à 5 ans de 62 % chez les patients présentant une
rechute chimiosensible (Soussain et al, Haematologica 2012)
Recommandation de grade B. Niveau de preuve IIa.
Le traitement de la première rechute dépendra du traitement de première ligne et en particulier
des antécédents éventuels d’irradiation encéphalique et de chimiothérapie intensive avec auto
CSP, et de la durée de la première RC, ainsi que de l’état fonctionnel des patients.
Schématiquement, les premières rechutes jusqu’à 60 ans seront traitées soit par une
chimiothérapie de rattrapage suivie d’intensification + autoCSP (en l’absence d’antécédents
d’intensification et de contre-indication à l’intensification), soit par une chimiothérapie de
rattrapage suivie d’une radiothérapie encéphalique (en l’absence d’irradiation antérieure).
La chimiothérapie intensive recommandée est l’association de thiotepa, busulfan et
cyclophosphamide (Annexe 13.7) pour au moins deux raisons :
1. il s’agit de la seule chimiothérapie intensive dont les résultats soient connus en consolidation
d’une deuxième ligne de chimiothérapie ;
2. la chimiothérapie de type BEAM a montré des résultats très décevants en première ligne
(Abrey JCO 2003).
14
3. Par ailleurs, des résultats encourageants ont été rapportés avec l’association thiotepa –
busulfan en cas de rechute après une première autogreffe conditionnée par du thiotepacarmustine (Kasenda B et al Biol BMT 2011).
Figure 2. Schéma du traitement de la première rechute hors protocole des patients < 60 ans
5.1.2.1. La chimiothérapie de
rattrapage
Elle
dépend
du
type
de
chimiothérapie de première ligne, de la réponse à cette chimiothérapie et de la durée de la
rémission complète. (Figure 3)
Niveau de recommandation B. Niveau de preuve IIa, voire III
Nous pouvons distinguer les cas suivants :
RC > 1 an
Chimiothérapie de 2ème ligne: Chimiothérapie à base MTX HD + Ara-C HD +/- Rituximab selon
le schéma thérapeutique de la première ligne
RC < 1 an
Chimiothérapie de 2ème ligne: plusieurs options proposées

4 cures de DHAP (Sierra del Rio J Neurooncol 2011)

ou DHAC voire DHAOx (Machover et al Ann Oncol 2001)

ou ICE (si le traitement de première ligne comprenait de l’Ara-C) +/- Rituximab
Concernant le rôle du Rituximab et les modalités de la radiothérapie, se reporter au
(Chapitres 5.1.6 et 5.1.7)
15
Figure 3. Schéma de la chimiothérapie de deuxième ligne hors protocole des patients < 60 ans
 60 ans Chimio de rattrapage
RC ≥ 1 an
RC < 1 an
Chimiothérapie à base MTX
+Ara-C +/- Rituximab
DHAP ou DHAC ou DHAO ou
ICE
si Ara-C dans le traitement de
première ligne +/- Rituximab
5.1.3. Au delà de la première rechute
Plusieurs chimiothérapies ont montré une activité dans des essais non contrôlés :
Temozolomide seul, ifosfamide, topotecan, PCV (procarbazine, CCNU, vincristine)
(revue
dans Sierra del Rio et al Oncologist 2009). L’activité encourageante de l’association
Temozolomide + Ritux (500 mg/m²) (Enting Neurology 2004 ) n’a pas été confirmée dans une
étude prospective (Nayak L et al Leukemia lymphoma 2012),
Niveau de recommandation C
Protocoles de rechute en cours
Aucun essai ouvert à ce jour.
Trois essais de phase II devraient ouvrir entre fin 2012 et début 2013 : un essai associant
Rituximab et lenalidomide (promotion Institut Curie), un essai avec un inhibiteur de la voie
Hedgehog, le Vismogenib (promotion LYSA) et un essai avec du Myocet.
Dans l’attente de la mise en place de tels protocoles, on peut proposer l’association de
Rituximab et de Revlimid 20 mg/j pendant 21 jours avec reprise à J28, compte tenu des
données de ce produit dans les LNH systémiques (avec recueil rétrospectif des données). Il est
recommandé de n’associer une corticothérapie initiale qu’en cas d’oedème cérébral significatif.
16
5.1.4. Modalités de la radiothérapie
Les modalités d’irradiation rapportées dans la littérature sont très variables. Les doses
délivrées à l’encéphale in toto varient entre 26 et 54 Gy, et certaines équipes privilégient une
irradiation à dose réduite sur l’encéphale in toto avec un surdosage sur le lit tumoral (lésion
prenant le contraste à l’imagerie). Il n’y a pas d’argument dans la littérature actuelle en faveur
des surdosages sur le lit tumoral. Dans la seule phase II du RTOG évaluant la RT avec un
protocole comportant une dose de 40 Gy sur l’encéphale in toto et un « boost » de 20 Gy sur la
zone prenant le contraste, près de 80% des récidives survenaient dans la zone ayant reçu le
surdosage. (Nelson, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992)
La réduction de dose de la RT sur l’encéphale in toto doit être prudente. En effet, Bessell et al
(JCO 2002) suggèrent dans une étude rétrospective que la réduction de dose de 45 à 30.6 Gy
chez les patients de moins de 60 ans ayant obtenu une RC après une chimiothérapie de
première ligne à base de MTX HD, résultait en une augmentation significative du taux de
rechute et une diminution significative de la survie. En l’absence de consensus, les deux
modalités d’irradiation les plus fréquemment utilisées en France sont les suivantes (annexe
13.9) :

40 Gy sur encéphale in toto (fraction de 1.8 à 2 Gy), ou

26 Gy encéphale in toto + surdosage de 30 Gy sur la zone tumorale prenant le contraste
(avec marge de 1.5 cm sur T2) ou 40 Gy en bifractionnée sur l’encéphale in toto en cas de
tumeurs multiples ou de gros volume.
La réduction de dose en cas de RC après chimio est en cours d’évaluation dans plusieurs
études prospectives internationales (Shah J Clin Oncol 2008, et protocole HOVON HollandeNouvelle Zélande-Australie en cours) et n’est pas recommandée hors essai clinique.
17
5.1.5. Place du Rituximab
Le rôle du Rituximab dans les LCP reste à préciser. La taille (145kD) de cet anticorps
monoclonal est un obstacle théorique à son passage à travers une barrière hématoencéphalique (BHE) intacte. Son passage méningé après injection intraveineuse est faible
(Shah J Clin Oncol 2008).
Une étude de phase II en monothérapie menée chez 12 patients en rechute a montré un taux
de réponse radiologique chez 5 patients (42 %) avec une PFS médiane de 8 semaines et une
EFS de 7 mois chez les patients répondeurs (Batchelor Neurology 2011).
Des études de phase II associant du Rituximab à une chimiothérapie comportant du MTX
à haute dose, rapportent des résultats thérapeutiques à court terme encourageants (Shah J
Clin Oncol 2008, Fritsh Ann Oncol 2011 ; Chamberlain et al, Neurooncology 2010), mais la
contribution spécifique du rituximab à ces résultats reste difficile à déterminer dans l’attente des
résultats d’une phase III en cours (étude HOVON).
5.2.
Patients âgés de plus de 60 ans
5.2.1. Place de la radiothérapie chez les patients de plus de 60 ans
Le risque de neurotoxicité centrale sévère induit par l’association chimio à base de MTXradiothérapie chez les personnes de plus de 60 ans (Abrey et al, J Clin Oncol 1998 ; (Gavrilovic
et al J Clin Oncol 2006) est important, évalué entre 50 et 80 % selon les études. Ce risque a
conduit, en particulier en France, à un consensus pour ne plus proposer de radiothérapie
de consolidation à cette population en première ligne de traitement. Recommandation de
grade B. Niveau de preuve 2.
En rechute, l’efficacité de la radiothérapie est modeste et expose à une toxicité
significative (Hottinger Neurology 2007, N’Guyen JCO 2005). Le consensus national est de
privilégier une chimiothérapie de seconde ligne. Recommandation de grade C. Niveau de
preuve 4
5.2.2. Traitement de première ligne (hors cas particulier cf. chapitre ci-dessous)
En attendant les résultats du protocole « CNS lymphoma » (phase II randomisée) et le
prochain protocole ???, le consensus national actuel est de suivre le bras standard du protocole
18
« CNS lymphoma », MPV-A, adapté du régime du Memorial MSKCC de New-York (Gavrilovic
JCO 2005). Nous proposons de prolonger, chez les patients en RC après la première cure de
cytarabine HD, par 2 cures supplémentaires de cytarabine HD afin d’essayer d’augmenter la
durée de réponse (schéma thérapeutique en annexe 13 .5).
Recommandations CII. Niveau de preuve 4
Le schéma thérapeutique conseillé devient donc :
3 cures de MPV comportant :
MTX :
3,5 g/m²/j
J1 et J15
Vincristine:
1,4 mg/m² /j J1 et J15
Procarbazine :
100 mg/m²/j de J1 à J7
Avec reprise à J28
Puis 3 cures de cytarabine (avec reprise à J21 ou J28 selon tolérance) :
Ara-C :
3g/m²/j
J1 et J2 (association avec un traitement par G-CSF selon
l’habitude des centres)
D’autres protocoles thérapeutiques ont été décrits dans la littérature chez les patients âgés et
peuvent également être discutés en première intention :

Protocole EORTC associant MTX HD – CCNU - Procarbazine (Hoang Xuan et al J Clin
Oncol 2003 ; Illerhaus et al Annal Oncol 2009) éventuellement associé au rituximab (Fritsch
et al Ann Oncol 2011) qui semblerait augmenter le taux de réponse mais sans impact
évident sur la survie globale. Niveau de preuve 4

L’association de Methotrexate (3 g/m²) et temozolomide (100 mg/m²) (Omuro et al J Neuro
Oncol 2007), qui était le bras expérimental du protocole « CNS lymphoma » dont les
résultats sont en attente.
Remarque
L’administration de méthotrexate à cette posologie n’est applicable que sous réserve d’une
fonction rénale conservée (clairance créat MDRD > 60 ml/min). Dans certains cas, une
19
adaptation de la posologie peut être nécessaire. Il n’existe cependant pas de règle établie
d’adaptation de posologie, les données de la littérature étant rares et inhomogènes (Jankhe
Ann Oncol 2005 ; Zhu Neuro Oncol 2009 ; Gerber Cancer chemother Pharmacol 2007).
5.2.3. Traitement de la première rechute (figure 4)
Le traitement de la première rechute dépend de l’âge (60-65 ans vs > 65 ans), des
comorbidités, des traitements antérieurs et de la durée de la première réponse complète.
5.2.4. Patients entre 60 et 65 ans en bon état général, sans comorbidités
Cette population peut bénéficier d’une approche thérapeutique proche de celle des patients de
moins de 60 ans (Cf première rechute < 60 ans). L’intensification est faisable jusqu’à 65 ans en
diminuant la dose de Busulfan (6 injections au total) (Soussain et al J Clin Oncol 2008)
(Annexe 13.7) Recommandation de grade B, niveau de preuve 2. L’irradiation sera évitée
après 60 ans. En cas de refus de l’intensification ou de contre indication à l’intensification, une
surveillance sera proposée à l’issue du traitement de rattrapage.
La chimiothérapie de rattrapage suit les mêmes modalités que pour les patients de moins de 60
ans
5.2.5. Patients de plus de 65 ans ou ne pouvant être candidats à une intensification
Les modalités de la chimiothérapie de rattrapage sont similaires à celles des patients plus
jeunes, en tenant compte de l’état général ; mais la chimiothérapie ne sera suivie ni d’une
irradiation, ni d’une intensification avec autoCSP.
20
Figure 4. Schéma du traitement de deuxième ligne hors protocole des patients > 60 ans
> 60 ans – 2ème ligne
65 ans ou ne pouvant être candidat
Entre 60 et 65 ans en bon EG,
à une intensification
sans comorbidité
RC < 1 an
RC  1 an
Idem ≤ 60 ans mais sans
radiothérapie
Réduction de dose du Busulfan
pour l’intensification
Reprendre
chimio initiale
R+Temozolomide
NP 4 ou DHAP ou
DHAC ou DHAOx
ou ICE +/- R
Cas particuliers : Pour certains patients de plus de 65 ans en excellent état général et sans
comorbidités, une intensification peut être discutée avec un protocole de chimiothérapie
intensive associant Carmustine (400 mg/m2 à J1) et Thiotepa (5 mg/kg x 2/j à J2 et J3) +
Réinjection des CSP à J6. La faisabilité et l’efficacité de cette association sont connues en
traitement de consolidation de première ligne mais pas en consolidation d’un traitement de
rattrapage (Illerhaus G et al J Clin Oncol 2006 ; Illerhaus G et al Haematologica 2008).
5.2.6. Au delà de la première rechute
Différents
traitements
ont
été
publiés
dans
de
petites
séries
non
contrôlées (Recommandation de grade C, NP 4). Se reporter au chapitre « au delà de la
première rechute » des patients de moins de 60 ans.
Une prise en charge symptomatique exclusive peut parfois être discutée.
5.2.7. Cas particuliers des patients très âgés et/ou avec des comorbidités
importantes.
Le méthotrexate peut toutefois être administré avec une posologie adaptée à la clairance
de la créatinine. Certains auteurs proposent de réduire la dose lorsque la clairance est
21
inférieure à 100 ml/mn dans une proportion égale à la différence entre la clairance calculée et
100 ml/min: par exemple, pour une clairance à 60 ml/min, déduire la dose de MTX de 40 %.
(Jankhe et al Ann Oncol 2005, Zhu Neuro Oncol 2009 Gerber Cancer chemother Pharmacol
2007)
Le temozolomide seul ou associé au methotrexate peut également être une option
thérapeutique.
Une prise en charge symptomatique seule est à discuter.
6. Lymphomes intra oculaires isolés
Etat de connaissances
Les lymphomes intraoculaires primitifs isolés (LIOP) sont rares (50 nouveaux cas par an en
France environ). Par définition, les LIOP ne s’accompagnent pas de localisation cérébrale ni
méningée. La médiane de survie des LIOP isolés se situe autour de 58-60 mois (Hormigo A et
al Br J Haematol. 2004 ; Grimm SA et al Ann Oncol. 2007). L’évolution cérébrale représente la
principale cause de décès des LIOP (Grimm SA et al Ann Oncol. 2007). On estime qu’environ
65 à 90 % des LIOP développeront une localisation intracérébrale au cours de leur évolution
(Chan C et al Oncologist 2011). Le traitement des LIOP n’est pas clairement établi et reste
problématique (Chan c et al, Oncologist 2011). La plupart des questions thérapeutiques restent
sans réponse en l’absence d’essai comparatif difficilement réalisable dans cette pathologie rare.
Seules des études rétrospectives hétérogènes, d’interprétation souvent difficile, sont
disponibles.
L’objectif du traitement des LIOP est double : il s’agit de contrôler la maladie
locorégionale pour éviter la cécité et de « prévenir » la diffusion dans le SNC. Les traitements
proposés sont très variables, allant des traitements locaux par radiothérapie oculaire ou
chimiothérapie intra-vitréenne (IVT), à la chimiothérapie systémique et parfois la chimiothérapie
intensive avec support hématopoïétique.
6.1.
Les traitements locaux
6.1.1. La radiothérapie oculaire
La radiothérapie oculaire est le premier traitement à avoir montré une efficacité dans le
contrôle local de la maladie, mais les rechutes cérébrales sont quasi constantes et la médiane
de survie est d’environ 12 à 20 mois (Margolis L et al, Cancer. 1980; Fine HA et al Ann Intern
Med. 1993). Les complications rétiniennes, fréquentes et pouvant être sévères avec des
protocoles de radiothérapie classique (35-45 Gy) (Margolis L et al, Cancer. 1980 Feb
22
15;45(4):688-92), semblent moindres lorsque la dose est diminuée à 30-35 Gy (Berenbom A et
al Eye (Lond). 2007).
6.1.2. La chimiothérapie Intra-vitréenne (IVT)
Les injections intraoculaires répétées de méthotrexate sont efficaces pour le contrôle
local de la maladie au prix d’une toxicité faible (Frenkel S et al Br J Ophthalmol.2008
Mar;92(3):383-8), mais ne préviennent pas non plus la dissémination cérébrale. Elles peuvent
être difficiles à réaliser lorsque l’atteinte est bilatérale, obligeant à 2 injections IVT par semaine,
les 2 yeux ne pouvant pas être traités le même jour. Les injections d’Ac antiCD20 sont faisables
mais leur efficacité reste à évaluer (Kim H et al Exp Eye Res. 2006).
6.2.
La chimiothérapie systémique
Des résultats de petites séries de patients traités par chimiothérapies systémiques ont
été publiés. En monothérapie, l’aracytine HD, l’ifosfamide ou sa pro-drogue disponible par voie
orale, le trophosphamide, le temozolomide, voire le lenalidomide, ont été associés à des taux
de réponses objectives de 80 à 100% (Strauchen et al, Cancer 1989 ; Janhke, J et al
Neurooncol 2009 ; Choquet S et al, ASH 2011 ; Rubenstein J et al, J Clin Oncol 2011).
6.2.1. Traitement de type « LPSNC »
L’étude rétrospective de l’IPCG de Grimm (Grimm et al, Ann Oncol 2007) portant sur 83
patients n’a pas montré de différence en terme de survie et de progression tumorale entre les
patients recevant un traitement local et ceux recevant une chimiothérapie par voie systémique.
Il s’agissait d’une étude rétrospective multicentrique, et hétérogène quant aux traitements reçus.
Plus récemment, Taoka et al (Br J Haematol 2012) a montré des résultats encourageants sur
une petite série de 5 patients traités par un traitement local oculaire suivi d’une chimiothérapie
systémique de type R-MPV (5 cures), puis d’une irradiation encéphalique de clôture. Les 5
patients sont vivants sans maladie à 8; 18; 22; 25 et 33 mois. En revanche, dans l’étude de
Stefanovic (Stefanovic A et al, Br J haematol 2010), 6 patients sur 6 ont rechuté après un
traitement comportant une irradiation de l’œil suivie de 6 cures de chimiothérapie systémique de
type MPV.
6.2.2. Chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique
Cette approche thérapeutique a montré des résultats encourageants sur une série de
patients présentant des LIOP réfractaires à des polychimiothérapies systémiques puisque 7
patients sur 11 étaient vivants en rémission complète, avec une médiane de survie de 49 mois
23
après l’intensification (18-70 m), sans rechute cérébrale ultérieure (Soussain et al, J Clin Oncol
2008).
Options thérapeutiques pour les LIO isolés
En conclusion, l’étude de littérature fait apparaître une grande hétérogénéité de la prise en
charge des lymphomes intraoculaires et l’absence de véritable étude prospective. Les
principales questions thérapeutiques restent non résolues. Lorsque la localisation intraoculaire
est isolée au moment du diagnostic, nous observons que les traitements locaux permettent un
bon contrôle de la maladie intraoculaire mais n’évitent pas la dissémination secondaire
intracérébrale. Tout au plus la retardent ils pour certains (Hormingo et al, Br J Haematol 2004 ;
Berenbom et al Eye 2007). Ce paradoxe laisse suspecter la présence d’une maladie
infraclinique cérébrale et encourage à privilégier une chimiothérapie systémique dont les
modalités optimales restent à définir. La place des traitements locaux (chimiothérapie
intravitréenne ou radiothérapie oculaire) reste également à préciser. Le traitement local garde
tout son intérêt pour restaurer le pronostic fonctionnel dans les cas où une chimiothérapie
systémique est contre indiquée, en particulier chez les sujets les plus âgés et/ou présentant des
co-morbidités sévères.
Recommandations

Patient de 60 ans ou moins (figure 5)
Un traitement de type LCP sera proposé selon le schéma de traitement de première ligne
des formes intracérébrales < 60 ans.
La question de la radiothérapie oculaire de consolidation reste ouverte. Elle ne prévient pas la
rechute cérébrale et compromet la possibilité d’une irradiation oculaire et d’une irradiation
encéphalique in toto en cas de rechute.
En cas d’échec du traitement initial (réfractaire primaire ou rechute), un rattrapage
identique à celui des LCP des < 60 ans sera proposé suivi d’une intensification + autoCSP.

Patients de plus de 60 ans
Chez les patients en bon état général et ayant une fonction rénale conservée (DFG par MDRD
> 60 ml/min), un traitement par chimiothérapie IV comportant du MTX à 3g/m² sera proposé
selon le schéma de traitement des LCP des sujets âgés.
24


En cas d’échec du traitement initial
De 60 à 65 ans, en bon EG sans comorbidités importantes : un rattrapage avec
chimiothérapie intensive (TT-Bu-CPM) + AutoCSP pourra être proposé selon le schéma des
rechutes des formes intracérébrales des moins de 60 ans

Au-delà de 65 ans, ou chez les patients ne pouvant entreprendre une intensification :
3 options :
o Chimiothérapie intraoculaire (voir protocole de traitement et de surveillance en
annexe)
o Radiothérapie oculaire
o Chimiothérapie systémique adaptée : Le Temozolomide per os pourra être proposé
(Choquet et al, ASH 2011). Des études de phase II seront proposées si possible.
Autres possibilités ? ifosfamide ?
25

Figure 5. Arbre décisionnel pour les LIO isolés. Recommandation de grade B voire C.NP
2 ou 4
Un traitement homogène selon ce schéma avec enregistrement de tous les cas de LIOP sur le
registre national permettra de valider cette attitude thérapeutique et de la modifier en fonction
des résultats observés.
7. Localisations intra oculaires associées
Etat de connaissances
Lorsqu’une localisation intraoculaire est associée à un lymphome cérébral primitif (LCP), la
localisation intraoculaire n’a pas été identifiée comme un facteur pronostique indépendant et le
pronostic reste directement lié à celui du LCP (Grimm et al Neurology 2008). L’intérêt d’un
traitement local oculaire complémentaire, chimiothérapie intraoculaire ou radiothérapie oculaire,
reste débattu. Le traitement des LCP n’étant pas encore optimal, la principale cause de décès
dans cette population est liée à la progression cérébrale tumorale. Deux études rétrospectives
hétérogènes, portant respectivement sur 22 et 221 patients,
concluent à des résultats
contradictoires quant à l’intérêt d’un traitement local oculaire en complément du traitement
systémique (Ferreri et al annal Oncol 2002 ; Grimm et al Neurology 2008).
Recommandation
26

Dans l’état actuel des connaissances, on ne proposera pas de traitement local
complémentaire systématique en cas de RC après un traitement de type LCP.

En cas de maladie résiduelle intraoculaire post-thérapeutique chez un patient par
ailleurs en RC de sa localisation intracérébrale, on proposera une chimiothérapie
intraoculaire complémentaire.

Les rechutes intraoculaires isolées sont à traiter comme les rechutes des LIOP
8. Traitement intrathécal prophylactique
Etat de connaissances
L’intérêt d’une chimiothérapie intrathécale prophylactique, c’est à dire en l’absence d’infiltration
méningée lymphomateuse, est controversé. Les études cliniques toutes rétrospectives sont
contradictoires. Certaines tendent à montrer que l’adjonction d’une chimiothérapie intrathécale à
la chimiothérapie systémique comportant du MTX à forte dose, n’améliore ni la survie, ni la
survie sans progression et expose potentiellement à un risque neurotoxique (Ferreri et al,
Neurology 2002 ; Khan et al, J NeuroOncol 2002 ; Sierra del Rio et al NeuroOncol 2012). Une
étude allemande (Pels et al, J NeuroOncol 2009) au cours de laquelle les injections de
chimiothérapie dans un réservoir d’Ommaya avaient été abandonnées, a dû être interrompue
précocement en raison de résultats thérapeutiques jugés inférieurs à ceux obtenus avec la
même chimiothérapie systémique complétée d’une chimiothérapie intraventriculaire. Cependant
dans cette étude, le MTX était administré en continu sur 24 heures, ce qui diminue
probablement son passage méningé (Hiraga J et al Neurosurg 1999). Le passage méningé du
MTX à haute dose est corrélé à sa vitesse de perfusion
La difficulté d’établir ou d’éliminer formellement le diagnostic d’envahissement méningé
(Cf chapitre suivant) rend caduque ces études qui ont pu inclure des patients ayant en fait une
infiltration méningée au moment du diagnostic.
Recommandations
En l’absence de certitude sur le bénéfice apporté par la chimiothérapie intrathécale
prophylactique, celle-ci n’est pas recommandée dès lors que du MTX à forte dose >3
g/m² est administrée par voie intraveineuse en moins de 4 heures (revue dans Muldoon et
al J Clin Oncol 2007)
27
9. Méningites lymphomateuses (ML)
Etat de connaissances
Le diagnostic d’une dissémination méningée du LPSNC est difficile et sa fréquence est très
probablement sous estimée. Dans de nombreux cas, la ponction lombaire (PL) n’est pas
faisable au moment du diagnostic en raison d’un syndrome de masse lié à la tumeur cérébrale.
De plus, le diagnostic cytologique est difficile, en particulier quand la pléïocytose est modérée,
ce qui est fréquemment le cas.
Points utiles
o L’IRM médullaire montre rarement des prises de contraste méningées nodulaires telles que
celles observées dans les méningites carcinomateues ou gliomateuses.
o Deux facteurs sont essentiels pour améliorer la rentabilité de l’examen du LCR : la quantité
du prélèvement et le délai entre la PL et l’examen du LCR (Cf annexe 13.2)
o Un immunophénotypage
peut être utile pour corroborer le diagnostic. La valeur de la
recherche de clonalité et du taux d’IL10 dans le LCR n’est pas encore clairement établie.
o Il ne faut pas hésiter à répéter les PL en cas de doute diagnostique.
o Il existe de rares cas de lymphomes méningés primitifs isolés. Il est important de bien
éliminer toute atteinte ostéomédullaire et testiculaire dans les formes méningées
apparemment isolées.
o Une chimiothérapie intraveineuse utilisant du MTX HD (>3g/m2) et cytarabine HD permet en
théorie d’atteindre des concentrations cytotoxiques dans le LCR (revue dans Muldoon et al,
J Clin Oncol 2007).
o La diffusion des chimiothérapies administrées par voie intrathécale dans l’ensemble des
espaces sous arachnoidiens peut être parfois entravée dans certaines méningites
lymhomateuses particulièrement florides par une perturbation de la circulation du LCR
(Muldoon et al, J Clin Oncol 2007).
o L’utilisation d’un réservoir intraventriculaire de type Ommaya permet une meilleure diffusion
des agents cytotoxiques dans le LCR et évite des PL itératives. En revanche elle est une
source potentielle d’infection non négligeable. (19 % dans une étude allemande, Pels et al, J
Neurooncol 2009).
Recommandations
Plusieurs options thérapeutiques sont possibles :
28

Soit adjonction à la chimiothérapie générale à base de MTX +/- AraC (par exemple
protocole MPVA ou C5R ou PRECIS) d’injections intrathécales :
o de MTX et de cytarabine (deux injections par semaine jusqu’à négativation
du LCR puis espacement des IT)
o de cytarabine liposomale (Depocyte R) toutes les 2 semaines (Annexe 13.8)
en veillant à éviter les administrations concomitantes de MTX HD et/ou de
cytarabine HD intraveineuses qui augmenteraient le risque d’arachnoidite
(Gallego Perez-Larraya J Neurooncol 2011, Ostermann J neurooncol 2011)
o Les injections intrathécales de Rituximab peuvent être efficaces sur les
méningites lymphomateuses résistantes aux agents conventionnels suscités (indication hors AMM) (Rubenstein et al J Clin Oncol 2007)

Soit pas d’injection intrathécale systématique sauf en cas de persistance de la
méningite lymphomateuse après une chimiothérapie systémique comportant du MTX
et de l’Ara-C HD.

Les injections intrathécales de Rituximab peuvent être efficaces sur les méningites
lymphomateuses résistantes aux agents conventionnels sus-cités (indication hors
AMM) (Rubenstein et al J Clin Oncol 2007)
10.
Bas grades histologiques
Les atteintes cérébro-méningées des LNH de bas grades et des LLC ne rentrent pas dans la
définition des LCP primitifs, mais seront tout de même traités dans ce chapitre compte tenu de
leur rareté et des particularités du traitement du secteur cérébroméningé. L’incidence des LNH
de bas grade est inconnue mais certainement plus faible que les LNH diffus à grandes cellules
B.
L’étude de la littérature fait apparaître une grande variabilité des traitements entrepris pour les
LNH de bas grades cérébraux, allant de la chimiothérapie systémique avec du MTX et de l’AraC haute dose à l’irradiation simple ou aux injections intrathécales isolées. Aucune série
prospective n’est rapportée et les seules données disponibles proviennent de cas rapportés.
Une étude rétrospective internationale (Jahnke et al, Ann Neurol 2006) portant sur 40
patients a montré quelques particularités de ces lymphomes. La répartition des diagnostiques
29
histologiques était la suivante : 32 patients (80 %) avaient un LNH B et 8 avaient un LNH T. Les
LNH B étaient dans la majorité des cas (20/32) des lymphomes lymphocytiques sans autre
précision. Dans les autres cas, il s’agissait de lymphome lymphoplasmocytique (11 cas) ou de
LNH folliculaire (1 cas). La présentation radiologique se caractérisait par la présence plus
fréquente de lésions hyperintenses en T2, d’une prise de contraste modérée voire absente, et
de l’absence de localisation périventriculaire. L’hétérogénéité des traitements entrepris ne
permet pas de définir une attitude thérapeutique optimale. Il semble que le pronostic de ces
lymphomes soit meilleur que les LCP de haut grade, sans que cette observation ait pu être
confirmée par d’autres études. Il semble que le LNH folliculaire soit l’histologie la plus rare se
présentant avec une atteinte cérébrale au cours de l’évolution. Il est important de ne pas
méconnaître une transformation en LNH de haut grade au niveau cérébral.
10.1. Les lymphomes lymphoplasmocytaires neuro-méningés (Syndrome
de Bing-Neel)
Etat des connaissances
10.1.1. Introduction
Le syndrome de Bing-Neel est une maladie rare dont la gravité n’est pas proportionnelle
à l’atteinte systémique. Dans les formes parenchymateuses, l’analyse histologique montre un
infiltrat du parenchyme cérébral, dans les espaces de Virchow, par des petits lymphocytes
immatures associés à des cellules plasmocytiques (Vula et al Eur Neurol 1972 ; Imai et al
Neurol Med Chir 1995). Leur phénotype est superposable au phénotype habituel de la maladie
de Waldenström (CD5-, CD23-, CD20+, CD19+, CD22+, CD79b+ CD38+ et IgM kappa ou
lambda). Une démyélinisation avec une perte axonale est parfois décrite (Imai et al Neurol Med
Chir 1995). Dans les formes méningées, l’analyse du LCR retrouve une pléiocytose de l’ordre
de 100-500 cellules/mm3, une hyperprotéinorachie de l’ordre de 0,4-20g/L avec une
glycorachie normale ou diminuée (revue dans Malkani et al J Neurooncol 2010).
L’électrophorèse du LCR met en évidence un pic monoclonal IgM de sécrétion possiblement
intrathécale (Zetterberg, J Neurooncol 2011). Les données cytogénétiques et moléculaires du
LCR sont superposables aux données médullaires et sanguines.
10.1.2. Traitements
10.1.2.1. La chimiothérapie systémique et intrathécale
30

La corticothérapie seule ou en association avec le chlorambucil, la combinaison d’endoxan,
de vincristine et de prednisone, et le temozolomide en monothérapie ne semblent pas
efficaces mais le nombre de cas rapportés est faible.

Des cas anecdotiques de RC ont été rapportées avec du MTX seul (Bhatti et al Neurology
2005), du 2-CDA (Richards J Clin Oncol 1995), avec l’association BCNU-vincristinecyclophosphamide-melphalan-prednisone (Neau et al, Rev neurol 1991) et avec
l’association de fludarabine et de rituximab (Malkani et al J Neurooncol 2010)

Un cas de RC après fludarabine a été décrit par (Kim, J Korean Med Sci 2007) mais une
irradiation avait été faite au préalable.

Il n’y a pas de donnée concernant l’utilisation de la cytarabine liposomale ou du rituximab
intrathécal.
10.1.2.2. La radiothérapie
La radiothérapie focale (30-40Gy) en zone envahie permet d’améliorer les symptômes (Shimizu
Acta Haematologica 1993, Grewal et al, Clin Lymphoma yeloma 2009). La place de la
radiothérapie encéphalique in toto n’est pas évaluable à partir des données de la littérature.
10.1.2.3. Autres
Les données concernant l’immunothérapie sont insuffisantes.
10.1.3. Pronostic
Dans son ensemble, le pronostic est sombre. Quelques cas de survie prolongée à 2-3 ans du
diagnostic initial ont été rapportés.
Recommandations
En première ligne
o combinaison de fludarabine et rituximab (Fludarabine IV ou po 25mg/m2 J1 à 5, J1=28 et
rituximab 375mg/m2, J1=28).
o alternative : cladribine (0.09 mg/kg/jour pendant 7 jours, J1=J28) en combinaison au
cyclophosphamide et et au prednisone.
o En cas d’atteinte leptoméningée : MTX intrathécal
En cas d’échec
31
Traitement selon les LCP de haut grade et penser à une nouvelle biopsie en cas de doute sur
une transformation histologique.
10.2. La leucémie lymphoïde chronique et les lymphomes lymphocytiques
Etat des connaissances
10.2.1. Introduction
Quatre-vingts cas ont été décrits dans la littérature et répertoriés par Moazzam et al
(Moazzam et al J Neurooncol 2012). L’incidence est estimée à 0,2 à 2% selon les séries pré
mortem (Hanse J neurol 2008) mais l’incidence réelle est inconnue. L’envahissement du SNC
varie de 8-71% dans les séries autopsiques (Barcos et al, Cancer 1987) suggérant la fréquence
des atteintes infracliniques.
La présentation est en général aspécifique avec l’installation insidieuse d’une altération
de l’état général ou d’une asthénie. Parfois, elle se révèle par une complication (ischémies
cérébrales, hydrocéphalie), voire par une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (Elliot
et al Br J Haematol 1999). Une attention toute particulière doit être portée aux diagnostics
différentiels, surtout aux encéphalites virales (VZV, CMV principalement), bactériennes
(neuroborreliose) et toxiques.
Les atteintes parenchymateuses sont moins fréquentes et moins bien caractérisées que les
atteintes leptoméningées.
Dans les formes leptoméningées, l’IRM met en évidence des rehaussements discrets des
méninges, aspécifiques, sans anomalie de diffusion ou de FLAIR.
L’analyse du LCR montre une pléiocytose T majoritaire accompagnant l’infiltrat de cellules de
type LLC (cellules CD19 +, CD20+, CD5+, CD 23+, monotypiques pour une chaine légère). Une
hyper-protéinorachie avec une normoglycorachie est généralement associée. Dans 60% des
cas, la morphologie est normale (Moazzam et al, J neurooncol 2012). La recherche des
réarrangements IgH dans le LCR peut aider au diagnostic s‘ils sont identiques aux
réarrangements des IgH des lymphocytes sanguins (Garicochea et al, Mod Pathol 1997).
10.2.2. Traitements
10.2.2.1. Principes du traitement
Le traitement intrathécal par MTX, cytarabine et dexaméthasone permet l’obtention de réponse
rapide mais de courte durée. Des cas cliniques de réponses prolongées ont été rapportés avec
32
des IT de Cladribine et de Thiotepa, (Hoffman et al ; Hagberh et al Eur J Haematol. 1997), à
considérer avec réserve puisque le thiotépa ne peut pas se transformer en son métabolite actif
le tepa dans le LCR (Muldoon J Clin Oncol 2007)
10.2.2.2. La chimiothérapie systémique
Des cas de RC ont été rapportés avec de la Fludarabine en monothérapie (Elliott et al Br J
Haematol 1999 ; Paolini et al Lancet 1995).
10.2.2.3. Radiothérapie
La radiothérapie encéphalique n’est pas suffisante pour stériliser le LCR.
10.2.2.4. Autres

L’immunothérapie : Une RC a été rapportée avec du rituximab en combinaison aux IT de
MTX (Watanabe et al Int J Clin Oncol. 2005).

L’allogreffe : absence de données.
Recommandations

En première ligne thérapeutique

En l’absence de résistance à la fludarabine ??????:
o Traitement à base de Fludarabine en association au Rituximab (Fludarabine
25mg/m2 J1 à 5, J1=28 et rituximab 375mg/m2, J1=28) et à des injections
intrathécales de MTX, de cytarabine et de dexamethasone jusqu’à stérilisation du
LCR.

En rechute, ou après échec de la fludarabine
o R-DHAP en première intention (utilisé dans les LCP et dans la LLC même s’il n’y
pas de données spécifiques dans les atteintes du SNC lié à la LLC dans la
littérature).
o Les IT de cladribine ou de rituximab peuvent être proposées.
10.3. Lymphomes de la zone marginale de la dure-mère
Etat des connaissances
10.3.1. Introduction
Les lymphomes de la zone marginale (MZL) ou lymphome de MALT de la dure-mère
constituent la seule entité de bas grade prise en compte par la classification OMS 2007 des
33
tumeurs du système nerveux central. Une quarantaine de cas ont été décris dans la littérature.
Il s’agit d’une entité extrêmement rare constituant approximativement 2 à 5% des LCP (Jahnke
et al Ann Neurol 2006). Le MZL de la dure-mère constitue une entité bien définie. Sa
particularité réside dans sa présentation clinique (atteinte dure-mérienne isolée) d’évolution
lente. Son pronostic semble meilleur que celui des lymphomes cérébraux primitifs de haut
grade, même si la médiane de survie n’est pas connue. Plus rarement, il existe des localisations
intra-cérébrales de MZL.
Cytologiquement, les MZL de la dure mère ne présentent aucune différence avec les LNH de la
zone marginale habituels et comprennent des petits lymphocytes avec des différenciations
plasmacytoïdes et des cellules de type centrocytique. Les cellules expriment le CD20 et CD79a
mais ni le CD5, CD10 et CD23 ce qui permet de les distinguer des SLL/CLL.
La symptomatologie clinique est aspécifique (hypertension intra-crânienne, déficit neurologique
focale, troubles cognitifs, épilepsie…). L’évolution naturelle est lente et l’examen neurologique
reste longtemps normal. En IRM, la tumeur se présente en général comme une lésion
expansive unique, bien limitée, se développant aux dépens de la dure-mère et se rehaussant
de manière intense et homogène après injection de gadolinium. Les principaux diagnostics
différentiels sont le méningiome.en 1er lieu et les métastases durales. Au scanner, la lésion est
spontanément hyperdense.
Occasionnellement, le MZL peut se présenter sous forme d’une atteinte dure-mérienne
bilatérale ou multifocale.
10.3.2. Traitement
Dans la majorité des cas, l’évolution est favorable après un traitement local, à l’exception des
formes associées à de multiples nodules duraux (George et al, Bull Cancer 2005).
10.3.2.1. Chimiothérapie systémique et intrathécale
Différentes
publications
rapportent
des
cas
de
rémissions
prolongées
après
chimiothérapie à base de MTX HD, en association ou non avec de la radiothérapie. (Tu 2005,
Iwamoto 2006, Bayraktar 2010). La chimiothérapie intra-thécale n’a pas de place dans les
atteintes dure-mériennes pures.
10.3.2.2. Radiothérapie
34
La radiothérapie , qu’elle soit focale ou sur l’encéphale en totalité, permet l’obtention de
réponses durables (Puri et al Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008, Iwamoto 2006). Les doses de
radiothérapie publiées varient de 12 à 30 Gy. La radiothérapie focale est le plus souvent
réalisable puisque la plupart des MZL n’ont pas une propension à se propager de proche en
proche dans le névraxe. Cependant, dans certaines formes plus rares, le MALT s’étend de
proche en proche sur l’ensemble de la dure-mère, réalisant un aspect de pachyméningite, et
dissémine dans les espaces sous-arachnoïdiens rendant la radiothérapie difficile à réaliser.
10.3.2.3. Autres
La chirurgie est une option potentiellement curatrice mais souvent difficile à réaliser.
Recommandations
Plusieurs options thérapeutiques sont possibles :

Exérèse lorsqu’elle est chirurgicalement possible sans être délabrante

Puis radiothérapie focale (30 Gy) ou chimiothérapie systémique en fonction du
volume à irradier et du terrain

En cas de dissémination leptoméningée : chimiothérapie systémique initiale +/associée à une chimiothérapie intrathécale
Dans tous les cas de LNH de bas grade histologique, le bilan diagnostique et d’extension
recommandé comportera :
a. Biopsie cérébrale (pour éliminer une transformation en haut grade) en cas de lésion
intraparenchymateuse
b. Recherche d’un clone circulant sanguin et médullaire (immunophénotypage et
biologie moléculaire systématique)
c. PL avec immunophénotypage et biologie moléculaire (réarrangement des IgH)
d. + bilan habituel des LNH cérébraux
11.
Suivis neuropsychologiques
Un suivi neuropsychologique avec tests cognitifs est important pour dépister les atteintes
cognitives liées à la tumeur ou à la neurotoxicité des traitements, notamment à long terme.
35
Il est recommandé d’effectuer les tests au diagnostic, en fin de traitement en cas de
rémission complète, puis une fois par an.
Il est important que les tests soient simples et assez rapides chez ces patients souvent très
fatigués
A titre indicatif, la batterie proposée comprend :
• MMSE
• Echelle de Mattis
Trail Making Test (partie A et B)
• Test mnésique de Grober et Buschke
• NADL (auto évaluation)
••
Elle est complétée par une hétéroévaluation faite par un accompagnant ou la personne de
confiance :
• NPI (Inventaire Neuro-psychiatrique)
• Echelle d’apathie de Marin
• NADL (échelle des activités de la vie quotidienne)
12.
Surveillance post thérapeutique – critères
de réponse
12.1. Bilan de surveillance au cours des 2 années post-fin de traitement

Examen clinique et neurologique tous les 3 mois

IRM : selon les recommandations de l’IPCG (Abrey et al J Clin Oncol 2005) tous les 3 mois

Evaluation neurocognitive : en cas de rémission complète, une fois par an.

Examen ophtalmologique tous les 6 mois en cas d’atteinte initiale. En l’absence d’atteinte
ophtalmologique initiale, examen ophtalmologique une fois par an
12.2. Bilan de surveillance à long terme

Examen clinique et neurologique tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans
pendant 5 ans.

IRM : tous les 6 mois pendant 3 ans puis une IRM tous les ans pendant 5 ans.

Evaluation neurocognitive : en cas de rémission complète tous les ans pendant 10 ans
36

Examen ophtalmologique tous les 6 mois pendant 3 ans puis une fois par an en cas
d’atteinte initiale. En l’absence d’atteinte ophtalmologique initiale, une fois an, pour une
durée totale de suivi d’au moins 10 ans.
Les critères de réponse sont ceux de l’IPCG (Abrey JCO 2005) (en annexe 13.3).
13. Soins de support et lymphomes primitifs oculocérébraux
Ce chapitre est réalisé dans le cadre d’un partenariat avec l’AFSOS (Association Francophone
des Soins Oncologiques de Support)
37
13.1. Phase initiale
13.1.1 Découverte radiologique d’une lésion évocatrice
Les stéroïdes sont fréquemment introduits, en neurooncologie, dès la découverte d’une
lésion intra crânienne symptomatique (hors cas particulier).
Dans le cas des lymphomes, ils peuvent permettre d’obtenir un importante réponse
clinique et radiologique dans environ 50 % des cas (tumeur fantôme). Il est à noter que cette
régression sous stéroïdes n’est pas pathognomonique d’une origine lymphomateuse. Des
pathologies inflammatoires du système nerveux central ou d’autres tumeurs cérébrales peuvent
également être cortico-sensibles.
Recommandation
Pas de corticoïdes (sauf cas particuliers) dans les 10 jours précédant la biopsie
cérébrale
Une fois le diagnostic évoqué sur le plan radiologique, il est recommandé, dans la
mesure du possible (et notamment en l’absence d’hypertension intra-crânienne menaçante),
d’éviter d’introduire un traitement par stéroïdes car ces derniers peuvent modifier (chez les
patients répondeurs) la présentation cyto-histo-pathologique et ainsi empêcher ou retarder le
diagnostic. Il est ainsi habituellement recommandé, sauf absence d’alternative, d’éviter cette
classe médicamenteuse dans les 10 jours précédant la biopsie cérébrale ou les examens
cytologiques du liquide cérébrospinal (LCS) et/ou du vitré. Il faudra, dans ce cas, privilégier les
traitements antioedémateux osmotiques comme le mannitol.
Cependant, la prise de corticoïdes ne contre-indique pas la réalisation de la biopsie cérébrale.
Le diagnostic de LNH reste possible s’il persiste une image radiologique (Porter et al Ann
Neurol. 2008)
13.1.2 Retour de biopsie
Le traitement stéroïdien sera en revanche débuté dès le retour de la biopsie si le patient
est symptomatique.
Recommandation
Introduction des stéroïdes au retour de biopsie si malade symptomatique
38
A l’inverse, après les examens cytologiques (LCR, vitré), il est recommandé, sauf cas
particulier d’un tableau clinique inquiétant, de retarder l’introduction des corticoïdes jusqu’à
réception des résultats pour permettre une seconde biopsie en cas de prélèvements non
contributifs (cf supra).
Les recommandations générales concernant la prise en charge de l’hypertension
intracrânienne et/ou des déficits est accessible sur le référentiel dédié (HIC) de l’AFSOS.
Référentiel AFSOS « Hypertension intra crânienne »
http://www.afsos.org/IMG/pdf/HIC_AFSOS_V2.pdf
Les recommandations AFSOS concernant la prise en charge d’un éventuel syndrome
confusionnel associé (signes neuropsychiatriques dans près de 40% des cas) sont également
consultables en ligne.
Référentiel AFSOS « Confusion »
http://www.afsos.org/IMG/pdf/confusion_mentale_en_cancrologie.pdf
Il en est de même pour l’épilepsie qui, même si sa fréquence est rare, relève d’une prise
en charge adaptée. Un traitement anti-épileptique ne sera introduit qu’en cas de crise et non en
prévention chez un patient n’ayant jamais présenté de crise.
Référentiel AFSOS « Epilepsie et cancer »
www.afsos.org/IMG/ppt/Epilepsie_AFSOS.ppt
Enfin, le retentissement social de toutes les maladies cancéreuses, a fortiori localisée au
niveau cérébral, est d’emblée majeur. Nous nous permettons de renvoyer une fois de plus le
lecteur aux recommandations AFSOS dédiées.
Référentiel AFSOS « Prise en charge sociale»
www.afsos.org/IMG/pdf/PEC_sociale_AFSOS.pdf
13.2. Phase de traitement
En cas de réponse partielle ou complète, clinique et radiologique, après initiation du
traitement oncologique, il est recommandé de diminuer aussi rapidement que possible la
39
posologie des corticoïdes en vue d’un arrêt, et ce afin de limiter au maximum les effets
secondaires associés dont l’immuno-depression. Le référentiel AFSOS « Hypertension intra
crânienne » ci-dessus référencé précise les effets secondaires des stéroïdes ainsi que les
modalités recommandées d’arrêt.
Un certain nombre de complications peuvent survenir avec les traitements proposés.
Pour la prise en charge des complications générales, nous renvoyons aux référentiels AFSOS.
Chez les sujets jeunes en âge de procréer et demandeurs, il est recommandé de tenter
de préserver au mieux la fertilité et ainsi, dans la mesure du possible (ce qui n’est pas toujours
le cas), d’envoyer les patients en consultation spécialisée.
Les complications hématologiques de la chimiothérapie sont fréquentes et concernent
les trois lignées. Les recommandations disponibles sont référencées sur le tableau ci dessous.
Référentiel AFSOS « Complications hématologiques de la chimiothérapie»
Aplasie fébrile
www.afsos.org/IMG/pdf/Urgences.pdf
Thrombopénie et support transfusionnel
http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2010-.html
Anémie
afsos.org/IMG/pdf/anemie.pdf
Les complications orales à type de mucites sont associées à l’utilisation de méthotrexate
ou d’aracytine. Leur survenue est fréquente et leur intensité souvent sévère. Une conduite à
tenir, tant diagnostique que thérapeutique est accessible.
Référentiel AFSOS « Mucites»
www.afsos.org/IMG/pdf/Mucites_et_candidoses-2.pdf
Il existe en fin un certain nombre de complications générales de fréquence variable et cidessous énumérées.
Référentiels AFSOS « Complications générales»
Nausées et vomissements induits
www.afsos.org/-Recommandations-de-BPC-.html
Thrombose et cancer
40
http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html
Dépression
www.afsos.org/IMG/ppt/Depression_AFSOS.ppt
Fatigue
www.afsos.org/IMG/pdf/fatigue_et_cancer.pdf
Troubles de la sexualité et de la fertilité
www.afsos.org/IMG/pdf/Cancer_vie_et_sante_sexuelle.pdf
Activité physique adaptée
www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html
13.3. Phase d’arrêt des thérapeutiques actives
Plus d’une fois sur deux, les patients pris en charge pour un lymphome primitif du système
nerveux évolueront malgré plusieurs lignes de chimiothérapies/thérapies ciblées et la
radiothérapie.
Une prise en charge exclusivement symptomatique sera alors proposée.
Référentiel AFSOS « Arrêt des traitements spécifiques»
http://www.afsos.org/-Referentiels-en-SOS-2011-.html
41
14. Annexes
1. Imagerie
2. Prélèvement de LCR
3. Critères de réponses
4. Protocole d’administration du méthotrexate et gestion des surdosages
5. Schémas des chimiothérapies conventionnelles (+ chimiothérapie intrathécale
et Ritux IT) MTX –Temo ; MPV-A ; MPC MTX + Procarbazine + CCNU, chimio
IT)
6. Chimiothérapie de deuxième ligne
7. Chimiothérapie intensive (TT – Bu – Cy) avec support hématopoïétique
8. Chimiothérapies intrathécales
9. Modalités de la radiothérapie encéphalique et oculaire
10.
Listes des centres effectuant les dosages de cytokines intraoculaires
11.
Chimiothérapie intra-vitréenne et modalités du suivi
42
14.1. Imagerie
Fiche d’examen
Identification patient
Code étude
Ou
Nom du médecin radiologue
Nom
Prénom
DDN
Référence machine
Date de l’examen
Notes
1. Il est important d’avoir deux évaluations orthogonales pondérées T2; l’acquisition T2 Flair
cube avec reconstruction triplanaire constitue une alternative à deux acquisitions
successives. A défaut, l’une au moins des deux acquisitions doit être réalisée en coupes
jointives afin d’autoriser une volumétrie semi-automatique fiable, particulièrement utile
dans les lésions multifocales ou fortement remaniées.
2. Le tenseur de diffusion s’entend ici hors bilan fonctionnel pré-opératoire. Une acquisition
en six directions suffit afin d’obtenir une cartographie d’anisotropie fractionnelle (FA) utile
dans le bilan d’extension lésionnelle.
3. Le T2* et le SWI s’entendent de façon alternative. La SWI est utile dans le bilan de la
toxicité thérapeutique
4. Il est souhaitable d’utiliser une séquence avec au moins 60 phases et au moins 6cc/ sec
de débit d’injection. L’extraction du K2 peut-être faite secondairement.
5. Le T1 écho de spin est la séquence appropriée pour coter le rehaussement de signal
d’une lésion tumorale. Elle est disponible en acquisition volumique sur certains
équipements.
6. La spectroscopie monovoxel (deux temps d’écho successifs) est robuste et fiable dans le
suivi longitudinal, et donc préférable à la srm multivoxel dans cette optique. Cette
dernière peut être utilisée dans le bilan d’extension initial comme dans les remaniements
post-thérapeutiques. Un suréchantillonage par srm monovoxel est alors recommandé.
Normalisation du compte rendu d'imagerie RMN
43
Les items suivants doivent être listés :

topographie lésionnelle

Caractère intra ou extra axial

Caractère circonscrit ou non

Volumétrie sur T2 flair ET T1 Gd

Mesures RANO / RECIST

Homogénéité de signal T2 flair ET T1 post Gd

signal en diffusion et valeur de l'ADC (augmentée, diminuée ou inchangée)

Caractère nécrotique ou hémorragique ou calcifié

Extension maximale des anomalies de signal si non incluse dans la volumétrie

Rehaussement de signal T1 post Gd

Description de l'effet de masse et d'un éventuel engagement
Analyse dynamique
1. volumétrie : comparaison avec l'examen antérieur, immédiat ou plus lointain (>3 mois) si bas
grade
2. spectroscopie et perfusion : examen tous les 2 mois en début de traitement (chimiothérapie),
puis espacement des contrôles, une fois obtenues les pentes évolutives (à compter de M4).
3. Augmentation du diamètre apparent ou pourcentage d'augmentation en volume sur n mois.
Pourcentage de variation du CNI, de la résonance de lactate ou de lipides libres rapportés
au délai inter mesure.
Principes généraux.
Les examens d’un même patient doivent être réalisés sur la même machine avec des
paramètres constants d’un examen à l’autre. Proscrire l’alternace 1.5T/3T d’un examen à
l’autre. De même, la lecture des images, notamment T2-Flair et T1 post-gado doit être faite sur
une même station de travail avec un fenêtrage numérique constant. Enfin, il est recommandé
d’effectuer le post-traitement des données à l’aide d’un seul et même logiciel.
44
14.2. Prélèvements de LCR
Recommandation pour optimiser l’analyse du LCR

Prélever sur tubes sec sans anticoagulant ni sérum de veau foetal

Au moins :
o 2 ml pour l’analyse en cytométrie de flux
o 3-5 ml pour l’analyse cytologique
o 0,5 ml pour l’analyse en biologie moléculaire

Acheminer immédiatement le prélèvement au laboratoire pour qu’il soit traité dans
l’heure qui suit le prélèvement (maximum 2 heures)

Info :

Quantité totale de LCR chez un adulte = 140 ml +/- 30 ml
 25 % du LCR se renouvelle chaque heure
45
14.3. Critères de réponse
*: en cas d’atteinte initiale du LCR, la cytologie du LCR devra être examinée à partir d’un prélèvement lombaire
** : si l’anomalie focale reste stable ou disparaît, les patients seront considérés en RC
*** : Persistance d’un infiltrat non tumoral dans le vitré ou anomalie de la rétine non suspecte de malignité. On
pourra étayer le diagnostic avec un dosage d’IL10 dans la chambre antérieure de l’œil si l’examen est possible
46
14.4. Protocole d’administration du méthotrexate à forte dose (> 1,5
g/m2) et en courte perfusion (< 4 heures) et gestion des surdosages
14.4.1. Protocole d’hydratation et de surveillance
Préhydratation orale si possible à domicile, à débuter la veille de la chimiothérapie :

eau de vichy : 1 litre/jour

eau plate ou boissons diverses : 1.5 litre/jour
En hospitalisation

hyperhydratation IV de 3 à 5 litres/jour (3 l/m2) avec : (hyperhydratation à adapter en
fonction du poids du patient)

2 litres de soluté poly ionique 5% /24h

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % toutes les 12 heures en Y (soit 1l/24h)

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % en 2 heures avant le méthotrexate

500 ml de Bicarbonate de sodium 1,4 % en 2 heures après la fin du méthotrexate.

débuter le méthotrexate si diurèse > 1 l et pH urinaire ≥ 7,5
 Surveillance du pH urinaire à chaque miction (ou au minimum toutes les 6h si patient
porteur d’une sonde urinaire à demeure) jusqu’à élimination du MTX

Si pH ≤7,5, rajouter 250 cc de bicarbonate à 14‰ en 1 Heure.

Si le pH urinaire sur la miction suivante reste < 7,5 : rajouter du bicarbonate (1 mEq/kg
en gelule, ou 6 ml/kg de bicar à 14 ‰ = 1ml/kg de bicar à 84‰) en 1 Heure

peser le patient tous les jours

diurèse/8h : si < au tiers du volume perfusé, faire une ampoule IVL de diurétique
(Diamox®* 500 mg (sans dépasser 2g/j), ou Lasilix® en vérifiant le pH urinaire).

Ne pas oublier le « sauvetage » par acide folinique (IV ou per os) à débuter à H 24 du
début du MTX, 15mg/m² soit 25mg par prise toutes les 6h pendant 3 jours

Dosage sanguin du MTX et de la créatininémie tous les jours jusqu’à que MTXémie ≤ 0,5
µmol/l.
Certains
centres
attendent
une
MTXémie
<
0,15µmol/l
pour
arrêter
l’hyperhydratation alcaline et autoriser la sortie.
47

Si MTXémie à H24 > 10 µmol/l et < 25 µmol/l => augmenter l’acide folinique à 100 mg
par prise, continuer le dosage de la créatininémie tous les jours jusqu’à que MTXémie ≤
0,1 µmol/l, tout en poursuivant l’hyperhydratation alcaline

Attention à l’effet rebond possible à H72 en cas d’épanchement des séreuses ou
de masse graisseuse importante

Rationnel pour l’utilisation du Diamox® (acétazolamide) pendant l’hydratation du
MTX

Le Diamox peut être très utile pendant l’hydratation du MTX car il a une action diurétique
et permet une bonne alcalinisation des urines.

Classe thérapeutique : inhibiteur de l’anhydrase carbonique

Effet : élimination urinaire de bicarbonate et de potassium à la place des protons.
L’élimination urinaire du sodium est modérément augmentée.

Conséquences : alcalinisation des urines et acidification du plasma

(Shamash et al, Cancer chemotherapy and pharmacology 1991)
48
14.4.2. Médicaments déconseillés jusqu’à élimination complète du MTX
(liste non exhaustive)
Médicaments
Lasilix® (Furosémide)
Burinex® (Bumétanide)
Eurélix® (Piretanide)
Esidrex® (Hydrochlorothiazide)
Lumitens® (Xipamide)
Tenstaten® (Ciclitamine)
Fludex® (Dudapamide)
Cyclotériam® (Triamtérène+cyclothiazide)
Modurétic®(Amiloride+hydrochlorothiazide)
Logirène® (Amiloride+furosémide)
Prestole® (Triamtérène+hydrochlorothiazide)
Isobar® (Triamtérène+méthylclothiazide)
Bactrim® (Cotrimoxazole)
Biprofénid®/profénid® (Ketoprofène)
Aspégic® (Aspirine)
Butazolidine® (Phénylbutazone)
Classes
thérapeutiques
Mécanisme d’action
Diurétiques de l’anse Acidification des urines
Diurétiques
thiazidiques
Acidification des urines
Médicaments antiHTA contenant un
diurétique
Acidification des urines
ATB
Augmentation toxicité hémato du
méthotrexate par déplacement de sa
liaison aux protéines plasmatiques et
par baisse de son excrétion rénale
ainsi que par l’inhibition additive de la
dihydrofolate réductase
AINS&Aspirine
Diminution de la clairance rénale du
méthotrexate : majoration de la
toxicité hématologique
Hexabrix® (Iode)
Iomeron® (Iomeprol)
Iopamiron® (iopamidol)
Omnipaque® (Iohexol)
Optiject® (Ioversol)
Optiray® (Ioversol)
Radioselectan urinaire et vasculaire
Telebrix® (Ioxitalamate de méglumine)
Ultravist® (Iopromide)
Visipaque® (Iodixanol)
Xenemix® (Iobitridol)
Produits de contraste
Néphrotoxicité
iodés
Mopral® (Omeprazole)
Eupantol® (Pantoprazole)
Lanzor® (Lansoprazole)
Pariet® (Rabeprazole)
Inexium® (Esomeprazole)
IPP
Retardent l'élimination du
méthotrexate
49
14.4.3. Conduite à tenir en cas de surexposition au MTX
14.4.3.1. Protocole Voraxaze®
Le Voraxaze® (carboxypeptidase-G2) est destiné au traitement des patients présentant une
surexposition au Méthotrexate, réfractaire à l’hyperhydratation alcaline et à un traitement par
l’acide folinique, avec retentissement rénal.
Voraxaze® est sous ATU nominative
Il s’agit d’un médicament utilisé dans des situations d’urgence clinique et sans alternative
thérapeutique.
Présentation Voraxaze®:
 Flacon = 1000 UI
Indications
2. Retard d’élimination du MTX défini par
1. Surexposition au MTX définie par :

MTXémie à H24 > 25 µmol/l
ou

.
MTXémie H48 > 10 µmol/l
O
U

MTXémie à H48 comprise entre 3 et 10
µmol/l avec perturbation de la fonction
rénale définie par une créatininémie >
1,5 x valeur basale.
Modalités de prescription de la Carboxypeptidase-G2 (Voraxaze®)

Dose = 50 UI/kg

Après validation des résultats par un sénior onco-hématologue

Réponse possible de l’ATU dans l’heure qui suit la demande (y compris WE et jours
fériés)

Délivrance du Voraxaze® dès obtention de l’autorisation. La nuit et le WE, ne pas
attendre la réponse de l’Afssaps pour traiter le patient.
50
Modalités d’administration du Voraxaze®

L’administration d’acide folinique sera suspendue pendant les 2 heures qui précèdent et
les 2 heures qui suivent la carboxypeptidase, puis repris à forte dose (200 mg/4 heures).

L’hyperhydratation avec diurèse alcaline sera poursuivie jusqu’à élimination du MTX
(MTXémie < 0,1 mol/l, mesurée par méthode HPLC).

Dilution de chaque flacon dans 1 ml de NaCl 0.9% et injection en IV bolus de 5 minutes

Une prise en charge en milieu spécialisé néphrologique sera proposée si nécessaire, en
particulier si MTXémie > 0,2 µmol/l, 30 minutes après l’injection de l’antidote.
 Ne pas répéter l’injection
 Ne pas dépasser 4 flacons
 Coût = 28000 € (adulte 70 kg)
 L’administration de Voraxaze® devra pouvoir être faite au maximum dans les 96 heures
suivant l’administration du MTX HD, idéalement le plus tôt possible.
14.4.3.2. Alternative en cas d’impossibilitié d’administration du Voraxaze® en
raison de son coût
 Augmenter dès H24 les doses d’acide folinique à 200 mg toutes les 4 heures, avec prise
en charge en milieu spécialisé néphrologique si nécessaire.
51
14.5. Schémas des chimiothérapies conventionnelles de première ligne
14.5.1 Schéma MVBP (protocole GOELAMS et PRECIS) avec ou sans Rituximab. Deux cures
(J1=J28)
Méthotrexate
IV
3 g/m²
VP16
IV
100 mg/m²
BCNU
IV
100 mg/m²
Prednisone
PO
60 mg/m²/J
Dans 500 ml de sérum salé à 9%
J1 et J15
en 30’
dans 500 ml de sérum salé à 9%
J2
en 1h
dans 500 ml de sérum glucosé à 5
% en 1h.
J3
J1 à J5
Puis Aracytine HD- Deux cures (J1=J28)
Cytarabine
IV
3 g/m²
500 ml se sérum glucosé en 3
J1 et J2
heures
Le Rituximab sera administré à la dose standard (375 mg/m²) à J1 de chaque cure en fonction
du choix des centres.
14.5.2. Schéma MPV- A-A-A (Protocole « CNS lymphoma » avec 2 cures supplémentaires de
cytarabine).
Trois cures de MPV (J1=J28)
Méthotrexate
IV
Vincristine
IV
Procarbazine
PO
3,5 g/m²
1.4 mg/m²
Dans 500 ml de sérum salé à 9%
J1 et J15
en 2 heures
En 5 minutes
J1 et J15
(max = 2 mg)
100 mg/m²
de J1 à J7
Puis 3 cures de cytarabine (avec reprise à J21 ou J28 selon tolérance)
Aracytine
IV
3g/m²/j
500 ml se sérum glucosé en 3
J1 et J2
heures
52
14.5.3 Schéma C5R
Dose
COP
Cyclophosphamide
Vincristine
Methotrexate + HC
Methylprednisolone
300 mg/m2
1 mg/m2 (max 2mg)
15 mg + 15 mg
1 mg/kg par 12 heures
COPADEM x 2 (J1-J21)
Vincristine
Methotrexate
Acide folinique
Adriamycine
Cyclophosphamide
Methotrexate + HC
Methylprednisolone
CYM x 2 (J1-J21)
Methotrexate
Acide folinique
Methotrexate + HC
Cytosine Arabinoside
CytosineArabinoside +
HC
Voie d’administration Jours
IV
IV
IT
IV
J1
J1
J1
J1 à J6
1.4 mg/m2 (max 2mg)
3 g/m2
25 mg toutes les 6
heures
60 mg/m2
250 mg/m2 toutes les 12
heures
15 mg + 15 mg
1 mg/kg par 12 heures
IV
IV en 3 heures
IV
IV
IV
IT
IV
J1
J1
J2 à J4
J2
J2 à J4
J2 et J6
J1 à J6
3 g/m2
25 mg toutes les 6
heures
15 mg + 15 mg
100 mg/m2
40 mg + 15mg
IV en 3 heures
IV
IT
24 h en IV continue
IT
J1
J2 à J4
J2
J2 à J6
J6
Le Rituximab sera administré à la dose standard (375 mg/m²) à J1 de chaque COPADEM et de
chaque CYM en fonction du choix des centres de l’adjoindre à la chimiothérapie
Le premier COPADEM est débuté à J7 du COP
53
14.6. Chimiothérapies de deuxième ligne
DHAP
Cisplatine
100 mg/m²
IV continue sur 24 h
J1
Cytarabine
2 gr/m²/12 heures
IV en 3 heures
J2
Dexamethasone
40 mg
IV
J1 à J4
DHAC
Carboplatine
AUC = 5
J1
Cytarabine
2 gr/m²/12 heures
IV en 3 heures
J2
Dexamethasone
40 mg
IV
J1 à J4
DHAOx
Oxaliplatine
100 mg/m²
IV continue sur 24
h
J1
Cytarabine
2 gr/m²/12 heures
IV en 3 heures
J2
Dexamethasone
40 mg
IV
J1 à J4
ICE
Etoposide
100 mg/m²
IV en 1 heure
J 1 à J3
Ifosfamide +
Mesna
2 gr/m²/12
heures
IV continue sur 24 h
J 2 et J3
Carboplatine
AUC = 5
IV
J2
54
14.7. Chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique
55
14.7.1 Protocole Thiotepa- Busulfan- Cyclophosphamide
Thiotépa
IV
250 mg/m²/J
0,8 mg/kg par prise
Busulfan
IV
x 10 doses totales
(6 doses au total
après 60 ans)
Rivotril
IV
2 mg/jour
Cyclophosphamide IV
60 mg/kg /J
Uromitexan
IV
Equidose au
Cyclophosphamide
Réinjection CSP
IV
Dans 250 cc de G5% en
perfusion d’une heure
J-9 J-8 J-7
Dilué à 0,5 mg/ml de sérum
physiologique en perfusion
de 2 heures
Une injection toutes les 6
heures
J-6 à J-4
en perfusion de 24 heures
à débuter 12 heures avant
le Busulfan IV et à
poursuivre 24 heures après
l’arrêt du Busulfan IV
Dans 250 cc de G5% en
perfusion d’une heure
en perfusion continue sur
24 h
J-3 et J-2
J-3 et J-2
J0
13.7.2 Protocole Thiotepa – Carmustine
Carmustine
IV
400 mg/ m²/j
Dans 1 l de sérum glucosé
en 1 heure
J-6
Thiotépa
IV
5 mg/kg x 2/j
Dans 250 cc de G5% en
perfusion d’une heure
J-5 J-4
Réinjection CSP
IV
J0
56
14.8. Chimiothérapies intrathécales
MTX +/- Ara-C
Methotrexate
30 mg en monothérapie
ou
15 mg si associé à la cytarabine
Cytarabine
40 mg
Hemisuccinate d’hydrocortisone :
15 mg
DEPOCYTE
DEPOCYTE : 50 mg
toujours associé à
Dexamethasone (4 mg PO ou IV x 2/j de J1 a J5) à débuter le jour du Dépocyte
Deux injections à 14 jours d’intervalle
RITUXIMAB
Dose: 10 mg puis 25 mg si bonne tolérance
La solution stock est diluée dans du sérum physiologique pour un volume final
de 5 ml
Durée d’injection : lente entre 1 et 5 minutes
Prémédication : polaramine + corticoides 30 min avant l’injection
57
14.9. Modalités de la radiothérapie encéphalique et oculaire
14.9.1. Protocole de radiothérapie encéphalique et oculaire du protocole RC5R (Lyon)
Le traitement est divisé en 2 temps :
14.9.1.1. Premier temps
Irradiation de 26 Gy en fraction de 1Gy deux fois par jour, 5 jours par semaine sur l’encéphale
in toto et la méninge jusqu’en C2.
L’irradiation doit être faite avec des photons de 4 à 6 MV de façon à couvrir les méninges.
Les patients doivent être immobilisés à l’aide d’un masque thermoformé.
14.9.1.2. Second temps
Un boost sera délivré sur la tumeur initiale.
Après les 4 cures de chimiothérapie, l’irradiation se poursuivra jusqu’à la dose de 54 Gy, en
fraction de 1 Gy deux fois par jour, cinq jours par semaine.
Pour la mise en place du boost, une IRM de fusion est souhaitable. Sinon, il sera utilisé un
scanner dosimétrique avec des coupes toutes les 0.5 cm sur l’encéphale in toto.
Pour le boost, le CTV est défini comme la lésion visible en T2 sur l’IRM pré-chimiothérapie
auquel on ajoute une marge de 1.5 cm.
En cas d’atteinte multifocale de trois localisations ou plus, on ne réalise de boost. L’irradiation
délivrera une dose de 40 Gy en fraction de 1 Gy, deux fois par jour sur l’encéphale en totalité.
En cas d’atteinte bifocale volumineuse, on optera également pour une irradiation de l’encéphale
en totalité limitée à 40 Gy selon les mêmes modalités.Il n’y a pas dans la littérature de critère
précis qui permet de définir une taille de volume seuil à 50 Gy ????. Le choix est donc laissé à
l’appréciation du radiothérapeute prenant en charge le patient, en fonction de la taille des
lésions initiales.
En cas d’atteinte oculaire, l’irradiation se fera jusqu’à la dose de 36 Gy en fraction de 1Gy deux
fois par jour, 5 jours par semaine sur les deux yeux.
Pour les LIO isolés : radiothérapie oculaire bilatérale à la dose de 30 Gy en fractions de 2 Gy.
58
14.9.2. Protocole de radiothérapie encéphalique - 40 Gy encéphale in toto Appareil utilisé : un accélérateur linéaire avec collimateur multi-lames.
Dose délivrée : 40 Gy dans l’encéphale en totalité par photons d’énergie 6 à 10 MV avec un
fractionnement de 5 séances de 2 Gy par semaine.
Technique utilisée : Contention de la tête par un masque thermoformé et mise en place des
faisceaux latéraux opposés traités en DSA.
Prescription de la dose selon l’ICRU (International Commission on Radiation Units and
Measurements)
La dosimétrie sera faite sur scanner avec des coupes réalisées tous les 5 mm, l’isodose
95% devant passer par la table interne de la boite crânienne. Délinéation des globes occulaires
et des cristallins, afin de respecter les contraintes de dose suivantes : dose maximale reçue par
les globes occulaire < 40 Gy, dose maximale reçue par les cristallins < 10 Gy.
Un contrôle de qualité des faisceaux sera fait par imagerie avant le début du traitement
et une fois par semaine pendant toute la durée de la radiothérapie.
59
14.10. Liste des centres effectuant les dosages de cytokines intraoculaires
60
Vitrectomie
Oui /non
Région
Interégion
Alsace-Lorraine
Médecin
responsable
Luc Taillandier
Neuropsychol
Ophtalmo
Helene Brisard
Dr Pascale
Perrigen
Aquitaine
Pierre
Soubeyran
Pr I. Sibon
Dr M.B. Rougier,
CHU Bordeaux
Auvergne
Jacques-Olivier
Bay
Mme Cregut
(CHU GM)
Pr Chiambareta
(CHU GM)
Bourgogne
Olivier
Casasnovas
Bretagne
Thierry Lamy
Pays de Loire
Thomas
Gastinne
Dr Boutoleau
claire
Centre
Philippe
Colombat/
Emmanuel Gyan
Philippe Colin
Morgiane Bridou
ChampagneArdenne
Franche-Comté
Pr Eric
Cytologie
du vitré
Oui/non
Immuno
du vitré
Oui/non
Cytokines
Œil
Oui/non
Biol Mol
Vitré
Oui/non
Chimio
intravitré
enne
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Non
Non
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Pr C.CreusotGarcher, Pr
A.Bron
Equipe du Pr JF
Charlin
Pr Michel WEBER CHU de Nantes michel.weber@chu
‐nantes.fr
Dr Marie-Laure Le
Lez
Mme Erlhe
Pr Arndt, Dr
Malbrel
Dr Hague
Dr Schwartz
Pr Lucette
Lacomblez
Equioe du Val de
grace
N Cassoux
oui
oui
Oui
Oui
Oui
oui
N. Cassoux
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
oui
Deconinck
Khê Hoang-Xuan
Ile-de-France
Carole Soussain
61
LanguedocRoussillon
Chantal
Campello
Limousin
Arnaud Jaccard
Midi-Pyrénées
Alexandra
Benouaich-Amiel
Nord-Pas-deCalais
Franck
Morschhauser
BasseNormandie
HauteNormandie
Oumedaly
REMAN
Fabrice Jardin
Mme C. Girard
Picardie
Gandhi Damaj
Mme Roussel
PoitouCharentes
Vincent Delwail
Interrégion
Provence-AlpesCôte d’AzurCorse
Rhône-Alpes
Agnès Demasi,
Bruno Vignal,
CHU de Nîmes
Michèle ChazotBacon
Equipe de
Florence
Pasquier
Dr Luc Jeanjean,
CHU Nîmes
Pr Pierre-Yves
Robert
Dr Laurence
Mahieu ( Pr Arné,
CHU Toulouse
Pr Pierre
Labalette
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
OUi
Dr S Miocque
Dr Retout, Dr
Gueudry (CHU
Rouen)
Pr. Solange
Milazzo
Dr Mercie Martial
Mme Ariane
Schmitt ( CHU
Timone)
Pr Riddings (CHU
Timone
Hervé
Ghesquieres
Dr Gilles Albrand
Pr Laurent
Kodjikian (Hôpital
de la Croix
Rousse, Lyon
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Rémy Gressin
Centre privé
Pr Chiquet
Christophe
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Olivier Chinot
Antilles
Reunion
Guyane
Khê HoangXuan
62
63
Mise à jour mai 2013
14.11. Chimiothérapie intravitréenne et modalités du
suivi
14.11.1. Injections intravitréennes de méthotrexate.
14.11.1.1. Procédure
1. Préparation du méthotrexate par la pharmacie hospitalière : 400 µg/ 0.1ml
dans une seringue à insuline montée sur une aiguille 32G.
2. Une ponction de chambre antérieure est réalisée avant l’injection pour
diminuer la pression oculaire et doser l’interleukine 10.
3. Injections intravitréennes (IVT) au bloc opératoire ou dans une salle dédiée
aux injections intravitréennes, sous anesthésie topique, après désinfection
oculaire de la conjonctive à la Bétadine ophtalmique.
4. Injection à la pars plana 0.1ml (400 µg de Methotrexate).
5. Rinçage abondant de la surface oculaire pour diminuer le risque de kératite.
14.11.1.2. Effets indésirables possibles
1. Hypertonie oculaire transitoire
2. Douleurs, kératite toxique
3. Hématome sous-conjonctival
4. Cataracte
5. Endophtalmie
6. Hémorragie vitréenne
7. Décollement de rétine
14.11.1.3. Protocole d’administration
Le protocole d’administration standard publié dans la littérature (DeSmet et al Br J
Haematol 1999, ref à vérifier avec nathalie) prévoit :
1. Traitement d’induction : deux injections par semaine pendant 4 semaines suivies
de 1 injection par semaine pendant 4 semaines.
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2. Traitement d’entretien : une injection mensuelle pendant 1 an.
3. Evaluation de la réponse par un examen ophtalmologique comportant : acuité
visuelle, cotation de l’hyalite, évolution des infiltrats rétiniens sur les photos
couleurs du fond d’œil ou angiographie.
Ce protocole est très lourd pour les patients en particulier pendant les deux
premiers mois.
Dans notre expérience, nous avons développé un outil fiable pour suivre
l’efficacité du traitement. Le taux d’interleukine 10 dosé dans l’humeur aqueuse est
un très bon reflet de l’efficacité thérapeutique. Le taux d’IL10 baisse dès la première
IVT de méthotrexate pour devenir nul en cas de réponse thérapeutique. Ceci est
corrélé avec la réponse thérapeutique clinique. Le monitoring thérapeutique avec le
dosage de IL10 dans la chambre antérieure présente également l’avantage de ne
pas être opérateur dépendant.
Nous recommandons donc un protocole allégé, à condition de pouvoir
effectuer une surveillance par le dosage d’IL10 dans la chambre antérieure de l’œil :
1. Traitement d’induction par IVT de methotrexate deux fois par semaine pendant un
mois.
En cas de réponse thérapeutique évaluée par une amélioration clinique et une
baisse du taux d’IL10 :
2. Traitement d’entretien par une injection par mois jusqu'à négativation de l’IL10.
Le traitement est alors arrêté et le patient surveillé par un examen ophtalmologique
complété d’un dosage d’IL10 en cas de doute sur une reprise évolutive.
En cas de rechute on pourra reprendre le traitement d’induction. (cf shéma)
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Surveillance d’une localisation IO traitée par IVT
Dosage IL10 avant traitement
et examen clinique
Induction
IVT 400 µg x 2/semaine x 4 semaines
IL10 post induction
IL10 post >= baseline
IL10<50% baseline
IL10< 10pg/ml
IVT 1x/semaine x 4 semaines
résistance
Arrêt du
traitement
Réevaluation IL10
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