AErrane - Baxter

found for halothane anaesthetized animals. Similarly, the dose of
epinephrine producing ventricular extrasystoles in 50 percent of
humans anaesthetized with 1.25 MAC isoflurane is 6.7 μg per kg when
the epinephrine is injected submucosally. This would equal 45 mL of a
1:100,000 epinephrine containing solution in a 70 kg man.
AErrane
071970212
(isoflurane, USP)
For Veterinary Use Only
Inhalation Anaesthetic
13. Holaday, D.A., Fiserova-Bergerova, V., Latto, I.P., et al.: Resistance
of isoflurane to biotransformation in man. Anesthesiology 43: 325332, 1975.
14. Stevens, W.C., Eger, E.I. II, Joas, T.A., et al.: Comparative toxicity
of isoflurane, halothane, fluroxene, and diethyl ether in human
Isoflurane does not cause convulsive activity either at high, normal or volunteers. Canad. Anaesth. Soc. J. 20: 357-368, 1973.
low levels of arterial PaCO2. Twitching or other muscular movement
suggesting increased central nervous system hyperactivity is not 15. Wolfson, B., Hetrick, W.D., Lake, C.L., and Siker, E.S.: Anesthetic
indices - further data. Anesthesiology 48: 187-190, 1978.
provoked by isoflurane.
METABOLISM
Several metabolic studies were conducted in both animals and man.
Inhalation Anaesthetic
ACTION
AERRANE (isoflurane, USP) is an inhalation anaesthetic. Induction
and particularly recovery from anaesthesia with isoflurane are rapid.1
The level of anaesthesia may be changed rapidly with isoflurane.
Isoflurane is a profound respiratory depressant. RESPIRATION
MUST BE MONITORED CLOSELY IN THE HORSE AND DOG AND
SUPPORTED WHEN NECESSARY. As anaesthetic dose is increased,
both tidal volume and respiratory rate decrease.2 This depression
is partially recovered by surgical stimulation, even at deeper levels
of anaesthesia. No convulsive activity occurs with isoflurane, even
with hypocapnia deep levels of anaesthesia or auditory stimulation.
Changes with isoflurane anaesthesia are predictable.
Maintenance: The concentration of vapour necessary to maintain
anaesthesia is much less than that required to induce it. Surgical
levels of anaesthesia in the horse may be sustained with a 1.5 to
2.0% concentration of isoflurane in oxygen and surgical levels
of anaesthesia in the dog may be sustained with a 1.5 to 1.8%
concentration of isoflurane in oxygen.
AERRANE (isoflurane, USP) may be used for induction and
maintenance of general anaesthesia in horses and dogs.
CONTRAINDICATIONS
AERRANE (isoflurane, USP) is contraindicated in horses and dogs
with known sensitivity to isoflurane or to other halogenated agents.
Usage in Pregnancy: Reproduction studies have been performed in
mice and rats with no evidence of foetal malformation attributable to
isoflurane. Adequate data concerning the use of isoflurane in pregnant
and breeding horses and dogs have not been obtained to establish its
safe use during pregnancy.
WARNING
This drug is not to be administered to horses that are to be
slaughtered for use in food.
CAUTION
The action of nondepolarizing relaxants is augmented by AERRANE
(isoflurane, USP) Inhalation Anaesthetic. Less than the usual amounts
of these drugs should be used. If the usual amounts of nondepolarizing
relaxants are given, the time for recovery from myoneural blockade
will be longer in the presence of isoflurane than for other commonly
used anaesthetics.
Increasing depth of anaesthesia with isoflurane may increase
hypotension and respiratory depression and the possibility of
overdosing is increased with controlled ventilation.
The electroencephalographic pattern associated with deep anaesthesia
is characterized by burst suppression, spiking, and isoelectric periods.3
Care should be exercised to ensure maintenance of the airway during
general anaesthesia. Other factors such as: age, pre-existing disease
and surgical sites should also be considered when using isoflurane.
Isoflurane, like other halogenated agents, should be used with care in
animals with an anaemic condition.
Extreme caution should be used with horses suffering from chronic
obstructive pulmonary disease. Isoflurane is as suitable as any other
inhalation anaesthetic but blood/gas analysis should be used to
evaluate the adequacy of ventilation.
Since levels of anaesthesia may be altered easily and rapidly,
only vaporizers producing predictable percentage concentrations of
isoflurane should be used (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
No surgical stimulation investigations have been done with isoflurane
in horses or in dogs. The following have been extrapolated from
human data: surgical stimulation partially reverses respiratory
depression produced by anaesthetic depth. Blood pressure decreases
with induction of anaesthesia but returns toward normal when
surgically stimulated.
In vitro studies confirmed the findings using livers from both untreated
and phenobarbital treated mice and rats. When the liver homogenates
were exposed to isoflurane, inorganic fluoride production was very
low.
In three human volunteers given 0.9% (0.8% MAC) isoflurane for
an average of 2.8 hours, it was also found that the metabolism
of isoflurane was low. The peaks occurred during the first postanaesthetic day; by the third day all values had returned to preanaesthetic levels. Tonic fluoride levels in urine rose from around
Following isoflurane anaesthesia, variability exists in the time until 100 μM/day pre-anaesthesia to a peak of around 400 μM and had
standing. Older horses appear to be slower to achieve sternal returned to baseline levels on the fourth post-anaesthetic day.
recumbency than younger horses. However, in comparison with other
general anaesthetics, recovery is quiet and horses have excellent TOXICOLOGY
Acute: A single acute study in 4 week old female mice given AERRANE
coordination upon standing.
(isoflurane, USP) intraperitoneally in olive oil yielded an LD50 of
6.74 μg/kg (5.87-7.77). The animals showed disorientation and
KEYED BOTTLE COLLAR (FOR USE WITH KEY-FIL
hypnosis; at the higher doses, some showed convulsions.
VAPORIZER) DIRECTIONS FOR USE:
D
INDICATIONS AND CLINICAL USE
In miniature swine treated with subanaesthetic doses, values indicated
little or no metabolism of isoflurane.
The level of blood pressure during maintenance is an inverse function
of isoflurane concentration in the absence of the other complicating
problems. Excessive decreases, unless related to hypovolaemia, may
be due to depth of anaesthesia and in such instances may be corrected
by lightening the level of anaesthesia.
Blood pressure decreases with induction of anaesthesia but returns
toward normal with surgical stimulation. Progressive increases in
depth of anaesthesia produce corresponding decreases in blood
pressure; however, heart rhythm is stable and cardiac output is
maintained with controlled ventilation and normal PaCO2 despite
increasing depth of anaesthesia. The hypercapnia which attends
spontaneous ventilation during isoflurane anaesthesia increases
heart rate and raises cardiac output above levels observed with
controlled ventilation.2 Isoflurane does not sensitize the myocardium
to exogenously administered epinephrine in the dog. Limited data
t 5P BUUBDI B LFZFE CPUUMF BEBQUPS SFNPWF DBQ BOE TFBM GSPN
in humans indicate that a subcutaneous injection of 0.25 mg of
anaesthetic bottle.
epinephrine (50 mL of 1:200,000 solution) does not produce
an increase in ventricular arrhythmias when anaesthetized with t $IFDLUIBUUIFBOBFTUIFUJDCPUUMFOFDLJTOPUDIJQQFEPSEBNBHFE
t
.BUDI
LFZFE CPUUMF BEBQUPS UP LFZFE CPUUMF DPMMBS BOE TDSFX
isoflurane.
together until tight.
Muscle relaxation may be adequate for intra-abdominal operations at t /PXDPOOFDUUIFCPUUMFUPUIFWBQPSJ[FSGJMMFSSFDFQUBDMF
normal levels of anaesthesia. However, if muscle relaxants are used to NOTE THAT COLOUR OF KEYED BOTTLE COLLAR WILL MATCH THE
achieve greater relaxation, it should be noted that: ALL COMMONLY COLOUR OF THE ADAPTOR.
USED MUSCLE RELAXANTS ARE MARKEDLY POTENTIATED WITH
ISOFLURANE, THE EFFECT BEING MOST PROFOUND WITH THE PHYSICAL PROPERTIES
NONDEPOLARIZING TYPE. Neostigmine reverses the effect of
Molecular weight
184.5
nondepolarizing muscle relaxants in the presence of isoflurane but
Boiling point at 760 mm Hg
48.5°C
does not reverse the direct neuromuscular depression of isoflurane.
20
Refractive index n
1.2990-1.3005
Specific gravity 25°C
Vapour pressure in mm Hg**
1.496
20°C
238
25°C
295
30°C
367
35°C
450
**Equation for vapour pressure calculation:
log 10 Pvap = A + B
where: A = 8.056
T
B = -1664.58
T = °C + 273.16 (Kelvin)
Partition coefficients at 37°C
Water / gas
0.61
Blood / gas
1.43
Oil / gas
90.8
Partition coefficients at 25°C-rubber and plastic
Conductive rubber / gas
62.0
Butyl rubber / gas
75.0
Polyvinyl chloride / gas
110.0
Polyethylene / gas
~2.0
Polyurethane / gas
~1.4
Polyolefin / gas
~1.1
Butyl acetate / gas
~2.5
Purity by gas chromatography
>99.9%
Lower limit of flammability in oxygen or
nitrous oxide at 9 joules / sec. and 23°C
None
Lower limit of flammability in oxygen or
Greater than useful
nitrous oxide at 900 joules / sec.
concentration
and 23°C
in anaesthesia.
MAC (Minimum Alveolar Concentration) in horses (100% oxygen) is
1.31%.4
MAC (Minimum Alveolar Concentration) in dogs (100% oxygen) is
1.28%.5
Subacute and Chronic: Groups of five mature beagle dogs were
exposed to 1.5 MAC isoflurane, enflurane, halothane, methoxyflurane,
nitrous oxide, or thiopental. There was a control group of five animals.
Each group was exposed for four hours per day every other day, for
a total of 16 hours of anaesthesia. Histopathological examination
of liver and kidney tissues showed no cellular damage related to
the anaesthetics. Serum creatinine, BUN and SGPT were normal.
Urine lysozyme measurements revealed no consistent change in the
lysozyme excretion, with no differences among the anaesthetics. It
was concluded from these results that there was no renal or hepatic
toxic effect from isoflurane or any other anaesthetic.
Five groups of five Rhesus monkeys were exposed for four hours
per day on alternate days for a total of 16 hours of anaesthesia.
The anaesthetic agents used were isoflurane (1.5-2.5%), enflurane
(1.5-2%), methoxyflurane (0.5-0.7%), and halothane (1.0-1.25%).
No other drugs were administered. No significant changes in serum
creatinine, BUN or SGPT were found. The minimal changes found
in liver and kidney tissues did not indicate that isoflurane was
nephrotoxic or hepatotoxic.
The chronic toxicity of isoflurane was compared to that of halothane
and diethyl ether in mice, rats, and guinea pigs. Animals were exposed
continuously for 35 days to 0.05% or 1/30th MAC isoflurane. At the
end of this period, all species showed no effect other than a slightly
slower weight gain compared to controls. By comparison, halothane
animals tolerated only 1/200th MAC, or 0.005% concentration. At
concentrations higher than this, halothane exhibited focal hepatic
necrosis and lipoidosis which was not seen in the animals exposed
to isoflurane.
A 15 month chronic toxicity study was also carried out in Swiss ICR
mice. Enflurane, halothane, methoxyflurane and nitrous oxide were
used; air and oxygen were given to groups of control mice. The
anaesthetics were given at 1/2, 1/8, and 1/32 MAC for four exposures
to the mothers during pregnancy, and for 24 exposures to the pups
post-partum. The pups were followed to 15 months, at which time
they were sacrificed and autopsied. No significant differences were
found between isoflurane treated animals and those exposed to
halothane, enflurane, methoxyflurane or nitrous oxide.
No incidence of toxic manifestations produced by isoflurane which
would be evidenced by imbalances in haematology and serum
chemistry values was found in older horses with repeated exposure
to isoflurane nor was it found in foals and weanlings with single
exposure to the drug.
REPRODUCTION AND TERATOLOGY
Reproduction studies, including fertility, general reproductive
performance, embryotoxicity, teratogenicity, and lactation, did not
show any abnormality in mice and rats using AERRANE (isoflurane,
AERRANE (isoflurane, USP) is a clear colourless, stable liquid USP) at 0.1 to 0.6%.
containing no additives or chemical stabilizers. Isoflurane has a
mildly pungent, musty, ethereal odour. Samples stored in indirect NOTES
sunlight in clear, colourless glass for five years, as well as samples 1. Auer, J.A., Garner, H.E., Amend, J.F., Hutcheson, D.P. and Salem,
directly exposed for 30 hours to a 2 amp, 115 volt, 60 cycle long C.A.: Recovery from Anesthesia in Ponies: A Comparative Study of
wave U.V. light were unchanged in composition as determined by gas the Effects of Isoflurane, Enflurane, Methoxyflurane and Halothane.
chromatography. Isoflurane in one normal sodium methoxidemethanol Equine Vet. J. 10(1): 18-23, 1978.
solution, a strong base, for over six months consumed essentially
no alkali, indicative of strong base stability. Isoflurane does not 2. Steffey, E.P., and Howland, D. Jr.: Comparison of Circulatory and
decompose in the presence of soda lime, and does not attack Respiratory Effects of Isoflurane and Halothane Anesthesia in Horses.
Am. J. Vet. Res. 41(5): 821-825, 1980.
aluminum, tin, brass, iron or copper.
3. Auer, J.A., Amend, J.F., Garner, H.E., Hutcheson, D.P. and Salem,
AERRANE (isoflurane, USP) Inhalation Anaesthetic is available in 100 C.A.: Electroencephalographic Responses During Volatile Anesthesia
in Domestic Ponies: A Comparative Study of Isoflurane, Enflurane,
and 250 mL amber-coloured bottles.
Methoxyflurane, and Halothane. Equine Practice 3: 130-134, 1979.
Storage: Store at room temperature 15°-30°C. Isoflurane contains
no additives and has been demonstrated to be stable at room 4. Steffey, E.P., Howland, D. Jr., Giri, S. and Eger, E.I. II.: Enflurane,
Halothane and Isoflurane Potency in Horses. Am. J. Vet. Res. 38(7):
temperature for periods in excess of five years.
Extrapolating from human data, patients suffering from hepatic or
1037-1039, 1977.
renal dysfunction may have impaired ability to deal with muscle
CONDITIONS OF USE
5. Steffey, E.P., Howland, D.: Isoflurane Potency in the Dog and Cat.
relaxants. During isoflurane anaesthesia the amount of muscle
relaxant is reduced, thereby decreasing the risk of residual muscle A vaporizer which will allow adequate flows of anaesthetic that can be Am. J. Vet. Res. 38, No. 11:1833-1836, 1977.
relaxant affecting the postoperative period. Similar considerations easily and readily calculated will be required in order to satisfactorily
BIBLIOGRAPHY
should be observed when administering muscle relaxant in the horse anaesthetize horses and dogs.
and dog. It can also be extrapolated from human data that when
1. Stevens, W.C., Dolan, W.M., Gibbons, R.T., White, A., Eger, E.I.
using isoflurane to minimize changes in intracranial pressure, under PHARMACOLOGY
II, Miller, R.D., DeJong, R.H., and Elashoff, R.M.: Minimum alveolar
controlled ventilation, isoflurane is the best currently available choice AERRANE (isoflurane, USP) is a halogenated methyl ethyl ether with concentrations (MAC) of isoflurane with and without nitrous oxide in
the
chemical
name
1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl
difluoromethyl
ether,
of inhalation anaesthetic.
patients of various ages. Anesthesiology 42(2): 197-200, 1975.
and the structural formula:
2. Dobkin, A.B., Byles, P.H., Ghanooni, S., and Valbuena, D.A.: Clinical
ADVERSE REACTIONS
and laboratory evaluation of a new inhalation anaesthetic, Forane®
Hypotension, respiratory depression and arrhythmias have been
(Compound
469) CHF2-O-CHClCF3. Canad. Anaesth. Soc. J. 18(3):
reported.
264-271, 1971.
AVAILABILITY
SYMPTOMS AND TREATMENT OF OVERDOSAGE
Overdosage with AERRANE (isoflurane, USP) produces marked
hypotension. In the event of overdosage, or what may appear to be
overdosage, the following action should be taken:
3. Homi, J., Eckenhoff, J.E., Konchigeri, H.N., and Linde, H.W.: A new
anesthetic - Forane®: Preliminary observations in man. Anesth. and
Analg. 51(3): 439-447, 1972.
Isoflurane produces general anaesthesia on inhalation in horses,
Stop drug administration; establish that the airway is clear and mice, dogs, monkeys, rabbits, and rats. The low blood/gas partition
initiate assisted or controlled ventilation with pure oxygen as coefficient (1.4 for isoflurane compared to 1.9 for enflurane and
2.4 for halothane) permits a rapid induction of and recovery from
circumstances dictate.
anaesthesia. Recovery is free from nausea, vomiting, or evidence of
malaise.
DOSAGE AND ADMINISTRATION
Premedication: A premedication regimen, which may be employed
depending upon the patient status, to avert excitement during
induction, might include an anticholinergic, a tranquilizer, a muscle
relaxant, and a short-acting barbiturate.
Inspired Concentration: The delivered concentration of AERRANE
(isoflurane, USP) should be known. Isoflurane may be vaporized
from a flow-through vaporizer specifically calibrated for isoflurane.
Vaporizers delivering a saturated vapour which then is diluted (e.g.,
Vernitrol® vaporizer) also may be used. The delivered concentration
from such a vaporizer may be calculated using the formula:
% isoflurane =
100 PV FV
————
FT (PA-PV)
where:
PA = Pressure of atmosphere
PV = Vapour pressure of isoflurane
FV = Flow of gas through vaporizer (mL/min)
FT = Total gas flow used (mL/min)
Isoflurane contains no stabilizer. Nothing in the agent alters calibration
or operation of these vaporizers.
Induction: Inspired concentration of 3 to 5% isoflurane alone
with oxygen are usually employed to induce surgical anaesthesia
in the horse. Inspired concentrations of 2.0 to 2.5% isoflurane
alone with oxygen following a barbiturate anaesthetic induction are
usually employed to induce surgical anaesthesia in the dog. These
concentrations can be expected to produce surgical anaesthesia in
5 to 10 minutes.
Although mask inductions have been employed, horses over
136 kilograms should not be mask induced. Isoflurane is compatible
with injectable anaesthetics and sedatives and these drugs may be
used as indicated in larger horses.
07-19-70-212
4. Pauca, A.L. and Dripps, R.D.: Clinical experience with isoflurane
(Forane®): Preliminary communication. Br. J. Anaesth. 45: 697-703,
1973.
5. Joas, T.A. and Stevens, W.C.: Comparison of the arrhythmic doses
of epinephrine during Forane®, halothane and fluroxene anesthesia in
MAC in horses, the minimum alveolar concentration at which 50% of dogs. Anesthesiology 35(1): 48-53, 1971.
the animals move in response to pain stimulation, is 1.31%, and in 6. Johnston, R.R., Eger, E.I. II, and Wilson, C.: A comparative
dogs is 1.28%. The anaesthetic index in horses (dose at apnea divided interaction of epinephrine with enflurane, isoflurane, and halothane in
by MAC) is 2.33, and in dogs is 2.5. The anaesthetic index for other man. Anesth. and Analg. 55(5): 709-712, 1976.
anaesthetics is: enflurane 2.26 and halothane 2.60. The anaesthetic
index in dogs for other anaesthetics is: enflurane 2.6 and halothane 7. Halsey, M.J., Sawyer, D.C., Eger, E.I. II, Bahlman, S.H., and
2.9.
Impelman, D.M.K.: Hepatic metabolism of halothane, methoxyflurane,
cyclopropane, Ethrane®, and Forane® in miniature swine.
In rats, isoflurane is favored in either of two anaesthetic indices Anesthesiology 35(1): 43-47, 1971.
indicating a margin of safety (see Table : Anaesthetic Indices). The
respiratory anaesthetic index is the ratio of the brain anaesthetic 8. Fiserova-Bergerova, V.: Changes of fluoride content in bone: An
concentration at respiratory arrest/minimum brain anaesthetic index of drug defluorination in Vivo. Anesthesiology 38(4): 345-351,
concentration producing anaesthesia. The cardiac arrest index is 1973.
the ratio of the myocardial anaesthetic concentration at circulatory
collapse/minimum heart anaesthetic concentration at which 9. Cousins, M.J., Mazze, R.I., Barr, G.A., and Kosek, J.C.: A comparison
anaesthesia is produced.
of the renal effects of isoflurane and methoxyflurane in Fischer 344
rats. Anesthesiology 38(6): 557-563, 1973.
Isoflurane has a wide cardiovascular margin of safety.
10. Stevens, W.C., Eger, E.I. II, White, A., Halsey, M.J., Munger, W.,
TABLE: Anaesthetic Indices (Rats)
Gibbons, R.D., Dolan, W., and Shargel, R.: Comparative toxicities of
halothane, isoflurane and diethyl ether at subanesthetic concentrations
Respiratory
Cardiac
in laboratory animals. Anesthesiology 42(4): 408-419, 1975.
ISOFLURANE
3.1
5.7
HALOTHANE
2.3
3.0
11. Byles, P.H., Dobkin, A.B., and Jones, D.B.: Forane® (Compound
METHOXYFLURANE
2.2
3.7
469): 3. Comparative effects of prolonged anaesthesia on mature
ENFLURANE
1.8
3.3
beagle dogs and young Rhesus monkeys. Canad. Anaesth. Soc. J.
18(4): 397-407, 1971.
Like other halogenated agents, isoflurane causes respiratory
depression and respiratory acidosis in dogs, rats, rabbits, monkeys, 12. Eger, E.I. II, White, A.E., Brown, C.L., Biava, C.G., Corbett, T.H., and
and horses.
Stevens, W.C.: A test of the carcinogenicity of enflurane, isoflurane,
halothane, methoxyflurane, and nitrous oxide in mice. Anesth. and
The arrhythmic doses of epinephrine in dogs anaesthetized with Analg. 57: 678-694, 1978.
isoflurane or fluroxene do not differ from those which produce
arrhythmias in the awake animal. Significantly lower doses are
FPO
Therapeutic CLASSIFICATION
Baxter and Aerrane are trademarks of Baxter International Inc.
In Fischer 344 rats, the peaks of inorganic fluoride ion occurred
during the second 24 hours post-anaesthesia; all values had returned
to baseline 2-3 days later (organic fluoride to inorganic fluoride ratio Baxter Corporation
Body temperature should be monitored during anaesthesia and 0.53:1). Pre-treatment with phenobarbital did not change the fluoride Mississauga, Ontario L5N 0C2
anaesthesia flow adjusted to compensate for changes in anaesthetic values. Also in mice and rats, little or no skeletal deposition of fluoride
requirements associated with increased or decreased body ions did occur, suggesting low or no metabolism for AERRANE
(isoflurane, USP).
temperatures.
AErrane
(isoflurane, USP)
Usage vétérinaire seulement
Anesthésique par inhalation
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE
Anesthésique d’inhalation
ACTION
AERRANE (isoflurane, USP) est un anesthésique d’inhalation.
L’induction et en particulier le réveil de l’anesthésie à l’isoflurane
sont rapides1. Il est possible de modifier rapidement le niveau
d’anesthésie avec l’isoflurane. L’isoflurane est un puissant dépresseur
de la fonction respiratoire. LA RESPIRATION DU CHEVAL OU DU
CHIEN DOIT ÊTRE SURVEILLÉE DE TRÈS PRÈS ET SUPPORTÉE SI
BESOIN EST. À l’augmentation de la dose d’anesthésique correspond
une diminution du volume courant et de la fréquence respiratoire2.
Cet effet déprimant est compensé en partie par la stimulation
chirurgicale, même à des niveaux profonds d’anesthésie. Il ne se
produit pas d’activité convulsive avec l’isoflurane, même à des niveaux
profonds d’anesthésie avec hypocapnie ou stimulation auditive.
Les changements intervenant dans l’anesthésie à l’isoflurane sont
prévisibles.
Induction : On emploie généralement des taux de concentration
de 3 à 5 % d’isoflurane seul dans de l’oxygène pour l’induction de
l’anesthésie pour intervention chirurgicale chez le cheval. Chez le
chien, des concentrations inspirées de 2,0 à 2,5 % d’isoflurane seul
dans l’oxygène, suivant l’administration préalable d’un barbiturique,
sont généralement employées pour l’induction de l’anesthésie. À ces
concentrations, on peut s’attendre à obtenir des niveaux chirurgicaux
d’anesthésie en 5 à 10 minutes.
Bien que des masques à induction aient été utilisés, leur usage n’est
pas conseillé pour les chevaux de plus de 136 kilograms. L’isoflurane
est compatible avec les anesthésiques et les sédatifs injectables, et
ces agents peuvent être utilisés selon les besoins chez les chevaux
plus lourds.
Il convient de surveiller la température corporelle en cours d’anesthésie
et de régler le débit d’anesthésique en fonction des variations de la
température corporelle.
Maintien : Les taux de concentration de vapeur nécessaires au
maintien de l’anesthésie sont largement inférieurs aux taux nécessaires
à l’induction. Des niveaux chirurgicaux d’anesthésie peuvent être
maintenus chez le cheval avec des concentrations de 1,5 à 2,0 %
d’isoflurane dans l’oxygène. Chez le chien, des niveaux chirurgicaux
d’anesthésie peuvent être maintenus avec des concentrations de 1,5 à
1,8 % d’isoflurane dans l’oxygène.
Les doses d’épinéphrine produisant des arythmies chez les chiens
anesthésiés à l’isoflurane ou au fluroxène ne différent pas de celles
produisant des arythmies chez les animaux éveillés. Ces doses sont
nettement inférieures chez les animaux anesthésiés à l’halothane.
De même, la dose d’épinéphrine provoquant des extrasystoles
ventriculaires chez 50 % des sujets humains anesthésiés à 1,25 MAC
d’isoflurane est de 6,7 μg par kg, l’épinéphrine étant administrée
en injection sous-muqueuse, ce qui correspondrait à 45 mL d’une
solution d’épinéphrine à 1:100 000 pour un sujet de 70 kg.
FPO
INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE
AERRANE (isoflurane, USP) peut être utilisé pour l’induction
et le maintien de l’anesthésie générale chez le cheval et le
chien.
CONTRE-INDICATIONS
AERRANE (isoflurane, USP) est contre-indiqué chez les
chevaux et chiens sensibles à l’isoflurane ou aux autres
agents halogénés.
Emploi chez les animaux gravides : des études de la reproduction
chez les souris et les rats n’ont apporté aucune preuve de malformation
fœtale attribuable à l’isoflurane. Il n’existe pas de données adéquates
sur l’emploi de l’isoflurane chez les juments et chiennes d’élevage
gravides, qui permettraient d’établir la sécurité de son emploi en cours
de gestation.
MISE EN GARDE
Ce médicament ne doit pas être administré aux chevaux devant être
abattus à des fins alimentaires.
PRÉCAUTION
L’action des myorelaxants non dépolarisants est accrue par AERRANE
(isoflurane, USP). Il convient donc d’utiliser des doses inférieures aux
doses habituelles dans ces conditions. Si l’on administre les doses
habituelles de relaxants non dépolarisants, le temps de récupération
du bloc myoneural sera prolongé en présence d’isoflurane par rapport
aux autres anesthésiques communément utilisés.
L’accroissement de la profondeur de l’anesthésie à l’isoflurane peut
provoquer un accroissement de l’hypotension et de la dépression
respiratoire, la possibilité de surdose étant également augmentée en
ventilation contrôlée.
Le tracé électroencéphalographique associé à l’anesthésie profonde se
caractérise par la suppression des impulsions, la présence d’activité
de pointe et de périodes isoélectriques3.
Il convient de veiller à maintenir la liberté des voies respiratoires au
cours de l’anesthésie générale. D’autres facteurs tels que l’âge, la
pathologie et les sites chirurgicaux doivent également entrer en ligne
de compte lorsque l’on emploie l’isoflurane.
L’isoflurane, comme les autres agents halogénés, doit être utilisé avec
prudence chez les chevaux atteints d’anémie.
Il convient d’exercer une prudence extrême avec les animaux atteints
de maladie pulmonaire obstructive chronique. L’isoflurane est aussi
indiqué que tout autre anesthésique d’inhalation, mais il est conseillé
d’utiliser les résultats de l’analyse sang/gaz afin d’évaluer l’efficacité
de la ventilation.
PROPRIÉTÉS PHYSIQUES
Subaiguë et chronique : Des groupes de cinq chiens beagles adultes
ont été exposés à 1,5 MAC d’isoflurane, d’enflurane, d’halothane, de
méthoxyflurane, de protoxyde d’azote ou de thiopental. Il y avait un
1,2990-1,3005
D
groupe témoin de cinq animaux. Chaque groupe a été exposé à quatre
Poids spécifique à 25 °C
1,496
heures d’anesthésie par jour tous les deux jours, jusqu’à un total de 16
Pression de vapeur en mm Hg**
20 °C
238
heures. Les tissus rénaux et hépatiques n’ont révélé aucun dommage
cellulaire provenant des anesthésiques, à l’examen histopathologique.
25 °C
295
Les taux de créatinine sérique, azote uréique du sang (BUN) et
30 °C
367
transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) étaient normaux.
35 °C
450
Les taux de lysozyme urinaire n’ont indiqué aucun changement
** Équation utilisée pour le calcul de la pression de vapeur :
constant dans l’excrétion du lysozyme et n’ont fait paraître aucune
différence entre les agents anesthésiques. Il a été conclu de ce résultat
log10 Pvap = A + B où
A = 8,056
T
que ni l’isoflurane, ni les autres agents anesthésiques n’ont eu d’effets
B = -1664,58
T = °C + 273,16 (Kelvin) hépatotoxiques ou néphrotoxiques.
Coefficients de partage à 37 °C
Cinq groupes de cinq singes Rhésus ont été exposés pendant
Eau/gaz
0,61
quatre heures par jour tous les deux jours, pendant 8 jours, jusqu’à
un total de 16 heures d’anesthésie. Les agents utilisés étaient
Sang/gaz
1,43
l’isoflurane (1,5 - 2,5 %), l’enflurane (1,5 - 2 %), le méthoxyflurane
Huile/gaz
90,8
(0,5 - 0,7 %) et l’halothane (1,0 - 1,25 %). Il n’a pas été administré
Coefficients de partage à 25 °C - caoutchouc et plastique :
d’autres médicaments. Aucun changement significatif de créatinine
Caoutchouc conducteur/gaz
62,0
sérique, BUN ou SGPT n’a été observé. Les changements minimes
Caoutchouc butyle/gaz
75,0
trouvés dans les tissus rénaux et hépatiques n’indiquent pas une
Chlorure de polyvinyle/gaz
110,0
néphrotoxicité ou une hépatotoxicité de l’isoflurane.
Polyéthylène/gaz
~2,0
La toxicité chronique de l’isoflurane a été comparée à celle de
Polyuréthane/gaz
~1,4
l’halothane et du diéthyl éther chez les souris, les rats et les cobayes.
Polyoléfine/gaz
~1,1
Les animaux ont été exposés continuellement pendant 35 jours à
Acétate butyle/gaz
~2,5
0,05 % soit 1/30 de MAC d’isoflurane. À la fin de cette période, les
Pureté (chromatographie en phase gazeuse)
>99,9 %
animaux n’ont présenté qu’un gain de poids légèrement plus lent
Seuil d’inflammabilité dans l’oxygène ou dans
par rapport aux témoins. Par comparaison, les animaux exposés à
le protoxyde d’azote à 9 Joules/s et 23 °C
Aucun l’halothane n’ont toléré que 1/200 de MAC, soit un taux de concentration
Seuil d’inflammabilité dans l’oxygène ou dans
Supérieur aux de 0,005 %. À des concentrations plus fortes, l’halothane a provoqué
le protoxyde d’azote à 900 Joules/s et 23 °C
concentrations des nécroses hépatiques focales et des lipoïdoses, ce qui n’a pas été
utiles en anesthésie. observé chez les animaux exposés à l’isoflurane.
Le MAC (concentration alvéolaire minimale) chez les chevaux (100 %
Une étude de la toxicité chronique de 15 mois a également été
d’oxygène) est de 1,31 %4.
effectuée sur des souris suisses ICR. Les anesthésiques utilisés
Le MAC (concentration alvéolaire minimale) chez les chiens (100 %
étaient l’enflurane, l’halothane, le méthoxyflurane, ou le protoxyde
d’oxygène) est de 1,28 %5.
d’azote, de l’air et de l’oxygène étant donnés à des groupes témoins.
AERRANE (isoflurane, USP) est un liquide stable, incolore, ne Les anesthésiques ont été administrés à 1/2,1/8 et 1/32 de MAC
contenant ni additifs ni stabilisants chimiques. L’isoflurane a une pendant quatre périodes d’exposition aux mères gravides, et pendant
légère odeur âcre et éthérée. Des échantillons stockés à la lumière 24 expositions aux souriceaux suisses après leur naissance. Les
indirecte du soleil dans des récipients transparents de verre incolore souriceaux ont été suivis sur 15 mois, puis sacrifiés et autopsiés.
pendant 5 ans, ainsi que des échantillons directement exposés Il n’est apparu aucune différence significative entre les animaux
pendant 30 heures à des lampes à rayons ultraviolets longs de exposés à l’isoflurane et ceux exposés à l’halothane, à l’enflurane, au
2 amp, 115 volts, 60 cycles, n’ont présenté aucun changement de méthoxyflurane, ou au protoxyde d’azote.
composition à l’analyse chromatographique en phase gazeuse. Dans
Il n’est apparu aucune incidence de manifestations toxiques produites
une solution normale de méthoxydeméthanol de sodium, base forte,
par l’isoflurane, qui se seraient révélées par des déséquilibres
I’isoflurane n’a consommé essentiellement aucun alkali en plus de
hématologiques et sériques chez les chevaux âgés exposés de façon
six mois, ce qui indique une forte stabilité basique. L’isoflurane ne
répétée à l’isoflurane, ni chez les poulains et les poulains sevrés
se décompose pas en présence de chaux sodée et n’attaque pas
exposés une seule fois à l’agent.
l’aluminium, l’étain, le laiton, le fer, ou le cuivre.
Poids moléculaire
Point d’ébullition à 760 mm Hg
Indice de réfraction n 20
184,5
48,5 °C
Étant donné que les niveaux d’anesthésie peuvent être modifiés PRÉSENTATION
rapidement et facilement, seuls des vaporisateurs produisant des taux L’anesthésique d’inhalation AERRANE (isoflurane, USP) est disponible
de concentration prévisibles d’isoflurane doivent être utilisés (voir en flacons de couleur ambre, de 100 et 250 mL.
DOSAGE ET ADMINISTRATION).
Entreposage : Conserver à température ambiante 15 °-30 °C.
Il n’a pas été effectué de recherches sur les effets de la stimulation L’isoflurane ne contient pas d’additifs et sa stabilité à température
chirurgicale dans l’anesthésie à l’isoflurane chez le cheval ou le ambiante a été démontrée pour des durées de plus de 5 ans.
chien. Les remarques suivantes sont des extrapolations des données
humaines : la stimulation chirurgicale compense partiellement CONDITIONS D’UTILISATION
la dépression respiratoire produite par l’anesthésie. La pression Un vaporisateur permettant le calcul et la lecture facile du débit
sanguine baisse à l’induction de l’anesthésie, mais revient vers la anesthésique est nécessaire afin d’obtenir une anesthésie satisfaisante
normale lors de la stimulation chirurgicale.
chez le cheval ou le chien.
Autres extrapolations des données humaines, les patients atteints PHARMACOLOGIE
de troubles rénaux ou hépatiques peuvent présenter des troubles
AERRANE (isoflurane, USP) est un méthyléthyléther halogéné ayant
en présence de myorelaxants. Lors de l’anesthésie à l’isoflurane,
pour nom chimique 1-chloro-2,2,2-trifluoroéthyle difluorométhyle
les doses de myorelaxants sont réduites, ce qui diminue les risques
éther, et pour formule développée :
de relâchement musculaire résiduel en phase postopératoire.
Ces considérations doivent entrer en ligne de compte lors de
l’administration de myorelaxants chez le cheval et le chien. On peut
également extrapoler à partir de données humaines que l’isoflurane
minimise les variations de pression intracrânien, en ventilation
contrôlée. L’isoflurane est le meilleur anesthésique d’inhalation
actuellement disponible.
RÉACTIONS INDÉSIRABLES
L’isoflurane produit une anesthésie générale à l’inhalation chez le
Il a été fait état d’hypotension, de dépression respiratoire et cheval, la souris, le chien, le singe, le lapin et le rat. Le faible coefficient
d’arythmies.
de partage sang/gaz de l’isoflurane (1,4 contre 1,9 pour l’enflurane et
2,4 pour l’halothane) permet une induction et un réveil rapides de
SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DES SURDOSES
l’anesthésie. Le réveil se fait sans nausées, ni vomissements ni signes
Une surdose d’AERRANE (isoflurane, USP) produit une hypotension de malaise.
prononcée. En cas de surdose, ou en présence de symptômes pouvant
Le MAC, à savoir la concentration alvéolaire minimale à laquelle 50 %
indiquer une surdose, les mesures suivantes doivent être prises :
des animaux réagissent à la douleur par un mouvement est de 1,31 %
Arrêter l’administration de l’agent; s’assurer que les voies chez le cheval et de 1,28 % chez le chien. L’index anesthésique chez
respiratoires sont dégagées et commencer la ventilation assistée ou le cheval (la dose à l’apnée divisée par le MAC) est de 2,33 et de 2,5
contrôlée à l’oxygène pur si les circonstances l’exigent.
chez le chien. Utilisant d’autres anesthésiques, l’index anesthésique
chez le cheval est de 2,26 avec l’enflurane et de 2,60 avec l’halothane.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Chez le chien, l’index anesthésique est de 2,6 avec l’enflurane et 2,9
Prémédication : Le choix de la prémédication doit être fait en avec l’halothane.
fonction de l’état du patient, pour éviter l’excitation en phase
inductoire. La prémédication peut comprendre un anticholinergique, Chez le rat, l’isoflurane est préférable lorsque l’on considère l’un ou
l’autre de deux index anesthésiques indicatifs de la marge de sécurité
un tranquillisant, un myorelaxant, et un barbiturique à action brève.
(voir Tableau : Index anesthésiques). L’index anesthésique respiratoire
Concentration inspirée : Le taux de concentration d’AERRANE est le rapport concentration d’anesthésique dans le cerveau à l’apnée/
(isoflurane, USP) administré doit être connu. L’isoflurane peut être concentration d’anesthésique minimale produisant l’anesthésie. L’index
vaporisé par un vaporisateur spécifiquement calibré pour cet agent. d’arrêt cardiaque est le rapport concentration d’anesthésique dans le
On peut également utiliser des vaporisateurs produisant une vapeur myocarde au collapsus circulatoire/concentration d’anesthésique
saturée qui est ensuite diluée (tels que les vaporisateurs Vernitrol®). minimum dans le cœur produisant l’anesthésie.
La concentration administrée à partir d’un tel vaporisateur peut se
L’isoflurane présente une large marge de sécurité cardiovasculaire.
calculer par la formule:
% d’isoflurane =
100 PVFV
————
FT (PA-PV)
PA étant la pression atmosphérique,
PV la pression des vapeurs d’isoflurane,
FV le débit de gaz à travers le vaporisateur (mL/min),
FT = le débit total de gaz utilisé (mL/min).
TABLEAU: Index anesthésiques (rats)
Respiratoire
Cardiaque
ISOFLURANE
3,1
5,7
HALOTHANE
2,3
3,0
MÉTHOXYFLURANE
2,2
3,7
ENFLURANE
1,8
3,3
Comme les autres agents halogénés, l’isoflurane provoque une
L’isoflurane ne contient pas de stabilisants. Aucun élément de l’agent
dépression et une acidose respiratoire chez le chien, le rat, le lapin, le
n’affecte la calibration ni le fonctionnement de ces vaporisateurs.
singe et le cheval.
10. Stevens, W.C., Eger, E.I. Il, White, A., Halsey, M.J., Munger, W.,
Gibbons, R.D., Dolan, W., and Shargel, R.: Comparative toxicities of
halothane, isoflurane and diethyl ether at subanesthetic concentrations
in laboratory animaIs. Anesthesiology 42(4): 408-419, 1975.
11. Byles. P.H., Dobkin, A.B., and Jones, D.B.: Forane® (Compound
L’isoflurane ne cause pas d’activité convulsive à des niveaux élevés, 469): Comparative effects of prolonged anaesthesia on mature beagle
normaux ou bas de PaCO2. Il ne provoque pas non plus de dogs and young Rhesus monkeys. Canad. Anaesth. Soc. J. 18(4):
contractions ou autres mouvements musculaires, indiquant une 397-407,1971.
hyperactivité accrue du système nerveux central.
12. Eger, E.I. Il, White, A.E., Brown, C.L., Biava, C.G., Corbett, T.H., and
Stevens, W.C.: A test of the carcinogenicity of enflurane, isoflurane,
MÉTABOLISME
halothane, methoxyflurane, and nitrous oxide in mice. Anesth. and
Plusieurs études métaboliques ont été effectuées chez l’animal et chez Analg. 57: 678-694, 1978.
l’homme.
13. Holaday, D.A., Fiserova-Bergerova, V., Latto, l.P., et al.: Resistance
Chez des rats Fischer 344, les ions de fluorure inorganique ont of isoflurane to biotransformation in man. Anesthesiology 43: 325atteint des valeurs de pointe au cours de la seconde phase de 332, 1975.
24 heures suivant l’anesthésie, toutes ces valeurs sont revenues
à la normale deux ou trois jours plus tard (le rapport de fluorure 14. Stevens, W.C., Eger, E.I. Il, Joas, T.A., et al.: Comparative toxicity
inorganique/fluorure organique étant de 0,53 à 1). Le prétraitement au of isoflurane, halothane, fluroxene, and diethyl ether in human
phénobarbital n’a pas affecté les valeurs du fluorure. De même, chez volunteers. Canad. Anaesth. Soc. J. 20: 357-368, 1973.
les souris et les rats, il se produit peu ou pas de dépôt squelettique
d’ions de fluorure, ce qui tend à indiquer un métabolisme bas ou nul 15. Wolfson, B., Hetrick, W.D., Lake, C.L., and Siker, E.S.: Anesthetic
d’AERRANE (isoflurane, USP).
indices - further data. Anesthesiology 48:187-190, 1978.
La pression sanguine au cours du maintien est fonction inverse
des taux de concentration d’isoflurane, sauf complications. Une
baisse de pression sanguine excessive, si elle n’est pas d’origine Chez les porcs pygmées traités à des doses sous-anesthésiques,
hypovolémique, peut être provoquée par la profondeur de l’anesthésie les valeurs obtenues ont indiqué un métabolisme bas ou nul de
La pression sanguine diminue lors de l’induction de l’anesthésie, et doit dans ce cas être corrigée en diminuant l’anesthésie.
l’isoflurane.
mais revient vers la normale avec la stimulation chirurgicale.
L’augmentation progressive de la profondeur de l’anesthésie produit Le temps de remise sur pied à la suite de l’anesthésie à l’isoflurane Les études in vitro effectuées sur les foies de souris et de rats traités
une baisse correspondante de la pression sanguine. Toutefois, le varie. Les chevaux âgés semblent mettre plus longtemps que les au phénobarbital et non traités, ont confirmé ces résultats. Lorsque
rythme cardiaque reste stable et le débit cardiaque est maintenu chevaux jeunes à adopter la position couchée sternale. Toutefois, par des homogénats de foie ont été exposés à l’isoflurane, la production
avec la ventilation contrôlée et une PaCO2 normale malgré la comparaison avec les autres agents anesthésiques généraux, le réveil de fluorure inorganique était très faible.
profondeur croissante de l’anesthésie. L’hypercapnie qui se manifeste se fait sans incident et les chevaux ont une excellente coordination
en ventilation spontanée lors de l’anesthésie à l’isoflurane augmente lors de la remise sur pied.
Chez trois humains (volontaires) ayant reçu 0,9 % d’isoflurane (0,8 %
la fréquence cardiaque et le débit cardiaque au-delà des niveaux
MAC) pendant une moyenne de 2,8 heures, il est également apparu
observés en ventilation contrôlée2. L’isoflurane ne sensibilise pas le COLLIER DE BOUTEILLE CODÉ (POUR USAGE AVEC
que le métabolisme de l’isoflurane était très bas. Les taux maxima
myocarde à l’épinéphrine administrée par voie exogène chez le chien. VAPORISATEUR À REMPLISSAGE À CLÉ) MODE
se sont manifestés pendant le premier jour postanesthésique, et
Des données limitées indiquent qu’une injection sous-cutanée de
au troisième jour toutes ces valeurs étaient revenues aux niveaux
D’EMPLOI :
0,25 mg d’épinéphrine (50 mL d’une solution au 1:200 000) ne
préanesthésiques. Les taux de fluorure tonique dans l’urine se sont
provoque pas d’augmentation des arythmies ventriculaires chez t 1PVSGJYFSVOBEBQUBUFVSEFCPVUFJMMFDPEÏFOMFWFSMFCPVDIPOFUMF élevés et sont passés d’environ 100 μM/jour (valeur préanesthésique)
joint étanche de la bouteille d’anesthésique.
l’homme anesthésié à l’isoflurane.
à un maximum d’environ 400 μM et sont revenus aux niveaux de base
t 7ÏSJGJFSRVFMFHPVMPUEFMBCPVUFJMMFEBOFTUIÏTJRVFOFTUQBTÏDMBUÏ au quatrième jour postanesthésique.
ni abîmé.
Le relâchement musculaire peut être adéquat pour des
interventions intra-abdominales à des niveaux normaux t "TTPSUJS*BEBQUBUFVSEFCPVUFJMMFDPEÏBVDPMMJFSEFCPVUFJMMFDPEÏ
TOXICOLOGIE
d’anesthésie. Toutefois, si l’on administre des myorelaxants
et visser ensemble jusqu’à obtention d’un raccord ferme.
pour obtenir un relâchement supérieur, il convient de noter t 3BDDPSEFS NBJOUFOBOU MB CPVUFJMMF Ë MB QSJTF EF SFNQMJTTBHF EV Aiguë : Une seule étude de toxicologie aiguë effectuée chez des
souris femelles âgées de 4 semaines ayant reçu des injections
que : TOUS LES MYORELAXANTS D’USAGE COURANT
vaporisateur.
SONT FORTEMENT POTENTIALISÉS PAR L’ISOFLURANE, IL EST À NOTER QUE LA COULEUR DU COLLIER DE BOUTEILLE intrapéritonéales d’AERRANE (isoflurane, USP) dans de l’huile d’olive
ont fait apparaître une LD50 de 6,74 μg/kg (5,87 - 7,77). Les animaux
CET EFFET ÉTANT PARTICULIÈREMENT PRONONCÉ AVEC CODÉ CORRESPONDRA À LA COULEUR DE L’ADAPTATEUR.
ont manifesté une désorientation et des états hypnotiques; aux doses
LES MYORELAXANTS DE TYPE NON DÉPOLARISANT.
les plus élevées, certains ont eu des convulsions.
La néostigmine inverse l’effet des myorelaxants non
dépolarisants en présence d’isoflurane, mais n’inverse pas
l’effet déprimant neuromusculaire direct de l’isoflurane.
9. Cousins, M.J., Mazze, R.I., Barr, G.A., and Kosek, J.C.: A
comparison of the renal effects of isoflurane and methoxyflurane in
Fischer 344 rats. Anesthesiology 38(6): 557-563,1973.
REPRODUCTION ET TÉRATOLOGIE
Les études portant sur la reproduction, la fertilité, la capacité générale
de reproduction, l’embryotoxicité, la tératogénicité, et la lactation
n’ont fait apparaître aucune anomalie chez les souris et les rats ayant
reçu 0,1 à 0,6 % d’AERRANE (isoflurane, USP).
NOTES
1. Auer, J.A., Garner, H.E., Amend, J.F., Hutcheson, D.P. and Salem,
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3. Auer, J.A., Amend, J.F., Garner, H.E., Hutcheson, D.P. and Salem,
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in Domestic Ponies: A Comparative Study of Isoflurane, Enflurane,
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5. Steffey, E.P., Howland, D.: Isoflurane Potency in the Dog and Cat.
Am. J. Vet. Res. 38, No. 11:1833-1836, 1977.
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index of drug defluorination in vivo. Anesthesiology 38(4): 345-351,
1973.
Baxter et Aerrane sont des marques de commerce de Baxter
International Inc.
Corporation Baxter
Mississauga (Ontario) L5N 0C2
07-19-70-212